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INSTITUTO DE ESPAÑA
REAL ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA
BIOMARCADORES DE IMAGEN Y
MEDICINA PERSONALIZADA
Aportaciones de la Radiología al Desarrollo
de la Medicina y la Mejora del Ciclo de Salud
de los Pacientes a través de los Biomarcadores
de Imagen
D I S C U R S O
para la recepción pública del Académico Electo
EXCMO. SR. D. LUIS MARTÍ BONMATÍ
leído el día 2 de febrero de 2016
y contestación por el Académico de Número
EXCMO. SR. D. JOSÉ LUIS CARRERAS DELGADO
MADRID, 2016
INSTITUTO DE ESPAÑA
REAL ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA
BIOMARCADORES DE IMAGEN Y
MEDICINA PERSONALIZADA
Aportaciones de la Radiología al Desarrollo
de la Medicina y la Mejora del Ciclo de Salud
de los Pacientes a través de los Biomarcadores
de Imagen
D I S C U R S O
para la recepción pública del Académico Electo
EXCMO. SR. D. LUIS MARTÍ BONMATÍ
leído el día 2 de febrero de 2016
y contestación por el Académico de Número
EXCMO. SR. D. JOSÉ LUIS CARRERAS DELGADO
MADRID, 2016
ISBN: 978-84-943223-4-1
Depósito Legal: M-1437-2016
Fotocomposición e impresión: Taravilla. Mesón de Paños, 6. 28013 Madrid
SUMARIO
Págs.
I.Agradecimientos..................................................................... 11
A. El Sillón Número 13.........................................................13
II.Introducción y Perspectiva Biográfica. ............................. 15
A. Los Comienzos en Medicina............................................17
B. El Aprendizaje del Radiodiagnóstico..............................19
C. Los Progresos en Radiología Cuantitativa.....................24
D. Las Relaciones con Sociedades Profesionales...............34
III.La Aproximación Visual al Conocimiento.......................... 38
A. Breve Historia de la Radiología......................................40
B. La Imagen y el Cuidado de la Salud.............................52
IV.Radiología Cuantitativa y Biomarcadores de Imagen....... 54
A. Introducción a los Biomarcadores de Imagen..............57
B. El Desarrollo de los Biomarcadores de Imagen...........63
C. El Análisis Multivariante y la Multimodalidad.............77
D. Las Mediciones de un Biomarcador...............................80
V. Validación e Innovación con los Biomarcadores de Imagen. . 84
A. Informes Estructurados....................................................89
VI. Biobancos
VII. El
de
Imágenes.........................................................
Imagen
90
Medicina: Conclusiones.. 92
VIII.Referencias.............................................................................
94
ciclo de salud y la
en
Discurso de contestación del
Excmo. Sr. D. José Luis Carreras Delgado...................... 101
5
6
El mayor enemigo del conocimiento no es la ignorancia,
sino la sensación de tenerlo.
Stephen Hawking
Físico teórico inglés
7
DISCURSO
DEL
EXCMO. SR. D. LUIS MARTÍ BONMATÍ
10
I. AGRADECIMIENTOS
Excelentísimo Señor Presidente
Excelentísimas e Ilustrísimas Señoras Académicas
Excelentísimos e Ilustrísimos Señores Académicos
Señoras y Señores
Supone para mi un inmenso orgullo y satisfacción, un honor y todo
un privilegio, poder incorporarme a esta ilustre Real Academia Nacional
de Medicina. Quiero con este modesto discurso de ingreso manifestarles
a todos y cada uno de ustedes, señoras y señores académicos, mi más
sincero y profundo agradecimiento por esta distinción que me otorgan
y de la que me siento tan orgulloso. Ocupar el sillón número 13 de Radiología, perteneciente a la Sección II – Medicina de esta emblemática
Institución, es para mi tanto una satisfacción personal como una gran
responsabilidad profesional. Espero poder en estos años venideros dar
respuesta y agradecimiento a esta confianza con la que me han honrado,
trabajando con sentido de lealtad y compromiso para el bien y el progreso de esta honorable Corporación. A ella y a lo que representa quiero
ofrecer mis conocimientos, trabajo, esfuerzo e ilusión.
Deseo en este primer acto, de forma muy especial y sincera, agradecer la desprendida actitud de los excelentísimos Profesores y Señores
académicos que pusieron su confianza en mi al avalarme para este
fin, los profesores excelentísimos señores D. Eduardo Díaz Rubio, D.
Manuel Serrano Ríos y D. José Luis Carreras. A ellos les debo mi perpetuo reconocimiento por su magnífico trabajo, amable disposición y
entrañable cercanía en el trato personal.
Tengo en enorme aprecio y gran reconocimiento al Dr. D. Eduardo
Díaz Rubio, Catedrático de la Universidad Complutense de Madrid y
11
Jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Clínico
San Carlos, no sólo por sus enormes éxitos académicos y científicos
en oncología, sus colaboraciones internacionales de altísimo nivel y su
implicación en sociedades profesionales de reconocido prestigio, sino
también por su constante involucración y excelencia en el manejo del
paciente con cáncer y en la relación con sus compañeros y colaboradores.
El Dr. D. Manuel Serrano Ríos, Catedrático de Medicina Interna de
la Universidad Complutense de Madrid, trabajador incansable y líder
reconocido, premiado y admirado por sus trabajos en obesidad y diabetes, es para mi un magnífico ejemplo de cómo la dedicación intensa
a una empresa tan emocionante como la investigación aplicada en
endocrinología genera, en un profesional de su talla y valía, tan altas
satisfacciones y aprecios en todos sus colaboradores. Le agradezco
muy cordialmente su trato, siempre exquisito y cercano para conmigo.
El Dr. D. José Luis Carreras, aragonés de nacimiento y sentimiento,
es una de las personalidades que más han colaborado al desarrollo de
la Medicina Nuclear en España. Catedrático de Radiología y Medicina
Física de la Universidad Complutense de Madrid, Jefe de Servicio de
Medicina Nuclear del Hospital Clínico San Carlos y Presidente de la
Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular, es un autor prolífico e investigador de éxito. Gracias a su amistad y proximidad,
forjada cuando coincidimos presidiendo las sociedades hermanadas de
Medicina Nuclear y de Radiología, estoy ahora aquí delante de todos
ustedes. Bajo su tutela tengo la grandísima satisfacción de ocupar este
Sillón que ustedes me han otorgado.
Decía Víctor Hugo que «el futuro tiene muchos nombres: para los
débiles es lo inalcanzable; para los temerosos, lo desconocido; y para
los valientes es la oportunidad». Les agradezco a todos ustedes esta
gran oportunidad que me brindan y esta responsabilidad asociada que
han depositado en mi persona.
Mi obligación con esta nueva responsabilidad es llegar a merecer
su consideración como miembro «inter pares» en esta Real Academia,
donde pretendo colaborar en todos aquellos aspectos en los que mi
conocimiento me permita ser de utilidad. Mi participación previa como
Académico Correspondiente de la Real Academia de Medicina de la
Comunidad Valenciana, en 1985, y de esta Real Academia Nacional de
Medicina, en 2013, seguro me serán útiles para llevar a buen término
12
los cometidos de esta labor y las atribuciones que me sean encomendadas. Mi empeño será colaborar con todos Ustedes, ya queridos compañeros, para engrandecer el prestigio académico, la relevancia científica
y la proyección social de esta magna Institución.
A. El Sillón Número 13
El Sillón Número 13 puede suscitar recuerdos de superstición, mala
suerte y miedo irracional. Sin embargo, es un número tan interesante
como complejo e importante. Es el sexto número primo, considerados
como aquellos números naturales mayores que 1 y que admiten únicamente dos divisores diferentes: el mismo número y el 1. Los números
primos son singulares ya que si se consideran como números individuales parecen estar distribuidos aleatoriamente, aunque su distribución en
conjunto sigue leyes bien definidas. Los números primos son la base de
uno de los problemas más famosos y difíciles, y aún no resueltos, de la
matemática, «la conjetura de Goldbach» que indica que «todo número
par puede expresarse como la suma de dos números primos». Su singularidad en las matemáticas puede relacionarse con la singularidad de la
imagen en Medicina. Ambos, números primos e imagen médica, tienen
propiedades a priori ocultas. Los números primos reflejan la belleza de
las matemáticas aplicadas a la seguridad de la comunicación bancaria,
mientras que la imagen médica visualiza propiedades fundamentales
de los tejidos, ensanchando nuestro conocimiento científico.
Además, este número 13 es el octavo término de la sucesión de
Fibonacci. Esta serie comienza con los números 0, 1 y 2, y, a partir de
estos, cada nuevo número es la suma de los dos anteriores. Esta serie se
describió en el siglo XIII, y en la actualidad se le conocen aplicaciones
en matemáticas y ciencias de la computación, apareciendo en configuraciones biológicas tales como por ejemplo las ramas de los árboles, la
disposición de las hojas en el tallo, las flores de alcachofas y girasoles,
y la configuración de las piñas de las coníferas. Este entorno botánico
de Fibonacci evoca la belleza de un jardín mediterráneo-japonés, con
olivos, algarrobos y bambú, como el que cultivamos en mi casa amigos
tan entrañables para mi como Enrique Martí y Pepe Betoret.
Como vemos, el número 13 participa de la belleza de lo singular
y también de series de importancia computacional y biológica. La
imagen en su forma digital forma parte también del eterno interés del
13
ser humano por conocer y descifrar los enigmas de la naturaleza y las
bases de la enfermedad.
La Radiología es la especialidad a la que se dedica este Sillón Número 13 de la Real Academia Nacional de Medicina. Desde su creación,
a lo largo de los años, ha estado ocupado por verdaderos maestros,
expertos en diferentes campos de la ciencia médica española. El Dr.
D. Félix García y Caballero ocupa en primer lugar este sillón en 1884.
A partir de 1906 el Sillón está ocupado por el Dr. D. Laureano García
Camisón, anatómico y cirujano de reconocido prestigio, inteligencia y
fortuna. Fue médico de cámara de Alfonso XII y miembro del Congreso de los Diputados por el Partido Conservador. En 1873 y 1875 fue
comisionado por el Gobierno para estudiar los progresos de la cirugía
en Viena y París, recibiendo dos años después el encargo de explicar
los Estudios de Cirugía Militar y Clínica Quirúrgica.
En 1913 el Sillón lo ocupa el Dr. D. Manuel Martín Salazar, considerado como uno de los promotores de la sanidad actual en España,
reformista que reorganizó todos los servicios del país como Director
General de Sanidad (1909-1923). Adscrito a la Sección de Higiene de
esta Real Academia, potenció el Instituto Nacional de Higiene, destacando en la lucha contra el paludismo, la tuberculosis y la mortalidad
infantil. Como dato anecdótico, fue el primero en atender al presidente
del Consejo de Ministros, José Canalejas, cuando es asesinado en 1912
por un anarquista aragonés.
El Dr. D. José Casares Gil llegó a este sillón en 1918. Con anterioridad había ocupado el Sillón Número 49. Fue precursor del desarrollo de
la Química en España, con un extenso conocimiento adquirido en Alemania, Francia y EEUU. Con una trayectoria académica amplísima, es
de destacar que compaginó su trabajo en esta Academia con su puesto
en el Sillón Número 8 de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas
y Naturales, de la que fue además su Presidente entre 1940 y 1958.
Desde 1963 ocupa este Sillón Número 13 el Dr. D. Román Casares
López, sobrino y discípulo de D. José Casares. D. Román Casares, doctor en Farmacia como su tío, fue Fundador y Presidente de la Sociedad
Española de Bromatología, destacando por sus obras «Química de los
alimentos», datada en 1942, y su «Tratado de Bromatología» de 1959.
Le sucede el Dr. D. Ángel Santos Ruiz desde 1991. D. Ángel Santos,
Dr. en Farmacia, es un eslabón fundamental en la historia de la Bio14
química española. Como Miembro de Honor de la Sociedad Española
de Bioquímica y Biología Molecular y Director del Instituto Español de
Fisiología y Bioquímica del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, contribuyó con su trabajo al desarrollo de esta ciencia, esencial
en la medicina moderna. D. Ángel Santos perteneció también a la Real
Academia Nacional de Farmacia, de la que fue Director (1976-91) y
Presidente Honorario (1992-2005). En la revista Blanco y Negro recalcó,
en 1977, la importancia de la educación superior: «Hace tiempo estuve
en un país democrático, caracterizado por su radicalización, y en su
Universidad Nacional leí este slogan: si aspiras a ser buen ciudadano,
comienza por ser buen estudiante». Ciudadanía, conocimiento y cultura
ejemplarizadas en su persona.
Desde el año 2009 ocupa este Sillón el Dr. D. Vicente Pedraza Muriel,
siendo su Discurso de Ingreso los «Mecanismos biológicos subyacentes
a la acción terapéutica de la radiación». Jefe de Sección en la Clínica
Puerta de Hierro en Madrid, pionero del uso de los ordenadores y las
matemáticas en Medicina y Catedrático de Radiología por la Universidad de Granada, completó su formación en Radioterapia entre España,
Francia y EEUU, convirtiéndole en uno de los principales especialistas
en Radioterapia Oncológica y Radiobiología en nuestro país. Gran orador y humanista, defendió el papel del conocimiento académico en el
desarrollo de la sociedad. En palabras suyas, «El futuro de la Radiología
en general, y el de la Radioterapia Oncológica en particular, es un futuro
brillante. Los métodos radiológicos, tanto diagnósticos como terapéuticos, ocupan hoy un papel central en la Medicina, son procedimientos
que afectan a millones de personas en todo el mundo, de los que se
benefician millones de personas en todo el mundo, procedimientos que
una veces nos ayudan a diagnosticar las enfermedades, otras veces nos
ayudan a tratarlas.» Con un extensísimo currículo académico y científico,
habiendo presidido y colaborado con innumerables sociedades científicas y profesionales, autor de tratados de referencia en radioterapia, es
para mi un gran orgullo y una enorme responsabilidad sucederle en este
Sillón Número 13 de la Real Academia Nacional de Medicina.
II. INTRODUCCIÓN Y PERSPECTIVA BIOGRÁFICA
Decía Voltaire que el arte de la Medicina consiste en entretener al
paciente hasta que la naturaleza lo cure. Pero la Medicina como arte
15
va indisolublemente unida a la ciencia y la investigación biológica que
la sustenta, al conocimiento de lo que sucede en el interior del cuerpo
humano, a las bases biológicas de esta distorsión de la salud que es la
enfermedad. En el trayecto desde la observación paciente de la enfermedad hasta la medicina personalizada, la Radiología ha contribuido notablemente dando veracidad y visibilidad a los procesos constituyentes de
esta distorsión. Los radiólogos son observadores perspicaces que transforman las percepciones en un conocimiento preciso del estado de un
paciente a través de las imágenes, y transforman también las imágenes
adquiridas en representaciones o epifanías virtuales de las diferentes
realidades biológicas que subyacen en la enfermedad. Déjenme repasar
mi historia personal como hilo conductor de esta transformación antes
de profundizar en el papel de la imagen en la Medicina.
Mis padres provienen de un pequeño pueblo del valle del Vinalopó en el interior de la provincia de Alicante. Mi madre me enseñó la
tolerancia dentro de la disciplina y la importancia de la familia en el
bienestar. A ella debo sin duda mi cercanía a los Bonmatí, motivo por
el que decidí unir, al menos científicamente, mis dos apellidos en un
Martí-Bonmatí que lo hiciera perdurable a través de una mayor trazabilidad en el mundo de las publicaciones científicas. Por su parte,
mi padre era conciso, responsable, inteligente y topógrafo, además de
Coronel de Ingenieros. De él aprendí la importancia del esfuerzo y el
amor por las cosas bien hechas. Aprendí a apreciar el trabajo de campo,
los planos topográficos como representación de una realidad física, la
observación y la naturaleza. Aprendí de él también la necesidad del
liderazgo y la existencia del apoyo silencioso. A ambos les debo lo que
soy, sin ninguna duda, aunque ellos, que ya no están entre nosotros,
seguro pensarían que no me influyeron tanto. Pero lo hicieron. Me
dieron además cinco hermanos maravillosos. Mi aprecio y cariño hacia
ellos es rotundamente sincero y profundo.
Todas estas cosas importantes, y otras que he aprendido, lo he
querido compartir siempre con mi familia. Conocí a mi mujer Cristina en los jardines de la Facultad de Medicina cuando los dos éramos
estudiantes universitarios y, desde entonces, compartimos el amor, los
proyectos, las amistades, las experiencias y las vicisitudes de una vida
en común. Sin su amor, apoyo y ayuda incondicional nada sería igual.
El éxito y los reconocimientos a mis inquietudes profesionales y científicas le pertenecen tanto a ella como a mi. Gracias a ella he descubierto
la enorme importancia que tiene la familia y los hijos en nuestras vidas.
16
Mis dos hijos son mi mayor orgullo. Me enorgullece tener hacia
ellos la responsabilidad de asegurarles la mejor educación, el acceso a
la cultura, el sentido de la elegancia, la importancia de la colaboración
y el desarrollo de sus conocimientos para que su vida sea al menos igual
de gratificante, o más, que lo que ha sido la nuestra. Mi primer hijo
David está formándose en Gastroenterología en el Hospital Clínico de
Valencia. Me enorgullece que haya elegido Medicina y Digestivo con su
propio criterio, que sea tan cercano y sociable, que sepa el valor de las
cosas y haga felices a quienes le conocen. Mi hijo Nicolás ha decidido
optar por el mundo de la Economía y los Negocios, está acabando
Administración y Dirección de Empresas, siendo muy capaz de llegar
a ser lo que se proponga en este campo y de sacar partido con todo su
talento en la vida.
A mi mujer y a mis dos hijos les deberé siempre el haberme hecho
mejor, el que me quieran y quieran compartir conmigo sus vidas. Yo,
por mi parte, aspiro a contribuir a su felicidad y satisfacción con el
inmenso amor que les tengo.
Comenta el poeta y ensayista Luis Rosales que «la vida cumulativa
consiste en cuidar y querer a unos cuantos amigos, pocos y elegidos,
que son como los doctos y escasos libros de Quevedo». Como verán en
la sección siguiente, mi vida profesional y personal se entrelaza con una
sinfonía de relaciones donde estos doctos colaboradores y amigos han
contribuido al desarrollo de la imagen cuantitativa y los biomarcadores
de imagen, con el orgullo del trabajo bien hecho. Quiero en estas breves
reflexiones biográficas que siguen, hacer eterno mi agradecimiento a
su colaboración entrañable, amistad establecida y trabajo constante.
A. Los Comienzos
en
Medicina
Desde pequeño me gustó la Química y la Física y, pese a que en
mi familia cercana no había médicos, decidí al acabar el bachillerato
y el curso de orientación universitaria dirigir mis estudios a Medicina.
Me atraía la Bioquímica y las bases biológicas de la vida. De mi paso
por la Facultad de Medicina de la Universidad de Valencia (1978/1983)
guardo entrañables recuerdos de asignaturas tan variadas pero tan importantes luego para mi profesión radiológica como fueron la Anatomía
y la Física Médica. La Farmacología me atrajo por sus explicaciones
de los mecanismos de acción y su base experimental, pero también
17
porque mi hermano mayor, Ezequiel, era Profesor No-Numerario en
este Departamento. Allí aprendí que la experimentación animal y los
modelos de órganos son excelentes acercamientos a la ciencia. Saqué
por Oposición un puesto de Alumno Interno en este Departamento y
así pude conocer a mis primeros mentores en el trabajo bien hecho, la
investigación aplicada y la vida académica. De este periodo, en el que
la investigación básica me sorprendía y atraía poderosamente, guardo
un especial recuerdo de los Dres. Julio Cortijo, Salvador Aliño, José
Miguel Lloris y Juan Vicente Esplugues. Con ellos aprendí las técnicas
del baño de órganos, los mecanismos básicos del efecto de los fármacos, su distribución en compartimentos, y el diseño de experimentos
con animales de laboratorio. También aprendí la importancia de los
tiempos fuera del departamento y lo grato que es el trabajo en equipo.
De esta época data mi cercana relación con el Dr. Esteban Morcillo,
actual Rector de la Universidad de Valencia. Gracias a su apoyo y dotes
de convicción decidí, muchos años más tarde, opositar al cuerpo de
Profesores Titulares de Universidad.
Pero volvamos al orwelliano 1984. En este periodo farmacológico
defendí mi Tesina sobre un modelo experimental de úlcera gástrica
en rata. La etiopatogenia de la úlcera gástrica cambió notablemente,
años más tarde, con el descubrimiento de la asociación entre gastritis,
úlcera gástrica y Helicobacter Pylori. Aunque a veces la realidad va por
un camino diferente al que nos hemos trazado, esta primera experiencia investigadora me enseñó mucho sobre metodología e hipótesis.
El trabajo realizado en mi Tesina fue principalmente fruto del apoyo
constante y la enseñanza paciente de mi hermano Ezequiel. Su guía
ha sido, tanto en ese momento como en tantos otros, muy importante
para mi. Tras este trabajo de Tesina obtuve ese mismo año el reconocimiento de Premio Extraordinario de Licenciatura con una nueva
Oposición donde volví a aprender la importancia de la vida académica
y el conocimiento para la Medicina. En este entorno aprendí la mejor
metodología para conseguir solucionar los problemas, asimilé el método científico. Decía el poeta romano Virgilio que «creamos nuestro
destino al elegir nuestros dioses». Yo así lo hice en ese año de 1984 en
el Departamento de Farmacología.
Por lo demás, yo en esa época iba poco a clases. En la Facultad de
Medicina, las asignaturas eran claramente memorísticas y había muy
poca interacción práctica. Este tiempo libre del que dispuse facilitó el
desarrollo de afectos, como los que mantengo desde entonces con dos
18
excelentes amigos míos también estudiantes de Medicina en esos años,
Manolo Igual y Javier Martínez.
Dentro de la Facultad fueron diversas las asignaturas que me atrajeron en la carrera, siendo Radiología una de las que más me influyeron.
Fui a todas las clases de Radiología, lo que constituyó, como he comentado, una singularidad en mi formación. Me atrajo de la asignatura el
poder de las imágenes, la interpretación de la enfermedad, la claridad
en la exposición del profesor y la objetividad de los hallazgos que se
analizan. Fue gracias al Dr. D. Eduardo Nogúes, Catedrático de Radiología, por lo que decidí especializarme posteriormente en esta disciplina.
Aunque tuve la oferta del Catedrático de Farmacología, Dr. D. Juan
Esplugues, de comenzar una carrera universitaria como profesor notitular de Farmacología, mi atracción hacia la imagen médica estaba
en ese momento ya decidida. Poco podía yo sospechar entonces que
volvería como Profesor Titular de Radiología a esta misma Universidad
de Valencia muchos años más tarde, ya en el 2009.
B. El Aprendizaje
del
Radiodiagnóstico
Tras meses de preparación al examen de Médico Interno Residente,
consigo la primera plaza de radiodiagnóstico en el Hospital Universitario La Fe de Valencia. Entro así en una de las experiencias más importantes y gratificantes en mi vida profesional. Recuerdo de estos cuatro
años de inmersión hospitalaria a todos los compañeros de residencia
y facultativos del servicio de Radiodiagnóstico con los que compartí
no sólo guardias e informes radiológicos, sino también experiencias
sociales y excelentes momentos juntos. Fue todo un aprendizaje hacia la
madurez personal y profesional. En este periodo de especialización en
Radiodiagnóstico (1984-1987) tuve la oportunidad de aprender mucho
también de otros especialistas. Fue muy importante para mi la estrecha
relación profesional y de amistad que desarrollé en mi rotatorio en
Gastroenterología del Hospital La Fe con los Dres. Joaquín Berenguer,
Julio Ponce, Teresa Sala, Virginia Pertejo y Vicente Garrigues. Quiero
aquí agradecerles la cercanía, las enseñanzas y el aprecio que desde entonces me han otorgado. Con ellos aprendí la importancia del paciente,
la investigación científica, la correlación con las pruebas funcionales y
la endoscopia, la colaboración entre disciplinas y el arte de comunicar
adecuadamente en las publicaciones científicas. Con ellos he manteni19
do una duradera y grata amistad mutua. Especialmente orgulloso de
esta relación son mis contribuciones a sus libros de referencia en Gastroenterología y Hepatología, y la colaboración y confianza asistencial
ininterrumpida en todos estos años.
En mi último año de residencia, decido finalmente aprender de las
fuentes del saber radiológico y planifico una estadía en Estados Unidos.
Esta decisión tuvo una enorme importancia en mi vida. Primero, me
permitió conocer a mi tío Pepe Bonmatí, primo hermano de mi madre
y reconocido radiólogo al que yo no conocía. El Dr. José Bonmatí, ya
fallecido, ha sido para mi un referente personal y profesional con una
gran influencia en mi desarrollo. De trato exquisito, era una persona
culta, respetuosa, ordenada, respetada, recta y amena. Él me enseñó
la importancia de apreciar el paraje de donde vienes, el amor a la tierra a la que perteneces, la calidad de escritores locales como Gabriel
Miró, la elegancia de las tertulias vespertinas, la sensibilidad intelectual
por la ética, y su pasión por la cultura americana. Su vida profesional
transcurrió entre el Hospital del Aire, la Base Aérea estadounidense de
Torrejón de Ardoz y las sociedades científicas. Para mi ha sido un ejemplo de comportamiento y he intentado seguir sus pasos. Fue Presidente
de la Sociedad Española de Radiología (1974-77) como más tarde lo fui
yo. También fue Director de la International Commission on Rules and
Regulations, perteneciente a la International Society of Radiology, como
yo soy Secretario General de esta sociedad. Nada me enorgullece más
que haber sido su amigo y haberlo tenido como mentor en mi periplo
americano y radiológico. Gracias a su apoyo, tuve la oportunidad de
aprender como residente extranjero en el Hospital de la Universidad
de Albuquerque en Nuevo México, donde su hija, mi prima Carmen
Bonmatí, ejerció de apoyo y ayuda en este entorno tan nuevo para mi.
Gracias a ella y a su amistad pude aprovechar esta estancia aprendiendo a informar imágenes de Tomografía Computarizada Multidetector
(TC) que entonces apenas existía en España. Un golpe de suerte me
situó, durante una cena radiológica en el verano de Albuquerque, próximo al Profesor D. Juan Taveras, quien en ese momento era el Jefe del
Servicio de Radiología del Massachusetts General Hospital y uno de los
mejores neurorradiólogos del mundo. Tal vez mi nacionalidad española
o mi naturalidad en el trato le agradaron, ya que nació en la República
Dominicana, y me invitó a pasar mis últimos meses americanos en
su servicio en Boston. Allí me fui y aprendí de los mejores radiólogos
abdominales, los profesores Joseph Ferrucci, Peter Mueller, Joseph Si20
meone, Jack Wittenberg, Sanjai Saini y Peter Hahn, los fundamentos de
la Radiología más avanzada, no sólo con Ecografía y TC sino también
con los balbuceos iniciales de la Resonancia Magnética (RM). Recuerdo
pasar los días entre sesiones de lectura de casos, correlaciones radiopatológicas, revisiones de su archivo de enseñanza, y lecturas de estudios
radiológicos con aquellos negatoscopios giratorios tan eficientes. De
todos ellos, y de la magnífica ciudad de Boston y su precioso barrio
de Beacon Hill donde viví, guardo inmejorables recuerdos. Casi con
certeza fue esta la cuna de mi mayor aprecio y consideración hacia la
Radiología Clínica de base científica.
Es justo a mi vuelta de Estados Unidos cuando tengo la oportunidad
de colaborar, todavía como residente, en la puesta en marcha del primer
TC multidetector en el Hospital La Fe. Mi compañero de residencia,
Francisco Menor, y yo nos encargamos sin dudarlo un momento de
ajustar los protocolos y optimizar los estudios, siendo un final de residencia de enorme atractivo y desafío profesional.
Pero la residencia acaba y surge una oportunidad que cambiará mi
vida y mi trabajo. En Valencia, el Hospital Universitario Dr. Peset instala en 1988 la primera Resonancia Magnética en un hospital público
en España, todavía entonces dentro del Servicio Nacional de Salud. Y
me contratan como facultativo interino para ponerla en marcha. Junto
al Dr. Josele Vilar, Jefe de Servicio, y los radiólogos Isidro Vizcaíno
y Cecilio Poyatos, amigos y compañeros de muchos años en la RM,
aprendemos sus fundamentos físicos, los mecanismos de control de
señal y contraste, y sus primeras indicaciones clínicas. El impacto fue
tan importante en mi vida profesional que me dedico completamente a esta excepcional técnica de imagen. De todo este tiempo quiero
destacar la gran colaboración y el excelente compañerismo que hubo
con todo el personal de esta unidad. En ella aprendí la importancia
de la labor que desempeñan las secretarias, la enfermería y los técnicos de Radiología. De todos ellos guardo no sólo el recuerdo de las
experiencias inacabables sino la gratitud de las enseñanzas que me
ofrecieron. Me ayudaron a comprender que en Medicina todos apoyamos y todos somos imprescindibles para una asistencia de calidad.
Además, juntos tuvimos la gran ocasión de colaborar en la formación
en RM de decenas de residentes de toda España. Y de radiólogos y
médicos de otros países que pasaron meses con nosotros compartiendo
dudas y lecturas. Entre todos creamos una base de conocimiento que
crecía continuamente. En este entorno pronto dedico un importante
21
esfuerzo a mi Tesis Doctoral, que realicé sobre la apariencia en RM
de las lesiones focales hepáticas. Con ella obtuve el Premio Extraordinario de Doctorado en 1991. De los años siguientes tengo un especial
recuerdo de todos los residentes con los que he compartido meses de
lectura radiológica, trabajos y artículos, tesis doctorales, almuerzos
y muy buenos momentos juntos. Gracias a ellos y a nuestra creativa
relación creo que impulsamos la Radiología hacia cotas de calidad
muy considerables. Con ellos mantengo una deuda ya que han sido
siempre una fuente constante de riqueza intelectual, reto innovador y
desarrollo personal.
Es también en esta época, sobre 1990, cuando establecemos en la
Sección de RM del hospital unas interesantísimas relaciones docentes
con radiólogos venidos de otros centros y de diversos países. La relación
que sin duda más se ha prolongado y más aprecio por su singularidad
y por la amistad que tenemos desde entonces es la que se desarrolló
con el Hospital del Trabajador en Concepción, Chile. Iniciada con el
neurocirujano Dr. Roberto Vigueras y el radiólogo Dr. Enrique de la
Cerda, se continuó con Walter Rivas, Rolo Vigueras, Luis Elso y Javier
Urrizola, y se continuó con Samuel Gac, Ulises Guajardo, Xavier Mac
Adoo y Ricardo Wiegand. Todos ellos son excelentes profesionales, grandes amigos y colaboradores. Me han enseñado lo mejor de su amistad
y su país durante muchos años, y mantengo con todos una estrecha
relación. De estos tiempos data también mi amistad y relación con el
Dr. Luis Méndez Uriburu, Profesor de Radiología de la Universidad
de Tucumán en Argentina, a quien sin duda debo la distinción de mi
nombramiento como Doctor Honoris Causa por su Universidad. Con el
Dr. Óscar Pérez Rocha, de Guadalajara y Director del centro radiológico
más importante de esta bella ciudad mejicana, aprendí la importancia
de unir gestión y excelencia en esta profesión.
En este periodo de casi 20 años, entre 1990 y 2010, tan fructífero
en mi vida laboral y científica, establezco diversas colaboraciones y
creamos diversos grupos de trabajo que me permitieron conocer más
a fondo el papel de la imagen médica, y principalmente la RM, en las
diferentes enfermedades. Con mi amigo y compañero el Dr. Francisco
Menor establecimos una línea de colaboración con más de 17 publicaciones internacionales indizadas, sobre la apariencia en imagen y los
criterios diagnósticos de diferentes enfermedades del sistema nervioso
central en niños, principalmente en los síndromes neurocutáneos como
la neurofibromatosis, la esclerosis tuberosa y el síndrome de Sturge22
Weber, y también en las complicaciones de la hidatidosis hepática
evaluadas mediante ecografía, TC y RM.
Es en este periodo donde comenzamos a estudiar la enfermedad
hepática difusa con RM. Con el grupo de Hepatología del Hospital
Clínico Universitario de Valencia trabajamos sobre el diagnóstico con
RM de la actividad necroinflamatoria hepática. El Dr. José Manuel
Rodrigo, Profesor de Digestivo y Decano de la Facultad de Medicina,
fue no sólo un coinvestigador fundamental sino también un entrañable
amigo. De aquellas investigaciones, en los primeros años de los 90, se
han seguido con otros compañeros nuevas vías de estudio de la enfermedad hepática difusa en RM.
Una relación de la que estoy muy orgulloso es la que se estableció
con Crisanto Ronchera-Oms, residente de Farmacia del hospital y posteriormente Profesor de preparación a Farmacia Hospitalaria (FIR).
Cris y yo aprendimos conjuntamente a evaluar los medios de contraste,
utilizar fármacos antiperistálticos en RM y definir las posibilidades
de Internet en nuestro campo ya desde 1994. Contamos aquí con la
colaboración de Juan Luis Encina, responsable en diversas empresas
farmacéuticas de medios de contraste y, desde esos años, gran amigo
mío. Cris me enseñó el valor de la estadística, la metodología científica
y el análisis riguroso de los datos. Juntos escribimos artículos concisos
y concretos en un ambiente de amistad y colaboración interdisciplinar muy entrañable. Nuestras más de 10 publicaciones conjuntas han
estado centradas preferentemente en la reducción del ruido asociado
al movimiento intestinal en los estudios de RM abdominales y en la
sedación segura y eficaz en pacientes pediátricos estudiados en RM.
Una mención especial merece, como ejemplo, mi relación con dos
residentes del hospital que han dinamizado líneas de investigación
conjuntamente conmigo. Su actividad e ilusión en descubrir nuevos
aspectos de la imagen médica me llenan de satisfacción y orgullo. De
mi amigo y colega Joaquín Galant guardo no sólo el recuerdo de largas
charlas, sino también un proyecto radiológico común con el grupo IDCQuirón Salud y una línea con más de 10 publicaciones indexadas sobre
los hallazgos en imagen de diversas enfermedades musculoesqueléticas,
principalmente tumores de partes blandas. Alberto Miguel Dasit fue
también un radiólogo inquieto y un excelente bibliometrista. Era capaz
de trabajar incansablemente para pasar de incertidumbres y sospechas
a certezas contundentes sobre producción científica y profesionalidad
23
en Radiología. Nuestras 9 publicaciones conjuntas ahondan sobre la
relación entre comunicaciones, publicaciones y especialidades. Con
él aprendí la relevancia de este tipo de análisis para entender mucho
mejor nuestra profesión.
C. Los Progresos
en
Radiología Cuantitativa
En esta fructífera etapa en el Hospital Dr. Peset se producen cambios muy importantes en mi desarrollo profesional. El tiempo pasaba
y el equipo de RM del Hospital no se renovaba. Aunque constituíamos
una sección básica del hospital y teníamos una actividad educativa y
científica muy elevada, las instituciones no veían el momento de actualizarla. Esta falta de interés se debió no sólo a la ausencia de previsión
administrativa de nuestro gobierno regional, sino también al hecho de
que nuestro equipo de RM era una singularidad en una Comunidad
donde esta exploración estaba completamente externalizada. Este gran
error estratégico ha provocado un considerable retraso en la implementación, integración, adecuación, formación e investigación en RM
en mi Comunidad Valenciana. Pero como toda crisis, la obsolescencia
también fue causa de grandes oportunidades de cambio y desarrollos
posteriores en el procesado de imágenes que vinieron a compensar este
déficit tecnológico.
En primer lugar, desde 1990 tengo una excelente relación de aprecio
y colaboración con el Dr. Carlos Torrijo. Trabajamos juntos durante
muchos años en los primeros esbozos de la Radiología cuantitativa.
Medíamos señales, analizamos tiempos de relajación y colaborábamos
para que la RM tuviera un componente cuantitativo que complementara
al cualitativo en la mejora de la información relevante para el paciente.
También de esta época es la entrañable y muy fructífera relación
con Luis Masiá, ingeniero con gran experiencia e inteligencia. Fruto
de su trabajo y nuestra colaboración es el desarrollo, ya en 1995, de
una plataforma de análisis dinámico 2D y 3D de imágenes. Luis ha
sido mi maestro en el procesado de imágenes digitales y en la puesta
en marcha de los primeros sistemas de almacenamiento y distribución
de imágenes médicas (PACS, del inglés Picture Archiving and Communication System) usando formatos estándar DICOM en unos años en
los que casi nadie hablaba de estos temas. Luis ha sido también mi
amigo y compañero. Desgraciadamente fuimos muy precoces y con24
fiados, y el inmovilismo y los retrasos de la administración se llevaron
por delante todos los recursos, humanos y materiales, de un proyecto
enormemente innovador.
Pero no todo era tecnología y aplicaciones clínicas. En este entorno
del Hospital Dr. Peset comenzó una interesantísima iniciativa que se ha
mantenido en el tiempo y de la que me siento muy orgulloso. Gracias
a mi amigo Javier Velasco, psicólogo y miembro del Comité de Ética
del hospital, comenzamos unos cursos docentes ininterrumpidos sobre
comunicación y estrategia en imagen médica. Bajo su dirección se ha
enseñado a los residentes de mí servicio a trabajar en equipo con carácter
interdisciplinar, a desarrollar habilidades en las relaciones interpersonales, a razonar de forma crítica, a tener un compromiso ético, a ejercer
un liderazgo con iniciativas y espíritu emprendedor y, finalmente, a estar
motivados por la calidad en el proceso sanitario completo.
En paralelo a estos trabajos, y dado que el equipo de RM del Hospital Dr. Peset estaba en clara obsolescencia y era insuficientes para
un trabajo de calidad, decido en 1997 aceptar la oferta del entonces
Gerente del Hospital Quirón de Valencia, D. Alberto de Rosa. Alberto
me dio su aprecio y confianza para dirigir una RM de alto campo y,
posteriormente, llevar la jefatura del Servicio de Radiología. En este
hospital aprendí de nuevo la importancia del trabajo en equipo. Todos
colaborábamos en unificar protocolos e informes, minimizando la variabilidad de los estudios y la indefinición en la comunicación con los
médicos con los que colaboramos. Poco a poco el Servicio fue creciendo
y actualmente está bien definido tanto en recursos de equipamiento
como de personas. En los años 1995-2010 mantengo en el Hospital Quirón una relación de trabajo y colaboración muy productiva con el Dr.
Estanislao Arana. Cooperamos en la puesta en marcha de numerosos
proyectos innovadores y de investigación. Nuestra fructífera relación
puede concretarse en las más de 30 publicaciones de impacto radiológico, principalmente en temas relacionados con los sistemas de ayuda
a la toma de decisiones en los tumores óseos, la Radiología cuantitativa
en el flujo cerebral y la evaluación de los hallazgos en las exploraciones
de Resonancia Magnética de la columna vertebral.
Es en este entorno de la Resonancia Magnética donde establezco
también relaciones muy cercanas con quienes han participado en el
desarrollo de la espectroscopia por Resonancia Magnética. Gracias
al Catedrático de Físico-Química y amigo mío Dr. D. Bernardo Cel25
da, experto en análisis bioquímico con espectroscopia multinúcleo,
pusimos en marcha la espectroscopía clínica. Tanto él como Mari
Carmen Martínez-Bisbal y Beatriz Martínez-Granados nos ayudaron
a entender el análisis y el significado de los diferentes metabolitos y
sustancias en diversas enfermedades y lesiones, y cómo esta nueva
técnica podía ayudar al radiólogo a precisar el tipo y naturaleza de
las lesiones cerebrales. Fruto de esta colaboración son innumerables
informes radiológicos, un conocimiento de los metabolitos asentado en
años de responsabilidades compartidas y una gran amistad entre todos
nosotros. En este periodo participamos en proyectos de investigación
del programa marco europeo y publicamos conjuntamente 16 trabajos
referenciados sobre la utilidad clínica del análisis de diversos hallazgos
bioquímicos relevantes, obtenidos mediante espectroscopia de RM, en
pacientes con esquizofrenia, deterioro cognitivo, esclerosis múltiple y
tumores del sistema nervioso central.
También de esta época data la estrecha relación que tuve con el Dr.
David Moratal, responsable del Grupo de Análisis de Imagen Biomédica
en el Centro de Biomateriales e Ingeniería Tisular de la Universitat Politècnica de València. David ha sido un colaborador mío muy cercano
durante muchos años. De nuestra cooperación han surgido 20 trabajos
publicados sobre temas docentes relacionados con la RM y el muestreo
de la señal electromagnética, así como diversas técnicas de procesado
de la señal de la RM. Durante muchos años fue también colaborador
de la Escuela Superior de Resonancia Magnética Clínica.
Esta Escuela de Resonancia Magnética se formó en el 2006 a iniciativa de brillantes profesionales y excelentes profesores, los Dres. Jaume
Gili, Profesor de Radiología de la Universitat Autònoma de Barcelona,
y Javier Lafuente, Jefe de Servicio de Radiología del Hospital Gregorio
Marañón. Juntos empezamos esta iniciativa docente con la finalidad
de homogeneizar y adecuar la formación en Resonancia Magnética de
facultativos, residentes y técnicos. Centrada en la Radiología Clínica,
organizamos cursos itinerantes sobre los principios físicos, la tecnología
y la semiología de esta técnica diagnóstica. Los 6 años que hemos pasado juntos por toda España promoviendo el uso adecuado y facilitando
el entendimiento del fenómeno de la RM han constituido uno de los
periodos más intensos y enriquecedores de mi carrera.
En estos años, mi grupo amplía las relaciones colaborativas con
otros investigadores de la Universidad Politécnica de Valencia. Los
26
diversos grupos con los que hemos trabajado han dejado en mi una
impronta del trabajo bien hecho, la disciplina en la metodología, el
control del mapa de procesos, el poder de la computación y el entorno digital, y la belleza de la ingeniería. Mantengo una muy estrecha
relación profesional y de amistad con la Profesora y Dra. Montserrat
Robles. Montse me abrió un trabajo colaborativo que fue germen de
numerosos trabajos, proyectos y éxitos. Con ella y junto a los Dres.
Bernardo Celda y Vicente Hernández, Catedrático y responsable del
Grupo de GRID y Computación de Altas Prestaciones de la Universidad
Politécnica de Valencia, fundamos en el 2005 el grupo investigador
multidisciplinario al que llamamos Asociación para el Desarrollo y la
Investigación de la Resonancia Magnética (ADIRM). Este grupo, todavía en activo, tiene como principales objetivos el estudio, desarrollo y
ampliación de las aplicaciones de la RM en el campo de la salud. En
la actualidad, desarrolla especialmente actividades de divulgación de
la investigación multidisciplinar sobre imagen cuantitativa.
Con la Dra. Montse Robles y el Dr. José Vicente Manjón, del Departamento de Física Aplicada y el instituto ITACA de Aplicaciones de
las Tecnologías de la Información y de las Comunicaciones Avanzadas,
trabajamos de forma ininterrumpida en el procesado de imágenes de
RM, principalmente del sistema nervioso central. En nuestras más de 20
publicaciones internacionales hemos colaborado en temas de segmentación de diferentes tejidos y lesiones cerebrales, filtrado y eliminación del
ruido de las imágenes, corrección de la heterogeneidad de las reconstrucciones, análisis de la conectividad cerebral y modelados avanzados de la
señal en imagen médica. Dos de mis artículos más citados, con más de
200 referencias, provienen de la colaboración con José Vicente Manjón
sobre técnicas computacionales para eliminar el ruido de las imágenes
obtenidas con RM. En este entorno de la Informática Biomédica, con los
institutos ITACA e IBIME, nuestra colaboración conjunta se ha centrado
también en la minería de datos biomédicos y en su uso como sistemas de
ayuda a la decisión empleando técnicas avanzadas de reconocimiento de
patrones y modelos de predicción computacional. En este campo nuestra
colaboración está centrada con el Dr. Juan Miguel García Gómez, amigo
y colaborador responsable del grupo en IBIME y miembro también de
nuestro Grupo de Investigación Biomédica en Imágenes (GIBI230) en el
Instituto de Investigación Sanitaria La Fe.
Con el Dr. Vicente Hernández y con el Dr. Ignacio Blanquer, Profesores del Departamento de Sistemas Informáticos de la Universidad
27
Politécnica de Valencia, comparto no sólo proyectos internacionales
sino también una extraordinaria y entrañable amistad. Su impulso a la
computación en paralelo en imagen médica y su apoyo en la implantación y puesta en marcha de iniciativas innovadoras en nuestro entorno
hospitalario ha sido un ejemplo de éxito colaborativo. El Dr. Blanquer ha
estado involucrado en el procesamiento de imágenes médicas, grandes
bases de datos e informes estructurados. Colaborando conjuntamente
con los Dres. Mariam de la Iglesia, Jacobo Martínez, director gerente
de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria en la
Comunitat Valenciana y coordinador de la Red Valenciana de Biobancos,
y con mi grupo de investigación en imagen biomédica GIBI230, hemos
conseguido estructurar y poner en marcha el nodo valenciano del proyecto europeo de investigación con infraestructuras en abierto EuroBioImaging (European Research Infrastructure for Imaging Technologies
in Biological and Biomedical Sciences). Este nodo Valenciano desarrolla
y da estructura y acceso a una gran base de datos anonimizada, considerada como un biobanco de imágenes, y a sus registros clínicos y
genéticos asociados, como un repositorio Big Data dónde desarrollar
y validar herramientas de procesado de imágenes y extracción de conocimiento desde las imágenes biomédicas. Con la Dra. Mariam de la
Iglesia, compañera y colaboradora, estamos trabajando también en el
análisis de la funcionalidad y conectividad cerebral, siendo una de las
áreas de investigación de mayor potencial dentro del grupo.
Desde hace más de 25 años estamos colaborando tanto radiólogos
como clínicos e ingenieros en la búsqueda de formas cada vez más
eficientes de detectar, gradar y evaluar las modificaciones que las diferentes enfermedades y lesiones producen en el órgano sobre el que
asientan. Aunque ya iniciada esta colaboración en la Unidad de Resonancia Magnética del Hospital Dr. Peset, no fue hasta mi incorporación
al Hospital Quirón de Valencia que se constituyó, con financiación
propia, un grupo formal de ingenieros integrados en mi Servicio de
Radiología. Este entorno laboral estable estaba formado por Roberto
Sanz Requena, Gracián García Martí y Ángel Alberich Bayarri. Todos
ellos son ingenieros, doctores, expertos en biomedicina, colaboradores,
compañeros y amigos míos. Juntos construimos la Unidad de Cuantificación Quirón Valencia. Juntos hemos sido pioneros en el desarrollo de
los biomarcadores de imagen y en su integración dentro de un informe
estructurado que incluya el análisis cuantitativo de las alteraciones
producidas por la enfermedad en las imágenes de un órgano o tejido.
28
Roberto Sanz ha liderado en este grupo el análisis de la perfusión
tisular mediante la implementación de modelos farmacocinéticos aplicados a series dinámicas obtenidas durante la administración de un
medio de contraste. De este análisis se han extraído diferentes propiedades tisulares relacionadas con la angiogénesis, la densidad vascular
y la permeabilidad capilar. Juntos hemos publicado hasta ahora 17 trabajos indexados centrados tanto en metodología y estandarización, con
estudios sobre la selección de la función de entrada arterial mediante
análisis de componentes principales, como en las aplicaciones clínicas
de la farmacocinética en situaciones clínicas concretas tales como el
hepatocarcinoma, el glioblastoma, el carcinoma de próstata y el cartílago articular. Nuestro trabajo sobre la detección in-vivo de cambios
en la angiogénesis en el cartílago articular merece un trato especial
ya que demostramos por primera vez, mediante modelos cinéticos de
perfusión tisular con Resonancia Magnética, que ya en las primeras
fases de la degeneración del cartílago articular se producían cambios de
neoangiogénesis en el cartílago (Sanz-Requena R, 2008; Martí-Bonmatí
L, 2009). Junto con el Dr. José Luis Rodrigo, Jefe de Servicio de Traumatología y Cirugía Ortopédica del Hospital Dr. Peset, establecimos una
fructífera colaboración concretada en diversos proyectos financiados
y sus correspondientes artículos relacionados. Es de destacar aquí la
reciente incorporación a este grupo de análisis farmacocinético de la
perfusión tisular del Grupo de Ingeniería Estadística Multivariante, con
mis compañeros y colaboradores Dres. José Manuel Prats Montalbán
y Alberto Ferrer, con su análisis hiperespectral de las imágenes y sus
diferentes canales de información asociados.
Por otro lado, Gracián García Martí ha sido el responsable de dinamizar los estudios de cuantificación en el sistema nervioso central,
siendo un colaborador imprescindible y un verdadero compañero.
En el CIBER-SAM, red española de investigación de enfermedades
mentales, y trabajando conjuntamente con los Dres. Julio Sanjuán y
Eduardo Aguilar, entrañables colegas, amigos y expertos internacionales
en esquizofrenia, hemos liderado algunos aspectos cuantitativos de la
imagen tan importantes en el diagnóstico biológico de la esquizofrenia.
En nuestros 6 trabajos indexados hemos especificado el análisis de las
modificaciones que la enfermedad produce en la densidad neuronal,
evaluada mediante morfometría basada en vóxel, y en los circuitos
funcionales de la activación emocional tras estímulos auditivos, estudiados mediante RM funcional. Juntos desarrollamos indicadores
29
multivariantes del daño biológico en la esquizofrenia ya en el año
2007, demostrando la relevancia de aquellas áreas en las que coexistía
una menor densidad neuronal con una respuesta funcional, auditiva y
emocional, alterada. Otra línea científica de importancia para nuestro
grupo de cuantificación es el estudio y evaluación de los cambios estructurales que acontecen en el cerebro y la médula de pacientes con
esclerosis múltiple. Trabajando conjuntamente con la Unidad Mixta
en Esclerosis Múltiple y Neurodegeneración del Hospital Universitario y Politécnico La Fe, liderada por el Dr. Ventura Casanova, hemos
sido capaces de participar en numerosos ensayos clínicos y publicar 8
trabajos internacionales sobre varios parámetros extraídos de las imágenes, tan relevantes en esta enfermedad como la atrofia segmentaria,
el daño axonal precoz y las alteraciones metabolómicas observables en
los registros espectroscópicos. Con Ventura Casanova mantengo una de
las relaciones más constantes y productivas, además de una profunda
amistad y mutuo reconocimiento.
Por su parte, Ángel Alberich Bayarri es doctor en Ingeniería de
Telecomunicaciones y Máster en Ingeniería Biomédica por la Universitat Politècnica de València. No sólo es mi colaborador más cercano,
sino un gran amigo y compañero, socio en múltiples proyectos y una
empresa en común. Ángel tiene un talento especial para liderar la
parte tecnológico-científica de los biomarcadores de imagen y para
colaborar conmigo en los procesos necesarios para que la Radiología
tradicional cambie sustancialmente. Ángel es innovador y amante del
cambio permanente como el mejor camino para alcanzar la excelencia.
La utilización sistemática y la puesta en marcha de los biomarcadores
de imagen en un entorno hospitalario es un reto de enorme complejidad que sólo con su capacidad de trabajo e inteligencia puede pasar
de la fase de latencia científica a la de producción industrial. Nuestra
confianza mutua, amistad y entendimiento ha dado innumerables
satisfacciones a ambos. Nuestra relación genera retos y aporta conocimiento. Además de las más de 23 publicaciones internacionales
conjuntas, centradas en el desarrollo, estandarización, validación y
uso adecuado de la Radiología cuantitativa y los biomarcadores de
imagen en Medicina, hemos colaborado y participamos en un número
muy importante de proyectos europeos y de líneas de investigación.
A él debo gratitud por haber contribuido a mi nombramiento con el
Premio Teleco Honoris Causa en 2014, otorgado por el Colegio Oficial
de Ingenieros de Telecomunicaciones de la Comunitat Valenciana. De
30
nuestra colaboración, además, han nacido y se han fortalecido dos iniciativas cruciales en mi vida profesional. Por un lado, Ángel es Director
Científico-Técnico del grupo de investigación GIBI230 del Instituto de
Investigación Sanitaria La Fe, grupo del que soy Investigador Principal
y que funciona gracias también a la excelente labor de Ana Penadés,
nuestra Directora Económico-Financiera. Este grupo de investigación
GIBI230 está formado por 22 científicos y tiene, entre sus objetivos
principales, potenciar y desarrollar el uso de los biomarcadores de
imagen, como marcadores subrogados extraídos de las imágenes, para
optimizar la eficiencia diagnóstica y terapéutica a través de la utilización de la imagen médica y sus parámetros derivados. El grupo trabaja
principalmente en la implantación clínica en nuestro hospital de una
medicina más personalizada y de precisión para beneficio del paciente.
GIBI230 forma parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de
Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).
Con Ángel Alberich hemos constituido en el 2012 una empresa
start-up de base tecnológica a la que pusimos por nombre QUIBIM y
de la que él es CEO. El nombre QUIBIM proviene de QUantitative Imaging Biomarkers In Medicine y, como empresa biomédica innovadora,
está especialmente dedicada al procesado de la imagen médica y a la
extracción de biomarcadores de imagen en el flujo de trabajo radiológico. Su conocimiento de los biomarcadores de imagen, su relación con
las tecnologías de adquisición de imagen y la implementación de los
informes estructurados con métricas de biomarcadores incorporadas
hace de QUIBIM una iniciativa de base hospitalaria con un enorme
potencial. Tanto GIBI230 como QUIBIM están integrados en el European
Institute for Biomedical Imaging Research (EIBIR), organismo dedicado a coordinar el desarrollo de la investigación en imagen biomédica
en Europa y contribuir a la diseminación de este conocimiento para
mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la población.
Ángel es una piedra angular en todos estos procesos.
Otra nueva gran oportunidad en mi vida profesional se presenta
cuando obtengo la Jefatura de Servicio de Radiología como Director
del Área Clínica de Imagen Médica del Hospital Universitario y Politécnico La Fe por Oposición en el año 2009. El hospital es un centro
de referencia de una alta complejidad y actividad. En este proyecto
tan transcendente e innovador, me permiten participar en el diseño
arquitectónico, en la definición y evaluación del equipamiento y en la
planificación de su sostenibilidad. En el Área Clínica trabajan conjun31
tamente la Radiología, la Medicina Nuclear y la Física Médica en un
espacio de más de 6500 metros cuadrados. El reto principal de esta
iniciativa fue crear un servicio cuya eficacia y calidad lo posicionara
entre los mejores de España. Aunque el sistema sanitario público
ha alcanzado en los últimos años muchos logros, existen diversas
amenazas y serias limitaciones para conseguir la eficiencia necesaria
y una mayor calidad asistencial. Por citar algunos aspectos, hay que
considerar los lastres asociados al incremento del gasto, la omnipresente burocratización, la dificultad para innovar, la falta de flexibilidad
estructural, la rigidez contractual y la ausencia de una evaluación e
incentivación de la calidad profesional. Las soluciones para abordar
algunas de estas cuestiones pasan por acercar la organización y la
toma de decisiones a las necesidades de los pacientes, por proponer
modelos organizativos que permitan visualizar de forma real las responsabilidades y las acciones dentro de la organización, por orientar
las organizaciones hacia modelos y procesos de eficiencia en la toma
de decisiones y en el consumo de los recursos, y por hacer partícipe
de todo ello a los profesionales.
Aunque un porcentaje muy importante de la actividad de los Servicios de Radiología es la ejecución de las diferentes exploraciones
radiológicas, la elaboración de sus informes asociados, y la realización
de los procedimientos terapéuticos intervencionistas, otras actividades
diferentes tienen cada día una importancia creciente más relevante.
Los radiólogos deben además asesorar para la selección de la prueba
radiológica más efectiva y eficiente en cada situación clínica, informar
a los pacientes sobre los beneficios y riesgos inherentes a las exploraciones, dirigir correctamente los procedimientos terapéuticos guiados
por la imagen, evaluar la eficacia de los tratamientos y controlar el
seguimiento de estos pacientes y, sobre todo, participar en cuantas
reuniones multidisciplinarias sean pertinentes, ya sea para consultar
casos concretos de pacientes individuales, para aportar su opinión en
los comités clínicos decisorios que revisan el diagnóstico y tratamiento
de una patología concreta, o bien para colaborar en la evaluación de
técnicas implantadas o productos emergentes en el hospital.
En este entorno, es mi opinión que la asistencia sanitaria radiológica no debe focalizarse en conglomerar actos diagnósticos y terapéuticos aislados, sino en abordar la situación del paciente, o una
particular condición clínica, de una manera global e integradora. Con
esta orientación centrada en el paciente, diseñamos un Servicio de
32
Radiología participativo en todas aquellas etapas del ciclo del cuidado
de la salud donde la imagen fuera relevante, incluyendo la prevención,
el diagnóstico precoz, el fenotipado, la gradación, el tratamiento y el
seguimiento de la enfermedad. Para todas estas acciones se necesita
partir del entendimiento de las bases fisiopatologías de la enfermedad
para alcanzar la definición de las mejores estrategias de imagen, las
pautas diagnósticas y terapéuticas más eficientes, incluyendo el aprovechamiento intensivo de toda la información que proveen los sistemas actuales desde la imagen biomédica. Fue en este entorno donde
se pudo demostrar, de forma proactiva, que la utilización adecuada
de la imagen médica y la implantación de la medicina personalizada
y los biomarcadores de imagen se ha hecho imprescindible para una
medicina de calidad.
Quiero mencionar aquí mi reconocimiento a aquellas personas con
las que he colaborado y han sido de una ayuda inestimable, representadas principalmente por el Dr. Melchor Hoyos, Gerente del Hospital
La Fe hasta el 2015, y a mis compañeros del Área Clínica de Imagen
Médica, muy especialmente a los Dres. José Martínez, Pilar Bello, Ignacio Villaescusa, Fernando Aparici y Cristina Ramírez como Jefes de
Servicio y Responsables de Docencia e Investigación.
En este entorno hospitalario y con un Instituto de Investigación
relacionado, se está haciendo realidad, día a día, el sueño de asistir a
los pacientes desde nuestro mejor conocimiento y con las mejores posibilidades. El Hospital, Universitario y Politécnico, debe ser el centro
que estructure una mejora continuada en nuestro quehacer diario. En
nuestro ámbito hemos puesto en marcha la investigación con imágenes como una actividad multidisciplinar que garantice un enfoque
adecuado a través de la participación de todos los grupos profesionales
relacionados. Ya decía Gillo Dorfles, filósofo italiano, que «el exceso de
especialización suele provocar la muerte de una idea». Los abordajes
pluridisciplinares minimizan el riesgo de error al disminuir los sesgos
asociados al conocimiento parcial del problema y a aceptar soluciones
fallidas, ya que cualquier problema médico afecta a múltiples disciplinas cuyos conocimientos específicos deben compartirse para garantizar
una aproximación integrada y exitosa. Hemos considerado en nuestro
entorno también que la investigación es una herramienta importantísima para el control de la calidad global en la asistencia sanitaria, ya
que permite evaluar y cotejar los conocimientos disponibles, mejorando
siempre la eficacia del que la realiza.
33
Así como la investigación es convertir recursos en conocimiento
a través del talento científico, la innovación consiste en convertir este
conocimiento adquirido en impacto sanitario y recursos a través del
talento organizativo. Ambas son tan importantes para nuestra excelencia como la calidad asistencial y la organización docente. Dado que
una buena investigación clínica debe realizarse tanto desde la propia
actividad asistencial como en sus facetas metodológicamente más
experimentales, tuvimos la oportunidad de constituir una Plataforma de Radiología Experimental con capacidad para realizar estudios
en animales y, también, ensayos clínicos con pacientes y estudios de
repetibilidad con voluntarios. La investigación básica es una parcela
imprescindible para el desarrollo de la imagen médica. Ella es la base
del conocimiento biológico que soporta la innovación clínica. Por su
parte, la innovación debe desarrollar estrategias que faciliten la transferencia del conocimiento de los modelos experimentales a la práctica
asistencial para satisfacción del paciente. La investigación y la innovación deben buscar cauces para generar un retorno económico que
garantice el mantenimiento de todo este sistema.
En este contexto de desarrollo e innovación entro en contacto con
el Dr. Daniel García Párraga, Director Técnico de Veterinaria del Oceanográfico de Valencia. Gracias a su colaboración, entusiasmo, liderazgo
y amistad hemos construido una sólida relación cuya finalidad es mejorar el conocimiento que se tiene sobre la salud y el desarrollo de los
animales marinos. Así, nuestro trabajo demostrando la existencia de
enfermedad descompresiva en tortugas marinas a través de la imagen
médica ha sido un hito en el conocimiento de esta enfermedad.
D. Las Relaciones
con
Sociedades Profesionales
Una gran parte de mi trayectoria y dedicación ha incluido el sentido
de servicio hacia la sociedad y colaboración con los profesionales que
la integran. He tenido una participación ejecutiva en diversas sociedades científicas y la he ejercido como un tributo a mis compañeros, una
devolución a la sociedad de parte de lo que ella me había dado, una
colaboración en una opción de mejora colectiva.
Si mi identidad profesional es la Radiología, mi espacio de solidaridad son las sociedades científicas y los proyectos docentes en los que he
participado, y mi marco de libertad es la investigación y la innovación.
34
En este espacio de solidaridad he tejido además muchas relaciones y
amistades con personas de enorme talla intelectual y relevancia profesional. A estos cometidos participativos quiero dedicar las siguientes
consideraciones.
Mi primera gran experiencia en una sociedad científica fue como
miembro del Consejo Directivo de la European Society for Magnetic
Resonance in Medicine and Biology (ESMRMB) desde 1996 hasta 2004.
De esta sociedad, participada por físicos, biólogos, químicos, ingenieros y radiólogos, fui su Presidente durante los años 2002 y 2003.
Unos años más tarde, en 2010, me otorgaron el reconocimiento de
Honorary Fellow. De esos tiempos guardo un entrañable recuerdo de
quienes fueron mis maestros en la Resonancia Magnética, quienes me
ayudaron a entender sus mecanismos de acción y su versatilidad. Muy
especialmente quiero reconocer aquí a mis amigos y compañeros los
Dres. Peter Rinck, Robert Müller, Carlo Bartolozzi, Jacques Bittoun,
Freddy Stahlberg, Gabriel Krestin y Sebastián Cerdán. Todos ellos han
sido presidentes de esta sociedad y continúan siendo líderes científicos
europeos.
El Dr. Peter Rinck es Presidente de la European Magnetic Resonance
Forum (EMRF) y del Consejo de la institución The Round Table Foundation. Es además un líder de opinión radiológica, referente intelectual y
promotor para que se me concediera, sin duda por su cercanía conmigo, los Premios European Magnetic Resonance Award en el 2008 y ProAcademia en 2013 por mis contribuciones a la Resonancia Magnética
y a la investigación científica colaborativa y académica.
El Dr. Gabriel Krestin, Presidente de la Sociedad Europea de Radiología y de su Comité de Investigación, es también compañero y
mentor mío. Además de promoverme la Dirección de este Comité de
Investigación en 2012-2013, es una de las personas más influyentes y
geniales que conozco en la Radiología europea. Durante su presidencia,
y a propuesta de mi amigo el Dr. Ignacio Bilbao, entonces Presidente
del European Congress of Radiology, tuve el honor y la satisfacción en el
año 2013 de dar en Viena la Honorary Lecture «Ramón y Cajal» sobre
Investigación Colaborativa en Radiología.
Finalmente, de esta etapa guardo un entrañable recuerdo del Dr.
Sebastián Cerdán y su mujer, la Dra. Paloma Ballesteros. Ellos han sido
puntales en España de la investigación en Resonancia Magnética y la
producción de nuevos medios de contraste, además de grandes ami35
gos y excelentes colaboradores míos en estas investigaciones durante
muchos años.
La más fructífera de mis experiencias con sociedades científicas
europeas ha sido como Fellow y miembro del Comité Ejecutivo de la
European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology (ESGAR). De esta sociedad he sido su presidente durante los años 2013 al
2015. En esta sociedad, en la que actualmente ejerzo de Presidente de
su Congreso y Comité Científico hasta el 2017, es donde he aprendido
más Radiología y he podido desarrollar más relaciones profesionales e
innovación en toda mi carrera profesional. En ella tengo compañeros
y verdaderos amigos, que me han ayudado a crecer profesionalmente
y de cuya relación estoy inmensamente orgulloso.
Mi mentor radiológico europeo, el Dr. Nicholas Gourtsoyiannis, fue
su presidente y actualmente es el Director de la European School of
Radiology, siendo Nick responsable de que yo pertenezca actualmente
al Steering Committee de esta iniciativa docente mundial de tanto éxito.
El Dr. Celso Matos es sin duda una de las personas más cercanas, con
quien mantengo desde hace muchos años una relación profesional y
de amistad de las que estoy muy agradecido, satisfecho y orgulloso.
Hemos compartido en Europa el desarrollo de la Resonancia Magnética
y definido juntos su utilidad en diversas enfermedades abdominales,
principalmente el páncreas y el hígado. Celso es en la actualidad el Director de Investigación y Desarrollo de Métodos de Imagen en Cáncer
en la impresionante Fundación Champalimaud de Lisboa.
El Dr. Pablo Ros, Profesor y Director de Radiología en el Case
Western Reserve University Hospital de Cleveland, gran colaborador de
la ESGAR y Presidente de la americana Society of Abdominal Radiology, es también uno de mis referentes profesionales y amigo personal.
Pablo ha ayudado siempre en la colaboración europea-americana y en
el desarrollo de nuestra especialidad, habiéndome prestado desinteresadamente su visión estratégica y de futuro en numerosas ocasiones.
En un escenario incluso más global, debo ahora reseñar mi función
como miembro del Consejo y Secretario General de la International Society of Radiology desde 2014, y como Fellow de la International Cancer
Imaging Society desde el año 2011. Estas relaciones me han permitido
conocer el funcionamiento y trabajo de organizaciones tan importantes
como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la International
Atomic Energy Agency (IAEA).
36
Por otro lado, y en un contexto nacional, debo ahora mencionar mi
participación y colaboración en diversas sociedades profesionales de
este país. He sido Presidente de la Sociedad Española de Diagnóstico
por Imagen del Abdomen (SEDIA) desde 2000 al 2007, fundando el
proyecto SEDIA Investiga y editando su revista Radiología Abdominal
durante más de 9 años. De esta etapa de la SEDIA guardo una gran
amistad con la Dra. Rafaela Soler, excelente profesional y una de las
mayores expertas en España en Resonancia Magnética. Ella trabaja en
el Hospital Universitario de A Coruña.
Quiero reconocer la enorme relevancia e importancia que para mi
tuvo ser Presidente de la Sociedad Española de Radiología (SERAM)
en los años 2008 al 2010, sociedad que me agradeció mis aportaciones y esfuerzos con su Medalla de Oro en el Congreso de 2014. En
la SERAM tengo a mis mejores amigos. Los magníficos profesionales
y compañeros que han formado la línea presidencial más próxima a
mi constituyen el núcleo de una excelente relación. Ellos han creado
una hermandad de caminantes de la que formamos parte incondicional unos pocos amigos. Son los Dres. Francisco Tardáguila, Jefe de
Servicio del Hospital Povisa de Vigo; Lluís Donoso, Jefe de Servicio
del Hospital Clinic de Barcelona; Eduardo Fraile, Jefe de Servicio de
la Unidad Central de Radiodiagnóstico de Madrid; Ignacio Bilbao,
Profesor en la Clínica Universitaria de Navarra; y Txomin Grande,
Jefe de Servicio del Hospital de Basurto en Bilbao. Mención especial
es la iniciativa estratégica de colaboración e innovación en imagen
médica que denominamos Triángulo Radiológico y que creamos conjuntamente en 2012. Con todos ellos comparto la visión del futuro de
la Radiología, la innovación profesional, la belleza de la cultura y la
música, y una cita peregrina anual en el Camino de Santiago, donde
juntos apreciamos el arte románico mientras intentan que yo me aficione al fútbol. Gracias a ellos continuo aprendiendo y disfrutando de
esas pequeñas cosas que hacen la vida más agradable e interesante.
Cuando tuve la oportunidad de hacer el Laudatio para la entrega de
la Medalla de Oro de la SERAM al Dr. Francisco Tardáguila, Laudatio
que me devolvió dos años más tarde, le reconocí como una de las personalidades de mayor prestigio y relevancia en la Radiología española,
cuya trayectoria profesional y personal, exponente de la ilustración y
la cultura, ha influido de manera tan notable en muchos de nosotros.
Paco es uno de mis grandes amigos, una de las personas a las que
más aprecio y admiro.
37
En este entorno profesional quiero también mencionar aquí y
agradecer sinceramente al Dr. José Cervera, Presidente de la Sociedad
Valenciana de Radiología, por su cercanía, amistad y apoyo constante.
Acabaré esta parte de mi Discurso agradeciendo a todos los que
diariamente depositan su confianza en mi actividad profesional y me
permiten seguir disfrutando de mi trabajo y colaborando con ellos.
Quiero hacer una mención muy especial a las empresas españolas
con las que coopero para promover la innovación en imagen médica.
Cada día espero seguir encontrando compañeros y amigos con los que
compartir nuevas ideas y nuevas ilusiones. De entre ellos, mi mayor
agradecimiento a mi mujer Cristina y a mis hijos David y Nicolás, por
hacer posible que el mundo siga girando y resonando todos los días a
mi alrededor.
III. LA APROXIMACIÓN VISUAL AL CONOCIMIENTO
Decía el polímata suizo Rousseau, en su libro «El contrato social»,
que «si no existiera Dios tendríamos que inventarlo». Su existencia le
parece a Rousseau necesaria para que el desarrollo social sea ecuánime y justo. Del mismo modo, puede considerarse que si no existiera la
Radiología, tendríamos que inventarla. Es a través de la visión como
el hombre entiende los problemas y plantea las mejores soluciones, las
más objetivas. Como ejemplo, debemos recordar cómo el conocimiento
de la compleja estructura tridimensional de las proteínas favoreció la
comprensión de su funcionalidad. El estudio de la anatomía y fisiología
humana ha respondido también a este principio básico: «ver es conocer».
En tiempos de Hipócrates, en los albores de la Medicina, se conocía
muy poco acerca de las causas de la enfermedad. Las enfermedades se
clasificaban por los síntomas que presentaban los pacientes, y sólo se
trataban esas formas de manifestación pero no la causa de la enfermedad. Esta aproximación duró siglos, con unos resultados finales poco
fiables y a menudo muy contraproducentes para el paciente.
En el paso desde la observación de los síntomas a la disección
de cadáveres y el análisis patológico de las muestras de tejidos hubo
un profundo cambio en esta comprensión, fundando esta visión del
problema los orígenes para nuestras modernas instituciones médicas.
Andrés Vesalio, de Bruselas, fue en 1543 autor de uno de los libros más
38
influyentes sobre la anatomía humana, «De humani corporis fabrica»
o «Sobre la estructura del cuerpo humano». A través de la disección y
observación directa de cadáveres de asesinos ajusticiados, este pionero
de la investigación adquirió conocimientos excepcionales tanto de la
técnica quirúrgica como de la composición interna y distribución de
los diferentes órganos internos que poseemos.
Esta misma importancia de la disección para facilitar la comprensión de un fenómeno está explícita en la magnífica obra «La lección de
anatomía del Dr. Nicolaes Tulp», cuadro pintado en 1632 por el genial
artista holandés Rembrandt. La obra representa la disección del brazo
de un cadáver, perteneciente como era habitual a un criminal, para el
estudio y aprendizaje de la cofradía de cirujanos de Ámsterdam. Este
óleo es otro claro ejemplo de belleza excepcional sobre la importancia
que la observación directa tiene para apreciar y transmitir el conocimiento del ser humano, su estructura y su función.
Tal vez por esta apreciación que para mi tiene lo visual, esta atracción hacia la belleza de la expresión percibida por la vista, viene mi
relación de amistad con dos excepcionales pintores que trabajan en
Valencia. Marcelo Fuentes simplifica los edificios y las ciudades dotándolos de una fuerza expresiva excepcional a través de pinceladas
difusas pero exactas, líneas precisas que captan la esencia de lo que
representa a través de una borrosidad en la nostalgia de lo que hay y
la detención del paso del tiempo. Luis Lonjedo, por otro lado, recoge la
esencia de las personas, los entornos y las ciudades para captar como
nadie el instante fundamental, el detalle de los sucesos cotidianos que
acontecen a nuestro alrededor. Ambos son mi mejor ejemplo de cómo
la belleza visual atrae al conocimiento y evoca lo bien hecho, dando a
conocer lo mejor de las cosas, su propia condición, sus atributos esenciales. Esta relación tan expresiva me recuerda nuestros esfuerzos en
Radiología por representar visualmente las propiedades esenciales de
la distorsión de la salud a través de la belleza gráfica de los marcadores
de imagen, que luego desarrollaremos.
Como hemos visto, para visualizar el cuerpo humano y los orígenes
y causas de la enfermedad no quedaba más remedio que abrir y disecar
y observar el cuerpo y sus componentes. Y esta vía tiene unas limitaciones. No puede hendirse todo el cuerpo para buscar la causa de un
trastorno, localizar el origen de una dolencia, precisar la extensión de
una enfermedad ni evaluar si el tratamiento administrado al paciente
39
está siendo efectivo. Debe abrirse el cuerpo sólo con intención curativa
cuando se conozca que extraer una lesión solucionará una enfermedad.
Entonces, ¿cómo puede progresar la Medicina? Sin duda, bajo dos
premisas principales: «primum non nocere» y «ad qualitatem». Sin daño
al paciente y con eficiencia para conseguir curar su enfermedad. En
Medicina estas aproximaciones han ido muy asociadas a las especialidades de Análisis Clínicos, con sus biopsias líquidas, y a la Radiología,
con sus biopsias virtuales ambas, como visualización incruenta in-vivo
de los cambios que la enfermedad produce en un órgano, un sistema
y un sujeto. Todo este proceso se sustenta en las aportaciones de la
Anatomía Patológica y la Inmunohistoquímica una vez hay muestra
tisular ex-vivo que analizar.
A. Breve Historia
de la
Radiología
Veamos cómo empezó la Radiología y la relevancia que esta tiene
en la Medicina actual. Espero por mi parte poner en valor estos conocimientos al ocupar este Sillón Número 13 de la Academia. Ya en
su Discurso de toma de posesión como Académico Electo de esta Real
Academia, el Excmo. Sr. D. Vicente Pedraza Muriel expresó magistralmente, el 10 de noviembre de 2009, los principales aspectos relacionados con el descubrimiento de los rayos X como base de la creación
de una ciencia relativamente joven, la Radiología. El 8 de noviembre
de 1895, el físico alemán Wilhelm Conrad Röntgen consiguió generar
una radiación electromagnética en las longitudes de onda correspondientes a los actualmente llamados rayos X. El 28 de diciembre de
ese mismo año entregó su manuscrito a la Sociedad Físico-Médica de
Wurzburgo, en Baviera, Alemania, donde predecía: «Ahora es posible
que se desate una hecatombe». Estas palabras fueron proféticas del
enorme impacto que para el beneficio de los pacientes iba a tener visualizar el interior del cuerpo humano, hacerlos transparentes. Unas
pocas semanas después, en enero de 1896, revistas especializadas tan
prestigiosas como The Lancet y British Medical Journal se hacían eco
de este descubrimiento tan interesante. El altísimo interés científico se
puso de manifiesto ese año con la publicación de 49 monografías y más
de mil artículos especiales sobre los rayos X. Con esta nueva técnica se
estudió el comportamiento de los cristales bajo la radiación con rayos
X, las fuentes de rayos X provenientes del sol, y su uso en medicina y
40
cirugía, sentándose las bases de la radiología ósea, la angiografía, el
diagnóstico torácico, la neurorradiología, la radiología gastrointestinal
y urológica, la radiología ginecológica, la radiología odontológica, la
radiología veterinaria y la radioterapia. Incluso se analizaron los efectos
de los rayos X en bacilos, moscas, plantas y alimentos.
En España, el 8 de febrero de 1896, 35 años después de la fundación
de esta ilustrísima Real Academia Nacional de Medicina, se publica en
la revista La Ilustración Española y Americana un artículo del excepcional pionero de la Radiología D. Antonio Espina Capo, con el título
de «La Radiografía o estudio de los Rayos X del Dr. Roentgen». Y todo
ello en 1896, hace ya 120 años.
La naturaleza de esta radiación estaba todavía por definir en estos
momentos iniciales. En la universidad de Múnich coinciden los físicos
Max von Laue y Paul P. Ewald estudiando la propagación de la radiación electromagnética. Para estudiar la estructura de los cristales,
Ewald propuso un modelo avanzado de resonador. Estos dispositivos
oscilan a unas determinadas frecuencias con una amplitud mayor. Sin
embargo, este resonador no podía probarse con la luz visible dada su
mayor longitud de onda respecto al espacio entre los resonadores de
su estructura molecular. A von Laue se le ocurrió que los rayos X podían tener una longitud de onda menor y de un tamaño similar a los
espacios en los cristales, y que podrían por ello emplearse para probar
este modelo de resonador. Así se demostró que cuando los rayos X
atraviesan un cristal se difractan por los electrones que rodean a los
átomos en el cristal ya que su longitud de onda es del mismo orden de
magnitud que el radio atómico. El haz de rayos X emergente tras esta
interacción contiene información de la posición y del tipo de átomos
encontrados en su camino. Con ello, Max von Laue desarrolló una ley
que conecta los ángulos de dispersión y el tamaño y la orientación espacial de los átomos en el cristal, obteniendo por este motivo el Premio
Nobel de Física en 1914. Demostró así también que los rayos X eran
ondas electromagnéticas de naturaleza análoga a la luz pero de una
longitud de onda muy corta.
Gracias a estos estudios sobre la difracción con ondas de longitudes
muy cortas se pudo estudiar la estructura interna de los materiales.
William H. Bragg, padre, y William L. Bragg, hijo, realizaron importantes investigaciones sobre la cristalografía por rayos X, obteniendo
el Premio Nobel de Física en 1915. Dada la relación existente entre la
41
estructura tridimensional de las moléculas y sus propiedades químicas
y físicas, la cristalografía por rayos X contribuyó, y sigue contribuyendo
de forma muy significativa, al avance de varias disciplinas científicas
como la química, la biología molecular, la geología, la física aplicada
y la ciencia de materiales.
Pero estas radiaciones pronto se demostró que tienen más propiedades. Los rayos X también se comportan como partículas de energía
que no tienen masa pero pueden ionizar gases y modificar compuestos
orgánicos. Ahora sabemos que los rayos X son fotones que, al igual que
los de la luz aunque con energía distinta, muestran características de
partículas y ondas.
En la historia de la ciencia, pocas veces un descubrimiento ha suscitado una reacción y un interés público tan grandes. Exponer lo que
hasta entonces había estado oculto a la vista fascinó a la población y
despertó un gran interés en toda la sociedad. Incluso la realeza europea se tomaba radiografías de sus propias manos como actividad de
divertimento. Este entusiasmo generalizado abrió también las puertas
a diversas aplicaciones lucrativas. Así, Thomas A. Edison, empresario
y prolífico inventor estadounidense con más de mil patentes, convirtió los hallazgos científicos de Röntgen en éxitos mercantiles con el
espectáculo «visión de rayos X» donde los visitantes veían el interior
de sus propios cuerpos en la Exposición de Nueva York. El uso comercial de los rayos X transformó la ciencia en un circo. Pese a que
seguramente Röntgen nunca hubiera querido convertirse en una celebridad, su trabajo trascendió a la cultura popular y sigue, de alguna
forma, allí instalado hasta la fecha. Así, por ejemplo, hasta principios
de la década de los setenta, era común ver máquinas de rayos X en
las zapaterías, los llamados fluoroscopios de zapatos o podoscopios,
empleados para ajustarlos al pie. Incluso, muchas personas llegaron
a asociar los rayos X con la adivinación y los poderes ocultos. Pero
a estos años de alegrías en su uso siguieron las consecuencias de un
exceso de radiación. Edison finalizó sus espectáculos radiológicos
8 años después, con la muerte de su asistente por las quemaduras
causadas por los rayos X.
En estos primeros años, los rayos X y la fotografía fueron inseparables en su aspecto profesional. Aunque la fotografía no desempeñaba
ningún papel en la generación de esta radiación, era indispensable
para su existencia ya que había que demostrar los resultados de la
42
exposición a esta radiación en un soporte físico que fuera objetivo y
duradero. Inmediatamente después de que se descubrieron los rayos
X, los fotógrafos profesionales reivindicaron la Radiología como parte
de su campo profesional. No es pues de extrañar que durante años a
los radiólogos se les considerara simplemente fotógrafos del cuerpo
humano, y no médicos especialistas en el uso de la imagen.
Por otro lado, es curiosa la asociación que se ha hecho entre visión
por rayos X y superhéroes de cine y tebeos. En la película «El mundo
no basta», James Bond usa unas gafas especiales de rayos X, al igual
que Clark Kent en la adaptación televisiva de Superman. En la película estadounidense «El hombre con rayos X en los ojos», de 1963, un
científico podía ver a través de objetos con la ayuda de un suero, pero
acaba sacándose los ojos porque no puede soportar la enorme cantidad
de información a la que está expuesto. Como puede observarse, la Radiología, la información y los datos masivos (o Big Data) se asocian en
esta película, que supuso también un cambio en la actitud respecto a
los rayos X. La relación causa-efecto entre los rayos X y la enfermedad
también quedó plasmada para la sociedad.
Thomas Kuhn, distinguido filósofo e historiador estadounidense,
introdujo en 1962 en su obra «La estructura de las revoluciones científicas» el concepto de cambio de paradigma, refiriéndose al hecho de que
la ciencia no siempre progresa linealmente, sino que ocasionalmente
surgen ideas e inventos importantes que contribuyen disruptivamente
al conocimiento y alteran la manera en la que, a partir de este cambio,
nos acercamos a los principales problemas científicos. El trascendental descubrimiento de los rayos X fue un claro cambio de paradigma,
ya que revolucionó por completo la manera de practicar la Medicina
ya desde sus primeros usos. Antes del descubrimiento de los rayos X,
la Medicina estaba limitada por la falta de técnicas incruentas para
observar, y por lo tanto para conocer, el interior del cuerpo enfermo.
Los primeros radiólogos usaron los rayos X para localizar cuerpos extraños, ayudando a los cirujanos a identificarlos y extirparlos
con mucho menor daño para el paciente y con un menor tiempo de
procedimiento quirúrgico. Así pues, el campo de batalla constituyó un
escenario pionero para el uso de las primeras radiografías. En 1896,
cinco meses después de la comunicación de Röntgen, el Teniente Coronel Giuseppi Alvaro del Hospital Militar de Nápoles localizó con éxito
las balas de dos soldados italianos heridos en la guerra de Abisinia
43
mediante radiografías. En la guerra greco-turca de 1897, los médicos
de la Cruz Roja usaron también los rayos X con este mismo propósito.
La guerra hispano-americana de 1898 estalló apenas transcurridos
veintiocho meses del descubrimiento por Roentgen de sus misteriosos
rayos. Fue una de las guerras de menor duración de la historia, en la
que en unos pocos días se libraron en Cuba cruentas batallas. En esta
guerra, los médicos militares norteamericanos emplearon los nuevos
y todavía mal conocidos rayos X en el estudio de las heridos por armas de fuego (Bonmatí J, 2006). El uso de los rayos X en esta guerra
permitió demostrar su utilidad, modificando los métodos y criterios
de diagnóstico y tratamiento hasta entonces vigentes, con un enorme
beneficio para este tipo de pacientes.
Uno de los pioneros del uso de los rayos X para localizar los cuerpos extraños fue el radiólogo inglés Dr. John Hall Edwards. El fue
también uno de los primeros en reconocer los efectos perjudiciales de
la radiación tras sufrir los efectos de la dermatitis por radiación y, a
la larga, la amputación de las manos. El radiólogo alemán Dr. Heinrich Schönberg, fundador de la Sociedad Alemana Röntgen en 1905,
también murió por las lesiones causadas por la radiación en 1921. En
España, se ha denominado al periodo comprendidos entre 1896 y 1909
como la «etapa heroica» de la Radiología. Durante estos años, los electrorradiólogos españoles ejercieron su profesión con gran entusiasmo
pero sin precauciones, generándose así cuantiosas bajas profesionales
por lesiones producidas con estos rayos X. Cabe mencionar aquí los
casos más significativos de los Dres. César Comas y Agustín Prió en
Barcelona; Puelles y Carriazo en Sevilla; Durán en Jerez de la Frontera;
Urrutia en Bilbao; Blanc y Fortacin, y Zubelda en Pamplona; y Mateo
Milano en Madrid. Otros muchos radiólogos fueron también víctimas
más tarde de amputaciones por radiodermitis. La labor de estos pioneros se reconoció con la celebración en Barcelona del V Congreso Internacional de Electrología y Radiología Médicas, en Septiembre 1910.
En la actualidad, la radiografía simple es la técnica más empleada
en los servicios de Radiodiagnóstico. El tubo emisor genera un haz
de fotones de rayos X que, al atravesar el cuerpo y ser atenuados en
diversa proporción según las densidades y números atómicos de los
tejidos, inciden en un sistema detector de rayos X. La imagen se forma
en un detector digital con elementos planos que generan una imagen
radiográfica que permite distinguir las diversas estructuras anatómicas
44
que difieran en densidad o en número atómico. La radiografía generaba
una imagen planar en la que las estructuras anatómicas adyacentes
se diferencian sólo si sus densidades son diferentes, no observándose
borde de separación si las estructuras tienen la misma densidad y están
contiguas.
Una de las limitaciones de esta técnica es la falta de delimitación
entre órganos y la superposición de estructuras y tejidos diferentes
en las dos dimensiones de la imagen planar. La tomografía permitió
observar el cuerpo mediante la adquisición de planos geométricos obtenidos por el desplazamiento simultáneo del tubo emisor y la placa de
detectores. De esta forma se obtiene una imagen nítida del plano de interés al difuminarse la información del resto de planos adyacentes que
están fuera de foco. La tomosíntesis, requerida en la actualidad para
mejorar la detección de las lesiones tumorales en las mamas, produce
unas imágenes tomográficas similares utilizando la capacidad de los
paneles planos digitales de obtener múltiples imágenes consecutivas,
a razón de varias por segundo, mientras se desplaza solamente el tubo
emitiendo rayos X. Se obtienen así múltiples proyecciones radiográficas
sobre el panel plano, todas ellas diferentes por el efecto del paralaje.
El desarrollo de los medios de contraste intravasculares fue otro
hito importante en el progreso de la Radiología. Aunque se habían
probado varios compuestos, fue en 1929 cuando el Dr. Swick, urólogo
estadounidense que trabajaba en Berlín, probó el Uroselectan®. Esté
es el primer compuesto monoyodado registrado que permitió estudiar
con una magnífica resolución no sólo todo el sistema vascular de forma
incruenta, sino también obtener imágenes del sistema excretor renal
mediante la realización de pielografías intravenosas. El descubrimiento
de los medios de contraste de baja osmolaridad por parte del radiólogo
sueco Dr. Torsten Almen presentó otro avance importantísimo por su
mayor perfil de seguridad y de tolerancia para el paciente.
El nacimiento de la ecografía, con los trabajos del cardiólogo sueco
Dr. Inge Edler y el obstetra escocés Dr. Ian Donald, cambió todavía más
la práctica médica al introducir una técnica diagnóstica más segura
que permitía evaluar tanto el corazón como el feto en el útero materno, con una calidad sorprendente y una total seguridad para el sujeto
estudiado. La ecografía se basa en la emisión y recepción de ondas de
sonido con una frecuencia superior a la audible por el oído humano, es
decir, por encima de los 20.000 Hercios (Hz). Las frecuencias utilizadas
45
en la práctica clínica son pulsos cortos que varían usualmente entre 1
y 20 Megahercios (MHz). Estas ondas de presión mecánica, todos los
sonidos lo son, se repiten a lo largo del tiempo y se transmiten y reflejan
en los órganos y tejidos corporales.
La ecografía permite obtener imágenes anatómicas por la reflexión
de los ultrasonidos en las distintas estructuras y su registro posterior
en la misma sonda o transductor. En su forma usual, la imagen se
construye por las variaciones en la amplitud del pulso y se visualiza en
tiempo real en escala de grises. En la actualidad, los equipos de ecografía disponen además de otras técnicas relacionadas como la imagen
armónica, que utiliza ondas múltiplos en frecuencia de la onda original
comprimida y expandida; el efecto Doppler, que permite observar la
velocidad y el movimiento del flujo sanguíneo; y la elastografía, que
cuantifica y representa la elasticidad y rigidez de un órgano o una lesión, midiendo la velocidad de propagación de las ondas a su través. La
ecografía es una técnica de estudio y exploración del cuerpo humano
que tiene enormes aplicaciones en todos los campos de la Medicina,
principalmente es las enfermedades de los sistemas digestivo, genitourológico, vascular, cardíaco, endocrino y musculoesquelético. Sus únicas limitaciones son el parénquima pulmonar normal, dado que el aire
no transmite adecuadamente los ultrasonidos, y el estudio del cerebro,
ya que cráneo no permite que se transmitan bien estas ondas acústicas.
Dos excepciones al estudio del cerebro son el neonato, dónde se emplea
como ventana acústica la fontanela; y el estudio Doppler transcraneal,
con una adecuada resolución para los estudios de la vascularización
intracraneal.
Tras las investigaciones de Godfrey Hounsfield, ingeniero electrónico inglés, la década de los setenta fue testigo del nacimiento en 1972
de la Tomografía Computarizada (TC), descubrimiento tan importante
como el de los rayos X. La Tomografía Computarizada permitió observar las estructuras internas del cuerpo humano, con un gran detalle
y una buena discriminación entre las diferentes densidades físicas.
Técnicamente, las imágenes se reconstruyen a partir de las intensidades de los rayos X que han atravesado las diferentes secciones del
cuerpo humano. Para ello se emplean un gran número de direcciones
angulares, obtenidas mientras gira el conjunto compuesto por el tubo
emisor de rayos X y una serie de detectores en abanico enfrentados al
tubo. El sistema tubo-detectores rota de forma solidaria alrededor del
paciente. En los actuales equipos helicoidales de TC con multidetecto46
res, la adquisición de la información se realiza combinando la rotación
continua del tubo emisor de rayos X con un desplazamiento lineal de la
mesa del paciente a través del túnel (en inglés, gantry). De esta forma
se aumenta el volumen en el eje z (longitudinal) que puede estudiarse
en una única adquisición, disminuyendo la duración de los estudios y
garantizando la repetibilidad de los mismo. La adquisición de series
dinámicas tras la administración de un medio de contraste es capaz de
reconstruir volumétricamente y analizar también los vasos arteriales
y venosos, además de las propiedades de perfusión tisular. Los nuevos
equipos helicoidales han permitido además reducir considerablemente
la dosis de radiación empleando los sistemas de modulación de dosis
y las reconstrucciones iterativas.
La Tomografía Computarizada genera valores para cada punto final,
o píxeles, con los que se reconstruyen las imágenes. La magnitud que
se representa se conoce como unidad Hounsfield (UH), que se define
como un coeficiente de atenuación relativo al del agua, al que se da un
valor de 0 UH. Estos valores relativos están en un factor de escala donde el aire es lo menos denso, sobre -1000 UH, y el metal lo más denso.
Estos valores se representan en la imagen final mediante una escala
máxima de 256 niveles de gris, con 8 bits de profundidad, a partir de
una conversión lineal de los valores UH obtenidos a niveles relativos
de gris. Los últimos avances en Tomografía Computarizada se centran
en la resolución espectral del material analizado, pudiendo separar los
compuestos por su distintas estructura electrónica al modificar finamente la energía del haz de rayos X empleado a través del control de
los kV y mA para una misma dosis. También puede diferenciarse las
diferentes absorciones espectrales empleando detectores multicapa que
discriminen la energía de los fotones entrantes.
Dado que la Tomografía Computarizada es una de las fuentes de radiación ionizante más utilizadas en Medicina, es conveniente comentar
brevemente aquí que las dosis de radiación ionizante que reciben los
médicos en el momento actual es muy pequeña y está muy controlada
con los programas dosimétricos de obligado cumplimiento. Es también
relevante constatar que las dosis que reciben los pacientes es también
muchísimo menor que la que recibían es esas primeras épocas que
hemos comentado anteriormente. Sin embargo, debido a su naturaleza
y energía, las radiaciones ionizantes pueden producir en el organismo
irradiado efectos indeseados de tipo deterministas y/o estocásticos. Por
ello, es necesario emplear adecuadamente estas exploraciones, tanto
47
para el diagnóstico como en intervencionismo, para que los beneficios
superen a los posibles riesgos para el paciente. En Radiología, las dosis
de radiación empleadas para realizar una exploración son muy bajas,
muy por debajo de los 100 mSv. En estos niveles de radiación no se
observan efectos deterministas, aunque podrían aparecer efectos estocásticos o probabilísticos, entre los que se incluye la inducción de un
cáncer. Con el fin de estimar los riesgos de inducir un tumor cuando
se emplea una dosis equivalente a órgano concreta, la Comisión Internacional de Protección Radiológica, entre otros organismos, adoptó el
modelo lineal sin umbral (LNT, linear no-threshold), asumiendo que
cualquier dosis de radiación, por muy pequeña que sea, puede inducir
un cáncer. Este modelo se adoptó por su simplicidad, razonabilidad y
naturaleza más conservadora frente a otros modelos que consideran
que existe una dosis umbral por debajo de la cual no hay ningún riesgo para la persona (Candela-Juan C, 2014). Ningún modelo, de todas
formas, está científicamente probado a dosis tan bajas.
Algunos estudios epidemiológicos recientes utilizan el modelo de
riesgo sin umbral LNT. En estos estudios se estima que la probabilidad
de inducir una leucemia a lo largo de toda su vida por exposiciones a
niños menores de 10 años es de 1 caso por cada 7.500 exploraciones de
Tomografía Computarizada. Por otra parte, el riesgo de inducir tumores
cerebrales tras un estudio de Tomografía Computarizada de cráneo en
esta población aumenta a 1 por cada 1.000 exploraciones. Para conocer el riesgo, es necesario saber que estas probabilidades son similares
a las que tiene un niño de padecer un tumor sin haberse estudiado
previamente con exploraciones radiológicas. Por otro lado, cuando las
exploraciones se realizan a pacientes adultos, los riesgos oncogénicos
se reducen notablemente. Aunque estas estimaciones pueden servir de
referencia, la Comisión Internacional de Protección Radiológica y la
Sociedad Española de Protección Radiológica, entre otras entidades,
advierten de las limitaciones de estos estudios epidemiológicos por sus
elevadas incertidumbres y los muchos factores inductores de cáncer
que no consideran en sus modelos (Candela-Juan C 2014; Sociedad
Española de Protección Radiológica, 2015).
Por todo ello, se hacen necesarias una serie de recomendaciones
generales. Así, la estimación del riesgo de inducir un tumor en una
exploración con radiaciones ionizantes menores a 100 mSv, como las
empleadas actualmente en Radiología, son especulaciones que presentan una elevada incertidumbre. No deben por ello aceptarse estimacio48
nes del riesgo para un paciente en una población multiplicando unas
probabilidades pequeñas y con una gran incertidumbre por un número
masivo de sujetos expuestos. Estas valoraciones carecen de cualquier
rigor científico y alarman a la sociedad. Además, si el modelo LNT fuera
válido, aunque no está demostrado, la probabilidad de inducir un cáncer es del orden del 0.01 al 0.1%, siendo conservadores, y tiene grandes
variaciones según la zona explorada, la edad del paciente, el protocolo
de adquisición utilizado y el equipo empleado, entre otros factores.
De realizarse, cualquier estimación del riesgo debe incluir una
evaluación objetiva del riesgo-beneficio considerando también las estimaciones mucho mejor definidas de los beneficios de la exploración
y la reducción de la morbimortalidad. Los médicos que solicitan la
exploración y los radiólogos que gestionan las pruebas son los garantes
de que una exploración está adecuadamente justificada tras la evaluación de los beneficios y riesgos que se espera que aporte. Como medida
general y dada la incertidumbre existente, especialmente en pacientes
pediátricos y adolescentes deben tomarse las medidas necesarias para
minimizar las dosis empleada según el principio ALARA (del inglés, As
Low As Reasonably Achievable). Minimizar la dosis empleada se realiza
principalmente mediante el control de la adecuación de las exploraciones, realizando sólo las necesarias; la minimización de la repetición de
estudios, principalmente los innecesarios; el ajuste y optimización de
los protocolos de adquisición con el empleo de modulación de dosis
y la formación continuada de los técnicos de diagnóstico por la imagen. Aunque también se ha postulado la existencia de posibles efectos
beneficiosos producidos por la exposición a bajas dosis de radiación
ionizante, de forma similar a lo que sucede con las vacunas, las organizaciones internacionales mantienen una actitud proteccionista,
obviando este efecto a la hora de dictar recomendaciones. De producirse, la comprobación de estas hipótesis hormesistas supondría un
cambio radical en los planteamientos de seguridad en radiobiología y
protección radiológica.
A los descubrimientos en Ecografía y Tomografía Computarizada
les siguió la Resonancia Magnética. Las propiedades de la Resonancia
Magnética se describen ya en 1938 por Isidor Rabi, pero no es hasta
1946 cuando Félix Bloch y Edward Mills Purcell refinan la técnica tanto para el estudio de líquidos como de compuestos sólidos. Por estos
hallazgos compartieron el Premio Nobel de Física en 1952. Gracias a
estos trabajos, Paul C. Lauterbur y Peter Mansfield, Premios Nobel de
49
Medicina en 2003, con Raymond V. Damadian, desarrollaron todavía
más las posibilidades de este fenómeno y contribuyeron al procesado
para generar las imágenes. En breve, todos los núcleos que poseen un
número impar de protones o de neutrones tienen un momento magnético y un momento angular intrínseco, es decir, tienen un espín. El fenómeno de la Resonancia Magnética se basa en la estimulación, mediante
ondas de radiofrecuencia apropiadas, de los núcleos de hidrógeno (1H)
cuando están situados en un campo magnético externo (B0) potente,
como el generado por un electroimán. Aunque pueden estudiarse otros
átomos que tengan un espín de ½, se usa casi en exclusiva el protón del
hidrógeno por su abundancia natural. Los protones de los tejidos sometidos a este alto campo magnético externo se orientan en la dirección
del campo B0 pero en sentidos opuestos, bien paralelo o antiparalelo.
Los protones en sentido paralelo, aunque tienen menos energía, predominan en número sobre los antiparalelos. El vector de magnetización
resultante (M0) presenta una magnitud directamente proporcional a la
intensidad del B0 y está orientado en su misma dirección.
Estos protones presentan un movimiento de precesión sobre su eje,
cuya frecuencia en giros por segundo es proporcional a la intensidad
del B0. Si el campo magnético que perciben fuera uniforme, todos
precesarían a la misma frecuencia. Así, por ejemplo, en un campo
magnético de 1 Tesla la frecuencia de precesión del 1H es de 42,5
MHz. Sin embargo, el hecho de que los protones presenten en sus diferentes entornos moleculares distintas nubes electrónicas origina que
sus frecuencias de precesión sean también distintas por el efecto de
apantallamiento magnético originado por esta nube electrónica. Estas
diferencias se expresan en partes por millón (ppm) y se conoce como
desplazamiento químico de las frecuencias. No sólo el agua y la grasa
están desplazados, sino también muchas otras moléculas observadas
en el análisis espectroscópico.
De una forma muy simplificada, los protones del cuerpo presentan
una magnetización longitudinal resultante neta por efecto del campo
principal. Para excitarlos a otro nivel energético se emplean ondas
de radiofrecuencia, generadas por una bobina emisora, de la misma
frecuencia que la de precesión de los protones. Estos pulsos de radiofrecuencia de excitación generan una nueva magnetización neta en el
eje transversal. Cuando cesa este pulso de excitación el tejido entra
en un proceso global de relajación donde suceden dos fenómenos
simultáneos pero independientes, ya que se pierde progresivamente
50
la componente transversal (relajación T2) y se recupera la longitudinal (relajación T1). La relajación T2 se produce por el desfase de los
protones y presenta dos orígenes principales: la interacción con los
campos magnéticos oscilantes de los protones de su entorno y las heterogeneidades del campo magnético del imán. Cuando a la relajación
transversal contribuyen ambas causas, se caracteriza como tiempo de
relajación T2*, pero si se compensan las heterogeneidades del campo
magnético como sucede con los pulsos de refase en las secuencias
SE, se habla entonces de tiempo de relajación T2, que es más lento
que el T2*. Durante estas relajaciones, el vector de magnetización
cambiante induce una corriente decreciente en la antena receptora,
denominada caída libre de la inducción (FID, Free Induction Decay).
La imagen en Resonancia Magnética se formará con una segunda
señal denominada eco.
Para localizar espacialmente la señal en un plano determinado del
sujeto se aplican gradientes de campo magnético. Los gradientes de
selección de corte son variaciones lineales del campo magnético a lo
largo de cualquiera de los tres ejes, o combinación de éstos. El espesor
de este plano o corte dependerá de la intensidad del gradiente. Para
la identificación de la señal proveniente de cada vóxel en un corte tomográfico, es decir, su situación en el plano, hay que aplicar otros dos
gradientes: los gradientes de codificación de frecuencia o de lectura y
los gradientes de fase. En cada ciclo de pulsos de radiofrecuencia se
aplica una codificación de fase distinta, de tal manera que en una imagen con una matriz de 256×256 hay que repetir el ciclo de pulsos 256
veces con 256 codificaciones de fase distintas. Durante el eco se muestrean además todas las frecuencias espaciales. Con esta matriz de datos
crudos se construye en espacio K, que suele rellenarse parcialmente
con trayectorias especiales para minimizar los tiempos de adquisición
y los artefactos de la imagen. La transformada de Fourier reconstruye
desde el dominio de las frecuencias del espacio K las imágenes finales
de Resonancia Magnética.
Las pruebas de Medicina Nuclear también se perfeccionaron con
el desarrollo de la Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón
Único (SPECT, Single Photon Emission Computed Tomography) y, más
recientemente, por la Tomografía de Emisión de Positrones (PET, con
fotón doble). En SPECT se utilizan los rayos gamma emitidos por
isótopos radiactivos como el tecnecio 99m (99mTc). Frente a la gammagrafía convencional, el SPECT permite localizar con mayor precisión
51
la localización de los compuestos emisores, principalmente cuando se
combina la imagen SPECT con la Tomografía Computarizada (SPECTCT). En la SPECT el isótopo inyectado produce directamente el rayo
gamma, mientras que en la PET el isótopo produce un positrón que
después se aniquila con un electrón para producir dos rayos gamma.
Estos dos fotones gamma de 511 keV irradian en direcciones opuestas
y su detección simultánea por coincidencia permite localizar tridimensionalmente el isótopo de forma más sensible y precisa que en la
SPECT. Aunque existen varios radiofármacos emisores de positrones
de utilidad médica, el más utilizado es el flúor-18 como trazador de la
Fluoro-Desoxiglucosa (18FDG). Esta técnica no invasiva se emplea en el
diagnóstico y la investigación in-vivo para medir la actividad metabólica
de los órganos y las lesiones en el cuerpo humano, habiéndose hecho
imprescindible en la imagen oncológica, la planificación del tratamiento
y el seguimiento de la respuesta terapéutica.
B. La Imagen
y el
Cuidado
de la
Salud
Vemos como la imagen médica digital representa en esencia una
ciencia cuantitativa, basada en matrices de números y dirigida a representar propiedades relevantes que permitan optimizar el tratamiento en
un paciente determinado (Sullivan DC, 2008). En general, todas estas
técnicas tomográficas han desarrollado enormemente el papel del radiólogo y del médico nuclear en el ciclo de salud del paciente, siendo en
la actualidad estas especialidades responsables de numerosos procesos
donde el diagnóstico precoz y preciso de la existencia y extensión de
una enfermedad, la selección y guiado de la terapia más adecuada, y
la evaluación de la respuesta a un tratamiento se desarrollan y basan
con frecuencia en criterios basados en la imagen médica (Figura 1).
Este desarrollo exponencial de las técnicas de adquisición de imágenes, con una mejoría impresionante en su calidad de resolución
espacio-temporal y diferenciación de contraste en la imagen, está ligado
inexorablemente al progreso de la computación, la transformación de
la información y la revolución digital.
Este último tren a la modernidad ha permitido hacer posible y
viable muchas nuevas formas de reconstruir, analizar y evaluar la
realidad de un paciente y un proceso biológico a través de su imagen
médica digital. Este cambio tecnológico se enmarca en un proceso de
52
Figura 1.
transformaciones ininterrumpidas de la imagen médica donde están
ocurriendo cambios drásticos que generan una impensable mayor
eficiencia y productividad, y que finalmente producen unas magníficas
imágenes de altísima calidad y resolución.
La implantación de estas nuevas tecnologías está marcando una
época de progreso, desarrollo e innovación sin precedentes en numerosos y diversos aspectos de la organización sociosanitaria. No hay duda
de que estos cambios han llegado para quedarse.
En el momento actual, y relacionados con estos progresos digitales
y computacionales, podemos vislumbrar dos escenarios bien diferenciados. Por un lado, continua con enorme fuerza el desarrollo tecnológico creando nuevos detectores de señal más eficientes y precisos, a
la par que generando fuentes de energía mejores y más precisas que
permitirán obtener finalmente imágenes de diversos procesos celulares
y tisulares que ocurren en el individuo, y de sus cambios dinámicos.
Por otro lado, se está continuamente mejorando la información que
se extrae de las imágenes que ya se pueden obtener mediante el desarrollo de herramientas informáticas y computacionales que permiten
53
descifrar de forma fiable y precisa las diferentes propiedades tisulares
y funcionales asociadas con la enfermedad. Es de este último aspecto
del que quiero extenderme en los siguientes capítulos de este Discurso,
ya que han sido la base de mi trabajo en los últimos años.
IV. RADIOLOGÍA CUANTITATIVA Y BIOMARCADORES
DE IMAGEN
La Radiología cuantitativa y los biomarcadores de imagen se desarrollan a partir de la implantación de la imagen digital. Para entender
la imagen digital hay que esbozar en este inicio los términos más frecuentes e importantes con los que vamos a trabajar en el desarrollo de
esta exposición.
Las imágenes médicas planares o 2D están formadas por píxeles. Un
píxel, acrónimo del inglés picture element, es la menor unidad homogénea que forma parte de la imagen digital. Los píxeles son los puntos de
contraste de estas imágenes, siendo la escala de grises una gama de color
monocromática y las escalas de colores las diferentes plantillas coloreadas. Las imágenes digitales se forman como una matriz de píxeles, o
mapa de bits, cuya sucesión lógica marca la coherencia de la información
representada en la imagen y cuyo valor representa el promedio de la información en ese punto para un espesor de corte determinado. En el caso
de las imágenes planares, como la radiografía simple y la gammagrafía,
este espesor representa todo el volumen examinado.
En estas imágenes digitales cada píxel se codifica mediante un conjunto de bits de longitud determinada, llamada profundidad o rango
dinámico. Usualmente en Medicina se codifica un píxel con un byte de
8 bits, de manera que cada píxel admite hasta 256 variaciones de color
en su representación visual. La señal original que se adquiere de un
sujeto debe pues escalarse para que se ajuste a esta escala dinámica de
posibles valores, aunque el dato intrínseco original del píxel siempre se
mantiene para su posible tratamiento posterior.
El vóxel, del inglés volumetric pixel, es la unidad cúbica que compone una imagen tridimensional o 3D. El vóxel representa la mínima
unidad procesable en una matriz tridimensional de datos, siendo el
equivalente del píxel en un espacio 2D. Estas imágenes digitales son
la base de la Radiología, y permiten obtener un modelo preciso en
54
tres dimensiones del cuerpo humano como objeto de estudio para así
representarlo en las pantallas de los ordenadores.
Las imágenes médicas digitales están estandarizadas en su formato. Se conoce como DICOM, acrónimo del inglés Digital Imaging and
Communication in Medicine, al patrón mundialmente aceptado para
el intercambio y almacenamiento de las imágenes y los exámenes
radiológicos. Este formato está pensado para universalizar el manejo,
visualización, almacenamiento, impresión y transmisión de las imágenes y sus metadatos asociados. El estándar DICOM incluye la definición
de un formato de fichero y un protocolo de comunicación. El fichero
tiene una cabecera que codifica la información pertinente al paciente,
el episodio, la prueba, y la técnica de adquisición. Este fichero DICOM
incluye la imagen digital, que es la imagen radiológica propiamente dicha. Así, el formato DICOM permite la integración en un único sistema
de los diferentes equipos, servidores, estaciones de trabajo y hospitales
en una red de múltiples proveedores.
Este sistema de información es una base de datos, conocida como
PACS por su acrónimo Picture Archiving and Communication System,
que puede estar centralizada en el hospital pero también dispersa en
nodos distantes mientras se cumpla con normativas adecuadas respecto
al almacenamiento seguro y la distribución eficiente de las imágenes
médicas a dónde se necesiten. El desarrollo universal de la imagen
DICOM y de los sistemas PACS de almacenamiento de la información
digital han sido cruciales para el avance del procesado de imágenes y
el impulso a los biomarcadores de imagen subrogados (Biomarkers
Definitions Working Group, 2001).
Las imágenes de Resonancia Magnética han creado la base de muchos de los desarrollos utilizados en el procesado digital de las imágenes médicas. Esta técnica diagnóstica ha madurado durante las tres
últimas décadas hasta convertirse en una modalidad diagnóstica muy
versátil y extremadamente útil, aceptada hoy en día como el patrón
de referencia en múltiples entidades nosológicas dada su excelente
representación anatómica de los tejidos blandos y su demostración
de las diversas lesiones en todos los sistemas y órganos. Un ejemplo
es su inclusión como criterio diagnóstico en entidades tan diferentes
como la Esclerosis Múltiple o la Displasia Arritmogénica del Ventrículo Derecho. Una de las características principales de la RM es su
alta sensibilidad a una gran cantidad de factores fisiológicos y bioló55
gicos que son la base de su extraordinaria sensibilidad y capacidad
de tipificación tisular.
La capacidad de la Resonancia Magnética de variar las secuencias
de pulso con las que se adquieren las imágenes, las técnicas de adquisición, para así modificar y controlar el brillo del píxel y el contraste de
la imagen en función del componente de información que predomine
en la señal, la hacen extraordinariamente interesante para la investigación académica, clínica e innovadora en medicina. Así, podemos
obtener imágenes de Resonancia Magnética que estén potenciadas
principalmente en densidad protónica (DP) o en los tiempos de relajación longitudinal y transversal (T1, T2, T2*). Pero también imágenes
en las que domine la información de la captación de contraste, que
expresen las diferencias de fase en la precesión por el movimiento
macroscópico de los protones, por la susceptibilidad magnética o por
el grado de sensibilidad a la magnetización. O bien imágenes en las
que domine el efecto sobre el brillo del vóxel del desplazamiento químico debido al apantallamiento electrónico molecular, de la supresión
o excitación selectiva de la grasa o del agua, de la transferencia de
magnetización entre el agua libre y la ligada, de la difusión molecular
del agua microscópica, la espectroscopía e incluso que sea este brillo
de la imagen proporcional a la temperatura local del tejido estudiado.
Los avances más recientes en el diseño de nuevas secuencias de pulso
y en la construcción de equipos con intensidades de campo y sistemas
de gradientes de campo cada vez más potentes han hecho que la Resonancia Magnética no se considere sólo como una modalidad clínica
de diagnóstico, sino también como una herramienta clave en la investigación biológica y traslacional.
La Resonancia Magnética tiene una base claramente paramétrica,
ya que la señal del vóxel es multidimensional y depende no sólo de las
propiedades del propio tejido estudiado sino también de los parámetros
de adquisición de la secuencia, tales como el tipo de lectura del espacio
k, los tiempos de repetición y de eco, los tiempos de inversión y el ángulo de nutación, las codificaciones de fase y frecuencia, el uso de pulsos
selectivos de excitación-supresión y el uso de medios de contraste. De
esta multidimensionalidad se derivó rápidamente todo el desarrollo de
procesado de señal y obtención de biomarcadores de imágenes.
La Tomografía Computarizada, con sus unidades Hounsfield, y la
Ecografía, con las adquisiciones dinámicas tras la administración de
56
un contraste y la elastografía, también han contribuido, aunque en
menor grado, al auge y desarrollo de los biomarcadores de imagen en
Medicina.
A. Introducción
a los
Biomarcadores
de
Imagen
Se atribuye a Napoleón Bonaparte, General y Emperador de Francia, la frase «La victoria tiene cien padres, pero la derrota es huérfana».
Ya comenté en los capítulos anteriores que mi trayectoria profesional
ha estado basada en el cuidado de la tecnología aplicada a generar las
mejores imágenes, muy especialmente en el campo de la Resonancia
Magnética; en el conocimiento de la correlación entre los hallazgos
observados en las imágenes radiológicas y los diagnósticos patológicos
concretos y sus componentes específicos; y en el desarrollo de los biomarcadores de imagen como paradigmas de la Radiología de precisión
y la medicina personalizada. En todos estos aspectos, y principalmente
con los biomarcadores de imagen, he contado con la colaboración inestimable de muchas personas, principalmente ingenieros biomédicos,
con los que he aprendido a diseñar y definir diversos biomarcadores de
imagen, estandarizando su desarrollo e innovación tanto en la práctica
clínica como en la investigación aplicada (European Society of Radiology Working Group on Imaging Biomarkers, 2010; Martí-Bonmatí L,
2012).
Hace años, JR Thornbury (1994) publicó: «El objetivo tradicional
de la Radiología ha sido proporcionar imágenes de la más alta calidad
técnica que permiten los diagnósticos más exactos posibles». Hoy este
objetivo ha cambiado. Los radiólogos tienen en la actualidad el reto de
traducir los nuevos descubrimientos biológicos, los diferentes mecanismos de la enfermedad y los avances en la investigación preclínica, en
una realidad clínica asistencial a través de parámetros y mediciones
obtenidas de las imágenes. Estas características deben facilitar la toma
de decisiones en una asistencia personalizada al demostrar con claridad
los principales procesos y resultados clínicos que afectan al paciente,
representando las anomalías principales de la enfermedad, prediciendo
el pronóstico, estadificando la extensión de las lesiones, y definiendo
los resultados del efecto del tratamiento (Kang SK, 2015). Un excelente
ejemplo de medicina personalizada es la promoción y adopción de los
biomarcadores de imagen y la radiómica en un contexto clínico.
57
Como ya hemos comentado, los avances en la imagen digital y la
computación han permitido en los últimos años producir unos estudios
radiológicos de una alta calidad y con un control de la señal adquirida
en la imagen, relacionada esta con los componentes subrogados del
píxel a los que representa. Estas imágenes médicas, adquiridas con los
equipos actualmente disponibles, generan una extensa información
que, bien estructurada, es muy útil en la asistencia a los pacientes. La
expansión masiva de la potencia de cálculo computacional ha permitido
aumentar la velocidad y la capacidad de procesamiento de las imágenes
médicas y la calidad del modelado de su señal. Este progreso genera
una información cuantitativa que no podía visualizarse previamente
en las imágenes fuente originales y que representan la aportación radiológica a un tratamiento seguro, personalizado y eficiente (Lee CI,
2010; Martí-Bonmatí L, 2009). Además de los biomarcadores de imagen, el procesado digital de las imágenes médicas puede generar una
información sobre su estructura que se conoce como Radiómica. Este
término se refiere a las características multidimensionales extraídas de
las imágenes, tanto fuente como derivadas, que pueden explotarse por
técnicas de minería de datos (Gillies RJ, 2016).
Así, por ejemplo, si conocemos la influencia que la presencia de
hierro, grasa y agua tienen en la magnitud de señal de un vóxel situado en el parénquima hepático cuando adquirimos una secuencia eco
de gradiente con múltiples tiempos de eco, tanto en fase como en fase
opuesta, seremos capaces de resolver, con el modelo adecuado y conociendo la fase de la señal, la cantidad de grasa, hierro y agua que tiene
ese vóxel en concreto. Con este método (Martí-Bonmatí L, 2012) se
obtienen imágenes paramétricas de la distribución de estos compuestos
en el hígado. Las mediciones son fiables tras las correcciones oportunas
de la señal, dada la complejidad espectral de la grasa y la influencia que
la presencia de hierro y grasa tiene en los valores del primer eco que
genera esta señal (Figura 2). Con estos mapas paramétricos obtenidos
vóxel-a-vóxel se conoce no sólo la distribución espacial de estos compuestos y sus valores máximos y promedios, sino que también puede
analizarse la modificación que sufren con el tiempo y el tratamiento,
teniendo un papel muy importante en el estudio de la esteatohepatitis,
la sobrecargas de hierro y la hemocromatosis.
Los biomarcadores de imagen permiten extraer de las diferentes
imágenes médicas adquiridas en los equipos disponibles, distintas
características biológicas de una forma objetiva (Buckler AJ, 2011).
58
Figura 2.
Estas características extraídas representan diversas propiedades de los
tejidos y/o las lesiones con dos particularidades. Primero, se visualizan
mediante mapas paramétricos, resueltos en un espacio tridimensional
que permite la localización precisa de las anormalidades en cada paciente. Por otro lado, pueden analizar series temporales, es decir, están
también resueltos en el tiempo, representándose entonces como mapas
de cambio o de respuesta que analizan la dirección y magnitud de la
variación. Como la imagen in-vivo de un sujeto no destruye el tejido ni
las lesiones evaluadas, los biomarcadores de imagen permiten realizar
pruebas de reproducibilidad, repetibilidad y estudios longitudinales
de evaluación de respuesta al tratamiento mediante exámenes «testretest». Estos estudios seriados son factibles dado que pueden repetirse
los experimentos y las mediciones tan frecuentemente como se desee.
Las imágenes digitales extraídas como mapas paramétricos de biomarcadores de imagen representan, vóxel-a-vóxel, no sólo la magnitud
de los valores de la característica analizada, sino también su distribución
espacial 3D en el interior de un tejido, órgano o lesión determinada. Es59
tos mapas sintéticos pueden considerarse así como verdaderas biopsias
virtuales que muestran las anormalidades objetivadas con una correlación real con el mecanismo biopatológico analizado (Gillies RJ, 2016).
Este nuevo paradigma en Radiología da información sobre los diferentes
parámetros morfológicos, funcionales, biológicos y de respuesta a una
intervención obtenidos por un ajuste matemático numérico y con modelos computacionales de simulación. Permite ver los cambios asociados a
la enfermedad y deben ser lo más específicos posibles.
Los biomarcadores de imagen proporcionan una información relacionada con la situación biológica particular de un individuo o un
paciente para una determinada propiedad analizada. Pongamos un
ejemplo guía. Si obtenemos un estudio de perfusión dinámico en
Resonancia Magnética mientras se administra un medio de contraste
basado en el gadolinio en un paciente con un tumor maligno cerebral,
como el glioblastoma, podemos analizar píxel-a-píxel los cambios en
la señal producidos por la llegada, distribución y lavado del medio
de contraste en la lesión y en el parénquima cerebral adyacente. Si
de estas variaciones en la señal, mediante modelos farmacocinéticos
adecuados, podemos extraer propiedades de los vasos neoformados,
como su permeabilidad y densidad capilar, seremos capaces de predecir
la agresividad regional en las distintas zonas del tumor, los diferentes
hábitats de comportamiento, dada la relación entre proliferación celular, agresividad y angiogénesis (Padhani AR, 2002). También seremos
capaces de diferenciar con esta técnica aquellas zonas peritumorales
microscópicamente infiltradas por el tumor, con una mayor expresión farmacocinética, de las que probablemente no lo están ya que su
respuesta tisular a la administración del contraste es similar a la del
parénquima cerebral normal (Revert Ventura AJ, 2014). Este análisis
farmacocinético se ha mostrado también muy útil en la valoración
de la neoangiogénesis precoz como expresión de la degeneración del
cartílago articular (Sanz-Requena R, 2008; Martí-Bonmatí L, 2009).
En este punto debemos insistir en una de las premisas de la radiología cuantitativa. La señal que observamos y reconstruimos en
las imágenes provienen de los píxeles y éstos representan tejidos o
lesiones complejas con mucha pluralidad interna en sus componentes
y propiedades fisicoquímicas. Es decir, los píxeles de interés no son
homogéneos, con la excepción de los que representan, por poner un
ejemplo, el agua dentro de un quiste simple hepático o renal. Esta incertidumbre en la relación entre la señal y los parámetros subrogados,
60
dados los múltiples factores de confusión, es un factor a tener siempre
en cuenta cuando se emplean biomarcadores de imagen. Es por esta
diversidad en sus constituyentes que debe garantizarse que las mediciones obtenidas tras los procesos computacionales tienen una relación lo
más precisa posible, un coeficiente de correlación intraclases positivo
lo más perfecto posible, con la realidad biológica (Figura 3). Hay que
tener en cuenta aquí que una correlación positiva perfecta entre las
dos variables, la real y la calculada, implica una relación de causalidad
aceptable en ausencia de sesgos.
Como hemos resaltado en esta exposición, la interacción multidisciplinaria entre la Medicina y las ciencias de la computación, dentro del
ámbito de la Ingeniería Biomédica, ha permitido abrir nuevas vías en la
determinación de las características de la enfermedad. Estas propiedades
deben evaluarse correctamente en los distintos escenarios clínicos. Los
diferentes equipos y modalidades de adquisición de imágenes generan
mucha información contenida implícitamente en las mismas, inherente a
su proceso de adquisición. Las técnicas de adquisición y los modelos matemáticos están continuamente en desarrollo y validación para garantizar
nuestra capacidad de simular con precisión y representar adecuadamente
el estado biofisiológico in-vivo de un tejido o una lesión.
Figura 3.
61
En general, y aunque lo desarrollaremos más tarde, las imágenes
necesarias para calcular y medir los diferentes biomarcadores de imagen deben adquirirse en equipos controlados en su calidad y tecnológicamente estables. Esta consideración es necesaria para evitar las
fuentes de variabilidad en la imagen debidas al proceso de adquisición
y garantizar las mejores condiciones de seguridad para los pacientes.
Los biomarcadores, para implantarse en la práctica clínica, deben estar
ampliamente disponibles, ser reproducibles, calcularse desde imágenes
estandarizadas en sus parámetros de adquisición, y a través de unos
algoritmos de análisis de señales y modelado dinámico lo más consensuados posible. Por último, estos biomarcadores deben estar validados
en términos de precisión y eficacia. Siguiendo con nuestro ejemplo en
el caso del glioblastoma cerebral, los estudios dinámicos de perfusión
del sistema nervioso central se obtienen de forma rutinaria en todos
los hospitales en los que exista un servicio de neurocirugía, tanto la
secuencia de Resonancia Magnética de susceptibilidad potenciada en
T2* y el procesado de la señal para el análisis farmacocinético están
estandarizados, y la variabilidad técnica observada en los valores es
inferior a los cambios asociados a las diferencias en la agresividad y la
existencia de infiltración tumoral.
El objetivo final de los biomarcadores de imagen y la radiómica
no es más que asegurar una coherencia entre el análisis microscópico
in-vitro, el estudio macroscópico in-vivo y la realidad virtual simulada
in-silico. Sólo así podrá desarrollar la imagen médica todo su potencial
para mejorar la evaluación de la respuesta en los ensayos clínicos, contribuir a definir las asociaciones fenotípicas y favorecer las mejoras en
el ciclo de salud de los pacientes (Ashton E, 2010; Kurlanda BF, 2012;
Krishnaraj A, 2014; Herold CJ, 2015).
En la era de la Medicina personalizada, los biomarcadores de imagen representan el esfuerzo científico de la Radiología para estudiar las
propiedades y el comportamiento de las diferentes lesiones y los tejidos,
en un intento por describir y observar con exactitud y veracidad las
dianas más pertinentes a la enfermedad. Para hacerlo de una forma
adecuada, deben aplicarse todas aquellas herramientas informáticas
y de minería de datos que permitan analizar los diferentes sistemas
biológicos y sus relaciones. La investigación y la innovación en Radiología debe realizarse pues en equipos de trabajo multidisciplinarios y
colaborativos (Herold CJ, 2015; Kang SK, 2015).
62
B. El Desarrollo
de los
Biomarcadores
de
Imagen
En la definición y la puesta en marcha de los biomarcadores de
imagen deben seguirse una serie de pasos consecutivos antes de que
puedan implementarse en la práctica clínica como una fuente fiable,
precisa y útil de información innovadora para beneficio del paciente
(Smith JJ, 2003; Martí-Bonmatí L, 2012). Estas fases pueden asemejarse a las que se sigue en el proceso de desarrollo de medicamentos
en el entorno farmacéutico, desde la concepción de la molécula activa
hasta su comercialización última y seguimiento (Schuster DP, 2007;
Buckler AJ, 2011). La integración de un biomarcador de imagen a la
práctica clínica necesita de una coherencia de concepto, reproductibilidad técnica, exactitud metodológica e idoneidad clínica. La definición de las propiedades a estudiar, las imágenes fuente necesarias, la
metodología analítica a emplear y el tipo de medidas adecuadas son
aspectos también esenciales que deben considerarse siempre antes
de estudiar un aspecto específico en una enfermedad determinada
(Figura 4).
Figura 4.
63
Para tener éxito en estos proyectos innovadores y mejorar finalmente el ciclo de salud en un sujeto concreto deben no sólo comprenderse
los orígenes y las bases de una enfermedad, sino también evaluar
críticamente la forma en la que esa enfermedad se maneja y trata en
el momento actual (Guilles RJ, 2016). Tanto los radiólogos como los
médicos involucrados en este problema deben conocer todos aquellos
aspectos de la enfermedad cuyo análisis mejorará su diagnóstico más
precoz, permitirá clasificar a un paciente en un fenotipo concreto, o
definirá el tratamiento más adecuado (Smith JJ, 2003). La relación de
este análisis final mediante la imagen médica con los diferentes cambios biológicos y fisiológicos de la enfermedad debe estar claramente
definida para que la Radiología tenga un papel aceptado en la práctica
clínica. El desarrollo consistente de un biomarcador implica no sólo
la validación de su relación con esa realidad objetiva a la que pretende
estar subrogado, sino también, y de forma muy importante, el control
de su validez y consistencia técnicas.
El camino hacia el desarrollo de los biomarcadores, su expansión
y posterior aplicación práctica, implica una serie de procesos que se
describen a continuación (Figura 2) (Martí-Bonmatí, 2012). Todos los
biomarcadores deben seguir unas fases similares de desarrollo y de
validación antes de poder ejecutarse en condiciones de seguridad en
un ambiente clínico determinado y a un paciente concreto.
Prueba de Concepto y de Mecanismo como Hipótesis Principal
El primer paso de esta cadena de procesos es definir la base teórica
que sustentará al biomarcador. Esta Prueba de Concepto intenta demostrar que una característica biológica específica o una anormalidad
patológica relevante en una enfermedad puede detectarse y medirse
mediante imágenes y técnicas computacionales. Es, en definitiva, la
hipótesis principal que queremos estudiar.
Pongamos aquí el ejemplo de la osteoporosis. Esta enfermedad se
caracteriza por una disminución de la masa ósea y un deterioro de
la microarquitectura de los huesos, lo que supone un aumento de la
fragilidad ósea y del riesgo de sufrir fracturas en diversos huesos del
esqueleto axial y apendicular. Parece pues determinante poder analizar
en estos pacientes no sólo la masa ósea, que actualmente se realiza
mediante densitometría de absorción dual, sino también la calidad del
64
hueso trabecular y su resistencia a la fractura. Si fuéramos capaces
de hacer este análisis in-vivo se complementaría la información densitométrica y se definirían mejor el pronóstico y el tratamiento más
adecuado para estos pacientes. La biopsia virtual del hueso esponjoso
es una excelente aproximación a este problema (Wehrli FW, 2007; Alberich-Bayarri A, 2008-2010-2014) y una línea de trabajo muy importante para nuestro grupo.
La Prueba de Mecanismo está muy relacionada con la de Concepto
y podemos considerarlas como integrada en una sola. Como Prueba de
Mecanismo se entiende la relación que se espera exista entre el parámetro extraído, el biomarcador o la propiedad de la imagen, y el objetivo
específico que se evalúa en la enfermedad en cuestión. Esta relación
debe analizarse en magnitud, expresada como la proporcionalidad del
cambio entre las variables medidas y la real. Pero también debe tenerse
muy en cuenta la dirección del cambio, es decir, si cuando una verdad
física medida se modifica nuestra medida se modifica también y en el
mismo sentido. La relación entre los cambios reales que acontecen en
el paciente, debidos a una expresión o fenotipo diferente o a un efecto
particular de un tratamiento, y los observados en el biomarcador de
imagen deben ser proporcionales. La proporcionalidad puede ser en el
mejor de los casos lineal, pero también de tipo no-lineal, incluyendo
las inversas y las exponenciales. Conocer el tipo de relación es imprescindible para analizar la realidad de forma fiable. La mejor relación es
siempre proporcional, lineal y del mismo sentido.
En nuestro ejemplo de la osteoporosis, se analizará el espesor
trabecular o el módulo elástico de resistencia del hueso mediante reconstrucciones virtuales de la trabécula calculadas a partir de imágenes
del hueso de alta definición, obtenidas bien con TC o con RM de alta
resolución. De esta forma podemos asegurar que a menor espesor trabecular y mayor fragilidad ósea la osteoporosis es más grave y el riesgo
de fractura será también mayor. La definición correcta de la Prueba
de Concepto y de Mecanismo es crítica, ya que representan ambos la
hipótesis principal que debe probarse en el desarrollo del biomarcador.
Patrón de Referencia como Verdad
En este punto inicial del planteamiento del problema debe considerarse cuáles son los patrones de referencia con los que asegurar que
65
las medidas tienen validez. Se consideran Patrones de Referencia a
aquellos métodos o procedimientos diagnósticos que estén ampliamente
reconocidos como los mejores disponibles para determinar los valores
reales o verdaderos respecto al estado concreto de una enfermedad
o un proceso patológico. Como hemos indicado, es muy importante
definir los estándares de referencia que se emplearán para evaluar la
fiabilidad de los biomarcadores desarrollados, ya que la validación
final depende en gran medida de esta selección. Aunque el patrón de
referencia ideal no existe, la mayoría de los estudios con biomarcadores
coinciden en utilizar la biopsia y su análisis anatomopatológico como
el mejor estándar.
Sin embargo, el estudio anatomopatológico de una muestra tiene varios inconvenientes y sesgos que deben conocerse y evaluarse.
En primer lugar, los análisis anatomopatológicos se realizan sobre
muestras ex-vivo, sin que se pueda pues obtener información sobre aquellos procesos biológicos dinámicos que suceden in-vivo. La
biopsia es además cruenta, y se asocia con una cierta morbilidad e
incluso con una baja mortalidad. Además, hay una alta variabilidad
intrínseca en la observación subjetiva de una muestra patológica, con
discrepancias inter e intra-observadores en ocasiones muy notables.
La biopsia tiene también un claro sesgo de muestreo debido a que
existe con mucha frecuencia una distribución heterogénea de las
anomalías en una lesión o tejido. Asimismo, el análisis patológico se
realiza con frecuencia mediante una clasificación semicuantitativa con
sistemas de puntuación, o scores, lo que aumenta la variabilidad entre
las observaciones subjetivas de los porcentajes. Para expresar mejor
las alteraciones evaluadas y permitir el desarrollo de la Medicina
Personalizada, el análisis patológico e inmunohistoquímico debería
generar unos datos cuantitativos continuos y ser más reproducible.
El desarrollo de la patología digital cuantitativa mejorará sin duda
estos aspectos.
Respecto a las limitaciones del análisis anatomopatológico, debe
considerarse que no es muchas veces recomendable, y en ocasiones
tampoco posible, repetir la toma de biopsias en los estudios de investigación por restricciones éticas, de accesibilidad o por destrucción
parcial de la muestra con las biopsias previas. Estos aspectos dificultan
pues los estudios patológicos seriados longitudinales con la intención
de evaluar la respuesta al tratamiento y la progresión de una lesión y,
por supuesto, los estudios en sujetos sanos.
66
Es por todo esto que en numerosos estudios se considera a los
resultados clínicos finales como un referente más apropiado en circunstancias específicas, como sucede principalmente en oncología. En
la investigación en cáncer, la supervivencia del paciente o el tiempo
hasta la progresión de la enfermedad pueden ser criterios comparativos
pronósticos más apropiados.
Así, por ejemplo, demostrar que se puede predecir la supervivencia
de un paciente con glioblastoma cerebral al analizar la permeabilidad y
capilaridad de los vasos neoformados en las áreas periféricas al tumor
macroscópicamente evidente no es un avance sustentado en resultados
anatomopatológicos sino en correlaciones clínicas finales. Esta evaluación puede hacerse en cualquier momento de la historia del paciente,
no es cruenta, permite definir mejor el campo y la intensidad de la
radioterapia y evalúa con mayor precisión el resultado de la quimioterapia adyuvante. Este análisis es también una línea de investigación
de nuestro grupo que pensamos tiene un alto interés innovador (SanzRequena R, 2013).
Es preciso reconocer aquí que los patrones de referencia tienen algunos otros sesgos, de carácter más general, que pueden entorpecer las
correlaciones con los biomarcadores. Así, puede que en aquellos casos
con una distribución heterogénea del parámetro evaluado no haya una
sola respuesta correcta si no se considera el conjunto del órgano o de
la lesión. Dado que los tumores y muchas lesiones no son homogéneos
en la mayoría de aspectos, los descriptores estadísticos normales, como
la media, no expresan bien la realidad del parámetro evaluado al no
considerar adecuadamente los valores más extremos de mayor poder
predictivo pronóstico. Es más adecuado en estos casos, como veremos
también más adelante, emplear un análisis basado en histograma de
la distribución de los parámetros medidos, con descriptores como los
valores intercuartiles o los deciles extremos relevantes.
Así, por ejemplo, el caso del espesor trabecular y la osteoporosis,
es más interesante conocer los espesores menores, en el rango del 90%
bajo de la distribución, frente al espesor promedio en la región dada ya
que los valores más bajos expresan una mayor debilidad del hueso y se
relacionan con una mayor probabilidad de fractura ósea en esta zona.
Por otro lado, debe también considerarse el problema de la variabilidad en las muestras biológicas in-vivo. Hay que considerar que en
los estudios con parámetros biológicos los biomarcadores evaluados
67
pueden estar influenciados por diversos cambios fisiológicos temporales que ocurran tanto en la lesión como en el sujeto. Un ejemplo de
estos cambios reversibles y temporales que afectan a la fiabilidad de
un biomarcador puede ser la rigidez del hígado estudiada mediante la
elastografía por ecografía. Este parámetro es un indicador de la dureza
del parénquima hepático y se emplea para evaluar el grado de fibrosis
en pacientes con hepatopatía crónica. Sin embargo, hay que conocer
que este valor está también relacionado con otras variables independientes a la fibrosis, tales como el flujo de aporte sanguíneo portal y el
estado de ayuno del paciente. Estas variables de confusión deben pues
conocerse para evitar medidas inadecuadas, correlaciones erróneas y
evaluaciones equívocas.
Adquisición de Imágenes y Preparación para su Análisis
Para poder extraer y medir unos biomarcadores de imagen adecuada y verazmente deben obtenerse previamente unas imágenes fuente
que sean apropiadas. Para cada biomarcador debe definirse la mejor
modalidad de imagen y protocolo de adquisición que permitan un
procesado preciso y un análisis fiable de las propiedades extraídas. Las
imágenes adquiridas deben ser las adecuadas y más reproducibles, y
deben estar aceptadas y estandarizadas por la comunidad científica
radiológica. Deben siempre realizarse estudios previos sobre la calidad
de estas imágenes fuente originales y la estabilidad de su señal en el
tiempo (Guilles RJ, 2016).
Unos biomarcadores adecuados sólo pueden obtenerse de imágenes apropiadas. Por ejemplo, no puede medirse la calidad del hueso
trabecular con imágenes de Tomografía Computarizada reconstruidas
con un espesor de corte de 2 mm, dado que estas imágenes presentan
una muy baja resolución espacial y la reconstrucción tridimensional
resultante sería muy burda. Tampoco pueden adquirirse para este mismo fin imágenes de Resonancia Magnética adquiridas con supresión
de la grasa, dado que el escaso contraste entre el hueso esponjoso y
la médula grasa imposibilitaría la consiguiente reconstrucción virtual
in-silico de esta trabécula.
Las imágenes deben estudiar siempre todo el órgano de interés
con la suficiente cobertura anatómica y adecuada resolución espacial. El mejor compromiso entre los requisitos de resolución espacial
68
y temporal debe discutirse para cada biomarcador. Así, es frecuente
sacrificar algo de resolución espacial para que las secuencias de
Resonancia Magnética dinámicas no duren excesivamente y puedan
artefactarse, como por ejemplo en los estudios para evaluar la densidad celular mediante difusión molecular del agua con el modelo
IVIM (parámetro D).
Para obtener unos biomarcadores adecuados debe siempre controlarse la calidad de los datos en las imágenes fuente. Ha de verificarse
para ello que las imágenes adquiridas tengan la mejor señal posible y
un ruido bajo, con una alta relación señal-ruido, un contraste entre tejidos alto, una resolución espacial adecuada y una resolución temporal
apropiada para observar la dinámica del proceso que estamos estudiando. Deben adquirirse estas imágenes sin artefactos que las degraden y
deben ser muy reproducibles y consistentes.
Para garantizar estos aspectos, deben realizarse controles periódicos
de la calidad de la imagen, preferentemente semanales, que aseguren
que la cualidad de las imágenes obtenidas es estable en el tiempo.
Algunos biomarcadores, principalmente aquellos que analizan una
estructura física o una concentración bioquímica, es preciso que estén
calibrados con los fantomas adecuados para asegurarse que el grado de
correlación entre las mediciones obtenidas y las propiedades evaluadas
es lo más exacta y estable posible.
Por ejemplo, si hemos instaurado un biomarcador de imagen con
la finalidad de determinar la concentración de hierro en el parénquima
hepático, para de esta forma evaluar adecuadamente y de forma incruenta el grado de sobrecarga de hierro y la respuesta de un paciente
al tratamiento depletivo, es imprescindible que calibremos periódicamente nuestro equipo y técnica de adquisición con un fantoma que
disponga de varias concentraciones de hierro conocidas. Sólo con esta
correlación podrá garantizarse la fiabilidad, correlación y estabilidad
de nuestras medidas.
Los fantomas se emplean también para el control de la calidad
global de las imágenes adquiridas, analizando la ausencia de cambios
relevantes en la señal y el mantenimiento de un nivel de ruido bajo
en las imágenes. Estos controles de calidad deben analizar también la
uniformidad de la distribución de la señal en toda la imagen, su homogeneidad en la distribución, y la ausencia de una distorsión espacial
geométrica en las imágenes.
69
Hay que establecer en este punto las medidas de seguridad necesarias para la protección de datos. Así, las imágenes de los pacientes
deben estar anonimizadas con antelación a su procesado si este tuviera
que realizarse en servidores o entornos computacionales externos al
hospital (Kumar V, 2012).
Una vez adquiridas y para garantizar que estas imágenes son las
óptimas para un análisis computacional posterior, se necesita preparar
y mejorar las imágenes fuente mediante el uso de diferentes herramientas de procesado de datos que actúan sobre el píxel mejorando su señal
y resolución. Este proceso digital se realiza al nivel del vóxel, teniendo
principalmente en cuenta su señal y su relación con los vóxeles vecinos.
De entre los procesos generales que podemos emplear en esta etapa del desarrollo de un biomarcador, cabe destacar en primer lugar
los filtros empleados para reducir el ruido disperso y homogeneizar
la señal en las imágenes. Tanto el ruido de la imagen como una distribución aleatorizada heterogénea de la señal de fondo son factores
importantes de confusión que deben corregirse antes de procesar los
datos originales.
En nuestro grupo hemos trabajado en estos aspectos y, gracias
al Dr. José Vicente Manjón, se ha alcanzado una alta eficiencia en
los estudios del sistema nervioso central con la utilización de filtros
que eliminan el ruido de la imagen sin modificar la señal útil, y que
además homogeneizan la señal en toda la serie de imágenes (Manjón
JV, 2007-2008-2008-2010). Este proceso es especialmente importante
en el estudio de la morfometría del cerebro aplicada a imágenes de
Resonancia Magnética 3D potenciadas en T1. Los filtros descritos son
imprescindibles para analizar las sutiles diferencias que la enfermedad
introduce en aspectos como la densidad neuronal en la sustancia gris
o el espesor cortical cerebral. La mejora en la imagen, junto a técnicas
de optimización del contraste entre la sustancia blanca y la sustancia gris, diseñadas y patentadas en nuestro grupo por el Dr. Gracián
García, ha permitido extraer para cada paciente y fenotipo clínico la
densidad neuronal para así analizar las diferencias con sujetos sanos
o la influencia de la progresión de la enfermedad. Estos trabajos han
sido cruciales en los estudios sobre las bases estructurales de la esquizofrenia (García-Martí G, 2008) y de niños con trastorno específico del
lenguaje (Girbau-Massana D, 2014). Así, con estas técnicas hemos sido
capaces de demostrar que los pacientes con esquizofrenia y alucinacio70
nes auditivas crónicas presentan diferencias en la densidad neuronal
en zonas relacionadas con la emoción y la audición respecto a sujetos
control apareados en edad, sexo y nivel de estudios.
Como ya hemos comentado anteriormente, las imágenes adquiridas deben estar libres de artefactos para procesarse adecuadamente.
Se define como artefacto a todas aquellas distorsiones en la imagen y
errores en los datos que las constituyen, generados en el proceso de
reconstrucción, que no representan la realidad de lo estudiado. Los artefactos provocan una mala interpretación cualitativa y unos resultados
cuantitativos erróneos, por lo que deben eliminarse o minimizarse en
la medida de lo posible. Aunque hay diferentes formas de eliminar los
artefactos que hubieran aparecido, la mayoría de procedimientos emplea la distribución espacial de estas señales espurias para corregirlos.
Las imágenes médicas están limitadas en su resolución espacial
por el diseño de los detectores digitales que se emplean en la actualidad y por el ajuste del tiempo de adquisición de las imágenes. Así,
las imágenes tomográficas raramente se adquieren y reconstruyen con
tamaños de vóxel inferiores a 1 mm3. Sin embargo, con cada vez mayor
frecuencia es necesario evaluar estructuras físicas o procesos biológicos
que suceden en una escala de tamaño menor, como por ejemplo ocurre
en los estudios de la arquitectura del intersticio parenquimatoso en la
fibrosis pulmonar o del diseño de la trabécula del hueso esponjoso en
la osteoporosis. En estos casos, es imprescindible aumentar la calidad
de las imágenes adquiridas mejorando su resolución espacial para que
el detalle de los tejidos en su reconstrucción tridimensional sea adecuado. Este proceso de mejora se consigue a través de algoritmos de
interpolación con superresolución. Nuestro grupo también ha trabajado
en estos aspectos. En concreto, con los trabajos del Dr. Ángel Alberich
se han llegado a obtener representaciones virtuales de la trabécula ósea
con una resolución in-silico de 180 micras, necesarias para el estudio
de sus propiedades mecánicas y topológicas (Alberich-Bayarri, 2014).
Por otro lado, la obtención de biomarcadores a partir de series dinámicas de imágenes necesita que esté garantizada la coherencia espacial
de los datos. Ejemplos de series dinámicas donde es imprescindible este
corregistro son las imágenes adquiridas en distintos instantes temporales tras la administración de un medio de contraste o las secuencias
de Resonancia Magnética que se obtienen variando parámetros como
los tiempos de eco o los valores b de difusión. Los diferentes métodos
71
de corregistro de series dinámicas transforman estos conjuntos o series de datos en un sistema de coordenadas espaciales completamente
coherente entre sí. Es decir, reposicionan los vóxeles de las imágenes
de las diferentes series para que representen una misma situación en
el espacio tridimensional que constituye el individuo, asegurando que
el área anatómica evaluada es coherente en cada punto del espacio, o
vóxel, y en toda la serie de imágenes. El corregistro espacio-temporal
es necesario para analizar y modelar los datos adquiridos con la mayor
resolución pero también con la mayor fiabilidad posibles.
Así, como ejemplo, en los estudios dinámicos potenciados en T1
obtenidos con Resonancia Magnética durante la administración de un
medio de contraste, especialmente útiles en la evaluación de los tumores abdominales como el hepatocarcinoma, este proceso de corregistro
mejora la calidad de las imágenes paramétricas derivadas y se considera
imprescindible dados los movimientos respiratorios inherentes. Con el
Dr. Roberto Sanz, el grupo ha puesto al día los algoritmos necesarios
para garantizar la coherencia punto-a-punto de todas las series temporales, permitiendo analizar la neoangiogénesis tumoral y su relación
con la supervivencia del paciente en estas lesiones malignas del hígado
(Martí-Bonmatí L, 2012).
Por otro lado, cuando se desea analizar una lesión concreta o un
órgano específico, estos deben previamente aislarse del resto de estructuras para garantizar tanto un procesado más rápido de los datos
como unos resultados más reproducibles. Este proceso de separación
se conoce como segmentación. La segmentación de las lesiones o del
órgano diana a estudio facilita su análisis y mejora la visualización
de los resultados, acortando los tiempos de cálculo computacional.
La segmentación extrae volúmenes específicos de órganos y lesiones
tras el etiquetado e individualización de cada píxel perteneciente al
órgano o lesión específicos. En general, en nuestro grupo se prefieren
los algoritmos de segmentación independientes del usuario y completamente automáticos, frente a los métodos manuales trazados a mano
por un usuario experto, para así minimizar la variabilidad interindividual como fuente de error y acortar el tiempo transcurrido entre la
adquisición de las imágenes en los equipos y la representación de los
resultados en el informe estructurado.
En este campo, hemos trabajado con el grupo del Departamento de
Informática y Robótica de la Universidad de Valencia, y muy especial72
mente con los Dres. Juan Domingo y Esther Durá, en la implementación de diferentes algoritmos de segmentación deformables, principalmente en el estudio del hígado mediante RM y secuencias dinámicas
(Durá E, 2012). Los algoritmos deformables tienen la ventaja de su
mayor exactitud para posteriormente segmentar las series dinámicas
y garantizar un estudio vóxel-a-vóxel de todo el parénquima hepático
corregistrado adecuadamente en tiempo y espacio.
Análisis de las Imágenes y Extracción de Parámetros
Tras preparar las imágenes originales, el paso siguiente está centrado en el propio análisis digital de las señales y los procedimientos
de modelado de la señal que permitirán extraer las diferentes características, es decir, sus biomarcadores, desde las imágenes fuente y con
los procesos de cálculo más adecuados. Este modelado computacional
de la señal puede ser tanto estático o estructural como dinámico o
no-estacionario (Figura 5). Los métodos estáticos estiman aquellos
aspectos de los tejidos estudiados relacionados principalmente con el
Figura 5.
73
volumen y su forma, la arquitectura, la topología y su textura y matrices de co-ocurrencia. Por otro lado, el análisis dinámico de las señales
no-estacionarias evalúan diferentes aspectos del comportamiento físico
y químico de un tejido y que pueden extraerse como características
biológicas relevantes a un proceso nosológico concreto.
Aunque constantemente se desarrollan y mejoran diversos biomarcadores de imagen, quería comentar aquí aquellos en los que nuestro
grupo ha participado activamente. Ejemplos de algunos biomarcadores estáticos son el espesor cortical cerebral, la densidad neuronal
cortical, las volumetrías de sustancia blanca, sustancia gris y de áreas
cerebrales concretas como los hipocampos o lesiones como la carga
lesional en la esclerosis múltiple (Magraner MJ, 2012). También se
ha trabajado en la evaluación del espesor miocárdico y la cuantificación de la fibrosis intramiocárdica, y en los estudios de las estenosis
vasculares. La volumetría de segmentación hepática, la cuantificación
del enfisema pulmonar y la vascularización pulmonar, el espesor del
cartílago articular, y la microestructura, rigidez y fragilidad de la
trabécula ósea han sido también objeto de estudio y publicaciones
por mi grupo de colaboradores. Volúmenes, parámetros topológicos
y dimensiones fractales son áreas estándares en nuestro trabajo con
estos biomarcadores estructurales.
Respecto a los biomarcadores no estacionarios o dinámicos, nuestra
experiencia es también muy amplia. Hemos desarrollado biomarcadores
de flujo y producción de líquido cefalorraquídeo, flujos y volúmenes
sanguíneos intravasculares, deformación y distensibilidad de la pared
vascular, respuesta cortical cerebral y activación funcional cerebral
frente a estímulos diversos, y mapeos de la concentración regional
de hierro cerebral como marcador de muerte neuronal y neurodegeneración (Figura 6). Hemos trabajado en los parámetros de densidad
celular, volumen y organización del espacio intersticial y proporción de
microcapilares mediante el desarrollo experimental del modelado IVIM
(intravoxel incoherent motion) en las imágenes de Resonancia Magnética de difusión obtenidas con múltiples valores b. En este campo hemos
trabajado especialmente en el estudio de la detección de las lesiones
cancerosas más agresivas en la próstata mediante mapas paramétricos
de densidad celular, fracción vascular y microcapilaridad (Figura 7).
Hemos aplicado estos biomarcadores en problemas tan relevantes como
la actividad inflamatoria en las hepatopatías crónicas y la gradación de
la agresividad de los tumores malignos. También hemos trabajado en
74
Figura 6.
imágenes de Resonancia Magnética de difusión obtenidas con múltiples
direcciones de codificación para poder estudiar, mediante el tensor de la
señal, las propiedades de los fascículos de sustancia blanca cerebral. En
el análisis de la señal de espectroscopia, basada en el desplazamiento
químico y los tiempos de relajación T2 de los diferentes metabolitos,
hemos cuantificado la concentración de metabolitos en la esclerosis
múltiple (Gadea M, 2004), el deterioro cognitivo, principalmente el
N-acetil-aspartato y el mioInositol, los tumores del sistema nervioso
central (Martínez-Bisbal MC, 2004) y en el carcinoma de próstata, con
los mapas de colina. Asimismo, hemos adquirido una experiencia considerable en el análisis de la perfusión y la neovascularización tumoral
con los modelos farmacocinéticos aplicados a series dinámicas de Resonancia Magnética, tanto potenciadas en T1 como en T2*, adquiridas
durante la administración de un medio de contraste paramagnético.
Con este análisis de las propiedades de los capilares tisulares hemos
trabajado principalmente en las lesiones del sistema nervioso central,
el hígado, la mama y la próstata. Con el estudio de las variaciones en la
señal de RM obtenida con distintos tiempos de eco y utilizando el des75
Figura 7.
plazamiento químico y las variaciones en la fase de la señal, hemos diseñado secuencias específicas de RM (multiecho chemical shift encoded
MR) y herramientas de análisis dinámico que permiten cuantificar con
precisión la cantidad de hierro y grasa presente en las enfermedades
difusas del parénquima hepático (Figura 2). Como puede apreciarse,
la experiencia acumulada y el conocimiento adquirido durante estos
años de trabajo colaborativo ha tenido multitud de ejemplos de éxito
en nuestro entorno.
En general, debemos considerar que las propiedades calculadas,
obtenidas de cada vóxel de la imagen, demuestran la distribución espacial y la dimensión de un biomarcador mediante la representación
de imágenes paramétricas 2D y 3D. En estos mapas, el brillo de los
píxeles representa el valor del biomarcador en una escala de color y
su distribución en toda la lesión, el tejido o el órgano evaluado. Una
aproximación exitosa para demostrar la existencia de anomalías y su
distribución, consiste en representar sólo los vóxeles anormales, en su
escala de colores, superpuestos a las imágenes anatómicas en escala
de grises. Esta doble paleta, anatómica-gris y anormalidad-color ha
76
demostrado ser la más eficaz para localizar y gradar las anomalías que
constituyen la base de la enfermedad que se está estudiando (Figura 7).
C. El Análisis Multivariante
y la
Multimodalidad
Decía D. Pedro Laín Entralgo, médico, filósofo y miembro de esta
Real Academia Nacional de Medicina, que «No se puede ser hombre
de un solo libro». Con esta misma aproximación, debe reconocerse que
con frecuencia la pregunta clínica concreta a la que se quiere responder
con la Radiología cuantitativa no se contesta con un único parámetro
evaluado. Rara vez es capaz una única variable analizada de explicar
un fenómeno biológico. Es por ello que diversos grupos estamos trabajando en los últimos años en el desarrollo de los marcadores multivariantes o nosológicos.
La combinación en una variable única de varios parámetros cuantitativos que combinen y reflejen diferentes aspectos relevantes de los
procesos fisiopatológicos implicados aportará nuevos conocimientos
al estudio nosológico y al fenotipado de numerosas enfermedades. Las
imágenes multiparamétricas o multivariantes permiten visualizar la distribución y analizar el efecto que esta combinación de biomarcadores
relevantes tiene en el proceso evaluado y el objetivo clínico buscado.
Es una manera elegante y eficaz de reducir los datos innecesarios y
eliminar las redundancias cuando se dispone de diferentes parámetros
de un proceso o enfermedad en un paciente concreto (Schuster DP,
2007; Martí-Bonmatí L, 2007).
En estas imágenes multiparamétricas, el color de cada vóxel se
determina mediante una función multidimensional (Figura 8). Esta
combinación puede tener una base estadística o ser el resultado del uso
de técnicas de minería de datos. Para determinar qué biomarcadores
deben combinarse y con qué peso debe entrar cada uno en la relación
son válidos tanto los métodos estadísticos multivariantes como las
técnicas basadas en reconocimiento de patrones y agrupaciones geométricas. Algunos de los métodos estadísticos multivariados más empleados en nuestro grupo son la regresión lineal, el análisis de función
discriminante, el análisis de componentes independientes y el análisis
de componentes principales. La clasificación computacional tratará de
asignar diferentes partes del vector de características extraídas a los
grupos o clases finales mediante aprendizaje automático.
77
Figura 8.
El resultado o producto final del análisis multiparamétrico puede
considerarse como una imagen paramétrica nosológica cuando se incluyen en el modelo de predicción además de los biomarcadores de imagen
aquellos datos epidemiológicos o circulantes que sean relevantes. La
imagen producto señalará, sobre una imagen anatómica espacialmente
coherente, la probabilidad de que esté presente un cambio patológico
o una condición biológica anómala que sea relevante para el paciente
y su enfermedad. Las agrupaciones representarán comportamientos
específicos o hábitats, entendidos estos como entornos biológicos de
significado similar. Los mapas multivariantes, multidimensionales o
multiparamétricos, y especialmente las imágenes paramétricas nosológicas, deben ser capaces de describir, explicar, diferenciar y clasificar
la amplia variedad de enfermedades y procesos patológicos existentes
en todas aquellas situaciones en las que el estudio de una sola propiedad tisular sea insuficiente. El desarrollo y utilización de estos mapas
debe considerarse siempre y cuando no sea posible un conocimiento
adecuado de la realidad fisiopatológica de un paciente con un análisis
paramétrico más sencillo. Recordemos, como nos enseñó Guillermo de
Ockham, que: «La pluralidad no debe postularse sin necesidad».
78
Multimodalidad y Multiparamétrico
Es esta una buena oportunidad para definir y diferenciar claramente entre multimodalidad y multiparamétrico, términos en ocasiones
empleados indistintamente en la literatura científica pero con connotaciones claramente diferentes (Figura 9).
Se debe considerar como imagen multimodalidad aquella en la que
dos técnicas de imagen se combinan para compensar las desventajas
de cada exploración por separado y para aprovechar sus fortalezas individuales. Esta combinación multimodal puede ser síncrona, cuando
las dos modalidades se adquieren en el mismo instante temporal; o
metácrona, cuando los instantes temporales sean diferentes aunque
estén cercanos. En las imágenes multimodalidad, la señal del vóxel es
una visualización lineal de las dos paletas de colores diferentes. Claros
ejemplos de imagen multimodal son la adquisición cuasisimultánea
y su fusión posterior en los estudios de PET-TC y PET-RM; así como
también la fusión posterior de estudios de Resonancia Magnética con
Ecografía para guiar la biopsia prostática dirigida mediante ultrasonidos a las áreas de la glándula periférica que más restringen la difusión
y son, por ello, de mayor densidad celular.
Figura 9.
79
Por el otro lado, las imágenes multiparamétricas son el resultado de
combinar varios parámetros en una sola imagen mediante protocolos de
reducción de datos multidimensionales vóxel-a-vóxel. Esta combinación
se realiza generalmente con dos o más variables para compensar las
desventajas del análisis aislado de un solo parámetro, dada la complejidad biológica de las enfermedades. En este modelo multiparamétrico,
la señal del vóxel pretende dar una respuesta nosológica que explique
mejor la enfermedad en un paciente. Como vemos, no debe considerarse
multiparamétrico un estudio en el que el radiólogo integra mentalmente
dos o más parámetros y adquisiciones de imágenes. Este error es muy
común en la literatura, principalmente en los estudios sobre el papel de
la Resonancia Magnética en la detección del cáncer de próstata agresivo.
D. Las Mediciones
de un
Biomarcador
Una vez se ha obtenido las imágenes paramétricas, multiparamétricas o nosológicas de un órgano, tejido o lesión, es necesario conocer los
valores que mejor simbolizan la presencia y el grado de progresión de
una enfermedad. Medir los biomarcadores de imagen, y no sólo representarlos en un mapa de distribución, es un paso imprescindible en la
Radiología cuantitativa y en la medicina personalizada para progresar
en la investigación e innovación aplicada.
En un entorno multidisciplinar, todos los profesionales implicados
en la puesta en marcha de estos biomarcadores de imagen deben consensuar y definir la mejor forma de evaluar el parámetro analizado para
que exprese verazmente la realidad biológica estudiada. Las diferentes
métricas descriptivas que pueden emplearse (como la media, moda,
desviación estándar, intercuartil, curtosis y entropía) deben haberse
consensuado previamente para que puedan expresar de la forma más
sensible y específica la anormalidad estudiada en el tejido diana. En
la mayoría de las situaciones, los radiólogos e investigadores deben
evitar la tendencia a utilizar los valores medios, ya que subestiman los
cambios anormales al promediar la distribución del biomarcador. Con
frecuencia, los valores extremos, bien deciles o cuartiles, mostrarán una
relación más estrecha y más adecuada con los criterios de valoración
biológicos y los resultados clínicos finales.
Estas mediciones pueden obtenerse tanto de una región de interés
(ROI, acrónimo del inglés Region Of Interest) como de lesiones u ór80
ganos completos previamente segmentados (VOI, Volume Of Interest).
Tanto el ROI, que es una medida sobre la imagen 2D, como el VOI,
que es una medida sobre la representación 3D de la realidad, pueden
seleccionarse manualmente o mediante métodos de segmentación
automática no-supervisada. La segmentación automática es mucho
más interesante ya que reduce la variabilidad en la selección, mejora
los tiempos de procesado y disminuye la carga de trabajo para las
personas. Para su implementación pueden emplearse algoritmos de
crecimiento de regiones, umbralización o agrupamiento.
En la evaluación de los biomarcadores de imagen es necesario analizar de forma precisa la fiabilidad, validez y capacidad de respuesta de
los biomarcadores. Dada la amplia diversidad en las medidas disponibles para expresar y comunicar las posibles anomalías en los biomarcadores, la selección de la medida más apropiada depende no sólo de la
naturaleza de los datos sino también de las distribuciones estadísticas
que representan sus valores. Desde un punto de vista estadístico, debe
considerarse siempre al histograma como la distribución estadística a
analizar, evaluando la presencia de valores atípicos y la influencia de
los posibles efectos de confusión. Siempre que sea posible, todas las
medidas de los biomarcadores deben incluir su intervalo de confianza,
de modo que pueda evaluarse la incertidumbre en la estimación de los
parámetros y sus diferencias respecto a la enfermedad.
Como grupo, hemos trabajado las mediciones en los mapas paramétricos calculados principalmente mediante los análisis basados en
el histograma. Los histogramas obtenidos del biomarcador muestran
la distribución de los valores como la representación gráfica de las
magnitudes y frecuencias del parámetro objetivo. En el eje vertical se
representa la frecuencia para el valor observado del biomarcador, mientras que el eje horizontal representa los diferentes valores observados.
Este análisis del histograma es muy eficiente en comparación con otros
métodos de análisis de la imagen.
En esta aproximación se calcula el histograma del ROI/VOI definido
a partir de todos los píxeles de la imagen, y los valores extremos del histograma se utilizan para localizar en la imagen aquellas agrupaciones
que mejor expresen la anomalía. Como ejemplo de esta aproximación,
en nuestro entorno representamos sobre la imagen anatómica de la
próstata, obtenida en Resonancia Magnética con una secuencia potenciada en T2 de muy alta resolución, los valores del componente D con
81
mayor restricción en un experimento IVIM. Estos valores de mayor restricción son los que se relacionan con las regiones de mayor densidad
celular y, por lo tanto, con una mayor probabilidad de ser tumorales y
más agresivas (Figura 10). Es de destacar que este análisis volumétrico
de la distribución anormal del parámetro evaluado minimiza los sesgos
de la evaluación visual subjetiva de los radiólogos al mostrar sólo los
valores anómalos del histograma fuera del rango de normalidad.
Las propiedades extraídas de un biomarcador, e incluso de un conjunto de marcadores biológicos, depende tanto de la población sobre
la que se ha definido y analizado, como de las propiedades intrínsecas
del tejido u órgano estudiado. Es preciso recordar que la señal de un
vóxel representa una realidad compleja dado que los constituyentes del
vóxel son diversos y pueden interferir unos con otros en la (Figura 3).
Esta complejidad de componentes y propiedades del vóxel introduce un
sesgo cuando se evalúa la señal como marcador subrogado o indirecto
de una realidad biológica, física o química concreta. Antes de asumir
que existe una correlación señal-parámetro, deben analizarse todas las
fuentes de confusión.
Figura 10.
82
Es muy importante considerar ahora el problema de la heterogeneidad en los parámetros estructurales y biológicos que medimos
con los biomarcadores. La enfermedad muestra en cada paciente una
expresión heterogénea, con sus manifestaciones clínicas, bioquímicas,
patológicas y moleculares diversas. La imagen no podía ser menos, y
los biomarcadores de imagen demuestran también una heterogeneidad
en los parámetros analizados dentro de una lesión o tejido. Respecto
a la heterogeneidad debe tenerse en cuenta su relación no sólo con su
distribución espacial, sino también con su progresión dinámica en el
tiempo.
Además, la misma heterogeneidad es una fuente de información,
relacionada con la radiómica, muy relevante en numerosas enfermedades. Así, el análisis de la heterogeneidad en la distribución espacial
y temporal de la imagen, tanto en las imágenes fuente como en los
mapas paramétricos diagnósticos y de respuesta, son muy útiles para
definir mejor la enfermedad y su comportamiento. La Kurtosis es un
parámetro estadístico que mide la concentración de datos cercana a
la media. Cuánto más picudo sea el histograma los valores de kurtosis
serán más altos y las distribuciones más homogéneas.
La Entropía es otra medida de la organización tisular que se relaciona con el desorden de la información en la imagen. El cálculo de
la entropía puede extenderse a los pixeles de las imágenes, siendo uno
de los parámetros más importantes en la valoración de las propiedades
de textura. La entropía es una medida directa de la heterogeneidad de
las lesiones. En la imagen oncológica la entropía permite obtener una
medida exacta de la desestructuración tisular, dato que se considera
como un indicador de mal pronóstico para el paciente. Así, la entropía
ha mostrado ser un buen biomarcador de imagen relacionado con la
supervivencia de los pacientes, especialmente en cáncer de recto . En
la actualidad, se están evaluando las aportaciones de la entropía en
las lesiones tumorales de la próstata, recto, mama, hígado y cerebro,
entre otras.
En general, todas estas mediciones de la heterogeneidad y la textura
realizadas sobre las imágenes fuente y sus biomarcadores derivados están empleándose con éxito como variables pronósticas en la evaluación
del cáncer. Así, por ejemplo, se ha demostrado que los parámetros de
textura tumoral en las imágenes de TC se relacionan con la mutación
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés epidermal
83
growth factor receptor) en el adenocarcinoma de pulmón (Ozkan E,
2015). También es relevante mencionar que en pacientes con carcinoma de pulmón el estudio mediante análisis de textura de los ganglios
visualizados en las imágenes de TC ha permitido detectar aquellos ganglios mediastínicos malignos y diferenciarlos de adenopatías reactivas
(Andersen MB, 2015).
Finalmente, en todo este proceso hay una clara necesidad de estandarizar todo el flujo de trabajo necesario para crear unas imágenes
y datos paramétricos y multiparamétricos fiables, con un alto nivel
de robustez y reproducibilidad, evitando los sesgos sistemáticos que
afectan y distorsionan el proceso de medición, y que generan valores
falsos e interpretaciones desatinadas. Es por ello que debe prestarse
una especial atención a la identificación, minimizado y abolición de
cualquier fuente de error y variable de confusión.
V. VALIDACIÓN E INNOVACIÓN CON LOS BIOMARCADORES
DE IMAGEN
Nos recordaba Mario Benedetti, brillante escritor uruguayo, que:
«Cuando creíamos que teníamos todas las respuestas, de pronto, cambiaron todas las preguntas.» Traigo esta reflexión aquí ya que, como
veremos, no es suficiente con diseñar un buen biomarcador y extraer
de él los valores más representativos para entender la expresión de una
enfermedad en un paciente o la respuesta de una lesión a su tratamiento. Es imprescindible además que se hayan validado estos resultados
antes de que pueda utilizarse un biomarcador en la investigación y
la práctica clínica diaria. Un biomarcador debe ser, además de útil,
reproducible y consistente.
La validación y cualificación de un nuevo método diagnóstico
puede definirse como el proceso establecido para confirmar que el procedimiento analítico utilizado, y los biomarcadores son métodos analíticos, es adecuado para su uso previsto en las situaciones usuales de
trabajo (Buckler AJ, 2011). Los resultados de la validación del método
deben expresar finalmente la calidad, la fiabilidad y la constancia de
los parámetros. Este control, integrante de cualquier buena práctica
analítica, debe realizarse no sólo antes de introducirse el biomarcador
en el uso rutinario, sino también siempre que las condiciones para
las que el método se haya validado cambien, y siempre que el método
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se modifique. Así, deben pues establecerse nuevas validaciones tanto
con equipamientos de diferentes compañías, con nuevas actualizaciones y en diferentes centros con equipos similares para garantizar
la repetibilidad de los análisis. La validación y la estandarización
son partes cruciales en el desarrollo e implementación gradual de los
biomarcadores de imagen. La influencia que los diferentes centros
hospitalarios, equipos, parámetros técnicos y métodos de procesado
de la imagen tienen en el resultado final debe analizarse antes de juzgar el potencial clínico de un biomarcador concreto (Martí-Bonmatí
L, 2008; Herold CJ, 2015).
En general, las validaciones que deben llevarse a cabo antes de
que un biomarcador pueda introducirse en la investigación clínica se
estructuran en tres niveles: técnico, biológico y clínico. Para un desarrollo e implementación adecuados de los biomarcadores de imagen,
los investigadores deben emplear de forma consistente y correcta, la
terminología y los métodos tecnológicos y estadísticos más adecuados.
La validación técnica puede considerarse como la evaluación en
situaciones controladas de cómo funciona una prueba respecto a su
patrón de referencia (Sullivan DC, 2015). La validación técnica conlleva el control y evaluación de las influencias que los diferentes parámetros relativos a la adquisición de imágenes, su procesamiento, análisis
y mediciones posteriores tienen en las medidas de los biomarcadores
(Tofts PS, 2011). Esta validación se realiza inicialmente con los estudios realizados en un mismo centro, mediante experimentos iterativos
que definen la influencia del proceso técnico sobre las medidas y su
desviación respecto a los patrones de referencia. Los resultados de
esta validación tienen como objetivo encontrar las soluciones más
plausibles para que las mediciones sean robustas y reproducibles,
controlando las desviaciones respecto a una correlación óptima, y
estandarizando el procedimiento. Los estudios de variabilidad testretest son imprescindibles en esta fase para analizar y controlar la
variabilidad en las medidas, mejorando la significación clínica de estos
biomarcadores al conocerse los coeficientes de variación y la influencia que los diferentes aspectos técnicos en adquisición y procesado
tienen sobre ellos. Es importante recordar aquí que la calidad de un
diagnóstico está basada en la fiabilidad del biomarcador mientras que
la monitorización de la gravedad de una enfermedad o el control del
efecto de una terapia dependen de la precisión de este biomarcador
(Herold CJ, 2015).
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Se necesitan modelos experimentales, tanto con fantomas como con
simulaciones computacionales in-silico, para validar técnicamente el
método antes de considerar el estudio de validaciones biológicas y clínicas. Si los resultados obtenidos con los biomarcadores estuvieran sesgados y no se corrigieran, podría erróneamente favorecerse la incorporación clínica de estas nuevas metodologías frente a las convencionales
ya establecidas. Un ejemplo de estas validaciones es la calibración con
fantomas. Así, por ejemplo, las medidas obtenidas con el biomarcador
deben calibrarse, correlacionando los valores calculados de R2* (ratio
de relajación transversal T2*) con un fantoma cuyas concentraciones
de hierro sean conocidas, para así asegurarnos de que la conversión
entre ambas variables, la real y la simulada, es adecuada. Hay que tener
en cuenta que la precisión de un método puede variar con los rangos
de valores del biomarcador, lo que debe incluirse en las especificación
(Sullivan DC, 2015). Debe generarse siempre una especificación técnica final que incluya la fiabilidad y precisión del biomarcador, antes de
comenzar los estudios de validación biológica y clínica.
La validación biológica verifica que los resultados obtenidos con
el biomarcador son consistentes con el parámetro biológico del que
es marcador subrogado y que no se detectan influencias relevantes de
otros factores fisiopatológicos diferentes al evaluado. Esta validación
debe asegurar que el parámetro evaluado es concordante con un valor
de referencia biológico medido con fines comparativos en una población cuya expresión y gravedad de afectación se conoce. Así, esta validación biológica debe servir para garantizar una concordancia entre lo
medido y la realidad que se desea inferir. También se emplea para calibrar los posibles cambios asociados a la progresión de la enfermedad.
En esta validación biológica es muy importante controlar los sesgos
asociados a la complejidad de la señal en las imágenes médicas y a las
diferentes variables de confusión que pueden afectar a la medida. Como
ejemplo práctico, en las mediciones con Resonancia Magnética de la
cantidad de grasa presente en los hepatocitos empleando la secuencia
multiecho chemical shift encoded desarrollada en nuestro grupo (MartíBonmatí L, 2012), y validada con la colaboración de la Dra. Manuela
França, excelente profesional de la Universidad de Oporto, siempre hay
que corregir la modificación que introduce la presencia de hierro en
las medidas de la grasa para ser más precisos.
Los métodos de referencia en las validaciones biológicas son principalmente los estudios preclínicos en animales y los análisis patológicos
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de las muestras humanas ex-vivo. Tanto la histopatología como la inmunohistoquímica y la genómica son también claros referentes en esta
validación. En general, los patrones de referencia deben ser los pertinentes a la hipótesis que se quiere contrastar, y deben permitir el análisis
de la influencia y los sesgos que las diferentes variables de confusión
tienen con el objetivo final. En estos estudios de validación biológica
debe controlarse la influencia de los datos epidemiológicos del paciente
(como sexo, edad y estado fisiológico) sobre las mediciones. Esta validación biológica básica suele realizarse experimentalmente en un único
centro, aunque también se necesitan evaluaciones multicéntricas para
controlar en última instancia, y de forma más universal, la influencia de
las posibles variables fisiológicas de confusión en las medidas.
Tras una validación biológica y técnica en un único centro, debe
considerarse que los biomarcadores han de validarse también en otros
centros, con diferentes equipos y condiciones, para garantizar su repetibilidad y reproducibilidad en condiciones de uso más habituales.
En este análisis multicéntrico debe tenerse en cuenta cómo de fiable
se comporta el biomarcador en los diferentes contextos clínicos. Para
evitar desviaciones entre centros y reducir al mínimo la variabilidad,
deben definirse y compartirse entre los usuarios los protocolos de adquisición más adecuados y estandarizados. Además, las calibraciones
deben repetirse en los diferentes centros para corregir las posibles desviaciones en los datos brutos y sus mediciones. Debe además evaluarse
la influencia que las diferentes simulaciones y ajustes computacionales
tienen en la reproducibilidad de los biomarcadores en los diferentes
contextos clínicos. Estos análisis multicéntricos emplean un proceso
iterativo para garantizar la reducción de los sesgos y las varianzas asociadas a los diferentes escáneres y técnicas. Finalmente, debe obtenerse
para cada biomarcador una especificación técnica conclusiva, con sus
características de exactitud y precisión, antes de comenzar los estudios
de validación clínica (Buckler AJ, 2011).
La validación clínica inicial se realiza usualmente en un solo centro,
con estudios observacionales que incluyen generalmente pocos pacientes
pero en unas condiciones muy controladas. El primer análisis para un
solo centro suele realizarse como una Prueba Piloto en una pequeña
muestra de sujetos, bien controlada y definida. Este primer estudio piloto
también se conoce como Prueba de Principio. Este estudio de validación
clínica inicial debe realizarse antes de embarcarse en proyectos multicéntricos a gran escala y en los ensayos clínicos. La Prueba de Principio
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puede considerarse como una práctica de funcionamiento controlado
donde se evalúan la exactitud y las variables potenciales de confusión.
Si el biomarcador es fiable en este entorno controlado, deben iniciarse estudios multicéntricos observacionales con pacientes, tanto retrospectivos como prospectivos, e incluso ensayos clínicos para evaluar
la aceptación del biomarcador y su robustez clínica (Ashton E, 2010;
Kurlanda BF, 2012). Este paso se conoce como la Prueba de Eficacia
y en ella se analiza, con reclutamiento y análisis en varios centros, la
validez del biomarcador en la práctica clínica habitual. Estos estudios
multicéntricos deben ser capaces de detectar la existencia de conclusiones estadísticamente significativas y evaluar si la capacidad del biomarcador para medir el parámetro subrogado es reproducible, fiable y
precisa. Este estudio multicéntrico analizará, en condiciones prácticas
normales, la relación del biomarcador con los resultados biológicos o
los criterios clínicos finales que se quieren evaluar.
El biomarcador desarrollado debe ser clínicamente útil y mejorar
claramente el ciclo de salud del paciente, incidiendo positivamente en
su satisfacción con el proceso (Carlos RC, 2012). El biomarcador de
imagen debe ser sensible al efecto que mide, tener un alto porcentaje
de verdaderos positivos, y una alta especificidad (Schuster DP, 2007).
Aún más, el biomarcador debe, para tener éxito, ser barato en términos
económicos, rápido de obtener computacionalmente y fácil de aplicar
en un entorno hospitalario. En todos estos aspectos es fundamental la
colaboración de los ingenieros biomédicos. El principal papel de estos
profesionales biomédicos en los servicios de Radiología está centrado
en la definición, el desarrollo, la implementación e incluso la incorporación clínica final de estos nuevos biomarcadores de imagen.
Cabe ahora preguntarnos los pasos necesarios para que estos cambios innovadores descritos acaben beneficiando a los pacientes. Con los
biomarcadores de imagen, los radiólogos y los médicos nucleares deben
colaborar en el desarrollo de una nueva taxonomía de la enfermedad y
un fenotipado más preciso de su expresión en un individuo concreto,
impulsando los avances en imagen con una integración y comprensión
mayor de la genómica y las vías moleculares de la enfermedad. De
tener éxito, estos avances podrían ayudar a definir fenotipos de valor
pronóstico que ayudaran a clasificar la lesión, por ejemplo, en su velocidad de crecimiento, infiltración de órganos adyacentes o tendencia
a metastatizar en los tumores malignos. Los biomarcadores deben ser
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capaces de predecir una respuesta al tratamiento y también evaluar
precozmente esta respuesta, permitiendo cambiar lo antes posible a
terapias más exitosas y abandonar los tratamientos ineficaces.
A. Informes Estructurados
Para emplearse en la práctica investigadora y clínica, los datos
cuantitativos derivados de los biomarcadores de imagen deben estar
organizados y expuestos de manera sencilla e intuitiva para su distribución. Los biomarcadores deben también comunicar de forma eficiente
la información generada entre los profesionales involucrados en un
proceso sanitario concreto.
En general, para ser útiles los informes radiológicos deben demostrar no sólo las habilidades clínicas del radiólogo, a través de la
claridad y la pertinencia de los resultados que emite; y sus habilidades
en la comunicación, notificando toda la información relevante con una
ontología estándar y capacidad de innovación; sino también deben
incorporar los biomarcadores cuantitativos y sus métricas derivadas
cuando sea apropiado (Pomar-Nadal A, 2013). El informe estructurado
con información cuantitativa reducirá la variabilidad y la incertidumbre, y mejorará la pertinencia clínica de esta información generada
(Abramson RG, 2012).
Así, los informes estructurados deben implementarse como producto
final innovador en las plataformas de procesamiento de los biomarcadores de imagen. Este último paso debe facilitar el cambio de paradigma en
el flujo de trabajo radiológico, generando informes integrados donde la
información cualitativa y la cuantitativa se complementen. Los informes
estructurados están diseñados como un medio de codificación e intercambio de información pertinente a través de una ordenación jerárquica.
Los informes estructurados detallan los datos de forma sistematizada
(paciente, episodio, imágenes, biomarcadores y plantilla), asociándose
siempre al episodio del paciente concreto dentro de los registros de salud
electrónicos y PACS. También permite su almacenamiento, búsqueda,
recuperación, análisis y transferencia estadística.
El informe estructurado debe contener toda la información completa, exhaustiva y exacta que se haya obtenido de las imágenes adquiridas y sus biomarcadores derivados, incluyendo las descripciones de
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los sesgos potenciales y los intervalos de variabilidad de las medidas.
En su presentación, los informes deben incluir el patrón de referencia
seleccionado, los métodos estadísticos empleados, la reproducibilidad
del método elegido y su aplicabilidad clínica. Estos informes estructurados son documentos clínicos que incluyen datos objetivos, y sus
fuentes de incertidumbre, y que deben almacenarse integrados en las
historias clínicas electrónicas (Kang SK, 2015).
VI. BIOBANCOS DE IMÁGENES
Decía John Tukey, estadounidense y uno de los padres de la estadística, que: «Es mejor tener una respuesta aproximada a la pregunta
correcta que una respuesta exacta a la pregunta equivocada». En Radiología, la pregunta correcta ha dejado de ser la simple existencia de
alteraciones morfológicas y de lesiones que desestructuran tejidos. En
los tiempos de la Medicina de Precisión, la pregunta correcta está más
relacionada con las dianas terapéuticas y las señas de identidad de los
diferentes procesos nosológicos que afectan a un individuo con una
enfermedad concreta. Veamos como la Radiología cuantitativa puede
contribuir a responder de forma subrogada o «aproximada» a estos
hitos de la biopatología.
El nuevo escenario radiológico que surge tras la introducción de
la Radiología cuantitativa y los biomarcadores de imagen ofrece unos
beneficios considerables a los profesionales responsables del desarrollo de la imagen médica. Al igual que ocurre con otras tecnologías
emergentes, tal vez tengan en estos momentos iniciales un pico de
expectativas desproporcionadas. Sin embargo, la información cuantitativa proporcionada por los biomarcadores está incorporándose de
forma paulatina en la práctica experimental y la clínica diaria. Basta
con revisar los índices de las dos revistas más prestigiosas de nuestra
especialidad, la americana Radiology y la europea European Radiology,
para constatar el interés general por la imagen cuantitativa. Pero, una
vez puestos en producción clínica, cabe preguntarse cuál es la mejor
opción para comprobar el beneficio real para un paciente concreto de
estos biomarcadores. En nuestra opinión, es necesario aquí realizar un
análisis y una validación en grandes series de pacientes.
Hemos de puntualizar que todos los datos digitales generados en
Radiología y asociados a un episodio en un paciente dado deben estar
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siempre correctamente estructurados, incluyendo las imágenes, textos
y medidas de los biomarcadores. Estos datos deben integrarse como
información organizada en los sistemas de almacenamiento tipo PACS
y en las historias clínicas de los hospitales.
Estos sistemas de almacenamiento, localizados generalmente en un
hospital, pueden agruparse creando a su vez repositorios de datos de
múltiples centros. Esta fuente de información poblacional debe considerarse, si está bien estructurada, como un Biobanco de Imágenes. Así,
agrupando diferentes registros hospitalarios aislados pueden generarse
almacenamientos electrónicos multicéntricos de las imágenes adquiridas a multitud de pacientes en situaciones clínicas concretas. Estos
biobancos se han convertido en una herramienta fundamental para la
investigación clínica en la Medicina Personalizada.
Los biobancos de imágenes son bases de datos muy amplias que incluyen las imágenes médicas y sus biomarcadores de imagen asociados,
que tienen una base poblacional, que están compartidos por grupos de
investigadores relacionados, y que están vinculados a un repositorio de
información genética y biológica organizado. Estos biobancos deben
regirse con una estructura directiva para asegurar el control de calidad
de las colecciones de muestras, la normalización y estandarización de la
extracción de información cuantitativa, y para cumplir con los protocolos
más exigentes y sofisticados respecto a la protección de datos sanitarios.
Nuestro grupo pertenece como Nodo español al proyecto europeo
Euro-BioImaging. Con la colaboración inestimable de la Dra. Mariam
de la Iglesia, ingeniera informática de la Conselleria de Sanitat de la
Comunitat Valenciana, se han desarrollado los pasos necesarios para
estructurarnos como Nodo Valenciano responsable de la infraestructura
distribuida de imágenes médicas para la investigación a gran escala, el
famoso Big Data, dentro del ámbito de las Infraestructuras Europeas
(ESFRI). Nuestro nodo desarrollará y proporcionará acceso tanto a una
gran base de datos de imágenes como a sus registros de datos clínicos
asociados. La estructura física está compuesta por un gran repositorio
central de datos, generado a través de las aportaciones de los hospitales de la Comunidad Valenciana. En este repositorio hay información
de las imágenes generadas, con sus históricos, de nuestra población
con más de 5 millones de habitantes y un promedio de 5.3 millones
de casos clínicos al año. El Nodo Valenciano de imagen poblacional se
ofrecerá como acceso abierto, a través de proyectos de investigación,
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para examinar las imágenes almacenadas, cuantificar los biomarcadores
oportunos y extraer sus características sobre una base de pacientes muy
amplia, para así analizar grandes colecciones agrupadas por enfermedad o procesos biológicos.
VII. EL CICLO DE SALUD Y LA IMAGEN EN MEDICINA: CONCLUSIONES
Históricamente, la Radiología y la Medicina Nuclear han proporcionado a través de las imágenes médicas una información morfológica
y funcional sobre la presencia y la extensión de la enfermedad mediante la localización y caracterización de las anomalías presentes en
los diferentes órganos y tejidos corporales. La Radiografía Simple, la
Ecografía, la Radioscopia, la Tomografía Computarizada, la Resonancia
Magnética, la Gammagrafía y la Tomografía por Emisión de Positrones
son claros ejemplos de este papel.
En la actualidad, existe un arsenal de modalidades de adquisición
de imágenes y biomarcadores de imagen derivados que pueden utilizarse para, además, definir el fenotipo de una enfermedad y valorar
precozmente la respuesta a un tratamiento. La integración de la información anatómica, dinámica, molecular y metabólica que proporcionan
las técnicas radiológicas colabora intrínsecamente con la Medicina
Personalizada. Esta nueva información no sólo permitirá clasificar de
forma eficiente a los pacientes en subconjuntos fenotípicos con pronósticos similares y respuestas análogas a terapias dirigidas, sino también
definir en cada lesión sus distintos hábitats biológicos para su mejor
valoración pronóstica y terapéutica. Esta nueva nosología, basada en
los biomarcadores y donde juega un importante papel los criterios de
imagen, sin duda proporcionará la información necesaria para mejorar
el diseño de los ensayos clínicos y los criterios de evaluación de respuesta al tratamiento (Leach MO, 2005).
Como ejemplos de estos aspectos pueden citarse el empleo del biomarcador de imagen de celularidad (el parámetro D en un experimento
de RM de Difusión con IVIM) para predecir la desdiferenciación en
el grado tumoral de los hepatocarcinomas (Woo S, 2014), los gliomas
cerebrales (Hu YC, 2014), los carcinomas nasofaríngeos (Lai V, 2014)
y los carcinomas de próstata (De Robertis R, 2015). La fracción vascular f y la celularidad D (también en un experimento de Resonancia
92
Magnética de Difusión con IVIM) en el carcinoma de mama para definir subtipos y factores pronósticos moleculares más agresivos (Cho
GY, 2015). El parámetro de pseudodifusión o perfusión rápida (D* en
un experimento de Resonancia Magnética de Difusión con IVIM) para
predecir la respuesta precoz a la radioterapia en las metástasis óseas
por carcinoma de mama (Gaeta M, 2014).
En este Discurso he desarrollado como la imagen médica digital y
el procesamiento computacional de sus datos permite extraer, de las
imágenes obtenidas, numerosos parámetros cuantitativos que bien
pueden considerarse como biopsias virtuales, imágenes biológicas o
biomarcadores de imagen subrogados. Para que estas representaciones tridimensionales de las alteraciones asociadas a la enfermedad se
implementen en la práctica clínica, los biomarcadores deben proporcionar una información útil y relevante para beneficio de los pacientes,
mejorando los procesos del diagnóstico precoz, selección terapéutica y
seguimiento de la respuesta. Estas mejoras deben concretarse en unos
diagnósticos más precisos, una caracterización del fenotipo y la expresión de la enfermedad más verídica, y una evaluación del tratamiento
a administrar y de su efecto de una forma más fiable y precoz.
Para este desarrollo, tanto los médicos involucrados en cada uno de
los procesos como los ingenieros biomédicos encargados del desarrollo
de los biomarcadores deben comprobar la integridad de todo el proceso, desde la concepción de la hipótesis hasta el análisis de la imagen y
la ejecución práctica final de un informe estructurado. La combinación
de los conocimientos biológicos, fisiológicos y patológicos pertinentes
a una enfermedad con la imagen digital y el análisis computacional de
la señal adquirida, permitirá a la Radiología colaborar en una Medicina clínica y experimental Personalizada y de Precisión. Este abordaje
multidisciplinario generará a medio plazo una mejor atención a los
pacientes y una mayor comprensión de la enfermedad.
Finalizando, quiero reiterar mi agradecimiento a todos ustedes por
el privilegio y la distinción que me han concedido haciéndome miembro
y compañero en esta Real y Honorable Corporación. Quedo comprometido a respaldar esta membresía con mi trabajo, responsabilidad,
asunción de deberes, rigor y entusiasmo desde este mismo momento.
Comentaba D. Francisco de Quevedo, escritor español del Siglo de
Oro, que: «Uno a uno todos somos mortales, juntos podemos ser eternos.» Quisiera con esta cita concluir este breve repaso al desarrollo de
93
la Radiología, donde tantos profesionales y disciplinas han contribuido
a su progreso desde unos comienzos populares hasta una madurez clínica con claros horizontes en la Medicina Personalizada. Todos juntos
podremos, efectivamente, aportar a la Medicina nuevas parcelas de
conocimiento que hagan, a esta disciplina, inmortal.
He dicho.
Muchas gracias.
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97
98
DISCURSO DE CONTESTACIÓN
DEL
EXCMO. SR. D. JOSÉ LUIS CARRERAS DELGADO
99
100
Excmo. Sr. Presidente,
Excmos. Sres. y Sras. Académicos y Académicas,
Señoras y Señores:
Deseo comenzar este discurso preceptivo de contestación agradeciendo a la Real Academia Nacional de Medicina el haberme designado para hacerlo. Es para mí un gran honor pronunciar este discurso
para la recepción pública como Académico Numerario del Profesor D.
Luis Martí Bonmatí. Lo realizo con gran alegría y satisfacción, y no
sólo por la enorme categoría científica y profesional de nuestro nuevo
académico, con quien me une una gran amistad, sino también por lo
que significa en cuanto al reforzamiento y potenciación de las especialidades radiológicas en la Academia.
Nació Martí Bonmatí en Quart de Poblet (Valencia) el 30 de Diciembre de 1959. Es el quinto de seis hermanos, y se encuentra muy unido
a todos ellos. Sus padres eran originarios de Hondón de las Nieves en
el valle medio del Vinalopó. En la actualidad es un municipio independiente aunque en alguna época fuera una pedanía de Aspe con el
que comparte como patrona a la Virgen de las Nieves («la Serranica»),
aparecida en la ermita de San Pedro de Hondón en 1418. Hondón se
encuentra en una comarca agrícola muy conocida por la calidad de sus
uvas embolsadas con la denominación de origen Vinalopó. Su padre
Ezequiel Martí, que era topógrafo militar, coronel de ingenieros, y su
madre Ana Bonmatí, forjaron su carácter laborioso, disciplinado, respetuoso, organizado, familiar, afable y próximo. Luis siente una gran
admiración por su padre el cual, si no hubiera sido por su reciente fallecimiento estaría aquí orgulloso de ver a su hijo Luis tomando posesión
del sillón Nº 13. El coronel Ezequiel Martí desarrolló la mayor parte
de sus trabajos de campo en parajes de la provincia de Alicante y en
numerosas ocasiones le acompañaba su hijo Luis que todavía conserva
el teodolito utilizado por su padre en estos trabajos.
101
Su apellido materno está íntimamente ligado a la Historia de la
Radiología Española del Siglo XX pues un primo hermano de su madre
ya fallecido, el Dr. José Bonmatí Bonmatí, fue un prestigioso radiólogo
militar del hoy desaparecido Hospital del Aire que presidió la entonces
denominada Sociedad Española de Radiología, Electrología y Medicina
Nuclear entre 1974 y 1977 y la International Commission on Rules and
Regulations. Su tío José fue uno de los primeros radiólogos españoles
de formación norteamericana e introdujo a Luis en el ambiente radiológico americano. Fue un modelo de ética y caballerosidad. Nuestro
nuevo Académico no ha querido que el apellido Bonmatí, que significa
«Buena Mañana» en lengua valenciana, se perdiera, por lo que lo ha
unido a su primer apellido en trabajos y publicaciones y por ello su
autoría figura siempre como Martí-Bonmatí.
Luis Martí Bonmatí está orgulloso de sus raíces y por ello ha frecuentado el pueblo de Hondón de las Nieves de donde procedían no
sólo sus padres y abuelos sino también sus hermanos mayores.
Martí Bonmatí es inteligente, brillante, trabajador incansable, humilde, educado, tranquilo, sosegado, afable, próximo, entrañable, entusiasta, vital, generoso, seguro de sí mismo, amante de las artes y de la
buena mesa. Se vuelve vehemente cuando tiene que defender la razón,
siempre guiado por un espíritu de justicia y equidad. Ha dedicado su
vida a la Medicina y a la Radiología y a sus continuos viajes profesionales. Aprovecha el tiempo con fruición. Aplica a diario la idea de Baltasar Gracián cuando decía: «Todo lo que realmente nos pertenece es
el tiempo, incluso el que no tiene nada lo posee». El despacho de Luís
está lleno de libros, cuadros de sus dos artistas valencianos preferidos,
fotos de amigos, diplomas, premios, recuerdos de viajes. Su condición
de persona generosa le ha llevado, desde siempre, a tener grandes
amigos. Es muy amigo de sus amigos y por algunos siente verdadera
admiración. Tiene interés por muchas cosas en la vida como el arte, la
música, la literatura, se ha hecho experto en el vino y su vitalidad le
lleva a realizar con sus grandes amigos radiólogos el Camino de Santiago por etapas, cada año, ¡para intentar ganar el Jubileo!
Pero su principal virtud es el amor a su familia. Se emociona cuando habla de su esposa e hijos. A su esposa Cristina, también valenciana,
la conoció en el último año de carrera. Cristina es especialista en Análisis Clínicos y ha desarrollado importantes papeles en gestión sanitaria
en el Hospital La Fe de Valencia. Ha sido su colaboradora más fiel, su
102
apoyo principal y ha contribuido de forma transcendental al desarrollo profesional y personal de Luis. Ambos han conseguido inculcar en
su hijo David la vocación médica pues está realizando la residencia
en la especialidad de Gastroenterología en el prestigioso Servicio del
Hospital Clínico de Valencia que fundara el Profesor Benages. Su otro
hijo, Nicolás se ha inclinado por estudiar Administración y Dirección
de Empresas, campo en que seguro obtendrá éxito. A sus hijos les da
Luis todo su cariño y les inculca sus valores con el ejemplo personal.
Martí Bonmatí siempre fue un alumno aventajado. Hizo el bachillerato en el colegio de los Padres Escolapios, lo cual imprime carácter,
de lo que yo también puedo dar fe. Estudió Medicina en la Facultad
de Medicina y Odontología de Valencia, obteniendo un alto número de
Matrículas de Honor. Ganó por oposición la plaza de Alumno Interno
de la Cátedra de Farmacología Clínica bajo la tutela del Prof. Juan
Esplugues Requena. Acabó la Licenciatura en 1983, obteniendo el
Premio Extraordinario de Licenciatura en 1984 con una Tesina sobre
un modelo experimental de úlcera gástrica en ratas, impulsada por su
hermano Ezequiel.
Entre 1984 y 1987 realizó su formación de especialista en Radiodiagnóstico como residente en el Hospital la Fe de Valencia. Hacia el
final de su especialización en Radiodiagnóstico, se marchó a EEUU y
allí amplió sus conocimientos en equipos de alta tecnología, principalmente Tomografía Computarizada (TAC) y la por entonces novedosa
técnica de Resonancia Magnética (RM). A su vuelta, allá por el año
1988, y obtenido el título de especialista, tuvo la fortuna de que se instalara el primer equipo de Resonancia Magnética en un hospital público
de España, lo que marcaría su vida profesional durante los 20 años
siguientes. Fue en el Hospital Doctor Peset de Valencia y Luís fue la
persona designada para su puesta en marcha. Posteriormente, ganó la
plaza de Jefe de Sección por oposición en dicho Hospital. Han pasado
volando y resonando 20 años desde entonces (1989-2009), durante los
que ha realizado miles y miles de estudios de Resonancia Magnética
a los pacientes y a los que ha dedicado su vida e ilusión; aunque el
camino no ha sido todo de rosas, sino que encontró algunos escollos,
él los supo lidiar con gran perseverancia, trabajo y tesón. Todo ello le
permitió realizar durante este tiempo su tesis doctoral, titulada «Caracterización de la lesión focal hepática con Resonancia Magnética»
que fue merecedora del Premio Extraordinario del Doctorado en 1991.
103
En el año 1991 junto con su Jefe de Servicio de Radiodiagnóstico del hospital Doctor Peset, el Dr. José Vilar Samper, publicaron el
primer libro del mundo en castellano sobre Resonancia Magnética en
Medicina titulado «Resonancia Magnética. Diagnóstico por imagen»
(editorial Salvat).
Ha realizado estancias fuera de España en:
• Hospital de la Universidad de Alburquerque en Nuevo México
• Massachusetts General Hospital en Boston
En 1997 fue nombrado Jefe de Servicio de Radiología del Hospital
Quirón de Valencia, puesto en el que continúa en la actualidad, y que
le ha permitido trabajar con plataformas tecnológicas de alta resolución como son la TAC de 64 cortes y la RM de 3 Tesla, participando
en proyectos de investigación y de desarrollo clínico y tecnológico
nacionales y europeos.
En el año 2003, fue nombrado Presidente de la Sociedad Europea
de Resonancia Magnética en Medicina y Biología (ESMRMB), el mismo
año en que les fue concedido el Premio Nobel de Medicina al estadounidense Paul Lauterbur y al británico Peter Mansfield por aportar
las nociones fundamentales que permitieron el desarrollo y posterior
aplicación clínica de la Resonancia Magnética para la visualización de
los diferentes órganos y tejidos.
En el año 2007, como una apuesta original de Luís por incorporar
dos ingenieros superiores en Telecomunicaciones al flujo de trabajo
radiológico, creó el Grupo de Cuantificación del Hospital Quirón de
Valencia, que trabajó en la combinación de la RM de alta resolución
con técnicas de cuantificación de imagen que aportan un valor añadido
al informe radiológico tradicional. Participaron en estudios de investigación en nuevos biomarcadores de angiogénesis asociados a tumores,
neuroimagen en procesos degenerativos y demencias, estudio de la microarquitectura ósea en osteoporosis, y análisis del remodelado cardiovascular. Dentro de esta última línea, pondrá en marcha en el año 2010,
un innovador proyecto de I+D cv REMOD: Convergencia de Tecnologías
Médicas para la Gestión Integral del Remodelado Cardiovascular, para
la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
De esta época destaca un Premio que hizo historia, porque era la
primera vez que un premio Europeo de Resonancia Magnética recaía
en un español, y es uno de los Premios más importantes de la medicina
104
europea en el campo de la Radiología. Fue el Premio Europeo de Resonancia Magnética 2008, en la categoría de Medicina Clínica, galardón
otorgado por el Foro Europeo de Resonancia Magnética (EMRF).
También en 2008, fue nombrado Presidente de la Sociedad Española
de Radiología Médica (SERAM). Durante su presidencia (2008-2010), se
solicitó más años de formación MIR en Radiodiagnóstico (cinco años)
para que el especialista adquiriera todo el conocimiento que esta disciplina ha generado en las últimas décadas y se abrió un nuevo puente
entre Hispanoamérica y Europa, siendo la SERAM de referencia para
todos los países de habla hispana.
En el año 2009 logró su sueño, ser Profesor Titular de Radiología
de la Universidad de Valencia. En la actualidad ha solicitado la acreditación como Catedrático de Universidad. Es Profesor de la School of
Magnetic Resonance y de la European School of Radiology. Ha dirigido
23 Tesis Doctorales y 13 Proyectos de Fin de Carrera.
En 2009 preside el grupo investigador multidisciplinario Asociación para el Desarrollo y la Investigación de la Resonancia Magnética (ADIRM) e introduce la Resonancia Magnética cuantitativa en el
estudio de la Esclerosis Múltiple. En este mismo año crea la Cátedra
Philips de Imagen Biomédica en la Universidad Católica de Valencia
para desarrollar actividades de formación en Pregrado y Postgrado e
investigación de la tecnología de imagen biomédica.
En este mismo año 2009 fue nombrado Jefe de Servicio de Radiología y Director del Área Clínica de Imagen Médica del nuevo Hospital
Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, Área constituida por los
Servicios de Radiología, Medicina Nuclear y Protección Radiológica.
Es uno de los primeros Departamentos de Imagen integrados existentes en España, y quizás el más potente de todos ellos. Se trata de
una gran Área, con más de 6.500 metros cuadrados de superficie, con
una dotación tecnológica imponente, que Martí Bonmatí ha diseñado
personalmente, controlando todo el proceso de instalación y puesta en
marcha, y en el que se encuentran integrados física y funcionalmente
los equipos y los profesionales de Radiodiagnóstico y Medicina Nuclear en un trabajo coordinado perfectamente por Martí Bonmatí. El
Departamento está organizado pensando únicamente en el paciente
y de forma global, no centrándose exclusivamente en problemas puntuales. Está orientado no sólo al mero diagnóstico por imagen sino a
todos los aspectos relevantes del ciclo personalizado de mejora de la
105
salud, como son la prevención, el diagnóstico precoz, el fenotipado,
la estadificación, la valoración del grado patológico, la decisión y
valoración del tratamiento y el seguimiento del paciente. Y todo ello
buscando los mayores niveles de excelencia, eficiencia y precisión.
Está dotado de una potente Unidad de Investigación Experimental
en Imagen Biomédica, pues Martí Bonmatí, al igual que yo mismo y
otros muchos, opina que sin investigación la calidad asistencial se va
degradando sin remedio.
En 2010, participó en la elaboración de la Guía de Práctica Clínica
en Carcinoma Hepatocelular aceptada por el Sistema Nacional de Salud como guía de práctica clínica reconocida oficialmente en España.
Ha colaborado con Investigadores del Grupo de Informática Biomédica (Ibime) perteneciente a la Universidad Politécnica de Valencia,
y expertos del Instituto Neurológico de Montreal, en Canadá, para el
desarrollo de un nuevo software que, mediante la medida automática
de volúmenes concretos de estructuras cerebrales en las imágenes de
RM permite conocer el estado y evolución del tejido neuronal afectado
por una determinada patología neurológica.
A partir de año 2011, ha participado muy activamente en la European School of Radiology, dando cursos a radiólogos en Europa, EEUU,
Asia, Centroamérica y Sudamérica, formando parte de la comunidad
radiológica internacional.
A finales de 2011, promovió una idea que ha sido un hito dentro
de la radiología: la creación del Triangulo Radiológico. Un acuerdo de
colaboración entre el Hospital Clínic de Barcelona, la Unidad Central
de Radiodiagnóstico de la Comunidad de Madrid y el Hospital La Fe
de Valencia, para el desarrollo conjunto de actividades asistenciales y
de investigación en el ámbito de la radiología, la imagen médica y la
telerradiología. Esta iniciativa recibió el Premio especial «Mejores Ideas
2011» de Diario Médico.
En reconocimiento a su dedicación científica en investigación, fue
invitado por la European Society of Radiology para presentar en el año
2013, The Santiago Ramón y Cajal Honorary Lecture, sobre Investigación Colaborativa en Radiología, en el marco del European Congress
of Radiology, en Viena.
Luís y su equipo han dedicado su trabajo en los últimos años al
desarrollo de numerosos Biomarcadores de Imagen. Han pasado de la
106
fase de diseños iniciales y puesta en marcha de pruebas piloto y ahora
están en el punto de la validación clínica y la estandarización técnica
para poder dar el salto a su uso clínico masivo.
En 2014 obtiene el Premio Teleco Honoris Causa por el Colegio Oficial de Ingenieros de Telecomunicaciones de la Comunitat Valenciana.
Este es el Premio que más ilusión le hizo porque era un reconocimiento
al trabajo conjunto de ingenieros e informáticos en el entorno radiológico clínico, por el que tanto ha luchado.
En 2014 también, puso en marcha un sistema pionero en la medición y control de la radiación para seguridad de los pacientes. El nuevo
método, llamado Dose Watch (desarrollado por GE Healthcare) permite
conocer los niveles de radiación a los que estamos exponiendo a los pacientes y, según los resultados obtenidos, optimizarlos sustancialmente.
Con él, los médicos pueden evitar la sobreexposición de los enfermos
y aumentar la calidad de imagen diagnóstica.
También en 2014 se otorgó a Martí Bonmatí la Medalla de Oro de
la SERAM, lo que significa para Luís una gran satisfacción personal
reforzada todavía más por el emotivo discurso pronunciado por su
amigo el Dr. Francisco Tardáguila.
Es de señalar que su labor en Radiología desarrollada durante 25
años consecutivos ha tenido un gran impacto científico y social con
su correspondiente eco en muchos medios de comunicación (diarios,
radio, televisión). Ha participado como ponente en congresos nacionales e internacionales, ha realizado una intensa actividad en proyectos
docentes, simposia, cursos, mesas redondas, seminarios y jornadas de
divulgación científica relativas a temas de Radiología dirigidas a los
pacientes con mucho éxito.
Martí Bonmatí ha desarrollado una actividad académica breve pero
intensa. En 1985 ingresó como Académico Correspondiente en la Academia de Medicina de la Comunidad Valenciana y en 2013 en la Real
Academia Nacional de Medicina siendo en ésta Coordinador de las dos
últimas Jornadas Científicas Anuales sobre «Imagen Médica: usos actuales y papel futuro», con la colaboración de Philips Sistemas Médicos.
Nuestro nuevo Académico Numerario es un prestigioso radiólogo
con un liderazgo potente y bien asentado a nivel nacional e internacional. Es un líder en Radiología, en Resonancia Magnética, en Espectroscopia y en Biomarcadores de Imagen Médica. Lo que más ha
107
mejorado desde mi punto de vista, es la forma de entender la imagen
médica dentro del hospital, ya que ha demostrado que tiene un impacto trascendental en la clínica, y la situación de la Radiología en la
Comunidad Valenciana. Tiene una gran capacidad de generar ideas
originales y proyectos de investigación y de aplicarlos. Como ya he
comentado, recibió el premio Mejores Ideas 2011 de Diario Médico
con la creación del Triángulo Radiológico. Ha seguido los consejos de
Albert Einstein cuando decía: «si buscas resultados distintos no hagas
siempre lo mismo» y de Baltasar Gracián: «pon un gramo de audacia
en todo lo que hagas». La originalidad y la audacia están entre sus
muchas virtudes. También se ha destacado por ser capaz de formar y
dirigir grupos multidisciplinares de investigación de éxito. Es quizás
el radiólogo español con un mejor curriculum vitae. Es uno de los primeros radiólogos cuantitativos. Decía Galileo Galilei: «La Ciencia es
la Medida, los números son el lenguaje de Dios». Martí Bonmatí no se
ha conformado con analizar la imagen médica desde un punto de vista
cualitativo, sino que ha intentado siempre su cuantificación, dotando
a su actividad asistencial e investigadora de un mayor peso científico.
Ha sido el alma mater y Director desde 2012 del Grupo de Investigación Biomédica en Imágenes GIBI230 del Instituto de Investigación
Sanitaria La Fe, perteneciente al Centro de Investigación Biomédica en
Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN). Es
Presidente y Fundador del grupo investigador multidisciplinario Asociación para el Desarrollo y la Investigación de la Resonancia Magnética
(ADIRM) desde 2005. Es Fundador de QUIBIM (Quantitative Imaging
Biomarkers in Medicine), empresa dedicada al estudio de biomarcadores
de imagen y a su implementación en informes radiológicos estructurados y cuantitativos. Siempre ha desarrollado su actividad trabajando en
equipo con diferentes grupos multidisciplinares y con un alto nivel de
liderazgo. Ha seguido a Ortega y Gasset cuando decía: «los hombres no
viven juntos porque sí, sino para acometer juntos grandes empresas».
Sus líneas de investigación más importantes han sido:
•F
undamentos físicos de la Resonancia Magnética y sus mecanismos de control de señal y contraste
• Muestreo y procesado de la señal de RM
• Indicaciones clínicas de los estudios por Resonancia Magnética
108
•S
emiología y criterios diagnósticos de enfermedades del sistema nervioso central en niños, principalmente en los síndromes
neurocutáneos como la neurofibromatosis, esclerosis tuberosa y
Síndrome de Sturge-Weber
•C
omplicaciones de la hidatidosis hepática valoradas mediante
ecografía, Tomografía Computarizada y Resonancia Magnética
•R
esonancia Magnética en las enfermedades hepáticas difusas
como la enfermedad necroinflamatoria y la esteatohepatitis
• Contrastes y fármacos en Resonancia Magnética
•R
educción del ruido originado por el movimiento intestinal en
Resonancia Magnética
•S
emiología radiológica en enfermedades músculo-esqueléticas, de
la columna vertebral y tumores de partes blandas
• Análisis cuantitativo de la señal de Resonancia Magnética
•P
rocesado y análisis dinámico de imágenes médicas y sistemas de
almacenamiento de imágenes médicas (PACs) en formato DICOM
•F
ormación de médicos especialistas y residentes en comunicación
y estrategia en imagen médica
•M
étodos de diagnóstico asistido en tumores óseos y sistemas de
ayuda a la toma de decisiones mediante técnicas avanzadas de reconocimiento de patrones y modelos de predicción computacional
• Radiología cuantitativa del flujo cerebral
•A
plicación clínica de la Resonancia Magnética mediante espectroscopía multinúcleo, morfometría, estudios de densidad neuronal
y estudio funcional tras estimulación en esquizofrenia, deterioro
cognitivo, esclerosis múltiple y tumores del SNC
• Docencia en Resonancia Magnética
•F
iltrado y eliminación del ruido y corrección de la heterogeneidad
de las imágenes de RM, modelado de la señal
• Análisis de la conectividad cerebral
•D
esarrollo de un biobanco de imágenes anonimizadas y de sus
registros clínicos y genéticos asociados
109
•D
esarrollo de diversos biomarcadores de imagen y su puesta a
punto para una aplicación clínica eficiente tanto en diagnóstico
como en terapia
•D
esarrollo de biomarcadores de imagen de perfusión para valorar
la angiogénesis, densidad vascular y permeabilidad capilar en
diversos tumores y cartílago articular.
Ha desarrollado una importante labor en Sociedades y Grupos
Científicos tanto a nivel español como internacional, llegando a la cima
como Presidente de la European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology (ESGAR). Otras Sociedades en las que ha participado,
no mencionadas aún son:
•M
iembro del Council y Secretario General de la International
Society of Radiology (desde 2014).
• Fellow de la International Cancer Imaging Society (desde 2011).
•M
iembro del Scientific Advisory Board del European Institute for
Biomedical Imaging Research de Girona (desde 2013).
•P
residente Fundador de la Sociedad Española de Diagnóstico por
Imagen del Abdomen (SEDIA) (2000-2007). Fundador y Director
del proyecto SEDIA Investiga y Editor de su revista Radiología
Abdominal (2004-2013).
•M
iembro del Executive Council y Director del Research Committee de la European Society of Radiology (ESR) (2010-2013).
•M
iembro de la Comisión Nacional de la Especialidad de Radiodiagnóstico (desde 2014).
•M
iembro del Steering Committee of the European School of Radiology (desde 2015).
Ha recibido numerosos premios y distinciones además de la medalla
de oro de la SERAM. Entre otros todavía no mencionados:
•P
remio Pro-Academia (2013) por «Exemplary group in Science
and Academic life» del «The Round Table Foundation» y la European Magnetic Resonance Forum.
•P
remio Honorífico de la Sociedad Española de Diagnóstico por
la Imagen del Abdomen en 2013
110
•H
onorary Fellow de la Asian Society of Abdominal Radiology en
2015.
• Doctor Honoris Causa por la Universidad de Tucumán en 2015.
Es Miembro del Consejo Editorial de las revistas internacionales
European Radiology (section Magnetic Resonance), Radiology (section
Computer Applications), Cancer Imaging, Magnetic Resonance Materials
in Physics, y de Diagnostic Imaging Europe.
De todas estas relaciones y colaboraciones, y gracias a todas ellas,
puedo decir que ha participado en más de 450 publicaciones, 230 de
ellas en revistas referenciadas en PubMed; ha sido editor de 9 libros,
y autor de 55 capítulos de libros. La mayoría de sus publicaciones se
centran en la Resonancia Magnética, la Radiología Clínica, y el desarrollo, la estandarización y la validación de los Biomarcadores de Imagen.
La Investigación apoyada en la Ingeniería y Física Biomédica son, en
la actualidad, sus áreas de interés principal. De estas publicaciones
puedo concluir que ha alcanzado un Índice h de Hirsch de 27 (Web of
Science, 12-2015) y un ratio promedio de 10 citas por artículo (Web
of Science, 12-2015). La suma de los factores de impacto de todas sus
publicaciones (Impact Points) es de 511.87 (Research Gate, 12-2015;
estando en el percentil 97.5% de miembros) y ha sobrepasado la barrera
de las 3.500 citas (Research Gate, 12-2015). De esta producción quiero
destacar el entorno de colaboración estable creado, su participación en
8 Patentes y Registros informáticos, y en 33 proyectos de investigación
financiados, varios de ellos europeos, en 14 de los cuales ha sido el Investigador Principal. Estos Proyectos han contado con una financiación
global superior a los 41 millones de €. Ha participado en 9 Ensayos
Clínicos en los últimos 3 años.
Conocí a Luis Martí Bonmatí en el año 2009 cuando ambos éramos
Presidentes de nuestras respectivas Sociedades Científicas, él de la Sociedad Española de Radiología Médica y yo de la Sociedad Española
de Medicina Nuclear e Imagen Molecular. Estas dos Sociedades habían
existido hasta entonces ignorándose cuando no enfrentadas. Bajo nuestra mutua presidencia firmamos un convenio marco de colaboración
en la sede de Diario Médico, actuando como testigo su Director Javier
Olave. Desde entonces se han realizado numerosas actividades conjuntas, incluyendo participaciones recíprocas en los respectivos Congresos
Nacionales que han conseguido mejorar el diagnóstico por imagen con
un proyecto pionero en docencia e investigación.
111
La Radiología Médica y la Medicina Nuclear están obligadas a entenderse. La común dedicación preferente de ambas al Diagnóstico por
la Imagen, la similitud de muchas de sus bases físicas, técnicas, informáticas, semiológicas y aplicaciones y la introducción, cada vez más
frecuente, de técnicas multimodalidad que incluyen dispositivos típicos
de las dos especialidades son algunas de las razones. Entre estas técnicas la SPECT-TAC, la PET-TAC y la PET-RM son las principales y más
conocidas. La inminente implantación de la troncalidad en la formación
médica especializada es otra poderosa razón. Nuestras dos especialidades forman un tronco común de 2 años denominado Tronco de Imagen
Médica, separándose en los años siguientes. Los técnicos que manejan
nuestros equipos tienen un título común denominado «Técnico Especialista en Imagen para el Diagnóstico». Finalmente la tendencia creciente
a agrupar en los hospitales las técnicas de imagen en grandes Departamentos o Áreas Clínicas de Diagnóstico por Imagen sería otra razón de
peso. Estoy absolutamente convencido de que este entendimiento se va
a dar también en nuestra Academia, entre los sillones Nº 13 y Nº 44, y
que va a producir significativos logros científicos y académicos.
Martí Bonmatí ha dado numerosas muestras de su espíritu de
servicio plasmado en su participación en numerosas Sociedades Científicas y en su enorme actividad investigadora e innovadora. Todo esto
lo ha realizado siempre trabajando en equipos multidisciplinares, con
humildad, pero con una reconocida capacidad de liderazgo. Valora las
aportaciones de todos aquellos que han sido sus maestros y de los que
han colaborado con él a lo largo de su trayectoria vital y ha establecido
con todos ellos lazos afectivos indelebles.
EL DISCURSO
El discurso que hoy hemos escuchado es una pieza maestra basada
en la experiencia personal y en el curriculum del autor. Utiliza éste un
lenguaje claro y preciso que lo hace perfectamente inteligible.
Comienza hablando del concepto anatomoclínico de la enfermedad
que tan grandes servicios ha prestado al desarrollo de la Medicina. La
Radiología Diagnóstica en sus orígenes fue anatomoclínica. De ahí
que a los primeros radiólogos se les consideraba fotógrafos del cuerpo
humano. Repasa Martí Bonmatí cómo se desarrollaron los acontecimientos derivados del trascendental aunque casual descubrimiento de
112
los Rayos X por Wilhelm Conrad Röntgen en 1895, en España y en el
resto del mundo. Fue una auténtica revolución tanto desde el punto
de vista científico y médico como social e industrial. También describe
las lesiones por radiación que padecieron los pioneros de la Radiología
Diagnóstica por el desconocimiento de los efectos biológicos de las
radiaciones. Al igual que los Rayos X, también la ecografía supuso un
cambio de paradigma al permitir estudiar el cuerpo humano con ultrasonidos y sin los efectos patógenos de los Rayos X. Continúa analizando la introducción de otras técnicas de diagnóstico por imagen como
el TAC, la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión
de positrones (PET). La proliferación de técnicas de diagnóstico por
imagen, el incremento enorme de sus indicaciones y la complejidad de
su análisis e interpretación ha potenciado el papel de los especialistas
en diagnóstico por imagen, como el radiólogo y el médico nuclear, en
todas las fases de la historia natural de la enfermedad.
La implementación de ordenadores ha sido otro paso de gigante.
Muchas de las técnicas anteriores no podrían haberse desarrollado sin
los potentes ordenadores disponibles en la actualidad. La informática
ha permitido además una gran mejora en la calidad de las imágenes,
nuevas formas de análisis de las mismas, con una mejor eficiencia y
productividad y la obtención de una información que antes no era
posible obtener. Esta información ya no es solamente anatómica o
estructural, sino además puede ser funcional, bioquímica, metabólica,
molecular, etc., permitiendo una mejor aproximación al conocimiento de la enfermedad en general y en cada paciente y por tanto a la
implementación de una Medicina de precisión y personalizada. La
colaboración multidisciplinar entre médicos especialistas en imagen,
informáticos, bioingenieros, físicos, matemáticos, etc., es absolutamente
imprescindible. La revolución digital ha permitido explotar una masa
enorme de información inherente a las imágenes médicas.
Pero además el análisis de esta nueva información mediante ordenadores permite su cuantificación. Es la nueva Radiología Cuantitativa de
la que nuestro nuevo Académico es el mejor exponente. Él ha dedicado
gran parte de su actividad en los últimos años al desarrollo e implementación de los Biomarcadores de Imagen, dentro de este nuevo concepto
de Radiología Cuantitativa. Estos Biomarcadores no expresan otra cosa
que determinadas características medibles, ubicadas en determinados
lugares de los tejidos normales y patológicos. No sólo tienen interés
en el diagnóstico sino también en la caracterización más precisa de
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la patología, en el pronóstico, en la evolución de la enfermedad y la
valoración de la respuesta al tratamiento.
Pero estos Biomarcadores de Imagen deben ser testados y contrastados para su correcta utilización. Hay que comprobar que reflejan
una determinada realidad biológica. Martí Bonmatí en su Discurso
analiza perfectamente cómo debe ser este proceso de validación,
cuáles son sus fases (técnica, biológica y clínica) y los patrones de
referencia con los que hay que hacer esta validación. La referencia
patológica (biopsia, necropsia, PAAF, etc.), cuando es posible, es la
más adecuada, si bien no está exenta de sesgos. Otras opciones son
la evolución y valoración clínica final, la supervivencia (total, libre
de enfermedad, libre de progresión, etc.). Se analizan también en el
Discurso los distintos sesgos de los patrones de referencia. Lo primero
es controlar la calidad de los equipos en los que se obtienen y estandarizar los parámetros de adquisición. Los equipos utilizados han de
estar bien calibrados mediante controles de calidad periódicos usando
fantomas o maniquíes apropiados. El análisis computacional puede
mejorar las imágenes y optimizar la utilización de sus Biomarcadores.
Un ejemplo es la utilización de filtros para reducir el ruido y otros
artefactos y que la señal sea más próxima a la realidad. Martí Bonmatí
y su grupo de bioingenieros han patentado varios de estos métodos de
reducción de ruido y artefactos y mejora de la resolución espacial de
la imagen de Resonancia Magnética. También es necesario conocer
las posibles variaciones que pueden sufrir estos biomarcadores antes
de decidir si están alterados o no.
Los Biomarcadores han de estar ampliamente disponibles y ser
consistentes, reproductibles, económicos y fáciles de aplicar en el medio
clínico y hospitalario. Han de tener valores altos de eficacia diagnóstica.
La utilización de los datos de las imágenes como biomarcadores cuantitativos requiere una estandarización y armonización de los métodos
de imagen para que estos datos sean repetibles y reproductibles, siendo
responsabilidad de los fabricantes. Estos requisitos no son tan estrictos cuando se utilizan las imágenes exclusivamente con una finalidad
diagnóstica. Los resultados cuantitativos de los Biomarcadores deben
ser incorporados a los informes estructurados radiológicos y nucleares
y éstos a la historia clínica electrónica y a Biobancos de Imágenes. Van
a permitir una clasificación y fenotipado más precisos de la enfermedad
y por tanto un tratamiento más personalizado.
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La distribución espacial y temporal de las alteraciones de los biomarcadores no es homogénea, como tampoco lo es la alteración o
patología que estudian. Este hecho, que en principio podría parecer
una limitación, se ha mostrado como una fortaleza y oportunidad. Los
estudios de la heterogeneidad de la textura se están aplicando cada vez
más en TAC, RM y PET. Esta heterogeneidad tiene un extraordinario
interés en la clasificación y gradación de la patología, en el pronóstico,
en el control de la evolución y en la valoración de la respuesta a la terapia. Parámetros estadísticos como la Entropía o la Kurtosis tienden
a definir esta heterogeneidad.
Los Biomarcadores de Imagen de la Medicina Nuclear tienen una
característica especial. Esta característica es la posibilidad de usar
el mismo Biomarcador con una finalidad diagnóstica o terapéutica.
Es el nuevo concepto que se denomina «Teragnosis». Ya es clásica
la utilización del 131I en el diagnóstico y tratamiento del hipertiroidismo y cáncer de tiroides. En tiempos más recientes aparecen los
trazadores utilizados para la detección de tumores neuroendocrinos
marcados con 68Ga (Dotanoc, Dotatate, Dotatoc). Si se demuestra en
las imágenes de PET la fijación del trazador en el tumor, este mismo
trazador puede ser utilizado con finalidad terapéutica cambiando el
radioisótopo marcador por otro emisor de radiaciones α o β como
el 90Y o el 177Lu, lo que no modifica su comportamiento biológico.
Algunos trazadores ni siquiera requieren cambiar el radioisótopo
como sucede con el 64Cu usado unido a un Biomarcador del Antígeno
Prostático Específico de Membrana (PSMA) en el diagnóstico y tratamiento de Cáncer de Próstata.
La corregistración de imágenes es un paso más que también analiza
Martí Bonmatí. Se pueden corregistrar o fundir imágenes procedentes
de una sola modalidad de imágenes (multiparamétrica) o de dos modalidades diferentes. Ejemplo de corregistración de imágenes de una
misma modalidad es la Resonancia Magnética con imágenes dinámicas y estáticas, o con imágenes obtenidas con secuencias o contrastes
que generan informaciones diferentes. Ejemplos de corregistración
de modalidades diferentes tenemos: Resonancia Magnética-Ecografía,
PET-TAC, SPECT-TAC, PET-RM, etc. En las imágenes corregistradas
o de fusión uno de los componentes se suele representar en escala de
grises y el otro en una escala de color. Ello permite distinguir en una
única imagen la información de ambos componentes. Normalmente
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la modalidad más anatómica es la que se expresa en escala de grises y
la que corresponde a un determinado Biomarcador en escala de color.
La segmentación también es abordada con acierto por Martí Bonmatí
en su Discurso. Consiste en la división de la imagen en diferentes parcelas
o espacios basándonos en determinadas características de los pixeles o
vóxeles de dicha imagen. Son preferibles los métodos automáticos por ser
más precisos y rápidos que los manuales. Los espacios (áreas o volúmenes
de interés) definidos por segmentación pueden ser utilizados para medir
los biomarcadores en tales entornos. También tienen mucho interés en la
corregistración de modalidades diferentes, aprovechando las mejores cualidades de cada una de ellas. Ejemplo paradigmático se da en los equipos
multimodalidad de PET y RM. La segmentación de los datos de la RM
clasificando los tejidos en aire, grasa, pulmón y agua permite la corrección
teórica del artefacto de atenuación que es el artefacto más importante de la
PET. Por otra parte, la mejor resolución espacial de la RM permite trazar
áreas o volúmenes de interés que transferidos a la imagen corregistrada
de PET nos permite medir Biomarcadores en pequeñas áreas o volúmenes
imposibles de determinar en las imágenes de PET.
La última innovación que me gustaría comentar es la utilización
conjunta de varios Biomarcadores, las baterías de Biomarcadores.
Pueden ser Biomarcadores procedentes de una misma modalidad o
de diferentes modalidades, incluso de modalidades pertenecientes a
las dos especialidades de Diagnóstico por Imagen: Radiodiagnóstico
y Medicina Nuclear. Ya hay ejemplos que han usado combinaciones
de datos de atenuación de Rayos X en TAC, medidos en términos de
Unidades de Hounsfield, con parámetros metabólicos de PET como el
SUV (Standardized Uptake Value) en tumores del estroma gastrointestinal con resultados muy prometedores.
Martí Bonmatí y su grupo de investigación han desarrollado y aplicado un gran número de Biomarcadores de RM fundamentalmente en
cerebro, corazón, flujo sanguíneo y de líquido cefalorraquídeo, hígado,
cartílago articular, tejido óseo, mama, próstata, etc. Han realizado en
pocos años una labor ingente y que ha dado unos frutos extraordinarios, demostrando una vez más que, como decía D. Santiago Ramón
y Cajal, «no hay cuestiones agotadas sino hombres agotados en las
cuestiones». Todo ello se refleja fielmente en este Discurso.
Decía también D. Santiago Ramón y Cajal: «Razonar y convencer,
¡qué difícil, largo y trabajoso! ¿Sugestionar? ¡Qué fácil, rápido y ba116
rato!». La Radiología que Martí Bonmatí representa es cuantitativa,
razonada y por tanto convincente.
Hoy entra el Radiodiagnóstico en la Academia por la puerta grande
y por méritos propios. Nuestro nuevo Académico es el mejor exponente
de estos méritos. No podría haber mejor representante del Radiodiagnóstico que Luis Martí Bonmatí. Es el radiólogo español con el mejor
curriculum investigador y de innovación y con la mayor proyección
internacional.
Ingresa de la mano de la Medicina Nuclear como en su día sucedió
también en la Universidad Española. En nombre de esta Institución,
querido Luis, te doy la más cálida bienvenida. Vas a ocupar el sillón 13
de la Sección II. Adquieres hoy un compromiso con la Real Academia
Nacional de Medicina, compromiso que estoy seguro superarás con
éxito y que será muy enriquecedor para nuestra Institución.
He dicho.
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