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ACTUALIZACIONES SERAM
INVESTIGACIÓN EN
RADIOLOGÍA
Coordinadores:
Serafín Costilla García y Jaime Fernández Cuadrado
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA Serafín Costilla García y Jaime Fernández Cuadrado
ACTUALIZACIONES SERAM
INVESTIGACIÓN
EN RADIOLOGÍA
Coordinadores:
Serafín Costilla García y Jaime Fernández Cuadrado
ACTUALIZACIONES SERAM
Investigación en
Radiología
© 2014 Sociedad Española de Radiología Médica
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Depósito legal: M-12448-2014
ISBN: 978-84-941730-2-8
Impreso en España
ACTUALIZACIONES SERAM
Investigación en
Radiología
Coordinadores:
Serafín Costilla García
Jaime Fernández Cuadrado
ÍNDICE DE AUTORES
COORDINADORES:
Serafín Costilla García
Profesor Titular de Radiología y Director del Laboratorio de
Imagen Preclínica del Bioterio de la Universidad de Oviedo
Jefe del Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital
Universitario Central de Asturias. Oviedo
Jaime Fernández Cuadrado
Jefe del Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Rey
Juan Carlos (Móstoles) y del Hospital Universitario Infanta
Elena (Valdemoro). Madrid
AUTORES:
J. Álvarez Linera
Director del Departamento de Neuroimagen de la UIPAFundación CIEN
Jefe de la Sección de Neurorradiología del Hospital Ruber
Internacional. Madrid
O. Balboa Arregui
Jefe de Sección de Radiología Vascular e Intervencionista
del Hospital Universitario de León
Unidad de Imagen de la Facultad de Veterinaria de León
J. Ballesteros-Ruiz
Plan de innovación tecnológica Motiva
Fundación Ágora
N. Bargalló Alabart
Coordinadora Científica de la Plataforma de Imagen
Médica del IDIBAP. (Barcelona)
Centro de diagnóstico por la imagen del Hospital Clínico y
Provincial de Barcelona
J. M. Benítez
Decano, Profesor titular
Facultad de Economía, Empresa y Turismo
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
J. I. Bilbao Jaureguizar
Coordinador de Radiología Vascular e Intervencionista de
la Clínica Universidad de Navarra
Y. Cabrera Domínguez
Plan de innovación tecnológica Motiva
Fundación Ágora
Centro de Diagnóstico y Terapia Endoluminal. CDyTE
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
S. Costilla García
Prof. Titular de Radiología y Director del Laboratorio de
Imagen Preclínica del Bioterio de la Universidad de Oviedo
Jefe del Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital
Universitario Central de Asturias
V. Crisóstomo Ayala
Centro de Cirugía de Mínima Invasión Jesús Usón
M. Desco Menéndez
Jefe de Servicio de Medicina y Cirugía Experimental del
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
L. Donoso Bach
Director del Centro de Diagnóstico por la Imagen del
Hospital Clínic de Barcelona
Director Ejecutivo, UDIAT Centro de Diagnóstico de la
Corporació Sanitária Parc Taulí. Sabadell
J. M. Gonzalo Orden
Catedrático. Prof. Titular de Radiología y Cirugía. Facultad
de Veterinaria de León
L. Martí-Bonmatí
Director de Área de Imagen Médica del Hospital
Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.
Grupo de Investigación Biomédica en Imagen. Instituto de
Investigación Sanitaria La Fe. Valencia.
M. Maynar Moliner
Catedrático. Prof. Titular de Radiología. Universidad de Las
Palmas de Gran Canaria/MOTIVA
Centro de Cirugía de Mínima Invasión Jesús Usón Cáceres
Centro de Diagnóstico y Terapia Endoluminal. CDyTE
S. Pedraza Gutiérrez
Director de Diagnóstico por Imagen del Hospital
Universitario Josep Trueta. Girona.
Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI).
Girona
M. A. Rodríguez-Florido
Instituto Tecnológico de Canarias
Plan de innovación tecnológica Motiva
Fundación Ágora
F. M. Sánchez Margallo
Centro de Cirugía de Mínima Invasión Jesús Usón
E. J. Sanz-Arigita
Director del departamento de Neuroimagen. Fundación
Cita-Alzheimer. Donostia-San Sebastián. Department of
Radiology, Free University Medical Center, Amsterdam,
The Netherlands
J. A. Villanúa Bernués
Neurorradiólogo. Unidad Donostia. Osatek SA. Hospital
Universitario Donostia. Donostia-San Sebastián
T. Zander
Centro de Diagnóstico y Terapia Endoluminal. CDyTE
PRÓLOGO
La dedicación de un apartado específico a la Investigación en Radiología es una novedad
en nuestros congresos de la SERAM.
En los capítulos de esta monografía se muestran los temas tratados en el Congreso SERAM 2014, en Oviedo, en los que se refleja el espectro de la investigación en radiología que
se está desarrollando en España en la actualidad, con la participación de algunos grupos que
pueden ser representativos de la actividad actual y tendencias de desarrollo futuro.
Se exponen los objetivos y metodología de la investigación y los pasos a seguir para realizar un proyecto de investigación en un Servicio de Radiología, planteando las razones por las
que se debe investigar, cómo, dónde y cuándo debe hacerse; los beneficios que se obtienen,
como progreso del conocimiento, mejora de la calidad asistencial, fomento de la motivación
en el trabajo diario, mejora en la formación, así como los posibles beneficios económicos derivados de la colaboración con la industria.
Se describe la estructura de un ensayo clínico, su gestación y requisitos para participar en
el mismo. La importancia de los estudios de imagen en los ensayos clínicos, el tipo de ensayos en los que el radiólogo participa habitualmente o podría participar; aquellos en los que
el radiólogo es o debería ser investigador principal y el papel que juega en otros en los que
la imagen es crucial en la valoración de la eficacia y seguridad de los fármacos y el radiólogo
es el responsable de la realización del estudio y evaluación de las imágenes que serán determinantes en la valoración de la eficacia de los fármacos utilizados en procesos concretos,
principalmente oncológicos.
La importancia de colaboración con otros profesionales, de especialidades biomédicas,
ingenieros, físicos, informáticos, matemáticos o veterinarios y el papel de los radiólogos en
los grupos de investigación que se han ido desarrollando en el país en los últimos años, fruto
de ésta colaboración, se expone en los capítulos dedicados a las plataformas de investigación
y a los laboratorios de investigación con animales.
Se analiza el papel del radiólogo en tres plataformas de investigación, que va desde su responsabilidad en el diseño de los estudios, en el protocolo de obtención y análisis de las imágenes y su postprocesamiento. En los tres casos los participantes son neurorradiólogos que se
han constituido en pilares básicos de las líneas de investigación desarrolladas, en el proceso
de selección de pacientes, diseño de los estudios, elección de la técnica adecuada, análisis de
las imágenes e identificación de los datos susceptibles de ser utilizados como biomarcadores
específicos de enfermedades.
En los laboratorios en los que se utilizan animales de investigación, los métodos de imagen se han convertido en una herramienta fundamental y esto ha brindado a los radiólogos
un nuevo campo de desarrollo de la especialidad. Se diferencian dos tipos de unidades y de
participación. Por una parte las unidades que utilizan pequeños animales, ratas y ratones y por
otra las que trabajan con animales grandes, cerdos, perros, ovejas.
Las unidades de imagen de pequeños animales precisan de aparatos adaptados a este
tipo especial de “pacientes”, TCs, RMs, equipos multimodalidad RM y TC-PET, muchos de los
cuales son de diseño, patente y fabricación española. Con estos equipos los radiólogos podemos explotar las técnicas que habitualmente utilizamos en clínica humana y colaborar con investigadores básicos como lo hacemos en los hospitales con otros médicos en el diagnóstico
y seguimiento con imágenes de enfermedades reproducidas en ratas y ratones, además de
poder desarrollar nuestros propios proyectos de investigación.
En el caso de las unidades que utilizan grandes animales como modelos, los radiólogos,
generalmente intervencionistas, los utilizan para la práctica y desarrollo de nuevas técnicas
quirúrgicas guiadas por imagen, testado de nuevas prótesis, stents, etc., así como para la
docencia y formación de nuevos especialistas. La experiencia acumulada en la utilización de
animales en la práctica, entrenamiento médico y desarrollo tecnológico y necesaria colaboración con otros profesionales ha hecho que surjan nuevas ideas y la creación de plataformas
de desarrollo y formación para el diagnóstico y tratamiento mediante mínima invasión, que
incluyen la formación mediante simulación virtual utilizando las nuevas tecnologías de la información y comunicación (TIC).
Por último se exponen las posibilidades de participación en redes de investigación europeas a través del European Institute for Biomedical Imagining Research (EIBIR), con sus estrategias científicas, servicios que ofrece, programas e infraestructuras a financiar, posibilidades
de colaboración, asesoría, financiación y gestión administrativa de proyectos.
Serafín Costilla García
Jaime Fernández Cuadrado
SUMARIO
PRÓLOGO ........................................................................................................................................ 7
Capítulo 1.
LA INVESTIGACIÓN EN UN SERVICIO DE RADIOLOGÍA
Salvador Pedraza Gutiérrez y Luis Martí-Bonmatí ........................................................................... 11
Capítulo 2.
LOS ESTUDIOS DE IMAGEN EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
José Ignacio Bilbao Jaureguizar ..................................................................................................... 19
Capítulo 3.
PLATAFORMA DE IMAGEN EN UN INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN
PAPEL DEL RADIÓLOGO .............................................................................................................. 27
Capítulo 3a.
FUNDACIÓN CITA-ALZHEIMER DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN
Jorge Alberto Villanúa Bernués y Ernesto José Sanz-Arigita ................................................... 29
Capítulo 3b.
INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA AUGUST PI I SUNYER (IDIBAPS)
BARCELONA
Nuria Bargalló Alabart .............................................................................................................. 37
Capítulo 3c.
CENTRO ALZHEIMER FUNDACIÓN REINA SOFÍA (CAFRS). MADRID
Juan Álvarez Linera .................................................................................................................. 42
Capítulo 4.
LABORATORIOS DE DIAGNÓSTICO Y TERAPIA DE MÍNIMA INVASIÓN
CON IMAGEN EN ESPAÑA
Colaboración con otros profesionales no médicos ......................................................................... 51
Capítulo 4a.
LABORATORIO DE IMAGEN PRECLÍNICA. BIOTERIO DE LA UNIVERSIDADDE OVIEDO
Serafín Costilla García .............................................................................................................. 53
Capítulo 4b.
LABORATORIO DE IMAGEN MÉDICA. UNIDAD DE MEDICINA Y CIRUGÍA
EXPERIMENTAL. HOSPITAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN (MADRID)
Manuel Desco Menéndez ....................................................................................................... 65
Capítulo 4c.
UNIDAD EXPERIMENTAL DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA.FACULTAD
DE VETERINARIA DE LEÓN
Oscar Balboa Arregui y José Manuel Gonzalo Orden .............................................................. 73
Capítulo 4d. PLATAFORMA DE DESARROLLO Y FORMACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO
Y TRATAMIENTO MEDIANTE MÍNIMA INVASIÓN
Verónica Crisóstomo Ayala, Miguel Ángel Rodríguez Florido,
Yeray Cabrera Domínguez, Jorge Ballesteros Ruiz, Tobías Zander,
José Manuel Benítez del Rosario, Francisco Miguel Sánchez Margallo,
Manuel Maynar Moliner .......................................................................................................... 81
Capítulo 5.
PLATAFORMAS EUROPEAS. EUROPEAN INSTITUTE FOR BIOMEDICAL
IMAGING RESEARCH (EIBIR).
Lluís Donoso Bach .......................................................................................................................... 91
Capítulo 1
LA INVESTIGACIÓN EN UN
SERVICIO DE RADIOLOGÍA
1
Salvador Pedraza Gutiérrez 1, 2, Luis Martí-Bonmatí 3, 4
1.
Dirección de Diagnóstico por la Imagen de Girona-IDI. Hospital Universitario Dr. Josep Trueta. Universitat de Girona
2.
Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI). Girona
3.
Director de Área de Imagen Médica del Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia
4.
Grupo de Investigación Biomédica en Imagen. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. Valencia
INTRODUCCIÓN
Un servicio de radiología tiene como misión la realización de exploraciones, la interpretación de estos
estudios, la comunicación y colaboración con los médicos responsables en el manejo de los pacientes y la
realización de procedimientos terapéuticos guiados por
imagen. Es decir, garantizar el uso adecuado en tiempo
y forma de la imagen médica, tanto en su aspecto diagnóstico como terapéutico, para beneficio del paciente.
Así pues, el servicio debe garantizar no sólo una gestión eficaz de esta actividad asistencial, sino también la
realización de actividades docentes tanto a nivel interno
como externo y la ejecución de proyectos de investigación. En las últimas décadas hemos vivido un aumento
considerable del uso de la imagen, que ha pasado a ser
esencial para el diagnóstico y manejo terapéutico de numerosos procesos patológicos.1
La investigación radiológica tiene considerables dificultades que explican parcialmente su falta de desarrollo.2 El
tiempo disponible en entornos con excesiva presión asistencial es escaso y limitado para desarrollar trabajos concurrentes de investigación. No existen puestos de trabajo en
los que la parte de investigación sea un componente principal o exclusivo, y las que hay tienen una consideración de
temporales e inseguras. Las instituciones académicas no
están liderando la investigación ni atraen a los radiólogos
más brillantes, dada la limitación en equipamientos y el acceso funcionarial a la carrera universitaria. La investigación
no está incentivada en la mayoría de nuestras instituciones
y apenas existen programas de enseñanza especialmente
diseñados hacia la experimentación radiológica y la metodología científica en imagen médica. La experimentación
preclínica con animales está muy poco desarrollada y, en
general, alejada de los hospitales que son los centros donde la investigación se desarrolla con alguna calidad. En
esta revisión sobre la investigación en radiología se considerarán conjuntamente los conceptos relacionados con la
innovación en el proceso asistencial y la investigación con
generación de publicaciones.
La realización de actividades de investigación en un
centro sanitario y en un servicio de radiología presenta
múltiples problemas y con frecuencia es valorada con
escepticismo.3 Existen múltiples factores causales que
coexisten con una falta de planificación global y estructuración a largo plazo. El objetivo de este artículo es revisar los objetivos y la gestión de la investigación en un
servicio de radiología en España. Para desarrollar este
tema se responderán las 5 preguntas claves del qué,
por qué, cómo, dónde y cuándo.4
12
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
¿QUÉESLAINVESTIGACIÓNEN
RADIOLOGÍA?
La imagen médica ha tenido en las últimas décadas
un crecimiento tecnológico vertiginoso y se considera
uno de los principales avances de la medicina moderna.
La radiología aporta un diagnóstico fiable, objetivo e incruento de numerosas enfermedades, posibilitando cada
vez más la realización de procedimientos terapéuticos
locales guiados por la imagen con enorme precisión y
éxito. Por todo ello, en este momento la medicina se basaba con frecuencia en la información generada por imagen médica incluso en ausencia de una evidencia médica
contrastada. Dado que el coste que suponen los estudios
radiológicos y los procedimientos intervencionistas son
altos y van en aumento, parece importante que las autoridades y gestores sanitarios promuevan la investigación
en imagen médica para así generar el conocimiento que
permita hacer un uso eficaz e innovador de esta tecnología médica para beneficio de los pacientes.
La investigación radiológica debe ocuparse al menos
de las siguientes áreas:1
• Estudio de la fiabilidad diagnóstica de los nuevos
equipos, secuencias y protocolos, determinando
además la variabilidad, inter e intraobservador, y la
repetitividad. Un ejemplo sería el análisis de la sensibilidad, especificidad y variabilidad inter-intraobservador de la tomografía computarizada avanzada
con técnicas de perfusión y angiografía en el diagnóstico del infarto cerebral agudo.
• Desarrollo de aplicaciones computacionales que
permitan una interpretación precoz, precisa, correcta y fiable de un proceso concreto. Un ejemplo
sería el desarrollo de un programa informático para
cuantificar el volumen de la penumbra isquémica
en un paciente con infarto cerebral agudo.
• Valoración comparativa de la eficacia diagnóstica
y la seguridad de nuevos contrastes o de nuevas
formas de extraer información de los estudios
realizados con medios de contraste, respecto al
protocolo previo en una enfermedad concreta. Por
ejemplo, el estudio de la utilidad de la ecografía
hepática con uso de contrastes ecográficos y medidas de perfusión en el análisis del hepatocarcinoma de pequeño tamaño.
• Estudio coste-eficacia-resultado para analizar la relación beneficio/coste de nuevas técnicas diagnósticas en el manejo y valoración de una enfermedad
concreta.5 Un ejemplo puede ser valorar el beneficio del uso de la resonancia magnética avanzada
en el manejo en fase aguda de un paciente con infarto cerebral agudo respecto a la situación clínica
final, analizando el coste que supone disponer de
esa infraestructura asequible.
• Estudio de los mecanismos básicos de una enfermedad y su sustrato biológico. Un ejemplo seria
el estudio de la evolución natural de los cambios
inflamatorios inmunomodulados en las lesiones de
esclerosis múltiple o el análisis de las alteraciones
hemodinámicas que acontecen en el seguimiento
de los tumores tras terapias antivasculares o antiangiogénicas.
• Estudio de la eficacia de nuevos fármacos mediante el uso de biomarcadores de imagen que determinen la respuesta terapéutica precoz de forma
fiable. La validación mediante marcadores clínicos
de eficacia es tardía y costosa, por lo que el uso de
nuevos marcadores de imagen puede tener un impacto en ensayos clínicos y registro de fármacos.
Un ejemplo sería analizar la eficacia de un nuevo
fármaco trombolítico en el infarto cerebral basándose en biomarcadores positivos como la desaparición de la penumbra isquémica, la recanalización
de la obstrucción vascular o la reducción marcada
de tamaño del infarto cerebral.
• Propuesta, desarrollo y validación de nuevos materiales y dispositivos en radiología intervencionista.
Un ejemplo sería el diseño, desarrollo y validación
de unos nuevos dispositivos y nanomateriales para
realización de vertebroplastia.
¿QUIÉNDEBEREALIZARLA
INVESTIGACIÓNENRADIOLOGÍA?
Para responder a la pregunta de quién, hay que considerar que el marco ideal de la investigación médica es
la colaboración multidisciplinaria y estructurada entre el
hospital, la universidad y las empresas.
La investigación en radiología la deben realizar
todos los profesionales relacionados con el proceso
tecnológico o sanitario diana de la investigación. La
complejidad de los procesos hace que ninguna profesión ni especialidad deba aproximarse a una cuestión
científica sin el asesoramiento y colaboración de todas las partes involucradas. Deben pues colaborar no
sólo los médicos radiólogos y de medicina nuclear,
sino también todos los facultativos especialistas implicados, los diplomados universitarios en enfermería
y los técnicos en diagnóstico por la imagen, así como
el personal de apoyo (gestores de proyectos, estadísticos, ingenieros).
LA INVESTIGACIÓN EN UN SERVICIO DE RADIOLOGÍA
Respecto a los radiólogos, parece recomendable
que en los servicios se fomente la existencia de profesionales que compatibilizan la labor asistencial con
las actividades de investigación o que incluso están
dedicados principalmente a la investigación. En nuestro país la dedicación radiológica exclusiva a la investigación prácticamente no existe en los servicios de
radiología, a diferencia de otros departamentos médicos o quirúrgicos, lo que limita el desarrollo de una investigación productiva y competitiva a nivel internacional.6 Evidentemente, es crítica la formación adecuada
en investigación del personal de radiología, sobre
todo de las nuevas generaciones.2 En este sentido,
es muy interesante la experiencia piloto realizada en
hospitales de referencia de USA que han creado un
programa de residencia en radiología de 6 años de
duración que incluye la formación para la realización
del doctorado en ciencias radiológicas.7
Es de resaltar que la investigación en imagen médica incluye la integración de profesionales no sanitarios que aportan un valor incalculable en todo el
proceso y la metodología del estudio. En este grupo
se encuentran los ingenieros, informáticos, físicos,
químicos, psicólogos y estadísticos. En nuestro país,
la mayoría de estos profesionales pertenecen a la universidad o a los institutos de investigación asociados.
En centros de referencia internacionales se considera
que debe contarse de forma estable con la participación de todos estos profesionales para poder generar
una investigación competitiva.
Por último, en investigación de base tecnológica
es importante la colaboración con empresas del sector, tanto para recibir apoyo logístico y de recursos
como para aportarles conocimiento y publicidad. La
relación debe contemplar un beneficio de ambas partes para que sea un acuerdo estable y duradero. La
industria relacionada con la imagen médica comprende las empresas fabricantes de equipos generadores
de imagen, las empresas fabricantes-distribuidoras
de contrastes, las empresas fabricantes-distribuidoras de isótopos y sondas para medicina nuclear, las
empresas que diseñan material o instrumental para
radiología intervencionista y las empresas farmacológicas que precisan de la imagen para demostrar la validez de los fármacos que quieren registrar o promocionar. Esta relación debe establecerse, cuando no
sea puntual, a través de un acuerdo de colaboración
claro entre la fundación de investigación adscrita al
hospital y la empresa, especificando las condiciones
y contraprestaciones de la colaboración, si se con-
13
templa convertirse en centro de referencia nacional o
internacional y si se incluyen ensayos clínicos.
¿PORQUÉDEBEINVESTIGARSEEN
RADIOLOGÍA?
Es muy importante que los radiólogos conozcan los
múltiples beneficios de realizar investigación en Radiología. La investigación mejora las capacidades de
quienes la realizan para el pensamiento crítico y la resolución de problemas, genera conocimiento, habilita
la innovación y genera visibilidad del radiólogo en el
ciclo de la salud y la comunidad académica. Además,
la investigación atrae a los mejores residentes y facultativos, a la vez que favorece la obtención de fondos y
recursos económicos. Los beneficios están detallados
en revisiones previas del tema8, pudiéndose resaltar
los siguientes:
Progreso del conocimiento y avance
tecnológico
Es evidente que la consecución del objetivo del proyecto supondrá disponer de una técnica más fiable, desechar una exploración obsoleta, validar adecuadamente
un nuevo fármaco o aprobar un nuevo procedimiento.
Todo ello mejorará directamente la asistencia médica y
la evolución clínica de los pacientes.
Diversos autores sugieren que el futuro de la medicina se basa en los avances de una evaluación basada
en el individuo a través de la genómica y proteómica,
y para ello será esencial la investigación sobre nuevos
métodos de imagen que sean capaces de monitorizar
los procesos patológicos a nivel molecular y de sistemas biológicos.1, 9
Mejora de la calidad del servicio
Cuando se realiza un proyecto de investigación, los
profesionales responsables del mismo deben plantear
adecuadamente la prueba de concepto, hacer una
puesta al día del tema, establecer un protocolo claro
y preciso para evitar sesgos, informar al paciente para
obtener su consentimiento, analizar de modo sistemático los resultados del estudio, valorar la variabilidad
inter e intraobservador, y comunicar los resultados del
estudio. Todos estos requisitos mejoran finalmente la
calidad prestada por el servicio al paciente y al resto de
servicios involucrados. Por ello, los servicios radiológicos que realizan investigación son los que más calidad
global real ofrecen. Además, los pacientes que entran
en un ensayo clínico presentan una evolución mejor
14
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
por la supervisión especial de todos sus cuidados y el
seguimiento estricto de su salud.
Motivación
La actividad sanitaria se basa en la gestión de un conocimiento muy especializado, siendo su activo más importante las personas, sus profesionales. Sin embargo,
un porcentaje importante del personal sanitario puede
presentar un desmotivación en el curso de su carrera
profesional con todas las consecuencias que para esta
persona, su entorno y la institución a la que pertenece
supone. En este sentido, debe evitarse la desmotivación y aumentar la implicación del profesional siendo
receptivo a las sugerencias y críticas del personal, favoreciendo las iniciativas personales y estimulando en
todo lo posible la implicación de los profesionales en el
centro. La investigación es el marco ideal para vehiculizar la iniciativa, aumentar la motivación y consolidar la
resistencia del profesional sanitario a los factores desmotivadores existentes en el trabajo diario.
Formación
La realización y participación en un proyecto de investigación supone la adquisición de conocimientos relacionados directamente con el tema y sus aspectos asociados.
Esta puesta al día asegura la formación continuada de los
profesionales implicados en el proyecto y de su entorno.
Adquisición de habilidades
La creación de un proyecto supone la adquisición de
habilidades asociadas al tema concreto motivo del estudio. Entre estas habilidades se incluyen la iniciativa de
búsqueda de nuevas soluciones ante problemas concretos, la capacidad para encontrar y sintetizar la información, la capacidad de generar un proyecto concreto, el
liderazgo y capacidad de crear un equipo de trabajo multidisciplinar con implicación de todos sus componentes,
la capacidad de realizar un presupuesto, la capacidad de
conseguir la aprobación de los comités reguladores de
un proyecto, la habilidad para solucionar los problemas
que ocurren durante el proyecto, y la capacidad de comunicación de los resultados obtenidos de una manera
efectiva. Es evidente que todas estas habilidades son
muy importantes, diríase que imprescindibles, para definir líderes capaces de gestionar equipos de trabajo.
Inversión y beneficio económico
De modo directo un proyecto de investigación va
sustentado en un presupuesto que permite el pago de
ciertas exploraciones radiológicas que, dada su mayor
complejidad y cuidado, tienen un precio de facturación más alto que el de las exploraciones asistenciales normales. Por ello, la institución puede considerar
que se ahorra en la realización de estudios y obtiene
una fuente de ingresos adicional. Evidentemente los
responsables del proyecto deben monitorizar que la
realización de estudios no suponga un aumento de
la lista de espera en función de la disponibilidad de
equipamiento y de horarios de trabajo. En centros con
optimación máxima de su equipamiento en tiempo,
con turnos de trabajo en horario extendido y de fines de semana, se debe contemplar la existencia de
un porcentaje de estudios dedicado a investigación,
incluso facilitando la adquisición de nuevos equipos
para permitir realizar toda la actividad de una manera
cómoda y eficaz. El presupuesto del estudio puede
permitir además la adquisición de equipamiento inicialmente dedicado a la investigación pero que posteriormente puede facilitar el trabajo asistencial normal.
Además, los resultados de las investigaciones previas
permiten mejorar la eficacia actual y generar así un
beneficio económico. Por ejemplo el desarrollo de
sistemas de PACS (picture archive compute system)
ha facilitado el análisis de las exploraciones radiológicas de múltiples imágenes y la comparación con estudios previos, aumentando el número de informes
realizados, la productividad radiológica y la efectividad
de los todos los servicios involucrados.
¿CÓMOSEDEBEREALIZARUNPROYECTO
DEINVESTIGACIÓNENRADIOLOGÍA?
Toda investigación en imagen médica debe seguir
un proceso de supervisión y validación que permita
asegurar que el proyecto es óptimo antes de empezar
a realizarlo. La fundación de investigación es el marco
donde se coordinan estas actividades de optimización y
validación de un proyecto. En el proceso de supervisión
y validación hay varias fases que deben considerarse.
Realización de un proyecto escrito
Basándose en el método científico, debe incluir el título, el nombre y afiliación de los investigadores del proyecto, el estado actual del tema, la hipótesis y los objetivos del proyecto, la metodología y el plan de trabajo, la
bibliografía más relevante y el presupuesto justificado.
LA INVESTIGACIÓN EN UN SERVICIO DE RADIOLOGÍA
15
Realización del presupuesto
Supervisión de las normas de ética
Es muy importante determinar por adelantado el coste real del proyecto de investigación. En el presupuesto
es importante hacer constar la inversión precisa en capítulos como el de personal externo al servicio que sea
esencial para poder realizar el proyecto. Se considera
que el personal de plantilla del centro ya recibe una retribución por su horario de trabajo y que la investigación
se realizará principalmente dentro del mismo o bien de
forma voluntaria. De todas maneras es recomendable
hacer constar el coste del tiempo que dedicará el personal propio del centro en su horario de trabajo para que
conste como aportación de la empresa al proyecto.
El proyecto debe conseguir también la aprobación
del Comité de Ética de investigación. Este comité debe
asegurar que el proyecto asegura una información correcta del estudio a cada paciente que pueda participar
en el mismo y que debe dar su aprobación mediante
un consentimiento informado firmado. Además hay
que asegurar que se respete la confidencialidad de los
pacientes, que no se vulneran los principios éticos de
la investigación médica y que hay establecidos mecanismos de respuesta y notificación en caso de efectos
adversos o complicaciones en las pacientes que participen en el estudio.
Respecto al material inventariable debe hacerse
constar todo el equipamiento y dispositivos que sea
preciso adquirir para realizar el estudio, incluyendo
equipos radiológicos, actualizaciones, ordenadores y
programas informáticos. Es recomendable hacer constar el coste de material inventariable no presupuestado
pero disponible para que conste como aportación al
proyecto. El material fungible puede corresponder a
material informático, de papelería o de enfermería. El
coste de los estudios debe incluir todos los aspectos
que definen el coste de un estudio radiológico, tales
como el tiempo de ocupación de la máquina, desgaste
del equipo (por ejemplo coste en función del número
de disparos del tubo radiológico), coste del contraste,
coste del personal, coste de material de copias de las
imágenes y, si preciso, el coste de colaboración de voluntarios o trasporte de los pacientes. Otros aspectos
a contemplar son los costes de asistencia a viajes y
congresos para hacer difusión de los resultados obtenidos; el coste de la monitorización del proyecto por
una empresa externa o por personal contratado por el
investigador principal; el coste de seguro de pacientes
incluidos en el estudio; otros gastos como los costes
de traducción del trabajo, los costes de realización de
las publicaciones y los costes del análisis estadístico; y
finalmente el porcentaje del presupuesto global que irá
destinado a gastos de administración de la fundación
de investigación en la cual se realizará el proyecto (conocidos como overheads).
Búsqueda de financiación
Supervisión de la metodología científica
El proyecto se debe presentar al Comité Científico correspondiente que se ocupará de supervisar y asesorar al
investigador para que el proyecto final tenga un formato
correcto y siga la metodología científica adecuada.
Tras la aprobación por la fundación es esperable que
el equipo investigador busque financiación interna o externa para realizara el estudio y hacerlo sostenible. Existen diversas fuentes de financiación pública y privada.
Son destacables las medidas de apoyo a la investigación en imagen médica de las instituciones sanitarias de
USA como el NIH (National Institute of Health), el NIBIB
(National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering)9,10 y por las asociaciones profesionales como la
RSNA (Radiological Society of North America).11 A nivel
europeo es de destacar el EIBIR (European Institute for
Biomedical Imaging Research).
Seguimiento y finalización del proyecto
Una vez finalizado el estudio y tras la presentación
de los resultados a congresos y reuniones, la fundación de investigación ayudará al investigador en las
dudas que puedan surgir sobre la gestión científica y
económica del estudio y se ocupará de la comunicación con la entidad externa financiadora del proyecto.
Finalmente, los investigadores intentarán realizar las
publicaciones de los resultados obtenidos. Hay que
hacer constar que los resultados finales pueden ser diferentes a los esperados en los planteamientos iniciales. Es de desear que el proyecto permita la realización
de tesis doctoral de estudiantes predoctorales y que
pueda continuarse con una segunda fase con nuevas
hipótesis y objetivos.
¿CUÁNDOSEDEBEHACERLA
INVESTIGACIÓNENRADIOLOGÍA?
La investigación se debe siempre planificar. La planificación afecta a la ocupación de los equipos radiológicos
y de medicina nuclear y también al tiempo de los profe-
16
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
sionales. Respecto al tiempo de los equipos diagnósticos
nos podemos encontrar con varios posibles escenarios:
• No se necesita más tiempo de máquina sino que el
tiempo fundamental es de análisis de los resultados.
Este es el escenario inicial y es lo que los pioneros
de la radiología denominaron investigación de sillón.12
• Se necesita un mínimo tiempo mayor de máquina.
Es decir, se va a añadir una secuencia a un protocolo específico cada vez que se haga y eso puede
suponer unos minutos de tiempo extra de estudio.
Este es un escenario usual.
• Se necesita un tiempo mucho mayor de máquina.
Eso ocurre cuando es preciso dedicar horas del
equipo a realizar exploraciones que no habría que
hacer de modo asistencial. Esta situación es menos frecuente aunque es la que indica una mayor
dificultad en la investigación.
• Se dispone de un equipo dedicado exclusivamente para investigación. Estos centros se financian
con los presupuestos de los proyectos de investigación y en ocasiones parcialmente mediante el
alquiler del equipo para realizar actividad asistencial. Este es el escenario ideal que permite una
gestión más eficaz.
¿DÓNDESEDEBEHACERLA
INVESTIGACIÓNRADIOLÓGICA?
La investigación en imagen radiológica se debe realizar fundamentalmente en donde se estudian los pacientes y se generan las imágenes, es decir, principalmente
en los servicios hospitalarios y centros de investigación
adscritos. Al hacerlo de este modo se generan unos resultados innovadores aplicables a la práctica diaria, justificando adecuadamente el uso de los fondos públicos
que financian los proyectos.
Por todo ello es recomendable que todos los servicios de radiología de los centros sanitarios de referencia
10, 11
tengan como objetivo anual evaluable la obtención
de resultados de investigación. Además, se deberían
generar inversiones en equipamiento y personal con
creación de centros de investigación avanzada que permitirían a los profesionales motivados realizar una investigación eficaz y competitiva.
En los últimos años se ha impuesto la necesidad de
una coordinación de centros de investigación en red. Diferentes instituciones nacionales como el FIS (Fondo de
investigaciones sanitarias) o internacionales como el ACR
(American College of Radiology)15 o el ACRIN (American
College of Radiology Imaging Network)16 favorecen la
creación de proyectos multicéntricos en red.
CONCLUSIÓN
La investigación radiológica es básica para el progreso de la medicina moderna y para la gestión eficaz tanto
del un servicio como del centro sanitario al que pertenece. Los responsables de gestión deben exigir tanto unos
objetivos relacionados con la investigación como facilitar
las inversiones en tiempo, personal y equipamiento. Los
responsables de las políticas sanitarias deben realizar
una planificación detallada y a largo plazo que posibilite
una investigación sostenible y eficaz en imagen médica.
Los radiólogos debemos ser los impulsores de la investigación en imagen médica.
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Capítulo 2
LOS ESTUDIOS DE IMAGEN EN
LOS ENSAYOS CLÍNICOS
2
José Ignacio Bilbao Jaureguízar
Coordinador de Radiología Vascular e Intervencionista de la Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
INTRODUCCIÓN
Un Ensayo Clínico (EC) consiste en la evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento o
técnica diagnóstica o terapéutica que, en su aplicación
a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad. Constituyen, junto con los estudios de meta-análisis, el fundamento en el que se basa la evidencia para
poder trabajar con consistencia científica en la práctica
clínica habitual. No cabría, en la actualidad, otra forma
de incorporar en la asistencia médica nuevos fármacos,
dispositivos o técnicas. Es necesario pues, un conocimiento más profundo que permita, por una parte, evitar
desastres como el ocurrido hace décadas con la talidomida y por otra, saber de forma ajustada el beneficio
terapéutico que se puede obtener.1
Un EC de imagen médica (IM) sería cualquier tipo de
investigación que contemple o implique el uso de tecnología de imagen diagnóstica para su aplicación clínica
en humanos. Los ya comentados objetivos que un EC
pretende, como son la seguridad y la eficacia, se buscan igualmente en IM y atendiendo a máquinas, dispositivos, contrastes o asociaciones de dispositivos más
fármacos (p.ej. endoprótesis cubiertas de fármacos o
micro-esferas cargadas con un agente terapéutico específico). Por utilizar un ejemplo de hace ya unos años,
el Thorotrast era un excelente agente de contraste pero
su ya conocida, y quizá no bien calibrada, radioactividad
produjo una gran cantidad de tumores altamente agresivos como por ejemplo los angiosarcomas hepáticos.2
ENSAYOSCLÍNICOSSOBREESTUDIOSDE
IMAGEN
Un EC se inicia cuando surge una hipótesis a partir
de estudios no controlados, observacionales, descriptivos o retrospectivos, o de estudios preclínicos. Los ensayos clínicos de radiología abarcan un amplio abanico
de posibilidades tanto en el campo diagnóstico como
terapéutico. Lo son porque la IM es un excelente método de “screening” poblacional y de detección precoz,
el diagnostico y estadiaje de una enfermedad se conforma a partir de los estudios de imagen y, además, es el
método de elección para valorar la respuesta obtenida
tras la aplicación de un tratamiento. Por tanto, cualquier
avance o mejora de las técnicas de imagen que permita
identificar un método con el que se detecte antes una
lesión, con el que se sepa qué implicación diagnóstica o
pronóstica tiene la lesión en análisis o cualquier método
que permita una precoz evaluación de la eficacia terapéutica obtenida con un tratamiento va a constituir un
excelente campo de investigación.3
La realización de investigación en el campo de la
radiología incluye la posibilidad de manejar fármacos,
máquinas y/o dispositivos (endoprótesis o partículas
20
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
embolizantes, por ejemplo). En lo que se refiere a fármacos, entre ellos los contrastes radiológicos, el método que se aplicará para su progresiva aplicación en la
práctica clínica, se basará en diferentes “Fases”:
• Fase 1.- Obtener la farmacocinética. Se aplica en
voluntarios sanos y en algunos casos en pacientes
con la enfermedad que se está estudiando.
• Fase 2.- Se administra el fármaco a pacientes con
la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Se mide la eficacia terapéutica, la dosis óptima y sus límites (seguridad). En IM, un estudio en
fase 2 se centrará en el análisis del rendimiento
diagnóstico de una determinada prueba.
• Fase 3.- Ensayos clínicos con un cuidadosamente
definido grupo y un elevado número de pacientes
en los que se establece la eficacia de un fármaco
o una determinada exploración diagnóstica. Habitualmente son multicéntricos, aleatorizados y doble ciego. Al estar múltiples grupos involucrados,
estos estudios requieren, por tanto, alta homogeneidad, calidad y reproducibilidad.
• Fase 4.- Estudios de farmacovigilancia y evaluación
de la eficacia a largo plazo. Son de gran utilidad pues
facilitan la detección de toxicidad previamente no
sospechada.
Las entidades evaluadoras (p.ej., “Food and Drug
Adminstration” FDA) solo aprobarán el uso general
de un fármaco si los promotores/investigadores han
ofrecido información clínica satisfactoria tras EC en
Fase 3 y, muy excepcionalmente, tras algunos estudios en Fase 2.4
Para dispositivos/máquinas no se emplea, con el
mismo rigor, la estratificación en “Fases” que se aplica
en los ensayos clínicos para fármacos. Para estos ensayos clínicos, y por utilizar una nomenclatura similar, la
Fase 1 sería el “Descubrimiento” de una nueva forma
de obtener una imagen, la Fase 2 sería la “Introducción”
a la práctica asistencial mediante la realización de estudios en humanos, la Fase 3 sería la “Maduración” en
la que se evalúan los resultados obtenidos, su eficacia,
y se comparan con los ofrecidos por otras técnicas ya
establecidas y la Fase 4 sería la “Diseminación” y generalización del método.5
Parece que es una práctica habitual que las investigaciones en tecnología de imagen se queden en los
estadios (fases) más iniciales del proceso, buscando,
principalmente, si el método es bueno para detectar y
caracterizar o su capacidad para predecir una posible
respuesta. No se entra, sin embargo, en asuntos más
complejos como son su impacto asistencial o el coste
que su aplicación supone.
Es común que en los estudios de imagen médica
se investigue en lo novedoso, siendo costumbre el que,
tras hacer un estudio, directamente se introduzca en la
práctica clínica sin haber sido comparado (Fase 3) con
otras técnicas ya validadas. El mercado puede tener, y
de hecho tiene, muchas técnicas “competidoras” y la
implicación clínica de los resultados (los hallazgos obtenidos con cada una de ellas) se van comprendiendo,
conociendo, aprendiendo y validando con el tiempo y
mientras se usan.
En un intento de homogeneizar y estructurar el desarrollo de ensayos clínicos sobre los “agentes diagnósticos” la Agencia Europea del Medicamento redactó en 2009 la “Guía para la Evaluación Clínica de los
Agentes Diagnósticos”. 2 Entre sus párrafos se dice que
un test diagnóstico es útil si con él se puede disminuir
la incertidumbre con respecto al diagnóstico de la enfermedad y a su grado de extensión. Evidentemente,
la realización de una exploración diagnóstica debe de
tener impacto en las decisiones clínicas. Los objetivos primarios de un EC sobre un agente diagnóstico
deben de fundamentarse, por una parte, en su comportamiento diagnóstico (sensibilidad y especificidad),
valor predictivo, probabilidad, evaluación pronóstica e
impacto en la práctica clínica. Por otra parte debe de
atenderse a la seguridad en su manejo.
La guía es útil pues define cómo se deben de buscar los objetivos (“end points”) de un EC, cual debe de
ser la metodología que se debe de implantar, cual es la
estrategia y el diseño que se debe de aplicar o cómo
deben de presentarse los datos obtenidos.
LOSENSAYOSCLÍNICOSYLA
RADIOLOGÍA
La IM tiene un indudable valor en el desarrollo de los
ensayos clínicos. Permiten la detección precoz de candidatos para ser incluidos o excluidos en un EC y ofrecen
la posibilidad de evaluar y medir el resultado obtenido.
Tradicionalmente, los estudios en Fase 3 en los que se
valora la mejor eficacia y seguridad de una droga han tenido como objetivo básico de estudio la posible mejora
en la supervivencia de los pacientes incluidos. Se sabe,
sin embargo, que la respuesta al tratamiento y la posible recurrencia de la enfermedad se encuentran directamente relacionados con el éxito terapéutico, y por tanto
LOS ESTUDIOS DE IMAGEN EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
con la supervivencia, por lo que es común incluir como
objetivos de un EC la supervivencia libre de enfermedad
o el tiempo a progresión. Ambos se evalúan con IM y,
obviamente, deberán de ser analizados con las mejores
y más acreditadas herramientas.4
La IM es necesaria en cualquier EC dentro de la oncología, campo en el que se centra el presente documento, pero también en otras especialidades como la
cardiología (p.ej., medida de la fracción de eyección con
ecocardiografía o cardio-RM), la neurología (p.ej., CT en
ictus) o la medicina vascular (p.ej., angiografía en isquemia crónica).
Estos progresivos cambios en las estrategias de investigación médica han tenido como consecuencia que
los departamentos de radiología se han visto progresivamente inmersos en un elevado número de proyectos
de investigación y ensayos clínicos sobre cuyos diseños
han podido influir, en muchas ocasiones, de una manera
escasa o muy baja. Puede ocurrir que la administración
de un hospital no permita al promotor ponerse en contacto con los radiólogos locales que van a realizar la evaluación de los resultados.
En el momento actual, en radiología nos encontramos con dos grandes conceptos/formas de desarrollar investigación. Por una parte se encuentra la que se
genera desde dentro, los llamados “Ensayos Clínicos
en Imagen Médica”, sobre los que ya se ha esbozado
algún concepto en el apartado anterior. Y por otra la
que nos incluye dentro de grandes proyectos multicéntricos en los que la imagen es crucial para valorar la
eficacia y la seguridad de, por ejemplo, un fármaco antitumoral. Resulta, por tanto, muy importante conocer
más sobre la situación de “los Estudios de Imagen en
los Ensayos Clínicos”.
Para ello es preciso estar familiarizado con el documento denominado como “Normas de Buena Práctica
Clínica” editado por la “Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios” siguiendo las directrices de la “Conferencia Internacional de Armonización”
(“International Conference on Harmonitation” – ICH).
La guía de buena práctica clínica es una norma internacional de calidad ética y científica aplicable al diseño,
realización, registro y comunicación de los ensayos clínicos en los que participen seres humanos. El objetivo de esta guía es proporcionar una norma única que
facilite la aceptación mutua, multinacional, de datos
clínicos. En ella se define, entre otras, el proceso (protocolo) que se debe de seguir, se establece la figura
del promotor o del investigador, se definen la normas
21
de monitorización o auditoría o cómo debe de ser el
“manual del investigador”. 1
Estructura básica de un Ensayo Clínico
El promotor, habitualmente una empresa, necesita
información clínica de calidad que le permita la posible
inclusión de un nuevo fármaco, o la de un fármaco ya
conocido pero para una aplicación clínica diferente, enviando una solicitud a los organismos reguladores (p.
ej., la FDA) correspondientes.
La idea sobre una nueva aplicación puede surgir
tanto desde las empresas como desde activos investigadores que buscan mejores formas de tratar a sus
pacientes. Tiempo, coste y efectividad están en constante competición pues los investigadores continuamente intentan validar novedosos tratamientos para
nuevas dianas (órganos/tumores). Una vez que la idea
está concretada, el promotor hace un protocolo y busca
a los centros y a los investigadores que cumplen con los
requisitos que ellos creen necesarios. Los promotores
buscarán el asesoramiento de expertos con el fin de
adaptar la preparación del protocolo de investigación a
los posibles requerimientos de los organismos reguladores. También buscarán asesoramiento para la selección de los centros, y de los investigadores, con los que
se va a desarrollar el EC. Estos cualificados “expertos”
son, frecuentemente, empresas, contratadas por el
promotor, especialmente dedicadas a la colaboración
en la realización de determinadas partes de un EC. Por
ejemplo, la monitorización y el control de los datos y de
sus métodos de obtención se llevará desde una “Organización de Investigación por Contrato” (“Contract Research Organization”-CRO). La evaluación de la imagen
se realizará, en muchas ocasiones, desde “empresas de
evaluación” específicas sobre las que se comentará con
más detalle en párrafos posteriores. Ambos grupos de
empresas suponen un emergente negocio (en España
hay censadas 55 CROs) y son de gran influencia en el
asesoramiento y desarrollo de un EC.
Con el fin de facilitar a los promotores cual debe de
ser el proceso recomendado para la recolección e interpretación de las imágenes médicas en los ensayos clínicos, la FDA ha publicado el documento “Guidance for
Industry. Standards for Clinical Trial Imaging Endpoints”. 4
Una recomendación básica, a la que el documento
dedica amplia atención, es el establecimiento de una
descripción detallada de la metodología que se requiere
para la adquisición y la interpretación de las imágenes.
Tras la discusión con expertos, y por tanto con radiólogos conocedores del procedimiento, se sugiere la rea-
22
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
lización de una “Imaging Charter” (una “Carta de Imagen”) que debería de añadirse al protocolo básico del
EC. Su inclusión tendrá un importante valor a la hora de
definir los objetivos y de evaluar la calidad de un EC. Es
aquí, entre otros puntos, donde las sociedades científicas pueden tener una importante contribución pues son
quienes deberían de establecer los criterios científicos
para la recomendación de realizar una técnica concreta,
para indicar un modo de obtener (adquirir) las imágenes
o en el establecimiento de una serie de hallazgos básicos (marcadores) en los que debe de fundamentarse
un informe radiológico que aporte valor en el proceso.
Quizá también, aunque no incluido en la guía, las sociedades científicas deberían de establecer las bases,
los requisitos, necesarios para que un especialista, o un
centro, concurran a un determinado EC.
Con este documento se busca, además, minimizar
la variabilidad, más que probable, entre los diferentes
centros que participan en el EC, atemperar la inevitable
subjetividad que un informe médico/radiológico tiene,
facilitar la recogida de datos y mantener la seguridad
de los pacientes incluidos en el ensayo. La variabilidad
intercentros se puede disminuir definiendo los patrones
de obtención de imagen (instalaciones), los requisitos
formativos que los técnicos deben de tener así como
los criterios de auditoría y control de calidad que se
van a establecer. Otorga un importante valor añadido
a los centros que colaboran en el establecimiento de
los parámetros de radioprotección así como del cuidado
y atención de enfermería durante la realización de las
pruebas diagnósticas. Define también cual debe de ser
la actitud ante los “hallazgos incidentales”, no incluidos
entre los criterios de elegibilidad y respuesta, pero de
gran importancia a la hora de establecer la asistencia
clínica al paciente incluido en el EC.
Se establecerá un comité de seguimiento del EC
que será quien vele por la seguridad del paciente y por
la credibilidad de los hallazgos que se van obteniendo..
Debe de haber evaluadores objetivos del proceso, del
protocolo, alguien que diga si se debe de continuar o
no o si se está dañando a los pacientes. Es aquí, quizá,
donde los radiólogos de un determinado centro incluido
en el proyecto juegan un doble, y a veces contradictorio,
papel (los radiólogos leemos imágenes y asesoramos
sobre los protocolos) y tenemos que ser conscientes
de ello. Radiología es, estructuralmente, un servicio
hospitalario central, ausente de auto-referencia (si se
permite la expresión) y realizador de informes objetivos
e independientes, con alto valor asistencial (diagnostico y pronóstico). Por otra parte sus componentes, los
radiólogos, deben de estar activamente implicados en
la asistencia clínica, colaborando con equipos multidisciplinares y, en ocasiones, responsabilizándose de la
atención completa (radiología intervencionista) de determinados procesos asistenciales lo cual puede añadir
un importante sesgo a la hora de evaluar los resultados
o el seguimiento tras la realización de un determinado
tratamiento.
Métodos de valoración de la respuesta
En 1981 la “Organización Mundial de la Salud”
(“World Health Organization” WHO) publicó, por primera vez, un documento en el que se establecían los criterios para poder evaluar de manera uniforme los EC en
los que se establecía la presencia de respuesta como
objetivo primario del estudio. Se clasificó la posible
respuesta al tratamiento en cuatro grupos diferentes.
“Respuesta Completa” (“Complete Response”-CR)
se aplicará cuando desaparece el tumor. “Respuesta
Parcial” (“Partial Response”-PR) corresponderá a una
disminución mayor o igual al 50% del valor obtenido
tras la suma de los productos obtenidos entre los dos
diámetros mayores de cada una de las lesiones tumorales. “Progresión de la enfermedad” (“Progressive
Disease”-PD) consiste en el crecimiento mayor de 25%
del valor antes indicado. “Estabilización de la enfermedad” (“Stable Disease”-SD) se aplicará a los tumores
situados entre una respuesta parcial y una progresión
de la enfermedad.
Los criterios WHO fueron ampliamente aceptados y
sirvieron para unificar los conceptos de respuesta. Sin
embargo algunos grupos cooperativos o empresas farmacéuticas fueron realizando, de manera individualizada,
diferentes modificaciones con el fin de poder adaptar los
nuevos métodos de imagen o de simplificar las mediciones. En el año 2000 se publicó un importante documento
de consenso entre la “European Organization for Research
and Treatment of Cancer”, el “National Cancer Institute”
(EEUU) y el “National Cancer Institute of Canada” con
la participación de un elevado número de expertos provenientes de Hospitales, grupos cooperativos y de la Industria Farmacéutica titulado “New Guidelines to Evaluate
the Response to Treatment in Solid Tumors” y en el que
se establecían los “Criterios de Evaluación de Respuesta
en Tumores Sólidos” (“Response Evaluation Criteria for
Solid Tumors” – RECIST)6. Estos criterios mantienen los
nombres de los cuatro grupos entre los que se clasifica
una respuesta (CR, PR, SD y PD), establece cuando una
lesión es medible (> 1cm) o no medible, recomienda que
de todas las posibles lesiones tumorales se seleccionen
LOS ESTUDIOS DE IMAGEN EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
únicamente 10 (hasta 5 en una misma víscera) y que se
mida solo un eje (el mayor) de cada una de las lesiones.
El valor final será la suma de la medida de todos los ejes
estudiados. A diferencia de los WHO, los criterios RECIST
definen como PR disminuciones mayores o iguales al
30% (en lugar del 50%) y como PD a aumentos mayores
del 20% (en lugar del 25%). En 2009 se ha publicado una
nueva versión, denominada como “RECIST (versión 1.1)”
en la que se ha bajado de 10 a 5 (hasta 2 en una misma
víscera) el número de lesiones que deben de ser evaluadas, se ha precisado cómo se deben de medir las lesiones
de ganglios linfáticos y se ha ajustado el concepto de progresión “inequívoca” de la enfermedad 7.
Los criterios WHO y RECIST son “morfológicos” y
atienden exclusivamente a la disminución del tamaño
de una lesión pudiendo decirse que para que haya respuesta objetivable ha tenido que haber no ya solo una
clara actividad del agente terapéutico sobre las células
tumorales sino también unos procesos de cicatrización
y fibrosis que conlleven a la disminución del tamaño lesional. Si ésta se encuentra dentro de una víscera (p.ej.,
el hígado) a lo antes dicho ha tenido que concurrir una
regeneración del tejido circundante.
Diferentes estudios han probado la utilidad de los
criterios RECIST de manera que hay una estrecha correlación entre la respuesta así medida y la supervivencia obtenida, fundamentalmente con agentes citotóxicos.8 Su uso es de gran utilidad clínica pues permite
cuantificar en un EC o tomar decisiones terapéuticas
(cambio de esquema terapéutico o rescate quirúrgico,
por ejemplo), con gran fiabilidad, en la práctica clínica
habitual. Se le achaca, sin embargo que su evaluación
requiere un largo intervalo de tiempo, que no mide la
actividad (función) de la lesión y que no es útil para
valorar la posible respuesta obtenida tras la administración de los nuevos agentes específicos (“targeted
therapies”) e inmunosupresores.9
Puede ocurrir que una lesión hepática (hepatocarcinoma) no haya disminuido de tamaño pero esté
inactiva pudiendo manifestarse este hecho por la ausencia en la captación de contraste en una prueba de
imagen. En el año 2000 la “European Association for
the Study of the Liver” (EASL) promovió una modificación para los criterios WHO de forma que únicamente
se midiesen los dos ejes mayores de las zonas de la
lesión hepática que captaban contraste. Este método
fue ampliamente validado por múltiples artículos. Recientemente, Lencioni y Llovet han sugerido realizar la
misma modificación (medir solo lo que capta) para los
criterios RECIST y han incorporado “mRECIST” para el
23
hepatocarcinoma.10 Un estudio reciente ha demostrado buena correlación entre la obtención de respuesta,
medida con criterios funcionales (EASL y mRECIST),
y la supervivencia en pacientes con hepatocarcinoma
tratados mediante quimioembolización11.
Siendo los criterios RECIST un excelente método
para evaluar la respuesta morfológica, se está viendo, como ya se ha dicho, que nos encontramos en
un momento “más allá del RECIST” (“Beyond RECIST”) buscando otros signos que nos permitan escrutar cualquier señal que indique respuesta.Nuevos
criterios funcionales, además de los EASL ó mRECIST
para el hígado, son los denominados “Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors”
(“PERCIST 1.0”) y se basan en la obtención de información funcional de una posible respuesta analizando
las imágenes de FDG-PET (PET con 18 Fluorodeoxiglucosa). Los cambios en la actividad biológica de un
tumor pueden evaluarse de manera precoz y fiable utilizando técnicas de perfusión-difusión con resonancia
magnética siendo esta una buena manera de medir la
actividad angiogénica de un tumor. Diferentes grupos
han descrito nuevas tablas clasificatorias de respuesta
en tumores concretos y con tratamientos específicos
como puede ser el “irRC” (“inmune-related Response
Criteria”) específico para capturar respuestas que son
específicas para la inmunoterapia o el “TGR” (“Tumor
Growth Rate”) que mide los cambios en el volumen
tumoral a lo largo de un mes. Por tanto el “más allá del
RECIST” supone el uso de imagen molecular y funcional. Incluye la búsqueda y manejo de biomarcadores
de imagen que permitan detectar precozmente una
alteración y que posibiliten una estrecha monitorización de los cambios que se vayan produciendo con
el empleo de un agente terapéutico. Antes de que
sean incluidos como objetivos de estudio en EC o en
la práctica clínica, estos biomarcadores han debido
pasar por detallados análisis de validación, deben de
ser reproducibles y repetibles y deben de tener alta
sensibilidad y especificidad.
Puede llegar a ocurrir que en un próximo futuro haya
marcadores de imagen de respuesta específicos para
cada principio activo, cada tipo de tumor o cada distinto grado de agresividad (p.ej. mutación K-ras) pudiendo
llegarse a una completa personalización en la evaluación de la actividad de un tratamiento. Esto supone
que los radiólogos están ya investigando en las nuevas
técnicas que se encuentran más allá del RECIST. Pero,
a la vez, deben de estar familiarizados con los métodos “clásicos” de evaluar la respuesta (RECIST, WHO
24
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
ó mRECIST, por ejemplo) y deberían de usarlos durante
la realización de los rutinarios informes clínicos independientemente de si el paciente se encuentra incluido o
no en un EC.
Interpretación de las imágenes
El documento publicado por la FDA, “Guidance for
Industry. Standards for Clinical Trial Imaging Endpoints”,
al que antes se ha hecho mención, presenta una serie
de recomendaciones sobre cómo debe de realizarse la
lectura/interpretación de las imágenes de un EC.4
Esta importante función debe de realizarse por expertos en imagen (radiólogos o médicos nucleares) y en
las mejores condiciones de calidad. Los responsables de
esta parte del proceso deben de asegurar la homogeneidad entre los diferentes hospitales en los que se atienden a los pacientes y se les realizan las exploraciones
y, también, deben de minimizar la subjetividad que toda
realización de un informe implica. Estas son las razones
fundamentales por las que, en muchos ensayos clínicos,
la lectura de las exploraciones se lleva a cabo desde unas
empresas específicamente dedicadas a tal fin. El documento de la FDA describe con detenimiento las características que estas empresas que realizan lecturas “centralizadas” deben de tener y que asumirán tres grandes
funciones. 1º Gestión de los archivos de imagen. Recepción y preparación de los casos para su custodia y envío
a los evaluadores. 2º Auditoría de los centros locales y de
sus propios lectores en base a unos criterios ya definidos en la “Imaging Charter” del protocolo y acreditación
de los lectores. 3º Lectura y evaluación de las imágenes.
Se ha calculado que esta gestión centralizada supone un
1-3% del presupuesto total de un EC.12
La transmisión de los datos desde los hospitales se
deberá de hacer prestando especial atención tanto a la
calidad de la imagen enviada como a evitar cualquier
tipo de información que permita conocer la identidad
del paciente. El promotor deberá de detallar qué formación previa deben de tener los lectores (órgano/sistema, p.ej.) y cuantos deberá de incluir el EC. También
deberá de detallarse si es necesario, para los lectores,
un programa formativo específico y si éste debe de impartirse con cierta periodicidad. Se realizarán auditorías
y evaluaciones aleatorias con las que se conozca si hay
variabilidad entre los lectores o, incluso, en el mismo
lector. Las instalaciones en las que se realizan las lecturas centralizadas de las imágenes deberán de estar
bien calibradas (luminosidad, etc.) y se asegurará que
no haya variaciones que puedan influir en la calidad de
la emisión del informe.
Solo se podrá utilizar “Sistemas de Lectura Asistida
por Ordenador” (“Computer Aided Detection Systems”
– CADS) que hayan sido validados y aprobados por las
oficinas reguladoras correspondientes (p.ej., FDA)
El promotor hace un protocolo con unos criterios
específicos de detección (elegibilidad) y de respuesta
radiológica que se basan en la evidencia disponible en
artículos o guías de sociedades de reconocido prestigio.
Las imágenes que se van a evaluar podrán ser adquiridas en múltiples hospitales participantes en el EC de
modo que, tras dictarse un protocolo de realización concreto, éste podrá ser realizado con tecnología ampliamente disponible/instalada en el mercado. Puede ocurrir que algunos biomarcadores ya hayan superado su
validación tras los estudios iniciales y que, por su escasa
disponibilidad, no se incorporen todavía en los ensayos
clínicos multicéntricos. Corresponderá a las sociedades
científicas divulgar y expandir las técnicas ya acreditadas que permitan aplicar los criterios más actuales a la
práctica clínica y a la realización del EC.
Hay cierta controversia sobre si la evaluación/lectura
de las imágenes debe de ser interna (servicio local de radiología) o externa (servicios centralizados de imagen).
Los servicios centralizados de evaluación de imagen
médica para ensayos clínicos surgieron por la necesidad
de disminuir el gran sesgo derivado de la valoración, en
el mismo centro, de la respuesta. La selección de pacientes/candidatos, por medio de oficinas centrales de
evaluación, para ser incluidos en un EC puede ofrecer a
los promotores un ahorro significativo en tiempo y dinero así como una mejora en la calidad de los datos manejados. Puede haber gran variabilidad entre los diferentes
lectores locales con protocolos diferentes en la adquisición de imagen, puede haber diferente grado de formación así como conflictos internos de intereses y una
excesiva motivación local para incluir más pacientes en
el estudio. Los servicios centrales combinan precisión
en la determinación de la elegibilidad y homogeneidad
en la evaluación. Contra los servicios locales se podría
decir que los hospitales pequeños incluyen pocos casos y tienen poca experiencia y los grandes tienen más
presión y más heterogeneidad tanto entre los técnicos
como entre los evaluadores.13
Los servicios centrales deberían de ser ágiles en
la evaluación de los datos. Al no serlo todo lo que
la asistencia clínica precisa, los investigadores deben
de combinar su uso con la información obtenida desde los servicios locales. Los servicios locales, además, disponen de la información de la historia clínica
y de las exploraciones previas, lo cual permite mane-
LOS ESTUDIOS DE IMAGEN EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
jar mejor los hallazgos incidentales y añade un alto
valor clínico al informe realizado por el radiólogo local,
pero también conocen más datos sobre el paciente
lo cual obstaculiza la posibilidad de que la evaluación
sea realmente “ciega”.
Con el fin de abaratar costes y agilizar la gestión
clínica, se han desarrollado sistemas mixtos en los
que los informes que se usen para la evaluación de
elegibilidad y valoración de la respuesta del EC sean
los realizados por los servicios “locales” y los grupos
“centrales” se encargarán del control de los archivos,
de las auditorías y de realizar muestreos con los que se
evalúe la calidad y la homogeneidad de los informes y
se detecten posibles sesgos. No está definido el tamaño de los muestreos ni el nivel de desacuerdo estadísticamente “aceptable” entre los evaluadores locales y
los centrales. Los servicios centrales mantendrán el
archivado prospectivo de las imágenes ya que, cuando
se hace una búsqueda retrospectiva se puede llegar a
perder un 30% de la información.
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Capítulo 3
PLATAFORMA DE IMAGEN EN UN
INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN.
PAPEL DEL RADIÓLOGO
Jorge Alberto Villanúa Bernués 1 y Ernesto José Sanz-Arigita 2,3.
1.
Neurorradiólogo. Unidad Donostia. Osatek SA. Hospital Universitario Donostia. Donostia-San Sebastián
2.
Doctor en Neurociencias. Director del departamento de Neuroimagen. Fundación Cita-Alzheimer. Donostia-San Sebastián
3.
Department of Radiology, Free University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands
Núria Bargalló Alabart
Coordinadora de la Plataforma de Imagen Médica del Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Juan Álvarez Linera
Director del Departamento de Neuroimagen de la UIPA-Fundación CIEN
Jefe de la Sección de Neurorradiología del Hospital Ruber Internacional. Madrid
3
Capítulo 3A
FUNDACIÓN CITA-ALZHEIMER.
DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN
3a
Jorge Alberto Villanúa Bernués y Ernesto José Sanz-Arigita
NEUROIMAGEN
Una serie de firmes avances en la física, matemática, informática y ciencias de imagen han transformado
progresivamente el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas y neuroquirúrgicas.1
Básicamente tecnológicos, estos avances radicales
han cambiado nuestra “imagen” del cerebro y de los
métodos para su estudio pero, muy a pesar de la citación con la que abrimos este texto, no han supuesto su
traslación directa a la práctica clínica neurorradiológica.
Para clarificar el grado de integración de estas nuevas
técnicas en la práctica neurorradiológica, en el siguiente trabajo exponemos: 1º, la contribución especifica del
neurorradiólogo en un estudio científico de neuroimagen, y 2º, la aplicación de las noveles técnicas de neuroimagen en la neurorradiología y, basado en un ejemplo, la utilización de herramientas de desarrollo técnico
de neuroimagen en la práctica clínica. Basada en estos
avances, definimos la neuroimagen (neuroimagen científica) como la ciencia que a través de un conjunto de
técnicas usadas para visualizar y medir la estructura y
función del sistema nervioso se centra en la investigación de la estructura y función del cerebro.2
En contraste, la neurorradiología (neuroimagen clínica) es aquella disciplina de la medicina (especialidad
de la radiología médica) que estudia el sistema nervioso
humano en sus condiciones fisiológicas y patológicas a
través de técnicas de imagen invasivas (angiografía) o
no invasivas (Tomografía computarizada-TC o Resonancia Magnética-RM).3, 4
Por lo tanto los objetivos de ambas disciplinas son
distintos: el de la primera es exploratorio y de medición,
mientas que el de la segunda es diagnóstico y terapéutico.
Una vez definidas la neuroimagen y neurorradiología quedarían por acotar los conceptos de experto en
neuroimagen y el de neurorradiólogo. Experto en neuroimagen es aquella persona conocedora de las técnicas
de visualización y medición de la estructura y función
del sistema nervioso. Así un experto en neuroimagen
atesora conocimiento combinado de disciplinas como
la física, matemática, análisis estadístico, informática,
biología y medicina (neurociencia cognitiva, neuroanatomía, neurofisiología y procesos neurodegenerativos).
La neuroimagen es pues una ciencia multidisciplinar a la
que contribuyen con su conocimiento biólogos, estadísticos, ingenieros, farmacéuticos, físicos, matemáticos,
médicos, neuropsicólogos y químicos. Neurorradiólogo
es aquel médico radiólogo cuya labor se centra preferente o exclusivamente en la aplicación clínica de un
subconjunto de técnicas de neuroimagen con objetivos
clínicos. Debido a su complejidad y su alcance, la neurorradiología se puede considerar como una especializad
radiológica diferenciada; así según los indicadores de
actividad asistencial de OSATEK S.A. hasta un 25% de
su actividad asistencial se concentra en su aplicación
neurorradiológica (Figura1).
APORTACIÓN DEL RADIÓLOGO A
UN EQUIPO DE INVESTIGACIÓN EN
NEUROIMAGEN
Como se deriva de sus definiciones, la labor de un
neurorradiólogo es complementaria a la de un experto en
neuroimagen. En el apartado siguiente exponemos las diferentes áreas de contribución específica de los neurorradiólogos a un proyecto de investigación de neuroimagen.
Labores de apoyo: reducción de ruido
estadístico
En el contexto de un proyecto de investigación, las mediciones de las variables de interés no se realizan individualmente, sino en grupos. Esta constituye una de las dife-
30
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Neuroimagen clínica
Neuroimagen científica
CUALITATIVA
CUANTITATIVA
SUBJETIVA (observador-dependiente)
OBJETIVA (observador-independiente)
BASADA EN SUJETOS
BASADA EN GRUPOS
OBJETIVO: DIAGNÓSTICO INDIVIDUAL
OBJETIVO: PATRONES POBLACIONALES
Figura1: Cuadro representando las diferencias fundamentales entre la neuroimagen científica, aplicada en el contexto de la investigación (panel
derecho), y su utilidad clínica (panel izquierdo). El objetivo de la primera se centra en el estudio de reglas o patrones aplicados a la generalidad
de la población, mientras que la segunda se centra en el estudio del individuo con fines diagnósticos. Por tanto, la aplicación científica de la
neuroimagen se centra en el estudio de grupos de una forma cuantitativa y objetiva. En contraste, la neuroimagen clínica, la neurorradiología,
es fundamentalmente subjetiva, dependiendo del conocimiento de un experto especialmente entrenado para explorar y cualificar las imágenes.
rencias fundamentales entre la práctica de la neuroimagen
y la neurorradiología (Figura 2). Los grupos a medir son naturalmente heterogéneos; esta heterogeneidad en las mediciones se define estadísticamente como variabilidad. La
heterogeneidad depende de una multitud de fuentes de
variabilidad, algunas de interés para el objeto del proyecto
de investigación y otras no al ser potenciales factores de
confusión que alteran los valores de las variables a estudio.
Nuestro objetivo es asegurar la homogeneidad de los datos experimentales, tratando de eliminar o reducir aquellas
fuentes de variabilidad que puedan enmascarar los efectos que queremos medir en nuestras variables de interés.
Uno de los papeles fundamentales del neurorradiólogo es
su contribución a la caracterización clínica de la muestra a
estudio y la eliminación de algunas de las fuentes del ruido
estadístico originado por al menos dos factores potenciales de confusión: hallazgos incidentales y problemas/defectos de adquisición en los datos de neuroimagen.
Análisis radiológico y cribado de
hallazgos incidentales
Para asegurar la homogeneidad de la muestra a estudio es crítico asegurar la comparabilidad clínica de
* enfermos
* sanos
* indeterminados
Sujetos
interpretación
de imágen
+
escalas de
atrofia
(informe)
examen neurológico
CLÍNICA
Población
escalas de atrofía
CIENTÍFICA
muestra
distribución de niveles de atrofia
análisis de imagen INDIVIDUAL
..
.
#1
#2
#3
#4
#5
#6
#7
- cognición
Análisis
de
imagen
GRUPAL
+ atrofia
#n
(número)
diagnóstico
diagnóstico
diagnóstico
diagnóstico
Figura 2: Ejemplo representando los pasos
constituyentes del flujo funcional de la neuroimagen científica (inferior) y clínica (superior).
La neuroimagen científica se utiliza para, por
ejemplo, definir las escalas de atrofia mediante el estudio de muestras de la población
compuestas por grupos de individuos seleccionados aleatoriamente o grupos predefinidos
con características homogéneas. La finalidad
es determinar la distribución de la variable a
estudio (por ejemplo atrofia) en la muestra
valorada con objeto de definir los distintos
niveles categóricos de expresión de la variable, reflejados en escalas generalizables.
Mientras, la neuroimagen clínica aplica estas
escalas en individuos en los que existe sospecha de un proceso patológico para definir
este proceso concreto y el estadio en el que
se encuentra con el objetivo de alcanzar un
diagnóstico individual reflejado en un informe
neurorradiológico.
FUNDACIÓN CITA -ALZHEIMER DONOSTIA- SAN SEBASTIÁN
31
Figura 3a: imagen T1 axial MPRAGE de 1,25 mm de espesor obtenida
en un voluntario del programa Guipúzcoa Alzheimer (PGA) que muestra
un área hipointensa en la porción posterior del centro semioval izquierdo, extendiéndose de modo infiltrante hasta el giro precentral.
Figura 3b: imagen FLAIR axial de 3 mm de espesor adquirida en el
mismo voluntario del PGA que pone de manifiesto la lesión descrita
en la Figura 3a pero en este caso con señal hiperintensa en esta ponderación FLAIR y extendiéndose a ambos lados (medial y lateral) del
inicio de la vía córtico-espinal.
los sujetos incluidos en cada grupo experimental. Por
tanto, una de las tareas específicas del neurorradiólogo es realizar el análisis individual de los estudios de
resonancia magnética con objeto de caracterizarlos
clínicamente, identificar los hallazgos incidentales y eliminar aquellos sujetos que puedan introducir un sesgo
estadístico en las variables objeto de la investigación.
constituir importantes fuentes de información y ser introducidas en el análisis estadístico de las imágenes
como factores de corrección para normalizar su efecto
a través de la muestra, tal y como se hace con otros
factores descriptivos como el sexo, edad o dominancia
manual de los participantes.
En algunos estudios, la caracterización de los grupos experimentales y la inclusión de los sujetos en
uno u otro grupo dependen en gran medida del análisis neurorradiológico. Por ejemplo en el caso del estudio de enfermedades neurodegenerativas, los grupos
experimentales pueden estar formados por sujetos
clasificados a priori en función de grados de atrofia,
número de lesiones, etc. El análisis neurorradiológico
puede ser de naturaleza descriptiva o incluir el cálculo
de variables con relevancia para el proyecto de investigación. En el caso concreto de las enfermedades neurodegenerativas, este análisis puede recoger variables
como cambios volumétricos, o número y localización
de varios tipos de lesiones (por ejemplo lesiones de
sustancia blanca, depósitos hipointensos en imágenes
de susceptibilidad). Si estas variables son recogidas
de forma sistemática, siguiendo un protocolo, pueden
El caso de hallazgos incidentales resulta más crítico
debido a sus consecuencias clínicas. El porcentaje de
incidentalomas encontrados en estudios de investigación varía mucho así como su presentación, pero resulta
altamente significativo, pudiendo constituir un 5 a 20%
de los sujetos escaneados,5 porcentaje que se incrementa con la edad de los participantes6 (Figura 3). Por
lo tanto, el análisis neurorradiológico clínico es de suma
importancia para que, una vez desvelada esta información, los sujetos afectados puedan ser referidos a un
tratamiento médico o quirúrgico.
Control de calidad de imagen
El movimiento es una fuente de ruido estadístico
que varía entre sujetos e incluso entre grupos experimentales y por lo tanto debe de ser controlado y corregido. En un contexto neurorradiológico clínico, una
imagen con movimiento no es aceptable, repitiéndose
32
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 4: Ejemplos de imágenes sagitales que ilustran los distintos tipos de artefactos encontrados en la serie de
imágenes T1 MPRAGE obtenidas en los voluntarios del programa Guipúzcoa Alzheimer (PGA).
Figura 4a: imagen de referencia obtenida sin ningún tipo de artefacto.
Figura 4b: imagen adquirida con artefacto de movimiento en la dirección de codificación de fase.
Figura 4c: imagen con campo de visión (FOV) no ajustado al tamaño
de la cabeza del voluntario.
Figura 4d: imagen con artefacto de susceptibilidad en la dirección
de codificación de fase ocasionado por material protésico dental.
su adquisición siempre que las condiciones del paciente
lo permitan. En un proyecto de investigación, la imagen
estructural se utiliza fundamentalmente como referencia anatómica y para realizar mediciones volumétricas.
En ambos casos los corregistros anatómicos necesarios
para comparar imágenes de diferentes individuos (por
ejemplo, atlas de referencia e imágenes individuales) se
pueden realizar con imágenes que presenten cierto grado de artefacto de movimiento, previa aplicación de algoritmos de corrección. Prácticamente todos los programas utilizados en análisis de neuroimagen usan a este
efecto diferentes desarrollos de la minimización de la
función de mínimos cuadrados; por ejemplo, MCFLIRT
en FSL (Figura 4a) imagen normal y la comparación con
(Figura 4b) ejemplo con movimiento.
Sin embargo, los artefactos de adquisición no se
limitan al movimiento. La labor del neurorradiólogo se
extiende al diseño de un protocolo de adquisición de
imagen que limite el impacto o la presentación de los
artefactos generados por la técnica de resonancia magnética elegida en su adquisición (Figura 4c) Campo de
visión (FOV) no ajustado y la comparación con (Figura
4d) artefacto de susceptibilidad.
FUNDACIÓN CITA -ALZHEIMER DONOSTIA- SAN SEBASTIÁN
33
Figura 5: Ejemplos de imágenes sagitales y coronales T1 MPRAGE obtenidas en los voluntarios del programa
Guipúzcoa Alzheimer (PGA) en segmentos de edades extremos: las figuras 5a y 5b corresponden a voluntario de 40
años de edad y las figuras 5c y 5d corresponden a voluntario de 80 años de edad.
Figura 5a: imagen adquirida en plano coronal que muestra un hipocampo anatómicamente normal.
Figura 5b: imagen adquirida en plano sagital que muestra un precúneo anatómicamente normal.
Figura 5c: imagen adquirida en plano coronal que muestra un patrón
de atrofia grado 1 en el hipocampo derecho y grado 2 en el hipocampo
izquierdo de la clasificación de Scheltens.
Figura 5d: imagen adquirida en plano sagital que muestra un patrón
de atrofia grado 2 en el precúneo de la clasificación de Koedam.
Investigación neurorradiológica: proyectos de
investigación
su conocimiento anatómico constituye una importante.
aportación al proyecto de investigación. La neuroanatomía
constituye el nexo de unión para establecer relaciones entre sujetos y grupos experimentales diferentes.
El neurorradiólogo pone en práctica su conocimiento
exhaustivo de las bases físicas y de desarrollo de secuencias de resonancia magnética, lo que le permite aportar
ideas al diseño de los experimentos y realizar protocolos
de adquisición de imagen específicos para cada hipótesis.
Fruto de su experiencia clínica en el campo de la enfermedad, el neurorradiólogo a menudo aporta sus conocimientos en el desarrollo de hipótesis concretas y en la
interpretación de los resultados estadísticos. En particular,
Así el primer paso de las técnicas de análisis de neuroimagen son transformaciones espaciales (corregistros)
dependientes de puntos de referencia neuroanatómicos.7
Más allá de la utilización de referencias neuroanatómicas
para asegurar la comparabilidad, esta disciplina es fundamental para la interpretación de los mapas estadísticos
resultantes de los análisis de neuroimagen.
34
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Ejemplo de proyecto neuroimagen
Les presentamos un ejemplo de proyecto, cuyo
objetivo es correlacionar los patrones descritos en las
escalas de atrofia temporal 8 y parietal 9 con mediciones
de grosor cortical de las áreas anatómicas correspondientes (Figuras 5a y 5b), imagen T1 MPRAGE coronal y
sagital de voluntario 40 años, (Figuras 5c y 5d) imagen
T1 MPRAGE coronal y sagital de voluntario 80 años).
Basado en una definición funcional de las áreas implicadas en la red neural de la memoria10, esta investigación11 se basa en la hipótesis de que las formas de
debut precoz (menores de 65 años) y tardío (mayores de
65 años) de la enfermedad de Alzheimer (EA) producen
patrones de atrofia diferenciales en la estructura de la
red de memoria.9 Utilizando técnicas de imagen por RM
de alto campo (3T) este estudio se centra en la exploración de las diferencias estructurales existentes entre los
componentes rostral (hipocampo) y caudal (precúneo,
cíngulo posterior y parietal lateral) de la red neural de
memoria en el estadio preclínico de la EA.
Desarrollo del proyecto, técnicas
de análisis de neuroimagen
Para la consecución de este objetivo trabajaremos sobre imágenes adquiridas en ponderación T1 volumétrico
apto para la reconstrucción multiplanar (T1 MPRAGE) a
1,25mm de espesor de corte incluyendo en el campo de
visión la totalidad del parénquima cerebral. Mediante su
análisis con técnicas de neuroimagen cuantificaremos
el volumen de la sustancia gris y blanca (VBM – voxelbased morphometry) y el grosor cortical (cortical-VBM
– cortical thickness) de áreas anatómicas de interés: hipocampo, precúneo, cíngulo posterior y parietal lateral.
El tratamiento y proceso de las imágenes T1 MPGRAGE incluye una etapa de preprocesamiento y una
segunda de análisis estadístico. El preprocesado de las
imágenes está constituido por corrección del artefacto
de movimiento, segmentación de la imagen en sus componentes básicos (sustancia gris, blanca, sistema ventricular y espacio subaracnoideo), homogeneización de la
misma, registro de todos estos datos en los modelos de
referencia cerebrales de espacio común. En la fase de
análisis estadístico utilizamos algoritmos desarrollados
mediante el uso de programas como FSL, SPM, Matlab,
CIVET para el cálculo de volumetría/grosor cortical.
Por lo tanto, el proyecto de investigación de neuroimagen combina la obtención de imágenes adquiridas mediante protocolos especialmente diseñados para el mismo con
sofisticadas técnicas de estudio basadas en la estadística y
el análisis de imagen, desde la perspectiva neurobiológica
e incluyendo el conocimiento especializado en disciplinas
como la neuroanatomía.
Aplicación de la investigación en la práctica
de la neurorradiología clínica
Los resultados de este proyecto de investigación
implican el desarrollo y validación de nuevas escalas
de atrofia. En concreto las escalas ya existentes son:
a) SUBJETIVAS, y b) CUALITATIVAS8, 9 y las nuevas
deben de ser: a) OBJETIVAS, y b) CUANTITATIVAS.12
Este proyecto permitirá desarrollar nuevas escalas de
atrofia temporal y parietal con una sensibilidad mayor
para identificar sujetos a riesgo en estadios premórbidos de la enfermedad de Alzheimer (Figuras 2 y 5).
Por otra parte un objetivo añadido y especialmente útil
y transcendente en el ámbito neurorradiológico es el desarrollo de herramientas de aplicación clínica. La labor de
investigación desplegada tendrá como resultado el desarrollo de nuevas herramientas de apoyo al diagnóstico que
permitan en sujetos clínicos el cálculo de variables hasta
ahora solo asequibles mediante el análisis de poblaciones.
Nuestro objetivo es pues automatizar la medición de variaciones volumétricas cerebrales y su referenciación automática a una escala cuantitativa y objetiva.
CONCLUSIÓN
Los neurorradiólogos tienen un papel constituyente
en las plataformas de neuroimagen. Por una parte el neurorradiólogo colabora con su conocimiento en la caracterización clínica de la muestra a estudio, la eliminación de
fuentes del ruido estadístico, la caracterización clínica
de los sujetos y los grupos experimentales así como en
el diseño de protocolos de adquisición de imagen. En
segundo lugar contribuye con la recogida protocolizada
de variables con objeto de que puedan ser introducidas
en el análisis estadístico de las imágenes, así como en
el análisis e interpretación misma de los mapas estadísticos desde el punto de vista neuroanatómico.
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Ca
pítulo 3B
INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN
BIOMÉDICA AUGUST PI
I SUNYER (IDIBAPS)
3b
Núria Bargalló Alabart
INTRODUCCIÓN
Los avances tecnológicos han permitido que las nuevas técnicas de imagen se incluyan cada vez más como
herramienta en los estudios de investigación tanto clínica
como experimental. Los estudios de imagen permiten visualizar “in vivo” los cambios estructurales y funcionales
que se suceden como consecuencia de una enfermedad
o debido a terapias recibidas. En este sentido, se considera que algunas características observadas en los estudios de imagen como son potenciales biomarcadores.en
la detección y seguimiento de enfermedades.1
Es indiscutible que actualmente muchos hospitales
españoles disponen de aparatos de alta tecnología en
imagen como la Resonancia Magnética (RM) o el PET.
Sin embargo, centros universitarios e institutos de universidades e investigación, no disponen de estos aparatos en sus laboratorios, ya que son costosos y de
uso especializado. Por eso en muchas ocasiones, estos
centros de investigación, intentan llegar a acuerdos con
los centros de imagen hospitalarios para poder utilizar
estos recursos. Pero aunque los hospitales disponen de
ésta tecnología, se utiliza principalmente para uso clínico y en muchas ocasiones la sobrecarga asistencial no
permite que fructifique dicha colaboración.
La oportunidad que se le ofrece al radiólogo de poder
participar en el entorno de la investigación, no se debe
de desaprovechar, ya que como se ha mencionado previamente, las técnicas de imagen son una herramienta
cada vez más cotidiana para la investigación y el radiólogo con su conocimiento médico y tecnológico está en
una posición privilegiada que no se debe desaprovechar.
Antes de describir la plataforma de Imagen Médica de el Instituto de Investigación Biomédica Agustí Pi
i Sunyer (IDIBAPS) de la que soy coordinadora querría
definir los conceptos de grupo de investigación y plataforma de imagen ya que en ocasiones se confunden
sus objetivos y funciones.
Un grupo de investigación, normalmente liderado por un investigador principal, tiene como objetivo
profundizar y avanzar en el conocimiento de un tema
en concreto. Los grupos de investigación pueden
disponer de laboratorios propios y personal técnico
especializado. Aunque existen muchos grupos de investigación que utilizan las técnicas de imagen, no
hay muchos radiólogos que sean investigadores principales. Hasta hace poco, los radiólogos teníamos un
papel secundario en las líneas de investigación, normalmente como lectores de las imágenes, sin embargo nuestro papel ha ido cambiando progresivamente,
ya que como he mencionado previamente, nuestro
perfil científico y técnico nos permite posicionarnos
liderando líneas de investigación principalmente basadas en biomarcadores de imagen.
En cambio, las plataformas de apoyo a la investigación normalmente forman parte de los servicios denominados científico-técnicos. Su función es la de proporcionar servicios a los investigadores. Un ejemplo de
plataforma de soporte, sería una biblioteca científica o
un departamento de estadística o bioinformática. Normalmente las plataformas disponen de material, aparatos costosos y personal técnico especializado, para dar
soporte al investigador, para que éste no se vea forzado
a adquirir está tecnología y así evitar duplicidades.
38
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Plataforma de Imagen Médica del Institut de
Investigació Biomédica Augustí Pi i Sunyer
(IDIBAPS)
El Instituto de Investigaciones Biomédicas Augustí Pi i Sunyer (IDIBAPS) es un centro de investigación
creado en 1993 que está integrado por el Departamento de Innovación, Universidades y Empresa (DIUE) de
la Generalitat de Cataluña, por la Facultad de Medicina
de la Universidad de Barcelona, el Hospital Clínico de
Barcelona y el Instituto de Investigaciones Biomédicas
de Barcelona del Consejo Superior de Investigaciones
Científicas (IIBB-CSIC) (http://www.idibaps.org/).
La plataforma de imagen médica de IDIBAPS, forma
parte de un grupo de 5 plataformas de soporte a la investigación dentro de un instituto de investigación. En concreto el resto de plataformas son Citómica, Genómica,
Bioestadística y Bioinformática (http://www.idibaps.org/
plataformes/).
Los objetivos principales de esta plataforma son:
Proporcionar servicios relacionados con las técnicas
de imagen médica para investigadores del IDIBAPS y
otras instituciones y para las industrias relacionadas
con la salud.
Realizar investigación básica y clínica de primer nivel
en el campo de la imagen medica mediante resonancia
magnética estructural y funcional, espectroscopia por
resonancia magnética y otros tipos de imagen médica
así como en el procesamiento de imágenes.
Formar a investigadores en técnicas que les permiten
realizar estudios experimentales y clínicos, lo cual les permitirá explorar las ventajas de la investigación traslacional.
• Organización
Esta plataforma está dividida en tres unidades, la
unidad de resonancia magnética de 3T que da servicio a
la investigación clínica en imagen; la unidad de resonancia magnética de 7T, dando servicio a la investigación
experimental y un laboratorio de análisis de imagen, en
el que se procesan y analizan las imágenes obtenidas
de la RM. Cada unidad tiene un coordinador científico
técnico cuya misión es dar apoyo al investigador, proporcionándole los protocolos de adquisición de imagen
adecuados a su proyecto, las facilidades y las regulaciones al acceso a la unidad y asesoramiento en los resultados obtenidos, en el caso de las unidades de resonancia magnética y en el caso del laboratorio de imagen de
proporcionar ordenadores y software específicos para
poder realizar el análisis de imagen, servicio de postpro-
cesamiento de imágenes y tutoriales para formar a los
investigadores en análisis de imagen.
• Financiación de la plataforma
La RM3T se consiguió mediante un crédito blando del
estado en una convocatoria competitiva de infraestructuras del Ministerio de Educación y Ciencias, en el año 2007.
Esta máquina se ubicó en el mismo hospital, dentro
del propio Centro de Diagnostico por la Imagen (CDI),
permitiendo la realización de estudios en pacientes ingresados. Se firmó un acuerdo de colaboración entre
IDIBAPS y el Hospital Clínico que permitía utilizar el
aparato para realizar estudios asistenciales en franjas
determinadas, ocupando aproximadamente el 50% de
su tiempo. El CDI a su vez proporcionaba el personal
técnico al 100% y médico al 50% y se beneficiaba de un
descuento sobre las tarifas de la RM3T.
La RM7T se obtuvo al año siguiente en otra convocatoria igual a la de la RM3T, y aunque previamente se
pensó en ubicar la máquina en la Facultad de Medicina,
por problemas técnicos se acabó ubicando en el mismo
hospital. Debido a que los animales de experimentación
no pueden trasladarse fácilmente en el interior del hospital, la unidad de la RM7T tiene su propio estabulario.
El laboratorio de análisis de imagen se localizó inicialmente en el mismo departamento del CDI, pero
posteriormente y con la construcción del Centro de Investigaciones Biomédicas Esther Koplowitz (CEK) y los
ordenadores espacialmente dedicados a procesar imágenes juntamente con los programas específicos de
análisis de imagen se compraron mediante proyectos
de financiación competitivos.
Para que la plataforma de imagen médica sea no solamente viable sino que pueda mantener una visión de
crecimiento, ésta debe ser capaz de autofinanciarse.
En este sentido se han establecido unas tarifas a
precio de coste para los investigadores propios y tarifas
para usuarios externos.
Es, por lo tanto fundamental que todos los proyectos
que se realicen en la plataforma sean financiados. Esto
permite generar unos ingresos e intentar obtener un balance positivo, para poder ir actualizando el aparataje e
incrementar el personal.
• Resultados
En este momento la plataforma de imagen médica
de IDIBAPS está dando servicio a 12 grupos de investigación de la propia institución con proyectos clínicos
INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA AUGUST PI I SUNYER (IDIBAPS).
y experimentales en neurociencias, enfermedades cardiacas, metabólicas, pulmonares y en medicina fetal.
En el año 2012, se publicaron 32 artículos originales
indexados con un factor de impacto medio de 4.68, en
los que participó la plataforma de imagen médica IDIBAPS y en los últimos 5 años, esta plataforma ha participado en varios proyectos de investigación competitivos
multidisciplinares en los que se han obtenido más de 2
millones de euros.
En relación al papel del radiólogo en estos artículos
y proyectos, es importante mencionar que su relevancia
ha ido aumentando progresivamente, ya que ha permitido una mejor colaboración con el investigador clínico,
definiendo su papel necesario en estos proyectos como
conocedor de la técnica y de la patología.
39
Indudablemente en estos tiempos, especialidades
como la física y la bioingeniería han tomado un papel
indispensable en los proyectos de investigación que utilizan técnicas avanzadas de post procesamiento, pero
estas especialidades desconocen cómo interpretar los
resultados desde un punto de vista médico y es aquí
donde el radiólogo debe de posicionarse como una pieza fundamental en la investigación basada en imagen.
REFERENCIAS
1. Martí Bonmatí L, Alberich-Bayarri A, García-Martí
G, Sanz Requena R, Pérez Castillo C, Carto Dierra
JM, Manjón Herrera JV. Biomarcadores de imagen, imagen cuantitativa y bioingeniería. Radiología
2012,54:269-78.
Cap
ítulo 3C
CENTRO ALZHEIMER
FUNDACIÓN REINA SOFÍA
(CAFRS)
3c
Juan Álvarez Linera
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades neurodegenerativas y en especial
la Enfermedad de Alzheimer (EA), son uno de los principales retos de la medicina actual, ya que tienen un enorme
impacto socio-sanitario; su incidencia está aumentando,
debido fundamentalmente a la mayor esperanza de vida
y sin embargo todavía no se conocen tratamientos capaces de variar de forma significativa la historia natural de
la enfermedad. La Fundación Reina Sofía, se constituye
en 1977 y entre sus fines destacan los relacionados con
el desarrollo y la salud. Entre ellos, la Fundación Reina
Sofía (FRS) ha mostrado una preocupación especial por
la EA, lo que dio lugar al Proyecto Alzheimer, dedicado a
potenciar el cuidado de los pacientes con enfermedades
neurodegenerativas y a mejorar el conocimiento de la
enfermedad y el desarrollo de tratamientos. La principal
acción del Proyecto Alzheimer ha sido la creación, en el
año 2007, del Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía
(CAFRS), dedicado tanto al cuidado de pacientes como
a la investigación en enfermedades neurodegenerativas,
bajo el principio de la “necesidad de luchar contra la enfermedad desde un enfoque multidisciplinar, considerando todos los factores que influyen en su desarrollo
y buscando proporcionar soluciones globales” (www.
fundacionreinasofia.es). La estructura del CAFRS tiene
dos componentes fundamentales: uno asistencial, compuesto por una residencia con capacidad para 160 pacientes ingresados y un centro de día para 50 pacientes
en estadios menos avanzados, con instalaciones para
fisioterapia, terapia ocupacional, actividades colectivas y
formación, incluyendo varias aulas y un auditorio. Adosado al módulo asistencial, se encuentra el módulo de
investigación, formando la Unidad de Investigación Proyecto Alzheimer (UIPA), que constituye el componente
científico del centro.
La gestión del CAFRS se lleva a cabo de forma coordinada por la Comunidad de Madrid y por el Ministerio
de Ciencia e Innovación, que se ocupan respectivamente de los componentes asistencial y científico (figura 1).
UNIDADDEINVESTIGACIÓNPROYECTO
ALZHEIMER(UIPA)
Estructura:
La UIPA es gestionada por el Instituto de Salud Carlos
III (ISCIII) del Ministerio de Ciencia e Innovación a través
de la Fundación CIEN (www. fundacioncien.es), con un
comité ejecutivo formado por el Director Científico (Dr. P.
Martínez-Martín), Directora Gerente (M. Ángeles Pérez)
así como por un Comité Científico y un Comité Ético.(1)
La estructura de la UIPA se compone de 4 departamentos (figura 2):
• Unidad Clínica y Sociológica: Unidad Multidisciplinar de Apoyo (UMA)
• Departamento de Neuroimagen
• Departamento de Neuropatología
• Departamento de Laboratorio
42
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
CouncilofFamily
&SocialAffairs
AssistanceandEducation
CommunityofMadrid
ReinaSofíaFoundation
Ministryof
Science&Innovation
Research
CIENFoundation
CarlosIInstituteofHealth
Figura 1: Instituciones a cargo del Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía (CAFRS)
ExecutiveBoard
GeneralManager
ScientificDirector
ScientificCommittee
Administrative
Team
EthicsCommittee
Multidisciplinary
SupportUnit
Neuroimaging
Laboratory
Neuropathology
Clinical-Social
Database
MRIDatabase
CellBiology
Biobank
Figura 2: Organización del Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía (CAFRS)
CENTRO ALZHEIMER FUNDACIÓN REINA SOFIA (CAFRS). MADRID
•
•
•
•
•
•
•
•
Promover y desarrollar proyectos de investigación
Estimular la formulación de nuevas hipótesis
Identificar áreas de interés nuevas o poco exploradas
Relacionar la EA con otras alteraciones cerebrales
Proporcionar entrenamiento a jóvenes investigadores
Diseminar los resultados y difundir nuevos conocimientos
Coordinarse con otros centros similares, nacionales e internacionales
Poner en marcha acuerdos de colaboración con otras instituciones
Estos departamentos se ocupan del estudio sistemático de las pacientes del CAFRS, tanto los ingresados como los del centro de día, a los que se les realizan
estudios cada 6 meses. Además, se realizan estudios
post-mortem procedentes de las donaciones de los pacientes del CAFRS. Por otro lado, cada departamento
lleva a cabo proyectos propios, tanto en colaboración
con los distintos departamentos del centro como con
otros centros de investigación de la CAM. Aproximadamente el 50% de los proyectos proceden del CAFRS y
el 50% proceden de centros externos.
Objetivos:
Las funciones encomendadas a la UIPA por la FRS
pueden verse en la tabla 1.
En el contexto de estas funciones, las principales líneas
de investigación de la UIPA se centran en la identificación de factores de riesgo y de Biomarcadores de la EA
(genómica, proteómica, imagen) para definir criterios de
diagnóstico precoz, Neuropatología de la EA con creación de un biobanco y búsqueda de recursos para la mejoría en la calidad del cuidado de los pacientes con EA.
DEPARTAMENTODENEUROIMAGEN
El enfoque de la investigación del CAFRS tiene un
perfil claramente traslacional que se traduce en la estructura de los departamentos, que están dirigidos mayoritariamente por médicos. El Departamento de Neuroimagen fue diseñado desde el inicio bajo la dirección
de un Neurorradiólogo, por lo que este centro constituye un buen ejemplo del papel del Neurorradiólogo en un
entorno de investigación. Sin embargo, como se verá en
detalle más adelante, las características de un Departamento de Imagen destinado a la investigación requieren
conocimientos adicionales a los habituales en el entorno clínico, que proceden sobre todo del perfil eminentemente tecnológico necesario para obtener, procesar,
cuantificar, analizar y almacenar parámetros proceden-
43
Tabla 1: Funciones de la Unidad de Investigación Proyecto Alzheimer (UIPA)
tes de la imagen médica. Estos requerimientos tecnológicos implican, desde luego, la participación de otros
especialistas relacionados con la imagen médica, como
físicos, ingenieros, informáticos y matemáticos. En el
caso de estudios cerebrales, en los que entra en juego
el conocimiento de las funciones cerebrales tanto en
condiciones fisiológicas como patológicas, también va a
ser necesaria la participación activa de profesionales no
médicos, como Psicólogos básicos y Neuropsicólogos.
Por otro lado, el perfil del Neurorradiólogo también ha
de adaptarse a este entorno diferente, y a los conocimientos habituales, más centrados en los aspectos clínicos y asistenciales, han de añadirse un conocimiento
muy profundo de las bases físicas de la obtención de
imagen en todas las modalidades, con mayor énfasis
en la RM y también un conocimiento a nivel de usuario
del software de cuantificación de todas las técnicas de
imagen, que cada vez alcanza mayores niveles de complejidad, a medida que se desarrollan métodos mejores. Además, debe estar familiarizado con la evaluación
Neuropsicológica y tener un conocimiento detallado de
la función cerebral, tanto en condiciones fisiológicas
como patológicas, especialmente en relación con la
anatomía funcional. De esta manera, las funciones de
un Departamento de Imagen en un entorno de investigación van a ser llevadas a cabo por equipos multidisciplinares, en los que el Neurorradiólogo va a jugar un
papel muy importante para coordinar todos los eventos
del proceso, desde el diseño del proyecto y la creación
de un protocolo de imagen, pasando por los distintos
controles de calidad, hasta la interpretación de los datos
y la publicación de los resultados, sin olvidar los aspectos formativos y de gestión.
Objetivos principales
• Los objetivos principales del Departamento de Neuroimagen de la UIPA son (www. fundacioncien.es):
• Promoción y desarrollo de proyectos de investigación mediante Neuroimagen en el ámbito de las
enfermedades neurodegenerativas.
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
COORDINACIÓN
CLÍNICA
Ana Ramos
•
•
•
•
•
UIPAUNIDADNEUROIMAGEN
Director: Juan Álvarez-Linera
44
ADQUISICIÓN
DEIMÁGEN
•
Eva Alfayate
•
•
•
IMÁGEN
FUNCIONAL
•
Marcos Ríos
•
•
•
IMÁGEN/COGNICIÓN
Roberto Colom
•
•
•
•
Supervisión estudios
Protocolos
Control de calidad
Informes
Atención al Paciente
Adquisición de imágen
Control de calidad
Coordinación técnica
Organización de formación
Diseño Paradigmas
Procesado de RMF
Valoración de resultados
Atención al Paciente
Adquisición de imágen
Control de calidad
Coordinación técnica
Organización de formación
Tabla 2: Estructura del Departamento de Neuroimagen de la UIPA
• Adquisición y cuantificación de técnicas de RM para el
desarrollo de proyectos de la UIPA u otros centros de
investigación relacionados con enfermedades neurodegenerativas.
• Difusión del conocimiento de las técnicas de adquisición y cuantificación de marcadores de imagen con RM.
• Formación de profesionales relacionados con la obtención, post-proceso o interpretación de técnicas
avanzadas en RM.
Estructura
La estructura del Departamento de Imagen de la UIPA
se compone de varias secciones con objetivos y funciones específicas que agrupan un total de 30 personas. Las
diferentes secciones interaccionan mediante la coordinación del jefe del Departamento, con un enfoque horizontal, donde las decisiones importantes son tomadas siempre de forma consensuada con los responsables de las
diferentes secciones. A su vez, el jefe del Departamento
actúa como portavoz y se coordina con el resto de los
CENTRO ALZHEIMER FUNDACIÓN REINA SOFIA (CAFRS). MADRID
45
Volumetría
(VBM-DARTEL)
Segmentar las
imágenes anatómicas
T1 para obtener las imágenes
de GM, WM y CSF
Orientar cada imagen anatómica
T1 al plano CA-CP
Control
decalidad
Aplicar DARTEL a las
segmentaciones de los controles
y crear un template por tejido
Seleccionar grupo de control
de la base de datos
suministrada
NO
¿Deseo hacer el
template de FA
de todos los sujetos
de la base de
datos?
Control
decalidad
Normalizar cada tejido
de cada sujeto
al template
correspondiente
Control
decalidad
Aplicar DARTEL
a todas las segmentaciones
y crear un template
por cada tejido
Suavizar cada tejido
normalizado a su respectivo
template con un
FWHM = 4 mm
Control
decalidad
Realizar la estadística
correspondiente
SI
Figura 3: Ejemplo de intervención neurorradiológica en el control de calidad.
Departamentos y con la Dirección de la UIPA. También
tiene labores de representación y relaciones institucionales con otros centros de investigación, así como de captación de recursos y promoción de proyectos (Tabla 2).
Las diferentes secciones están asignadas a un responsable, cuya labor es supervisar y dirigir el trabajo
correspondiente y relacionarse con el resto de las secciones y con el jefe del Departamento. La Sección de
Coordinación Clínica se ocupa de funciones con un perfil claramente neurorradiológico, como son la supervisión de todos los estudios de imagen realizados en el
Departamento, no solamente para el control de calidad,
sino también para la detección de posible patología incidental, importante sobre todo desde el punto de vista
asistencial y médico-legal pero también de cara al propio
estudio de investigación. También se ocupa de la puesta
en marcha y supervisión de los distintos protocolos de
imagen, de forma consensuada con la sección de Análisis de Imagen (LAI) y también con el investigador principal correspondiente al proyecto. Algunos de los proyectos, así como los estudios realizados a los pacientes
del centro requieren la realización de un informe, que es
responsabilidad de esta sección.
La sección de Adquisición de RM está bajo la responsabilidad de un Técnico Especialista en Radiodiagnóstico, con experiencia en el entorno investigador, que
de forma coordinada con el Neurorradiólogo, se ocupa
de la atención al paciente y la adquisición de RM, el control de calidad así como el almacenado de los estudios
y la gestión de bases de datos relacionadas con los diferentes proyectos de investigación.
El Laboratorio de Análisis de Imagen (LAI) es la sección más numerosa del Departamento y realiza una de
las labores más importantes y complejas como es la
cuantificación de los diferentes marcadores de imagen.
Está liderado por un Físico, procedente del entorno universitario, con amplia experiencia en Imagen Médica,
pero en el Laboratorio se integran diferentes disciplinas: físicos, ingenieros, matemáticos e informáticos.
Muchos de los procesos de cuantificación han sido
automatizados, pero requieren controles de calidad en
diferentes puntos, en los que participa también el Neurorradiólogo (figura 3).
Las secciones de Imagen Funcional y de Imagen/Cognición son responsabilidad de Psicólogos con un alto
46
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 4: Visualización del contraste entre sustancia blanca y sustancia gris en función de la resolución espacial y la relación señal/ruido
(RSR). Al aumentar la resolución disminuye la RSR y aumenta el TE, lo que puede empeorar la diferenciación entre sustancia blanca y gris.
nivel de especialización. En el caso de la Imagen Funcional, se ocupan del desarrollo de paradigmas en RM
funcional y también del control de calidad y de la interpretación de resultados, junto con el Neurorradiólogo.
También participan en la realización e interpretación de
estudios de conectividad, mediante RMf y Tractografía.
La Sección de Cognición está especializada en estudios
relacionados con la inteligencia, tanto a nivel básico
como enfocado a la patología y desarrolla también labores de cuantificación de funciones cognitivas en relación con estudios de función cerebral.
Actividad del Departamento
La actividad del Departamento se basa en el desarrollo de proyectos tanto propios como del resto de los
departamentos de la UIPA, aunque también ofrece una
cartera de servicios a otros centros de investigación,
con los que mantiene una estrecha colaboración en los
proyectos, tanto en cuanto a la ejecución de los mismos
como en la publicación de los resultados. Hasta el momento de han realizado 24 proyectos de investigación y
el último año se han finalizado 3 tesis doctorales en el
Departamento de Neuroimagen. En el año 2012 han sido
publicados por miembros del Departamento 36 artículos
en revistas indexadas con alto factor de impacto y se realizaron 60 comunicaciones en congresos de ámbito nacional e internacional. La UIPA publicó, en el año 2012, 57
artículos con un factor de impacto acumulado de 126,61
y un factor de impacto medio de 3,84 en publicaciones
de primer y segundo cuartil.
La cartera de servicios incluye tanto la adquisición de
técnicas avanzadas de RM (volumetría, Difusión, Perfusión, Espectroscopia, RM funcional) como la cuantificación de marcadores de Imagen procedentes de otros
centros (ver www. fundacioncien.es).
Una actividad importante es también la formación,
realizándose seminarios mensuales y varios cursos monográficos anuales de ámbito nacional e internacional.
El contenido de los cursos es variado, cubriendo aspectos técnicos, neurorradiológicos y de procesado de imagen, dirigidos a diferentes profesionales relacionados
con la Imagen Médica. En el año 2012 se impartieron 56
ponencias en diferentes cursos realizados en el Departamento de Neuroimagen.
PAPELDELNEURORRADIÓLOGO
Coordinación
Como se ha podido ver a lo largo del texto, el Neurorradiólogo juega un papel fundamental en este centro y
participa en todas las actividades del Departamento de
Neuroimagen, jugando un papel imprescindible en muchas de ellas, aunque seguramente su función más importante es la coordinación de todos los procesos que se
llevan a cabo en las diferentes secciones para optimizar
los resultados. El perfil del Neurorradiólogo, es seguramente el idóneo para esta función, ya que reúne una
serie de conocimientos que difícilmente pueden reunir
otras disciplinas. Por un lado tiene un conocimiento profundo de las distintas enfermedades neurológicas, en
lo referente al diagnóstico por imagen, del que no dispone habitualmente ningún otro profesional relacionado
con la investigación en Neuroimagen. Por otro lado tiene
conocimientos sólidos sobre las bases físicas y amplia
experiencia en el uso clínico de técnicas de imagen, sobre todo de RM, la técnica actualmente más utilizada y
cuyo nivel de complejidad es el más alto, que tampoco
posee ningún otro profesional relacionado con la investigación en Neuroimagen. Otros conocimientos que los
Neurorradiólogos dedicados a la investigación adquieren,
CENTRO ALZHEIMER FUNDACIÓN REINA SOFIA (CAFRS). MADRID
47
Figura 5: Artefacto de susceptibilidad debido al peñasco (imagen izquierda) que impide la visualización de la corteza de la circunvolución temporal
inferior. En la imagen derecha, al aumentar el ancho de banda (con disminución del TE), a pesar de la disminución de señal, disminuye el artefacto
y permite analizar la corteza en esa zona.
es el manejo básico de los programas de post-procesado
de imagen, así como de métodos estadísticos. También
deben conocer de forma detallada la anatomía funcional
cerebral y las vías de conexión así como la fisiopatología.
Sin embargo, estos aspectos no están contemplados actualmente de forma específica en los programas de formación de Neurorradiología, por lo que son precisamente
los centros de investigación los que de forma mayoritaria se ocupan de la formación en estos aspectos. Estas
áreas consideramos que deben ser objeto de atención en
los futuros programas de formación de Neurorradiología.
En conjunto, el perfil del Neurorradiólogo con formación específica en investigación reúne unas características que hacen posible una interacción eficiente con el
resto de las disciplinas relacionadas con la Neuroimagen, a pesar del alto grado de especialización que todas
ellas presentan. Por tanto, el Neurorradiólogo es muy
competente a la hora de desempeñar labores de dirección y coordinación en un Departamento de Neuroimagen de un centro de investigación.
Cribado diagnóstico
Un aspecto importante, tanto desde el punto de vista
médico como legal, es el cribado de patología incidental que puede aparecer en estudios de investigación. Se
sabe que en centros que realizan estudios de imagen
no supervisados puede aparecer patología relevante que
pasa desapercibida.2, 3
Consideramos que todos los estudios de imagen
realizados en un centro de investigación deben ser supervisados, y ante la presencia de hallazgos incidentales
informados, para impedir que patología relevante pueda
pasar desapercibida. No obstante, también debe adver-
tirse al IP de cada estudio acerca de las limitaciones que
cada protocolo puede presentar de cara al diagnóstico
ya que en muchos casos el estudio está enfocado sobre aspectos muy específicos lo que puede impedir un
diagnóstico rutinario. Estos detalles es conveniente que
estén presentes en el consentimiento informado.
Control de calidad
La aparición de artefactos, bien por dificultades de
colaboración o por problemas técnicos, ha de ser valorada y en su caso comunicada al IP, ya que de ser relevantes supondrán la repetición del estudio o la salida del
sujeto del proyecto. No debe esperarse al final del estudio para informar que los resultados no son valorables
por problemas de calidad.4 Además, en fases predeterminadas del estudio puede ser conveniente realizar
pruebas de cuantificación y cálculos estadísticos para
comprobar que el proceso se desarrolla correctamente
y que no existe una excesiva variabilidad de los datos.
Optimización de secuencias
El ajuste de los parámetros de adquisición debe ser
adecuado a cada caso, tanto en términos de resolución
y contraste como en tiempo de adquisición. Por ejemplo, en un estudio de volumetría debe obtenerse un
balance entre la relación señal/ruido, el contraste entre
sustancia gris y sustancia blanca y la resolución espacial
(figura 4). En un sujeto joven, el tiempo de adquisición
puede ser mayor ya que generalmente hay mejor colaboración y el contraste entre sustancia gris y blanca es
mejor, al contrario del caso de sujetos mayores de 70
años. Por otro lado, el TE y la anchura de banda deben
ajustarse cuando se necesita estudiar en detalle estruc-
48
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
turas cercanas al hueso, como algunas zonas del lóbulo
temporal, de gran importancia en la EA (figura 5).
Propuesta de protocolos de imagen
La propuesta de diferentes protocolos de imagen
debe considerarse en el inicio de un proyecto de investigación, valorando en primer lugar los objetivos del
proyecto y por tanto las necesidades desde el punto
de vista de imagen. Deben tenerse además en cuenta
los recursos disponibles y su influencia en la viabilidad
del proyecto y debe también considerarse la capacidad
de realización del estudio por la población a estudio,
atendiendo a la edad, el grupo social o la patología. Por
otro lado, debe conocerse el resultado del protocolo en
sujetos control y su previsible resultado en el grupo de
estudio. Todos estos factores han de ser discutidos de
forma multidisciplinar, pero el Neurorradiólogo es una
parte fundamental no solo para definir el protocolo de
imagen sino para adecuar el diseño del estudio en los
aspectos relacionados con la imagen a la consecución
de los objetivos.
Interpretación de resultados
La interpretación de los resultados de un estudio
es una labor propia del IP, pero en un trabajo en el que
existen datos basados en la imagen, la interpretación de
éstos es importante que sea valorada por un Neurorradiólogo, que conoce tanto los aspectos técnicos como
diagnósticos y que dispone de conocimientos básicos
suficientes para compartir y analizar aspectos puramente
tecnológicos o funcionales con los expertos correspondientes. En los proyectos de investigación es frecuente
que los resultados no sean los esperados. Puede ocurrir
que la estadística no muestre resultados significativos y
los motivos son variados, pero lo más frecuente es que
se trate de un problema relacionado con la muestra o
con el tratamiento de los datos. Cuando la variabilidad
de los datos es mayor de lo previsto (ésta es, en nuestra
experiencia, la causa más frecuente de falta de significación en la estadística), hay que investigar si la selección
de los sujetos presenta algún tipo de sesgo o error de
selección, si la calidad de la imagen ha sido suficiente
o si hay algún problema con el post-proceso. En todos
estos casos, la opinión del Neurorradiólogo es muy importante. En ocasiones, los resultados son claramente
significativos pero no son los que se contemplaban en la
hipótesis. Estos casos son realmente interesantes, pero
requieren una reevaluación exhaustiva de todo el proceso antes de considerar los resultados como definitivos y
de nuevo el Neurorradiólogo es fundamental para tomar
este tipo de decisiones.
Formación y asesoría
La formación es una parte importante de todo centro de investigación, tanto la dedicada a los componentes del propio centro como la que puede ofrecerse a
diferentes profesionales, bien del ámbito investigador
o asistencial. Uno de los objetivos principales del CAFRS es la diseminación del conocimiento y en la UIPA
se realizan cursos de forma sistemática. El Neurorradiólogo juega un papel fundamental en la formación,
por su conocimiento de las técnicas de imagen y especialmente su aplicación al diagnóstico, que es siempre
uno de los objetivos más importantes de la Neuroimagen. Este aspecto traslacional de la investigación ha
de estar siempre presente, tanto en los estudios de investigación como en la formación de investigadores y
el Neurorradiólogo con su experiencia tanto asistencial
como en investigación dispone de la perspectiva clínica y científica necesaria para transmitir esta filosofía.
En cuanto a la formación de Neurorradiólogos en el
ámbito de la investigación, los institutos y centros de
investigación pueden jugar un papel importante. En la
formación MIR, los residentes adquieren experiencia en
investigación clínica, pero salvo en casos concretos, no
suelen tener acceso a proyectos que utilizan marcadores de imagen, en los que es habitual que intervenga un
LAI. Seguramente no debe considerarse este tipo de
entrenamiento como parte de la formación MIR, aunque
un Neurorradiólogo debería tener nociones sobre postproceso de imagen, ya que no solamente se utiliza en
investigación sino que paulatinamente se está incorporando en la rutina clínica. Un ejemplo sería el procesado
de la RM funcional y también, a un nivel más básico, los
estudios de difusión y perfusión.
La labor de los centros de investigación con un Departamento o Plataforma de Neuroimagen no es solamente
formativa, sino que en su cartera de servicios (como es
el caso de nuestro centro) se incluye la asesoría a otros
centros y el post-proceso de imágenes externas. De esta
forma, es posible solicitar la colaboración de centros de
investigación que disponen de LAI en el caso de centros
sanitarios que no tienen un volumen de investigación suficiente para el montaje de un LAI pero disponen de tecnología para adquirir los estudios de imagen. La externalización de este tipo de servicios debería ser vehiculizada
a través de la Sección de Neurorradiología del centro de
origen, ya que es muy conveniente consensuar previamente entre ambos centros el protocolo de adquisición
de imagen para optimizar los resultados.
Sería interesante dar a conocer la oferta de este tipo
de servicios a nivel nacional a través de la SERAM y
CENTRO ALZHEIMER FUNDACIÓN REINA SOFIA (CAFRS). MADRID
SENR ya que en muchos casos no se plantean proyectos de investigación debido a la falta de apoyo tecnológico en centros sin LAI. El acceso a un LAI es además
muy sencillo, ya que puede llevarse a cabo por internet.
El papel del Neurorradiólogo en estos casos es importante, ya que es el interlocutor idóneo con la sección de
Neurorradiología del centro peticionario tanto para planificar el protocolo de adquisición como para aconsejar
el método más conveniente de post-proceso, de forma
coordinada con el LAI.
REFERENCIAS:
1. Alzheimer Center Reina Sofia Foundation: Fighting the Disease and Providing Overall Solutions.
Martínez-Martín P., Ávila J. and AD Research Unit In-
49
vestigators. Alzheimer Disease Research Unit, CIEN
Foundation, Carlos III Institute of Health, Alzheimer
Center Reina Sofia Foundation, Madrid, Spain. Journal of Alzheimer’s Disease 2010; 21:337–348.
2. A practical approach to incidental findings in neuroimaging research. Shoemaker JM, Holdsworth MT, Aine
C, Calhoun VD, de la Garza R, Feldstein Ewing SW et
al. Neurology 2011 Dec 13;77(24):2123-7
3. Incidental findings on brain magnetic resonance imaging from 1000 asymptomatic volunteers. Katzman GL,
Dagher AP, Patronas NJ. JAMA 1999 Jul 7; 282(1):35-9
4. Alfayate E, García-Polo P, García F, Hernández-Tamames JA, García-Álvarez R, Álvarez-Linera J. LongTerm Quality Assurance of fMRI and MRS on a 3.0T
clinical scanner. Magnetic Resonance Materials In
Physics Biology 2012; 25:523-9
Capítulo 4
LABORATORIOS DE DIAGNÓSTICO
Y TERAPIA DE MÍNIMA INVASIÓN
4
CON IMAGEN EN ESPAÑA.
COLABORACIÓN CON OTROS
PROFESIONALES NO MÉDICOS
Serafín Costilla García
Profesor Titular de Radiología y Director del Laboratorio de Imagen Preclínica del Bioterio de la Universidad de Oviedo
Jefe del Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Central de Asturias
Manuel Desco Menéndez
Jefe de Servicio de Medicina y Cirugía Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid
Oscar Balboa Arregui1 y José Manuel Gonzalo Orden2
1.
Jefe de Sección de Radiología Vascular e Intervencionista del Hospital Universitario de León
2.
Catedrático. Profesor Titular de Radiología y Cirugía. Facultad de Veterinaria de León
Verónica Crisóstomo Ayala1, Miguel Ángel Rodríguez Florido2, 3, 4, Yeray Cabrera Domínguez 3, 4, 5, 6, Jorge Ballesteros Ruiz3, 4, Tobías Zander 5, José Manuel Benítez del Rosario6, 7,
Francisco Miguel Sánchez Margallo1, Manuel Maynar Moliner1, 5 ,6
1.
Centro de Cirugía de Mínima Invasión Jesús Usón
2.
Instituto Tecnológico de Canarias
3.
Plan de innovación tecnológica Motiva
4.
Fundación Ágora
5.
Centro de Diagnóstico y Terapia Endoluminal. CDyTE
6.
Catedrático. Profesor Titular de Radiología. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
7.
Departamento de Economía y Dirección de Empresas
52
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
INTRODUCCIÓN
Serafín Costilla García
La importancia de las técnicas de imagen en el diagnóstico de todo tipo de patologías ha superado la barrera de uso clínico habitual, en hospitales y otros centros
médicos. En las Facultades de Veterinaria españolas, se
utilizaban equipos de Rayos X, convencionales, fijos o
portátiles, adaptados al tipo de animales a diagnosticar
o tratar, en su práctica diaria, de forma similar a su empleo en la medicina humana. La llegada de las nuevas
técnicas de imagen médica y su uso generalizado en
España a partir de 1980, alcanzó también la medicina veterinaria y en la ultima década del siglo XX, comenzaron
a instalarse equipos de alta tecnología, CTs, ecógrafos
y resonancias magnéticas, para realizar diagnóstico y
terapia guiada por imágenes en animales, tanto en las
propias Facultades, como en consultas o clínicas veterinarias, con unos años de retraso respecto a la implantación de éstas técnicas en medicina humana,
En general el grado de conocimiento de las técnicas por los veterinarios era inferior al que poseíamos
los médicos. Por otra parte, el hecho de poder experimentar posibles nuevas técnicas terapéuticas guiadas
por imágenes en animales al disponer del equipamiento adecuado en las Facultades de Veterinaria, fue una
oportunidad esplendida para los radiólogos; ello facilitó
que en la década de los 90 surgieran varios núcleos de
colaboración entre Veterinarios y Radiólogos, en la Facultad de Veterinaria de León, en el Centro de Mínima
Invasión de Cáceres y la colaboración se generaliza posteriormente a otras Facultades de Veterinaria del país.
Posteriormente, en los primeros años del siglo XXI,
se desarrollan equipos de alta tecnología destinados al
estudio de pequeños animales, ratas y ratones, abriendo una nueva puerta a la colaboración de los radiólogos
con otros investigadores biomédicos.
Estas posibilidades técnicas y la época de bonanza
económica de los años pasados, han propiciado la creación de centros dedicados a la investigación biomédica
con pequeños y grandes animales dotados de todo tipo
de técnicas de diagnóstico por imagen, previamente
restringidas al ámbito hospitalario, en los que los radiólogos nos hemos implicado y en los que tenemos una
gran oportunidad de desarrollo profesional, colaborando
con investigadores básicos y formando grupos multidisciplinares en los que la Radiología o la Imagen en general es ya uno de los pilares de la investigación.
Los capítulos siguientes reflejan la gestación, el estado actual y las posibilidades de desarrollo de cuatro
centros, en los que se da este tipo de colaboración
multidisciplinar, promovidos inicialmente por los profesionales que encabezan este capítulo, que pueden ser
representativos de otros muchos existentes en el país.
CAPITULO 4A
LABORATORIO DE IMAGEN
PRECLÍNICA. BIOTERIO DE LA
UNIVERSIDAD DE OVIEDO
4a
Serafín Costilla García
LAIDEA
Como ocurre en ciencia, para el desarrollo de un proyecto lo primero es tener una idea. Las fuentes de generación de las ideas suelen ser experiencias individuales,
lecturas en libros o revistas, conversaciones personales
con colegas, observaciones de hechos, o incluso presentimientos que se originan en nuestra mente relacionando nuestros conocimientos y experiencias previas
con hechos que observamos o conocemos de nuevo.1
En medicina en general y particularmente en Radiología, las revistas tecnológicas, nos proporcionan la información de los avances que se están produciendo en
el sector y que se suelen presentar oficialmente en los
grandes congresos como son el de la RSNA o el de la
Sociedad Europea de Radiología, anualmente.
En el caso del Laboratorio de imagen Preclínica de
la Universidad de Oviedo, el conocimiento de la existencia de equipos de Diagnóstico por Imagen dedicados a pequeños animales, llega a mí por boca de Juan
José García, agente comercial de GE, quien me presenta en 2007, los primeros folletos en los que GE da
a conocer sus equipos de CT y PET, dedicados al estudio de pequeños animales de laboratorio, así como
de la comercialización de otros equipos radiológicos de
laboratorio dedicados al estudio de muestras, principalmente óseas, capaces de realizar cortes ultrafinos,
el micro-CT. En el congreso de Noviembre de la RSNA
de ese año ya pude ver posters y comunicaciones,
mostrando fundamentalmente estudios de patología
degenerativa, inflamatoria o tumoral desarrollada en
ratones, seguida con PET-CT y diseños de laboratorios
de universidades americanas, como UCLA, con su dotación de equipos de RM, CT y PET-CT; así como las re-
ferencias de publicaciones recientes, con información
más amplia sobre el diseño de un laboratorio de estas
características.2
Tras la experiencia puesta en marcha de la Unidad de Investigación Mixta Hospital-Universidad
de León, en la que colaboramos los radiólogos del
hospital con veterinarios y otros investigadores de
la Universidad, se abría ante mí una nueva oportunidad que no era otra que poner a disposición de los
investigadores de la Universidad de Oviedo, mi Universidad desde 2006, las técnicas radiológicas, para
colaborar con ellos en el Diagnóstico por Imagen con
pequeños animales.
LAOPORTUNIDAD.CONVOCATORIADE
FINANCIACIÓN
En la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de
Oviedo se dispone de la Unidad de Bioterio, creada por
(O.M. de 28 de febrero de 1990; B.O.E. del 09-03-1990)
como un centro de apoyo a la investigación científica.
El Bioterio cuenta con instalaciones óptimas homologadas para la cría, mantenimiento, aislamiento en cuarentena de diferentes tipos de animales de experimentación,
así como con instalaciones propias para investigación,
alojamiento de animales sometidos a experimentación
durante periodos variables de tiempo, quirófanos y laboratorios para manipulación y toma de muestras. Dos veterinarios y cinco técnicos de laboratorio expertos en el
manejo de animales, se encargan de su funcionamiento.
El Nº de animales, ratas y ratones de características variadas, mutantes, transgénicos, etc., oscila entre 10.000 y
15.000. Además está dotado de quirófano para cirugía de
54
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 1: Quirófano experimental.
Figura 2: Laboratorio Imagen Óptica.
LABORATORIOS DE IMAGEN PRECLÍNICA BIOTERIO DE LA UNIVERSIDAD DE OVIEDO
animales medianos, cerdos, ovejas, etc., en la planta baja
(Figura 1); tres laboratorios de manejo de roedores y un
laboratorio de imagen óptica, bioluminiscente y fluorescente in vivo (Figura 2), dotado con un equipo IVIS LUMINA II®.(Perkin Elmer Inc. Massachusetts. USA). Por tanto
un equipamiento de otras técnicas de imagen, como las
que utilizamos los Radiólogos y Médicos Nucleares, sería
un complemento ideal que sin duda crearía sinergias muy
productivas en investigación.
Detectada la necesidad o conveniencia de adquirir
nuevas técnicas de Diagnóstico por Imagen para pequeños animales, el paso siguiente es buscar apoyos institucionales y personales para conseguir la financiación,
comprar el equipamiento y dotar los espacios necesarios.
Las fuentes de financiación en investigación, en el
pasado, salvo excepciones, han sido públicas, promovidas por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), conocido entre los investigadores del ámbito sanitario por la
financiación de los Proyectos de Investigación del Fondo de Investigación Sanitaria FIS, pero también existen
fondos para la adquisición de grandes equipamientos
que den soporte a varios grupos de investigación, en las
Unidades de Investigación de los hospitales. El mismo
fin tiene las partidas presupuestarias adscritas a los fondos FEDER, destinadas a la creación de Infraestructuras
Científico-Tecnológicas cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) y las propias Comunidades Autónomas.
En la convocatoria de 2008, de ésta modalidad, encontramos nuestra oportunidad de financiación, al publicarse
entre sus objetivos, los que transcribo en los siguientes
párrafos: “contribuir al desarrollo regional a través de la
puesta a disposición de la comunidad científica y tecnológica de este país del equipamiento científico-tecnológico
necesario para el desarrollo de sus actividades de investigación”. Entre los objetivos específicos y actividades que
se financian a través de esta convocatoria: “La adquisición e instalación de equipamiento científico-tecnológico;
en particular se financiarán equipos que se soliciten para
uso compartido de varios investigadores y proyectos, de
coste superior a 60.000€, sin perjuicio de que, en casos
excepcionales y dada la naturaleza de la solicitud en cuestión, puedan financiarse equipos de coste inferior”.3
Los beneficiarios son:
Universidades Públicas, Organismos recogidos en el
Art.º 13 y en la Disposición adicional Undécima de la Ley
13/1986 de 14 de abril de Fomento y Coordinación General de la Investigación Científica y Técnica y resto de Centros públicos de I+D cuya naturaleza jurídica sea pública.
55
Encontrada la oportunidad y la posible fuente de financiación, en esta convocatoria pública de financiación,
fue fundamental la colaboración y el apoyo incondicional a mi iniciativa, de los grupos de investigación de la
Universidad de Oviedo y el Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) que, teniendo una trayectoria
investigadora incuestionable, podrían beneficiarse de
la creación de una Infraestructura de Investigación, con
Técnicas de Diagnóstico por Imagen; así se solicitó al
Ministerio de Ciencia e Innovación el Proyecto denominado “FEDER-09-UNOV10-4E-321” con el título. “UNIDAD DE IMAGEN PRECLÍNICA PARA ESTUDIOS DE
INVESTIGACIÓN MORFOLÓGICOS Y FUNCIONALES
EN PEQUEÑOS ANIMALES”, cuyoobjetivoera: ofrecer a
los grupos de investigación biomédica de la Universidad
de Oviedo el Servicio de una Unidad de Imagen para
la realización de estudios en pequeños animales tanto
morfológicos como moleculares o funcionales mediante
las técnicas de diagnóstico disponibles en la actualidad,
a la cabeza de las cuales se encuentra el Micro PET-CT y
estudios in Vitro con un escáner micro-CT.
COLABORACIÓNYAPOYODEGRUPOSDE
INVESTIGACIÓNEINSTITUCIONES
Previamente a esta convocatoria, ya se había contactado con los responsables de grupos de investigación que
utilizan pequeños animales en sus experimentos, mostrándoles las posibilidades que las nuevas técnicas ofrecían a
la vez que solicitamos información sobre cuáles de ellas
podrían ser más útiles o rentables. Publicada la convocatoria mencionada, la respuesta de todos los investigadores,
posibles beneficiarios, fue excelente y todos aportaron su
apoyo al proyecto y el correspondiente currículum, que en
muchos casos son excepcionalmente brillantes.
En la solicitud, se argumenta que, La Unidad, bajo la
supervisión del investigador responsable científico-tecnológico, especialista en Radiodiagnóstico y director del Área
de Radiología y Medicina Física de la Universidad de Oviedo, dará soporte al menos a las siguientes líneas y grupos:
LÍNEA: Procesos artríticos inflamatorios y tumorales.
DIRECTOR DEL GRUPO: Carlos López Otín, Catedrático de Bioquímica de la Universidad de Oviedo.
LÍNEA: Modelos experimentales de hipocrecimiento
DIRECTOR DEL GRUPO: Fernando Santos Rodríguez,
Catedrático de Pediatría de la Universidad de Oviedo.
LÍNEA: Dolor y cáncer
DIRECTOR DEL GRUPO: Agustín Hidalgo Balsera, Catedrático de Farmacología de la Universidad de Oviedo.
56
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
LÍNEA: Procesos adictivos, tratamientos psicofarmacológicos e implicación de los sistemas de refuerzo.
DIRECTOR DEL GRUPO: Julio Bobes García, Catedrático de Psiquiatría de la Universidad de Oviedo.
Miembro del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM).
LÍNEA: Expresión de genes y proteínas implicados
en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario y
de calcificaciones vasculares en la ERC.
DIRECTOR DEL GRUPO: Jorge B. Cannata Andía, Jefe
de Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral.Catedrático de Medicina de la Universidad de Oviedo.
LÍNEA: Terapia regenerativa tisular en patología
isquémica.
DIRECTOR DEL GRUPO: Álvaro Meana. Director del
Centro Comunitario de transfusión y Banco de tejidos.
LÍNEA: Biología molecular de los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, con especial énfasis en
sus aplicaciones a la práctica clínica.
DIRECTOR DEL GRUPO: Carlos Suárez Nieto. Jefe
de Servicio de Otorrinolaringología, Hospital U. Central de Asturias. Catedrático de Otorrinolaringología,
Universidad de Oviedo.
Además, el equipamiento también dará soporte a
otrosgruposdeinvestigaciónbiomédica de la Universi-
dad de Oviedo, del Hospital Universitario Central de Asturias, y de otras empresas de la región con proyección
en biotecnología que trabajan en el desarrollo de nuevos
fármacos y marcadores celulares y moleculares.
EJECUCIÓNDELPROYECTO
Con este planteamiento, los responsables del Vicerrectorado de Investigación de la Universidad de Oviedo y
de la Consejería de Educación, de la que depende el Plan
de Ciencia, Tecnología e Innovación del Principado de Asturias, incluyen el Proyecto entre los prioritarios para cofinanciación con fondos FEDER y finalmente se consigue
una asignación de 1.150.048€+IVA, que nos permitiría,
(según los presupuestos que la empresa GE nos facilitó
y aportamos), la adquisición de un PET-CT para pequeños
animales, de un Micro-CT para el análisis de muestras y
la realización de las obras de acondicionamiento de los
espacios requeridos en el edificio del Bioterio, para que
el adjudicatario del concurso de licitación nos entregara
la instalación completa (llave en mano).
En el periodo transcurrido entre la solicitud de la ayuda
y su concesión, pudimos observar cómo la decadencia de
las ventas de equipamiento médico obligaba a las empresas del sector a reducir sus márgenes de beneficios, por
lo que en el pliego de prescripciones técnicas realizado,
se incluyó la posibilidad de mejorar la oferta básica, si se
ofrecían otros equipos que completaran la dotación del laboratorio; por lo que las condiciones que se publicaron son
las que se transcriben del resumen del Pliego: “Se desea
adquirir dos equipos de imagen, un Micro CT y un PETCT para estudios preclínicos en pequeños animales con
todos los accesorios necesarios para su funcionamiento.
Se valorará la inclusión en la oferta de otros equipos de
imagen preclínica que completen la dotación de la Unidad
(Resonancia Magnética y Micro SPECT).
La empresa adjudicataria deberá acondicionar el espacio que se le proporcione para la instalación del laboratorio y se hará cargo de la obtención de las licencias necesarias para su puesta en marcha. Suministrará e instalará
los equipos principales objeto de este concurso y todos
los elementos accesorios necesarios, de forma que se
hará la recepción del laboratorio cuando esté operativo”.
La competitividad, entre las ofertas de las casas
comerciales fue muy alta y la empresa española, SEDECAL, que fabrica su propio PET-CT superó con creces
la puntuación adjudicada al resto de las ofertas, al ofrecer por el mismo precio de licitación, el equipamiento
completo del Laboratorio incluyendo, no solo el PET-CT,
modelo ARGUS y el Micro-CT modelo Sky-Scan, sino
también una Resonancia Magnética para pequeños
animales, de 1,5 y 3 Teslas Benchtop Pre-clinical MRI,
un equipo SPECT fabricado por SEDECAL, equipos de
anestesia y ampliación del periodo de garantía y todo
lo requerido para su instalación que necesitó añadir un
módulo prefabricado de 98 m2 en la azotea del Bioterio
poder alojar todo el equipamiento (Figura 3).
PUESTAENMARCHA
El tiempo transcurrido entre la gestación de la idea,
la concesión de la subvención y la implantación de los
equipos es de cerca de 3 años. La licitación se hace en
el verano de 2010, se resuelve el concurso en Septiembre y aunque debería estar completada la instalación
en el mismo año, los necesarios permisos de obras, y
otros imponderables retrasan la puesta en marcha hasta
tener la autorización de funcionamiento con el permiso
preceptivo del Consejo de Seguridad Nuclear el 27 del
11 de 2011, para la utilización de isótopos no encapsulados, encapsulados y equipos de Rayos X, que se hace
efectivo en Enero de 2012. Previamente, el que suscribe, responsable del laboratorio, especialista en Radiodiagnóstico, por tanto con titulación de supervisor de
instalaciones de Radiodiagnóstico, debió superar el exa-
LABORATORIOS DE IMAGEN PRECLÍNICA BIOTERIO DE LA UNIVERSIDAD DE OVIEDO
Figura 3: Vista General de los equipos de RM, SPECT y PET-CT, separados por mamparas plomadas.
Al fondo el castillete para la manipulación de isótopos.
Figura 4: Las dos técnicas del Laboratorio, realizando su trabajo.
57
58
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
men preceptivo del consejo de Seguridad Nuclear para
la obtención la Licencia de Supervisor de Instalaciones
de Medicina Nuclear y la técnica de laboratorio, especialista en manejo de pequeños animales, hacer el curso
de operador de instalaciones radiactivas de 2ª categoría,
Medicina Nuclear y de Radiodiagnóstico.
de emplear un TER que debería adquirir las habilidades
en el manejo de animales y el resultado ha sido óptimo.
Las cualidades personales de las dos técnicas elegidas y
su experiencia previa en el manejo de animales, hace que
los investigadores que precisan nuestros servicios muestren un alto grado de satisfacción (Figura 4).
El funcionamiento y oferta de servicio a los investigadores se plantea como un Servicio Central copia del
Servicio de Diagnóstico por Imagen de un hospital, con
técnicos que ejecutan los estudios solicitados por los investigadores y que el equipo de radiólogos y médicos
nucleares actúe de asesor y orientador de los investigadores sugiriendo la mejor técnica para cada experimento.
La difusión del servicio se ha hecho a través de los
servicios científico-técnicos de la Universidad de Oviedo y cualquier investigador o empresa, puede obtener la
información en la página web http://www.sct.uniovi.es,
donde se incluyen todos los servicios, tarifas, etc., para
investigadores de la propia universidad y ajenos.
El entrenamiento de la técnico de laboratorio se realizó
por las empresas fabricantes de los equipos y en el Laboratorio de Imagen Médica del Hospital Gregorio Marañón
que dirige Manuel Desco. Ellos nos recomendaron emplear una técnico especialista en el manejo de pequeños
animales que obtuviera la licencia de operador, en lugar
Una jornada de presentación celebrada el día 20 de
abril de 2012 con la participación de investigadores de
prestigio como Carlos Martínez-Alonso, Profesor de Investigación del Centro Nacional de Biotecnología; Ginés
Morata Pérez, Profesor de Investigación del Centro de
Biología Molecular Severo Ochoa y premio Príncipe de
Asturias 2007; Carlos López Otín, Catedrático de Bioquí-
Figura 5: Reconstrucción 3D MIP de la mandíbula de una rata. El estudio radiológico muestra los defectos óseos
producidos quirúrgicamente en las ramas mandibulares de las ratas y su posible reparación con la aplicación de
las células madre sobre el scaffold.
LABORATORIOS DE IMAGEN PRECLÍNICA BIOTERIO DE LA UNIVERSIDAD DE OVIEDO
59
mica de la Universidad de Oviedo; Manuel Desco Menéndez, Director del laboratorio de imagen del Hospital
Gregorio Marañón; Juan José Vaquero López, Profesor
de Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III;
Francisca Mulero, Directora de la Unidad de Imagen Molecular del Centro Nacional de investigaciones Oncológicas y Juan Carlos Lentijo, Director Técnico de Protección
Radiológica del CSN, proporcionó la difusión pertinente
entre la comunidad científica local y tuvo repercusión en
los medios de difusión locales y nacionales.
El PET CT se ha empleado como CT, en el estudio
de alteraciones óseas fundamentalmente. El aparato es
un CT con detector plano, que realiza adquisiciones volumétricas, de las cuales se pueden obtener imágenes
tomográficas en los 3 planos del espacio con un grosor
de 0,7mm o reconstrucciones volumétricas. La calidad
de la imagen ósea es similar a la del CT convencional
empleado en clínica humana y la de las imágenes de
estructuras blandas es inferior, probablemente por la
propia anatomía del ratón y las bajas diferencias de contraste radiológico existente entre sus tejidos.
ESTADOACTUAL.ACTIVIDADES
REALIZADAS
Con este equipo estamos realizando el estudio radiológico de varios proyectos de investigación financiados
por el FIS. Uno de ellos relativo a regeneración tisular:
“Regeneración ósea en defectos mandibulares de ratas atímicas mediante el empleo de cultivo de células
madres mesenquimales procedentes de tejido adiposo
sobre scaffolds de suero humano y glutaraldehído”; al
que corresponde la siguiente imagen (figura 5).
Los dos equipos con los que se ha trabajado hasta
el momento actual son el PET-CT y el Micro CT. La RM
está cedida a la empresa SEDECAL, con la que se ha
firmado un convenio de colaboración para el desarrollo
conjunto de un equipo híbrido, RM-PET.
Figura 6: Reconstrucción 3D de dos CTs de ratones, uno de ellos normal (A) y otro con gran cifosis (B).
60
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Otro proyecto FIS concedido en la última convocatoria,
resuelta en 2012; “Crecimiento longitudinal, morfología
y dinámica del cartílago de crecimiento, estructura ósea
y metabolismo del fosforo en ratones hipofosfatémicos.
Efectos de diversas estrategias terapéuticas”, en el que
participamos como radiólogos y.está todavía en desarrollo.
Las reconstrucciones 3D, muestran fidedignamente
deformidades o lesiones óseas, como puede observarse en la figura 6, comparando una imagen de un ratón
normal.(figura 6A) y de otro con hipercifosis por envejecimiento (figura 6B).
Lesiones tumorales óseas inducidas, pueden valorarse con el CT, como en el caso siguiente (figura7),
que corresponde a una rata en cuya tibia se implantaron
células de melanoma mediante inyección en la médula
ósea, con el consecuente desarrollo del tumor en una
semana. Sin embargo no se pudo valorar adecuadamen-
te la masa de partes blandas incluso con administración
de contraste yodado IV.
Nuestra experiencia en el empleo de PET-CT, es muy
limitada, en parte por el alto coste de la 18-FDG que tenemos que comprar a laboratorios de Madrid o Santander y
la época de restricciones presupuestarias que los investigadores están sufriendo. Únicamente hemos colaborado
en el estudio de varios grupos de ratones con Carcinoma
de Páncreas ortotópico, tratados con un fármaco en desarrollo por una empresa asturiana (Entrechen S.L.), en
los que se detectó la actividad tumoral, representada por
un área de hipermetabolismo glicídico, visible claramente
en los 3 planos del espacio (figura 8).
Curiosamente, el equipo más requerido por los investigadores ha sido el Micro-CT. Se trata de un modelo
(SkyScan 1174, SkyScan, Kontich, Belgium), que proporciona cortes ultrafinos, de hasta 6 micras de grosor.
Figura 7: Lesión lítica de bordes irregulares y mal definidos, en tercio proximal de tibia izquierda, en la que se inyectaron células de melanoma.
LABORATORIOS DE IMAGEN PRECLÍNICA BIOTERIO DE LA UNIVERSIDAD DE OVIEDO
61
El software permite visualizar el volumen o cortes
en los tres planos del espacio, pero además, se pueden
obtener una serie de parámetros relativos a la composición del hueso, como:
• Densidad mineral ósea (BMD, acrónimo del inglés
Bone Mineral Density), medida en gramos/cm3.
• Fracción volumétrica ósea o ratio volumen óseo/
volumen total (BV/TV, acrónimo del inglés Bone
Volume/Total Volume). Cuantifica la cantidad de
hueso. Esta medida se expresa en porcentaje y se
trata de una variable muy empleada para estudios
de patologías que alteran el remodelado óseo, ya
que refleja la pérdida o ganancia de hueso en los
distintos grupos.
• Grosor trabecular (Tb.Th., acrónimo del inglés Trabecular Thickness) o determinación del grosor medio de las estructuras óseas.
Figura 8: Imágenes PET de ratón. Área de hiperseñal en epigastrio,
que corresponde al tumor de páncreas. Se observa también el acúmulo del isótopo en la vejiga y la hipercaptación en el miocardio visible
mejor en la imagen central.
• Densidad de conectividad (ConnD, acrónimo del
inglés Connectivity Density), permite estimar el
número de conexiones trabeculares por mm3 y se
define como el número de elementos trabeculares
que pueden ser eliminados sin alterar la red. Este
parámetro topológico deriva del número de Euler y
se mide en (1-Euler number)/VOI. La conectividad
trabecular es referenciada como el parámetro más
frecuentemente afectado por la osteoporosis. La
pérdida de trabéculas óseas generará una red trabecular menos conectada.
62
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
• Número de trabéculas (Tb.N., acrónimo del inglés
Trabecular Number), implica el número de veces que
se atraviesan las trabéculas por unidad de longitud
por una vía arbitraria a través del volumen de interés.
El método consiste en lanzar una línea que atraviese
la región de interés y contar cuántas veces atraviesa
trabéculas. Mediante el lanzamiento de infinidad de
líneas en todas las direcciones, se calcula el valor
promedio que estima el valor de Tb.N.
• Separación trabecular (Tb.Sp., acrónimo del inglés
Trabecular Separation), referencia la distancia entre trabéculas y correspondería a la medición de la
medular ósea.
• Grado de Anisotropía (DA, acrónimo del inglés
Degree of Anisotropy). Este parámetro define
la simetría del objeto analizado y cuantifica la
dirección de las trabéculas que lo componen, es
decir, cuanto mayor sea el número, más alineadas
estarán las trabéculas.
• Modelo estructural de placa (SMI, acrónimo del
inglés de Structure Model Index). Indica la prevalencia relativa de trabéculas en forma de placa o en
forma de tubo. Se define en un intervalo de valores
de 0 a 3, donde 0 es una estructura en forma de
placa ideal y 3 un cilindro.
Estas aplicaciones nos han permitido realizar trabajos para grupos de investigación de Cirugía Maxilofacial, analizando las muestras óseas de osteonecrosis
mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos que
han sufrido implantes o extracciones dentarias, cuyos
resultados han sido ya comunicados en varios congresos internacionales y están enviados para publicación
en revistas de la especialidad. (British Journal Oral and
Maxillofacial Surgery e International Journal Implants).
El micro-CT ha sido el utilizado también en el estudio
de la arquitectura ósea de ratas en las que se han inducido enfermedades metabólicas con repercusión ósea. En
un estudio el análisis óseo se realizó en un modelo experimental de hipocrecimiento inducido por rapamicina,
al cual corresponden las imágenes siguientes (figura 9).
Este trabajo se ha presentado en congresos de pediatría y se ha presentado bajo el título “Análisis óseo por microtomografía de rayos X en un modelo experimental de
hipocrecimiento inducido por rapamicina, un potente agente inmunosupresor y antitumoral” para optar al premio Arquímedes de Investigación en su convocatoria de 2012.
Figura 9: Imágen volumétrica de una tibia de rata y cortes en los 3
planos del espacio, sobre los que se pueden hacer todas las medidas
referidas en el apartado anterior, (BMD, BV/TV, Tb.Th, etc.).
Además del estudio de estructuras no esqueléticas hemos obtenido imágenes tomográficas también de aortas
LABORATORIOS DE IMAGEN PRECLÍNICA BIOTERIO DE LA UNIVERSIDAD DE OVIEDO
de rata con nefropatías e hiperparatiroidismo secundario,
cuantificando las calcificaciones vasculares y su correlación con las alteraciones de la estructura ósea. Las imágenes forman parte del trabajo presentado en el “IPNA
Congress 2013” celebrado Shanghai del 30 de Agosto al 3
de Septiembre, bajo el título: In young uremic rats with secondary hyperparathyroidism oral paricalcitol is not superior to calcitriol in terms of improving proteinuria, vascular
calcification or bone structure. Está aceptado, pendiente
de publicación en la revista Pediatric Nephrology.
DESARROLLOFUTURO
En el futuro, seguiremos progresando en la explotación del PET-CT, y el Micro-CT y en la técnica que no hemos utilizado todavía, la RM, por tener la máquina cedida
a la empresa SEDECAL para el desarrollo de un modelo
RM-PET, en virtud de un convenio de colaboración firma-
63
do con la misma en el contexto del proyecto de investigación y desarrollo, Tecnologías de Imagen Molecular
Avanzada (AMIT) como parte del subprograma ZENIT.
El equipo, en principio nos lo suministrarán en el tercer trimestre de 2013 y en ese momento estaremos en
condiciones de realizar estudios RM-PET, con un modelo RM que puede trabajar con campos de intensidad de
1,5 y 3 Teslas y software muy amplio con secuencias
spin-echo, EPI, espectroscopia, etc.
El equipo tiene el diseño que puede observarse en la
figura 10 junto con algunas imágenes preliminares obtenidas con el prototipo, correspondientes a cortes coronales
de cabezas de ratones, con RM en secuencia Spin-echo
ponderada en T1, imagen de PET con 18FDG y finalmente la fusión de ambas.
La obtención de un rendimiento óptimo de este tipo
de infraestructuras requiere un trabajo constante de di-
Figura 10: Apariencia del nuevo equipo MR-PET fabricado por SEDECAL. Imágenes de RM, PET y MR-PET fusionadas
de un cerebro de ratón sin patología.
64
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
fusión de las posibilidades técnicas del laboratorio entre
los investigadores básicos de la Universidad y el Hospital. Es importante el contacto diario, la relación personal y convivencia cercana, que son fundamentales
para conocer las líneas de investigación en desarrollo de
los diferentes grupos y así poder ofrecer puntualmente
nuestra colaboración en sus trabajos, aportando el estudio de imagen más útil y demostrativo.
REFERENCIAS
1. Hernández, R; Fernández, C y Baptista, P. (2006). Metodología de la Investigación. México, D.F., Mc Graw Hill.
2. Stout, DB; Chatziioannou, AF; Lawson, TP; Silverman RW; Gambhir, SS and Phelps, ME. Small Animal Imaging Center Design: The Facility at the UCLA
Crump Institute for Molecular Imaging. Molecular
Imaging and Biology. 2005. (7) 6:393-402.
3. ORDEN PRE/1083/2008, de 11 de abril, por la que se
efectúa la convocatoria del año 2008, para la concesión de las ayudas del Programa Nacional de infraestructuras científico-tecnológicas dentro del Plan
Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2008-2011. BOE 18 de Abril de
2008. Nº 94. Fascículo segundo, pág.: 20565-20568.
CAPÍTULO 4B
LABORATORIO DE IMAGEN
MÉDICA. UNIDAD DE MEDICINA
Y CIRUGÍA EXPERIMENTAL.
HOSPITAL UNIVERSITARIO
GREGORIO MARAÑÓN (MADRID)
4b
Manuel Desco Menéndez
INTRODUCCIÓNEHISTORIA
En 1982 se creó en el Hospital General Universitario
Gregorio Marañón la Unidad de Medicina y Cirugía Experimental, con el objetivo de dar apoyo a las actividades
de investigación experimental y docencia del Hospital.
En estos momentos sigue cumpliendo esencialmente
la misma función, y aúna la mayoría de las infraestructuras de apoyo del Instituto de Investigación Sanitaria
Gregorio Marañón (www.iisgm.es), en el que se integra
el Hospital más las Universidades Complutense y Carlos III de Madrid. La unidad ofrece diversos servicios,
tales como estabulación de animales de experimentación, cirugía experimental, microcirugía, laboratorios de
biología molecular, laboratorio de circulación artificial,
microscopía confocal, laboratorio de cultivo celular, citometría de flujo y “sorting”, etc. Entre los equipamientos
más destacados se cuenta con la plataforma instrumental para realizar imagen molecular en pequeños animales, denominada “Laboratorio de Imagen Médica”, que
tiene dos objetivos básicos: realizar investigación sobre
tecnologías avanzadas de imagen biomédica y prestar
servicios de imagen a otros investigadores, tanto del
hospital como de otros centros.
La configuración de esta plataforma de imagen,
su dotación de personal y sus líneas de trabajo son
bastante singulares en el contexto nacional, y se explican por su evolución histórica. Nació en 1997, con
la creación de un grupo de investigación en ingeniería
biomédica, germen del futuro laboratorio de imagen. El
grupo comenzó trabajando en tareas de procesamiento avanzado de imagen, casi siempre en colaboración
con investigadores clínicos, y a raíz de la incorporación
del Prof. Juan José Vaquero en 2001 se potenció enormemente la línea de trabajo relativa al desarrollo de
equipamiento de imagen molecular para animales de
laboratorio. Como resultado, y fruto también del éxito
de algunas transferencias de tecnología a la industria
que luego detallaremos, logramos disponer de un amplio abanico de técnicas de imagen y procesamiento,
algunas de ellas mucho antes de encontrarse disponibles comercialmente, que nos permiten ofrecer servicios de imagen muy avanzados a grupos de investigación intra o extramurales.
Nuestros indicadores de actividad reflejan el gran
interés del campo en que trabajamos, ya que totalizamos más de 500 contribuciones científicas (263 en el
ISI, 139 de ellas en forma de artículo, con un factor de
impacto total de 540), hemos acometido 85 proyectos
con financiación pública o privada, se han obtenido 13
patentes (6 en explotación) y 4 registros de software (3
en explotación), y se han defendido 17 tesis doctorales
y 45 proyectos fin de carrera, grado o máster.
DOTACIÓNDELAUNIDAD
Personal
En el grupo se integran profesionales de campos
muy dispares. Contamos con 34 investigadores, 14
de ellos doctores, con un perfil fuertemente multidisciplinar (1 médico/ingeniero, 1 farmacéutico/biólogo, 1
químico/biólogo, 1 médico, 2 físicos, 1 matemático, 2
farmacéuticos, 4 biólogos, 1 psicólogo, 17 ingenieros,
66
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
3 técnicos de laboratorio y un promedio de unos 9-10
estudiantes de máster/grado. Esto representa una gran
ventaja en la investigación moderna, donde muchos proyectos suelen requerir de la colaboración entre muchos
perfiles profesionales. La interacción de todas estas especialidades facilita que surjan múltiples ideas y aplicaciones, y que los desarrollos técnicos de unos puedan
ser validados rápidamente por sus usuarios biomédicos.
Infraestructura
El laboratorio dispone de unos 500 m2 en el hospital,
de los que algo menos de la mitad aproximadamente
corresponde a zona de despachos para el personal y el
resto a laboratorios de trabajo (salas de resonancia magnética, radiofarmacia, PET, SPECT, laboratorio caliente
de cultivos celulares, sala de imagen óptica). Asimismo,
se cuenta con otra área de unos 500 m2 en el campus
de la Universidad Carlos III de Madrid, más orientada a
desarrollo tecnológico. La dotación de equipos de imagen para animal de laboratorio incluye:
- Un escáner PET-CT de alta resolución, basado en
tecnología ‘phoswich’ de corrección de DOI (“depth of interaction”) (Argus, SEDECAL).
- Un escáner PET rotatorio (r-PET, SEDECAL).
- Un escáner SPECT (USPECT, Milabs).
- Un CT “cone-beam” de campo de visión variable
(desarrollo propio).
- Un banco de trabajo con rayos X de geometría variable (6 ejes de movimiento) y muestra rotatoria (desarrollo propio).
- Un escáner para tomografía de fluorescencia molecular (FMT) (desarrollo propio)
- Un sistema de micro-imagen 3D por SPIM (“single
plane illumination microscope”), con 4 láseres.
- Un escáner de resonancia magnética de 7 Teslas
(Bruker Biospec 70/20 USR), equipado con gradientes de 750 mT/m.
- Laboratorio de síntesis radiofarmacéutica equipado
con una celda blindada, una unidad de síntesis programable (FastLab, GE), un generador de Ga-68 y
equipamiento HPLC para control de calidad (Agilent).
- Instrumentación para manejo de animales (dos microscopios microquirúrgicos, instrumental quirúrgico
y sistema de estereotaxia, equipos de anestesia inhalada, controlador computarizado de composición de
gases inspirados, etc.).
- Y por último, aunque no se trata de equipamiento
“sensu stricto”, es destacable el amplio abanico dispo-
nible de herramientas de post-proceso de imagen,
muchas de ellas de desarrollo propio, que resultan
imprescindibles para explotar adecuadamente la
gran cantidad de información aportada por los sistemas de imagen.
LÍNEASDETRABAJO
Las actividades del laboratorio se centran sobre tres
grandes líneas: Soporte técnico a la investigación clínica, desarrollo tecnológico de herramientas de imagen,
y por último, trabajos de investigación biomédica que
requieran imagen molecular preclínica. En las siguientes
secciones se comenta brevemente el trabajo desarrollado en cada una de ellas.
Soporte a la investigación clínica
Dentro de esta línea, cronológicamente la más antigua, trabajamos en colaboración con clínicos de nuestro
hospital o de instituciones externas en proyectos que
tienen un elevado componente de imagen médica. Típicamente, esto sucede en aplicaciones cerebrales (neurología y psiquiatría), cardiacas y oncológicas.
Dentro del ámbito de la neuroimagen, uno de los
ejemplos más ilustrativos de problemas biológicos que
necesitan una aproximación multidisciplinar lo encontramos en el área de las enfermedades mentales y neurológicas. Nuestro grupo trabaja en la definición de técnicas
de adquisición y procesamiento de imagen por tomografía de emisión de positrones (PET) y de resonancia
magnética (MRI), tales como imagen estructural, espectroscopia, perfusión, tensor de difusión y resonancia funcional (fMRI). Nuestros proyectos sobre neuroimagen
han contemplado patologías psiquiátricas, enfermedad
de Alzheimer, otras enfermedades neurodegenerativas,
así como el estudio del sustrato anatomofuncional del
talento matemático. Para el análisis de imagen cerebral
hemos desarrollado diversas herramientas de procesamiento y cuantificación, que finalmente se han integrado
en lo que denominamos una “plataforma de tratamiento
de imagen” que funciona de modo remoto (vía internet)
y proporciona algunas prestaciones que consideramos
muy necesarias y hasta ahora inexistentes. Por ejemplo,
es necesario tratar de modo adecuado el anonimato y
protección de datos, es necesario organizar los datos
según una estructura lógica bastante diferente a la que
siguen los sistemas clínicos de RIS-PACS, es necesario
estar seguro de que cualquier análisis podrá ser repetido
en cualquier momento (lo que se denomina “trazabilidad”), a pesar de que los programas y sistemas opera-
LABORATORIO DE IMAGEN MÉDICA. UNIDAD DE MEDICINA Y CIRUGÍA EXPERIMENTAL. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN
tivos empleados en su día sean ya obsoletos, y es necesario asegurar un tiempo de respuesta breve, ya que
muchos análisis conllevan una elevada carga de cálculo.
Todo ello ha de conseguirse sin que sean necesarias
grandes inversiones en equipamiento ni costes de mantenimiento elevados. Para ello hemos recurrido a técnicas informáticas tales como la virtualización de máquinas
(consistente en crear “máquinas virtuales” que corren
sobre otras máquinas reales y “congelan” un determinado entorno software, de modo que cualquier análisis se
puede ejecutar en cualquier momento posterior exactamente en las mismas condiciones), o el procesamiento
“en la nube”, de modo que podemos ajustar en tiempo
real las necesidades de potencia de cálculo a cada caso,
sin grandes inversiones en ‘hardware’. Esta herramienta
se encuentra en uso por el CIBER de salud mental y ha
sido ya empleada para procesar más de 2000 estudios.
En el área de imagen cardiológica hemos trabajado en
la cuantificación de imágenes funcionales ecocardiográficas mediante técnica Doppler de tejido (DTI) o utilizando contrastes intravasculares ecopotenciadores. Para su
interpretación, estas imágenes requieren programas de
análisis que obtengan datos cuantitativos de las mismas.
En esta línea, en colaboración con el servicio de cardiología no invasiva del hospital Gregorio Marañón, se desarrollaron varios algoritmos y herramientas informáticas
que dieron lugar a contratos de transferencia tecnológica
hacia el fabricante ACUSON en los EEUU. Más recientemente, se está trabajando en el análisis de imagen de cardio-resonancia magnética, cuantificación de movimiento
y fusión multimodalidad con datos electrofisiológicos.
Para aplicaciones en Oncología también hemos desarrollado muy diversas herramientas de cuantificación
y procesamiento de imagen. Como producto destacable
podríamos citar una estación de planificación para radioterapia intraoperatoria denominada Radiance, comercializada por la empresa GMV, que permite hacer planificación quirúrgica conjuntamente con la planificación de la
radioterapia y su correspondiente dosimetría. En estos
momentos estamos integrando en el sistema un mecanismo de control y guiado en tiempo real de la posición
del paciente, de sistemas de imagen intraoperatoria y
del propio equipo de radioterapia, cuyo primer prototipo
se ha instalado en un quirófano del hospital.
Desarrollo tecnológico
Nuestros trabajos de desarrollo tecnológico han
contemplado casi todos los aspectos de un sistema de
imagen, desde el diseño electrónico hasta los métodos
de reconstrucción o interfaces de usuario. En este te-
67
rreno hemos de reconocer que tuvimos la suerte de dar
con una empresa española (inicialmente SUINSA, ahora integrada en SEDECAL), una de las líderes mundiales en fabricación de equipos radiológicos, con la que
encontramos una excelente simbiosis que ya dura más
de 12 años. A través de esta colaboración, nuestros
diseños y prototipos son convertidos por la empresa en
productos comerciales con todas las homologaciones
y criterios de seguridad, facilidad de mantenimiento y
rentabilidad industrial.
Una de las técnicas más destacadas en imagen molecular es la PET, que permite monitorizar procesos biológicos a nivel molecular y en vivo, y tiene aplicación en
múltiples campos, entre los que cabe destacar el desarrollo de nuevos medicamentos, el estudio de modelos
de enfermedades humanas en modelos animales, o la
caracterización de la expresión génica y cambios de fenotipo causados por manipulación genética (transgénicos). En nuestro grupo se han desarrollado y transferido
a la industria varios sistemas PET de alta resolución para
animales de laboratorio, así como equipos de tomografía computarizada de rayos X (CT) y sistemas mixtos
PET-CT. Varios de nuestros diseños han sido o son comercializados a escala internacional, por diferentes compañías multinacionales, como General Electric, Bioscan,
o el propio fabricante, SEDECAL.
Aparte de PET y CT, también trabajamos en el desarrollo de otras modalidades de imagen, concretamente hemos diseñado y construido varios equipos de tomografía
por emisión de fotón único (SPECT) y sistemas de tomografía óptica de fluorescencia molecular (FMT y SPIM).
Probablemente, las mayores posibilidades de innovación provienen hoy en día del campo de la imagen multimodalidad. Se denomina así a la que combina información
de más de una técnica de imagen y explota las posibles
sinergias entre ellas. Lo más habitual es combinar técnicas de carácter más anatómico o morfológico (como CT o
resonancia magnética) con otras más funcionales, como
por ejemplo la imagen nuclear (PET o SPECT). En este
terreno, hemos trabajado en tecnologías híbridas PET-CT,
imagen óptica-CT y más recientemente PET-MRI. Abrigamos serias dudas respecto a algunos sistemas que podríamos llamar “supermultimodalidad”, que conjuntan en
un equipo más de dos técnicas. Del mismo modo que
surge con facilidad sinergias entre dos modalidades complementarias bien elegidas, esto no es nada obvio si pasamos a tres o más modalidades en un solo sistema. Lo
que sí es patente es la menor productividad del equipo,
ya que en cada estudio se bloquean tres modalidades a
la vez. Por ello, pensamos que no es buena idea instalar
68
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
este tipo de sistemas en centros que esperan una elevada demanda de uso, y solo vemos un posible nicho cuando el espacio disponible sea muy pequeño y realmente
no se espere gran ocupación de alguna de las modalidades. Al menos en nuestra experiencia, suele haber gran
demanda de todas las modalidades.
Mantenerse al día en este campo requiere una innovación constante. Por esta razón, a través de nuestra
colaboración con SEDECAL, seguimos involucrados en
el desarrollo de nuevos sistemas multimodales de altas prestaciones. Concretamente, se está poniendo a
punto un sistema híbrido PET-CT cuyo componente PET
reúne las especificaciones más avanzadas del mercado
en estos momentos (resolución submilimétrica, campo
de visón de 150 x 350 mm, sensibilidad del 13%) y cuyo
componente CT se basa en un sistema “slip-ring” que,
como en los equipos helicoidales para humano, permite
exploraciones dinámicas y de análisis de perfusión, y
alcanza resoluciones de hasta 10 µm, con tiempos de
adquisición de 20 segundos. Otro sistema híbrido en
desarrollo es un equipo PET-MRI, que se comercializará
a partir del año que viene y será el primero en el mercado que proporcione la combinación PET-MRI con una
resonancia de imán superconductor de 3T.
Ambos sistemas, que estarán disponibles dentro de
este año en nuestro laboratorio, constituirán un complemento excepcional de nuestra dotación actual y esperamos nos sitúen a la cabeza del desarrollo de nuevas aplicaciones, hasta ahora limitadas por la tecnología disponible.
Investigación preclínica
Aprovechando el amplio abanico de equipamiento
de imagen molecular de que disponemos, se mantienen líneas de investigación biológica, propias o a través de colaboraciones externas. Podemos destacar
los trabajos relativos a seguimiento y migración de
células madre, estudios sobre actividad cerebral en
distintas circunstancias (drogas de abuso, respuesta
a distintos estímulos), caracterización del crecimiento
de tumores, etc.
Hemos seleccionado unos pocos ejemplos de trabajos que han requerido una fuerte colaboración interdisciplinar, frecuentemente también multicéntrica, que en
cierta medida justifican el título del presente artículo.
Activación cerebral en embriones de pollo “in ovo”
En este experimento1 exploramos cómo el cerebro de
embriones de pollo empieza a responder a estímulos ex-
Figura 1: Imágenes CT que reflejan diferentes niveles de calcificación de estructuras óseas. El estudio cuantitativo de las mismas permite establecer la edad del embrión. Equipo PET-CT Argus (SEDECAL).
LABORATORIO DE IMAGEN MÉDICA. UNIDAD DE MEDICINA Y CIRUGÍA EXPERIMENTAL. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN
ternos, concretamente al canto de la gallina comparado
con simple ruido de similar contenido espectral. Los resultados indicaron que la respuesta cerebral de activación
derivada del reconocimiento de un sonido significativo
para el animal comienza aproximadamente en el último
20% de la vida del embrión, y se relaciona con patrones
de sueño-despertar similares a los de animales adultos.
Este estudio, fruto de una colaboración con la Universidad McGill de Montreal, requirió de un complejo
escenario que incluía la estimulación acústica en cámara anecoica, la administración de FDG “in ovo”, el registro del balistocardiograma del animal (con un equipo
diseñado y construido específicamente) y finalmente la
realización del estudio PET-CT. Fue también necesario
desarrollar un algoritmo de datación de la edad del embrión a partir de la cuantificación del grado de osificación
del esqueleto en las imágenes CT. La figura 1 muestra
el grado de calcificación en distintas estructuras óseas
durante el desarrollo del embrión.
Estimulación cerebral profunda en rata
En este trabajo2 se presenta un método para estudiar
el efecto de la estimulación eléctrica cerebral profunda
(DBS) en ratas. La DBS es una técnica de tratamiento
de gran utilidad clínica en diferentes patologías neurológicas. Su fundamento fisiológico es, sin embargo, bastante
desconocido. Pensamos que las imágenes PET preclínicas permitirán discernir la circuitería cerebral asociada
con estimulación eléctrica en diferentes puntos. En este
estudio pudimos validar dicha hipótesis, y comprobar su
complementariedad con otras técnicas de estimación de
activación neuronal mediante tinción inmunohistoquímica para c-Fos, que se relaciona con actividad neuronal so-
69
mática post-sináptica mientras que la captación PET se
relaciona más con la actividad presináptica.
La figura 2 refleja la complejidad del estudio, que
requirió de la colocación del electrodo mediante cirugía
estereotáxica y posterior comprobación de su ubicación
mediante CT, así como de la realización de estudios PETCT y de su fusión con una resonancia de referencia (al
no poderse obtener un estudio por MRI de los animales
con electrodo “in situ”). De nuevo, el procesamiento de
imagen es también complejo, al requerirse un análisis paramétrico estadístico (SPM) adaptado al cerebro de rata.
Imagen multimodalidad cardiaca PET-MRI
A falta de un sistema híbrido PET-MRI, muchas veces
se hace necesario fusionar imágenes de ambas modalidades obtenidas en equipos distintos. Este co-registro
espacial a veces no es sencillo, y en el caso de imágenes
cardiacas suele ser especialmente complejo por varias
razones: el movimiento del corazón, la falta de referencias anatómicas comunes claras, y la compleja anatomía
de la zona. A pesar de todo, es posible obtener imágenes
fusionadas de alta calidad utilizando ‘software’ adecuado. En la Figura 3 observamos una fusión de un estudio
PET sincronizado (‘gated’) sobre una MRI de realce tardío de gadolinio también sincronizada.3 También ha sido
posible realizar una fusión de estudios cine PET+MRI
3D+tiempo, pero el software que hemos desarrollado no
es aún lo suficientemente robusto como para ponerlo en
distribución comercial. Este es un caso claro donde un
sistema híbrido facilitaría enormemente el trabajo.
Seguimiento de migración de células madre neurales
El seguimiento de diferentes tipos de células madre
Figura 2: Izquierda: Control del posicionamiento del electrodo de estimulación mediante imagen CT. Derecha: Resultado del análisis SPM mostrando zonas de activación superpuestas sobre una imagen de MRI (Corteza auditiva, hipocampo y amígdala), tras la estimulación del núcleo
subtalámico. Equipo PET-CT Argus (SEDECAL).
70
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 3: Imagen multimodalidad PET+MRI (realce tardío con gadolinio) en un estudio sobre infarto de miocardio. Izquierda: animal control. Derecha: infarto producido por ligadura de la rama descendente anterior. Equipos Argus PET (SEDECAL) y MRI Bruker 70/20.
mediante imagen es una herramienta excelente para
estudiar su comportamiento y migración en muchas
aplicaciones de medicina regenerativa. En este trabajo4 realizamos un seguimiento de células madre neurales endógenas en un modelo de lesión mediante tumor
cerebral implantado, demostrando que se produce una
rápida migración desde los nichos naturales de células
madre cerebrales (zona subventricular) hacia las áreas lesionadas (figura 4). Uno de los aspectos metodológicos
más novedosos fue el poder marcar “in situ” células progenitoras endógenas. Hasta ahora, la mayoría de experimentos se basaban en marcaje externo de células que
eran después inyectadas en el sujeto. En nuestro caso,
empleamos nanopartículas superparamagnéticas funcionalizadas con un anticuerpo específico contra neuroblastos (Nilo-2), inyectadas mediante estereotaxia cerca del
nicho en la zona subventricular en el hemisferio contralateral al que posteriormente se lesiona.
necesidad de estudiar la migración de dichas células
madre hacia el tumor en un modelo animal empleando
herramientas que fueran trasladables a estudios clínicos. Para ello utilizamos células mesenquimales humanas marcadas con 111 In-oxina inyectadas intraperitonealmente en ratones con xenoinjertos tumorales
de neuroblastoma. Efectuamos estudios SPECT y por
resonancia magnética en escáneres separados, pero
la casi total ausencia de referencias anatómicas en la
imagen SPECT nos obligó a diseñar un procedimiento
de co-registro multimodal basado en una camilla especial, mostrada en la figura 5.5 Con este diseño logramos demostrar la migración de dichas células hacia
el tumor.6 Es interesante destacar que sin la imagen
multimodalidad resulta casi imposible identificar la posición del tumor en el estudio SPECT, por el exceso de
actividad debida a la inyección intraperitoneal.
Para realizar el experimento fue necesaria la colaboración de tres instituciones: el Centro de Investigaciones
Biológicas del CSIC (Madrid), que diseñó el experimento
y desarrolló el anticuerpo específico; Biomagune (San Sebastián), que preparó las nanopartículas, y nuestro centro, que realizó los estudios de imagen por resonancia
magnética y analizó las imágenes.
CONCLUSIÓN:IMPORTANCIADELA
MULTIDISCIPLINARIEDADYELTRABAJO
ENCOLABORACIÓN
Seguimiento de células madre mesenquimales para
terapia de cáncer
En el seno de un proyecto donde se estudia un potencial tratamiento para neuroblastoma basado en la
administración de células mesenquimales autólogas
infectadas con un adenovirus oncolítico se planteó la
Hemos intentado ilustrar con algunos ejemplos
como es cada vez mayor el número de experimentos
donde la utilización de una sola técnica de imagen no
es suficiente. Esta complementariedad de las modalidades a veces puede alcanzarse mediante estudios en
equipos separados, fundidos mediante procedimientos
‘software’, a veces bastante enrevesados, o utilizando
dispositivos físicos que actúen generando marcas fiduciales. Sin embargo, es cierto que en general la disponibilidad de sistemas híbridos facilita considerablemente
LABORATORIO DE IMAGEN MÉDICA. UNIDAD DE MEDICINA Y CIRUGÍA EXPERIMENTAL. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN
71
Figura 4: Ejemplo de un estudio de seguimiento de células madre neurales marcadas con nanopartículas magnéticas, en un modelo de lesión
cerebral. El panel A muestra el punto de inyección del trazador. En el panel B se observa el punto de implantación contralateral del tumor. El panel
C demuestra la migración de neuroblastos marcados hacia la zona de la lesión, a las 72 horas. Equipo MRI Bruker 70/20.
la tarea. De ahí nuestro interés en continuar la investigación sobre imagen multimodalidad, diseñando nuevos
escáneres híbridos, generando algoritmos de reconstrucción que aprovechen las sinergias y desarrollando
también procedimientos de co-registro aplicables en
ausencia de sistemas híbridos.
En todo caso, también resulta evidente que la interacción de diferentes profesionales permite ampliar el ámbito de los estudios y abordar problemas muy complejos,
cuya solución no es sencilla sin dicha colaboración.
Podemos constatar que la utilización de estas técnicas de imagen molecular y multimodalidad ha crecido
muy rápidamente en los últimos años. Su interés es
elevado en clínica humana, pero lo es aún más en experimentación animal, donde el abanico de posibilidades
es mayor, ya que se pueden utilizar procedimientos muy
avanzados e incluso nuevos trazadores, no autorizados
aún para uso humano. En la investigación biológica y farmacéutica se hace cada vez más necesaria esta tecnología, que no sólo abre nuevas puertas sino que permite abaratar los experimentos y disminuir el número de
animales necesarios para obtener resultados significativos. Esto es así ya que permite estudios longitudinales
“in vivo” que evitan el sacrificio de animales a distintos
tiempos y permiten monitorizar un mismo animal en di-
72
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
ferentes momentos y condiciones, lo que redunda en
mejores resultados estadísticos al ser estudios pareados donde los mismos animales constituyen su propio
control. El aspecto traslacional es también muy importante, ya que “resultados de laboratorio” sobre animal
de experimentación pueden ser rápidamente validados
en aplicación humana.
En definitiva, la situación actual y la tendencia futura de la imagen de animales de laboratorio son muy
prometedoras, y cualquier institución que haga investigación biomédica puntera no puede ignorar el enorme
potencial de estas técnicas.
REFERENCIAS
1. Balaban E, Desco M, Vaquero JJ (2012). Waking-like
brain function in embryos. Curr Biol 22(10):852-61
2. Klein J, Soto Montenegro ML, Pascau J, Günther L,
Kupsch A, Desco M, Winter C (2012). A novel approach
to investigate neuronal network activity patterns affected by deep brain stimulation in rats. J Psychiatr Res
45(7):927-30.
3. Cussó L, Santa Marta C, Benito M, Soto ML, Vaquero JJ, Desco M. (2009). Multimodal assessment of
myocardial infarction in rats: comparison of late gadolinium enhanced MRI and PET. Abstract book of European Society for Molecular Imaging (ESMI), 104.
4. Elvira G, García I, Benito M, Gallo J, Desco M, Penadés S, García Sanz JA, Silva A (2012). Live imaging of
mouse endogenous neural progenitors migrating in
response to an induced tumor. PLoS One7(9):e44466
5. García-Vázquez V, Cussó L, Chamorro Servent J,
Mirones I, García Castro J, López Sánchez L, Peña
Zalbidea S, Montesinos P, Chavarrías, Pascau J and
Desco M (2013). Registration of Small Animal SPECT/
MRI Studies for Tracking Human Mesenchymal Stem
Cells. XIII Mediterranean Conference on Medical and
Biological Engineering and Computing (MEDICON)
6. Cussó L., Mirones I., Zalbidea S., López Sánchez
LM L., García Vázquez V., García Castro J., Desco M
(2013). Tracking 111 In labeled human Mesenchymal
Stem Cells after intraperitoneal administration combining SPECT and MRI: a pilot study. World Molecular Imaging Congress (WMIC).
Figura 5: Izquierda: Camilla multimodal diseñada para el co-registro de estudios SPECT y MRI. C1, C2 y C3 son tubos capilares rellenos con una
mezcla visible en SPECT y MRI. Derecha: Migración de células madre al interior de un neuroblastoma implantado en un ratón.
Capítulo 4C
UNIDAD EXPERIMENTAL
DE DIAGNÓSTICO POR
IMAGEN DE LA FACULTAD DE
VETERINARIA DE LEÓN
4c
Oscar Balboa Arregui y José Manuel Gonzalo Orden
ORIGENDELAUNIDAD
La relación entre el Departamento de Medicina y Cirugía Veterinaria de la Universidad de León y la Sección
de Radiología Vascular e Intervencionista del Hospital
de León comienza a mediados de 1994 estableciéndose una ayuda mutua: disponibilidad de instalaciones y
modelos animales y la colaboración de los radiólogos en
algunos casos clínicos veterinarios.
Por un lado es la Universidad de León, con D. Julio César Santoyo Mediavilla como Rector y Dª. María
Asunción Orden Recio como Vicerrectora de Investigación, la que comienza a finales del año 1995 a desarrollar diversas formas administrativas que desarrollen
y faciliten la investigación aplicada, potencien la transferencia de resultados, favorezcan la creación de conocimiento, colaboren en el desarrollo de enseñanzas de
postgrado y permitan colaboración en la investigación
de diversas instituciones o empresas. Es bajo estas premisas y en esta época cuando la Universidad de León
adquiere para el Departamento de Medicina y Cirugía
Veterinaria diversos equipos de imagen que se añaden
a la clásica radiología convencional, y así mejoran su actividad clínica, su docencia y potencian la investigación.
Entre estos equipos destacan: TC Philips Tomoscan M.
en 1998, Arco Radioquirúrgico GE Stenoscopen 1999, y
RM GE Sigma Profile 0,2 T en 1999.
Por otro lado es el presidente de la Unidad de Investigación del Hospital de León, el Dr. Serafín Costilla
García, quien en la misma época y desde su actividad
asistencial como Radiólogo Vascular Intervencionista en
el Hospital de León, inicia la colaboración con el Departamento de Medicina y Cirugía Animal de la Universidad
de León con el ánimo inicial de aprovechar los recursos
de imagen de esta Universidad para posibles desarrollos de nuevas técnicas y/o materiales que se pudieran
experimentar previamente en animales.
Fruto de esta colaboración entre el Hospital de León
y la Universidad de León es la creación en 1998, desde
la propia Unidad de Investigación del Hospital y por recomendación del Instituto Carlos III, de la Unidad Mixta
de Investigación Hospital-Universidad de León que facilita la relación entre diversos profesionales: médicos
(radiólogos, cardiólogos, cirujanos, neurólogos, digestólogos endoscopistas, etc.) veterinarios, diplomados en
enfermería, biólogos, ingenieros, técnicos, cuidadores
de animales, etc., facilitando la relación entre la investigación básica y la investigación clínica.
DESARROLLODEUNAPRIMERAFASEDE
COLABORACIÓN
Se empezaron a desarrollar diversos proyectos de
investigación de forma conjunta, entre los que destaca:
Título: Desarrollodeunequipotransportadordeprótesis bifurcadas autoexpandibles para su implantación
portécnicasderadiologíaintervencionista.
Miembros del equipo investigador: S. Costilla García,
A. Alonso Álvarez, O. Balboa Arregui, R.A. Fernández
Díaz, F. Fernández Vázquez, J.M. Gonzalo Orden, F.M.
Izquierdo García, B. Llamas García, A. Pérez de Prado y
V. Magadán Álvarez
Investigador principal: S. Costilla García
Entidad financiadora: CICYT
Duración: 1999-02
Clave: SAF 2000-0067
74
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
También se colabora en el desarrollo de enseñanzas
de postgrado, dentro del programa de Doctorado de
Cirugía y Radiología Veterinaria del Departamento de
Patología Animal:
- Curso académico 1998-1999: asignatura Tomografía
Veterinaria.
- Curso académico 1999-2000 y 2000-2001: asignatura Diagnóstico por TC Y RM.
Se establecen acuerdos de colaboración con la Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI) que permiten, entre otros, celebrar el:
I Curso de RadiologíaVascular e Intervencionista en
modelosanimales.
Directores: S. Costilla, J.M. Hernández Lezana y
J.M. Gonzalo Orden
Organizado por: Sociedad Española de Radiología In-
tervencionista (SERVEI) y la Unidad mixta de Investigación Hospital-Universidad de León.
León, 18-20 de noviembre de 1999 (32 horas)
Este curso se ha seguido celebrando anualmente de
modo consecutivo, con gran éxito de inscripciones y participación (XV Curso de Radiología Vascular e Intervencionista en modelos animales programado para octubre del
2013). Además se han realizado numerosos talleres de
trabajo específicos a alguna técnica y/o material (figura1).
También se publican diversos artículos en revistas,
entre los que destacan:
Gonzalo Orden, J.M.; Altónaga, J.A.R.; Costilla, S.;
Millán, L.; Gonzalo Cordero, J.M.; Orden, M.A.; (2000).
Transvenous coil embolization of intrahepatic portosystemic shunt in a dog. Veterinary Radiology & Ultrasound,
2000; 416: 516-518.
Figura 1: Uno de los talleres de trabajo desarrollado en 2 grupos de trabajo en las instalaciones de la Facultad de Veterinaria de León.
UNIDAD EXPERIMENTAL DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA FACULTAD DE VETERINARIA DE LEÓN
75
Este trabajo fue el primero que describe esta técnica a nivel mundial para el tratamiento de los shunt
portosistémicos congénitos en perros y merece la
pena destacar que varios de los tratamientos se han
realizado en perros enviados desde la Universidad de
Milán y desde la Universidad de Coímbra, fruto de la
estrecha colaboración internacional de la Facultad de
Veterinaria de León.
Título: Desarrollodeunmodeloexperimentaldelesionesocupantesdeespacioenlacavidadcraneal.
Se pueden consultar más referencias de artículos
publicados relacionados con el trabajo de esta Unidad
al final del texto.1-3
Miembros del equipo investigador: J.M. Gonzalo Orden, J. García Cosamalón, J.A. Rodríguez-Altónaga,
A. Díez y P.L. Merino Flecha
Investigador principal: J.M. Gonzalo Orden
Entidad financiadora: Proyectos de biomedicina.
Consejería de Sanidad y Bienestar Social. Junta de
Castilla y León. Duración: 2003
Clave: B-13 (ref. externa LE05/02)
Investigador principal: J.M. Gonzalo Orden
DESARROLLODEUNASEGUNDAFASE
DECOLABORACIÓN
El 29 de diciembre del 2000, también bajo la presidencia del Dr. Serafín Costilla García, se constituyó la
Fundación de Investigación Sanitaria en León (FISLE)
con sede en la Unidad Mixta de Investigación HospitalUniversidad de León.
Las actividades de esta Fundación se dirigen a la promoción de la investigación científica en el campo de la
salud, así como al desarrollo, difusión y apoyo de los trabajos y estudios al respecto. Su intención es mantener
y desarrollar convenios con diferentes sociedades científicas y otras universidades y prestar sus instalaciones
para el desarrollo de proyectos y de la industria, fundamentalmente guiados hacia el Diagnóstico por Imagen
y la Terapia Mínimamente Invasiva.
Su actividad científica se basa en los siguientes
pilares: Desarrollo de proyectos de investigación y
publicación de sus resultados4-10, facilitar el desarrollo
de tesis doctorales, realización de cursos de formación, y desarrollo de nuevas tecnologías aplicadas a
la sanidad.
El patronato de esta Fundación Investigación Sanitaria en León está integrado por la Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y León, la Universidad de
León (ULE), la Diputación Provincial, el Ayuntamiento de
León, y el Hospital de León.
En este marco se siguen desarrollando varios proyectos de investigación:
Título: Correlación de imágenes obtenidas mediante ecografía, tomografía computarizada y resonancia
magnética con el estudio anatomopatológico, tras la
ablaciónmedianteradiofrecuenciadeporcionesdehígadodecerdo.
Miembros del equipo investigador: J.M. Gonzalo Orden, S. Costilla, S. Pacho y J.M. Martínez
Entidad financiadora: Proyectos de Biomedicina.
Consejería de Sanidad y Bienestar Social. Junta de
Castilla y León. Duración: 2004
Clave: ref. ext LE 04/03
Título: Stents recubiertos de inhibidores de la inflamación.EstudioExperimentalencerdos.
Miembros del equipo investigador: S. Costilla García,
F. Fernández Vázquez y J.M. Gonzalo Orden
Investigador principal: S. Costilla García
Entidad financiadora: Proyectos de Biomedicina.
Consejería de Sanidad. Junta de Castilla y León.
Duración: 2003-2005
Clave: LE 01/03
Se continúa con los Cursos anuales de Radiología
Vascular e Intervencionista en modelos animales, dedicados fundamentalmente a radiólogos en el último año
de formación o a especialistas recién terminados con interés por la disciplina de la Radiología Intervencionista.
Con formato similar se abren nuevos cursos para el
grupo de Cardiología Intervencionista, para Cirugía Vascular, para Oftalmología, para Traumatología, para Endoscopia Digestiva, y para Cirugía Laparoscópica (figuras 2 y 3).
La Fundación Investigación Sanitaria de León, desde
el año 2006 bajo la presidencia del Dr. Felipe Fernández Vázquez, cardiólogo intervencionista del Hospital de
León, consideró necesario dotar a la Facultad de Veterinaria de una Unidad Experimental de Diagnóstico por
Imagen incorporando a la misma una resonancia magnética GE Signa de 3 Teslas y un nuevo arco radioquirúrgico GE OEC 9900 Elite. La dotación de este sistema
de resonancia magnética surgió del convenio suscrito
por el Instituto de Ciencias del Corazón-Hospital Clínico
Universitario de Valladolid (ICICOR) y la Fundación Investigación Sanitaria de León. Este acuerdo fue posible
gracias a la colaboración existente entre el Instituto de
Salud Carlos III y la Red de Terapia Celular promovida
76
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 2: Arco radioquirúrgico GE OEC 9900 Elite
Figura 3: Unidad de resonancia magnética GE Signa 3T.
UNIDAD EXPERIMENTAL DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA FACULTAD DE VETERINARIA DE LEÓN
77
por la Junta de Castilla y León para de facilitar la investigación a los científicos de la Red de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León, así como
todos aquellos investigadores que soliciten su uso. Esta
Unidad se inauguró el 21 de marzo de 2009 (figura 4).
Doctorando: Milagros Palencia Muñoz. Directores:
José Manuel Gonzalo Orden, María Asunción Orden
Recio,.María Vega Villar Suárez. Universidad de León.
Fecha de lectura: 29 de febrero de 2008. Calificación:
Sobresaliente cum laude.
Dentro de esta Unidad Experimental de Diagnóstico
por Imagen se ha mantenido la estrecha colaboración
entre la Facultad de Veterinaria y, fundamentalmente,
los grupos de Radiología Vascular e Intervencionista y de
Cardiología Intervencionista para el desarrollo de la investigación, dando un gran impulso a proyectos de regeneración miocárdica y reestenosis coronaria11-14 y también la
inclusión de proyectos de estudio y análisis de la isquemia cerebral entre los que se encuentran:
Título: Estudiomedianteresonanciamagnéticadelce-
Titulo: Radioprotecciónporquercetinaenratayaplicación
alaprevencióndedañosneurológicosporradioterapia.
Miembros del equipo investigador González Sevilla,
María Francisca, S. Costilla García.; J.P. Barrio Lera,
JM. Gonzalo Orden, Fernández Rey, Cristina, Rodríguez Garrido, José Reyes.
Entidad financiadora Fundación MAPFRE. Universidad de León. España.
rebrodelperrogeriátrico
Doctorando: Alexandre Manuel Vieira Duarte. Directores: José Manuel Gonzalo Orden, María Asunción Orden Recio y Lorena Millán Varela. Universidad de León.
Fecha de lectura: 23 de mayo de 2008. Calificación: Sobresaliente cum laude.
Título: NefografíamedianteResonanciaMagnéticaen
elperro.
Doctorando: Johanna Margreth Fonseca Matheus.
Directores: JM. Gonzalo Orden, JA Rodríguez-Altonaga Martínez, CC. Pérez García. Universidad de
León. Fecha de lectura: 22 de mayo de 2009. Calificación: Sobresaliente cum laude.
Título: Influenciadediferentesmodelosdestentenla
reestenosisdelasarteriascoronarias.
Duración del 10/2/2010 al 31/12/2012.
Doctorando: Felipe Fernández Vázquez. Directores:
JM Gonzalo Orden, MA Orden Recio y Serafín Costilla García. Universidad de León. Fecha de lectura
27-11-2009. Calificación Apto cum laude.
Título: Controldeltiempoderoturadelabarrerahe-
Título: “Estudiocomparativodeladisplasiadecodo
AYUDAS A LA INVESTIGACIÓN 2010. SALUD
Código: 2010/00296/001. Referencia interna: Z-222
matoencefálicaenmodelosanimalesdeisquemiacerebralmedianteagentesantiinflamatorios.Posibleuso
enterapiasregenerativas.
Investigador Principal: Arsenio Fernández López.
Universidad de León. León.
Otros miembros del equipo investigador: José Manuel Gonzalo Orden, Oscar Balboa Arregui, Javier Tejada García et al. Duración proyecto: 3 años (2012-2015).
Organismo: Ministerio de Economía y Competitividad.
También ha facilitado el desarrollo del trabajo experimental y la dirección de varias tesis doctorales, entre
las que se encuentran:
Título: Aplicación de la imagen por resonancia mag-
néticaalestudiodelaspatologíasqueafectanalacolumnavertebraldelperro
Doctorando: Lorena Millán Varela. Directores: J.M.
Gonzalo Orden y J. A. Rodríguez- Altónaga Martínez.
Universidad de León. Facultad de Veterinaria. Fecha
de lectura: 3 de mayo de 2001. Calificación: Sobresaliente cum laude.
Título: Diagnosticoporimagen(TC)orientadoalasdiversaspatologíasabdominalesenperro”
enelperro,medianteexploraciónclínica,radiológica,
artroscópicaytomografíaaxialcomputadorizada”
Doctorando: Iván Prada Arean. Directores: José Antonio Rodríguez-Altonaga Martínez y José Manuel Gonzalo Orden. Universidad de León. Fecha de lectura:
04/02/2011. Calificación: Sobresaliente cum laude.
Título: Estudiocomparativodelaarticulaciónescapulo-humeral canina medianteArtroscopia y ResonanciaMagnética
Doctorando: Nelson Gregorio Orellana Jaimes. Directores: José Manuel Gonzalo Orden, José Antonio Rodríguez- Altónaga Martínez y Marta Regueiro
Purriños. Universidad de León.
Fecha de lectura:.17-12-2012. Calificación: Sobresaliente cum Laude.
DESARROLLOFUTURO
La Unidad Experimental de Diagnóstico por Imagen
cuenta con la colaboración de las diferentes facultades
biomédicas de la Universidad y el Sistema Regional
de Salud a través de la Unidad Mixta de Investigación
78
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 4: Inauguración de la Unidad experimental de diagnóstico por imagen por el
Presidente del Gobierno de España, JL. Rodríguez Zapatero y el Rector de la Universidad de León, José Ángel Hermida.
Hospital Universidad de León. La infraestructura de la
Unidad dentro de la propia Facultad de Veterinaria, gracias al convenio de la Fundación Investigación Sanitaria
en León, permite la fácil integración entre diferentes
grupos de trabajo y el desarrollo de varios proyectos
de investigación. La estrecha relación entre este núcleo humano ha conseguido, por ejemplo, desarrollar
un modelo experimental de infarto de miocardio en el
cerdo y de infarto cerebral en la rata que mantienen
expectativas hacia la industria y permiten contratos de
colaboración con entidades públicas y privadas.
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Capítulo 4D
PLATAFORMA DE DESARROLLO
Y FORMACIÓN PARA EL
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
MEDIANTE MÍNIMA INVASIÓN
4d
Verónica Crisóstomo Ayala, Miguel Ángel Rodríguez Florido, Yeray Cabrera Domínguez,
Jorge Ballesteros Ruiz, Tobías Zander, José Manuel Benítez del Rosario, Francisco Miguel
Sánchez Margallo, Manuel Maynar Moliner
INTRODUCCIÓN
El aprendizaje en Medicina siempre ha sido motivo
de preocupación y por tanto de desarrollo. Por una parte preocupación, ya que solo un correcto manejo de la
anatomía permite seguridad en nuestras decisiones.
Por otra parte, en el desarrollo es donde encontramos
respuesta y seguridad a nuestras acciones médicas
mediante el entrenamiento.
Nuestros genios: Leonardo, Vesalio,…, usaron cadáveres y sobre cadáveres crearon dibujos para reconocer y
enseñar estructuras anatómicas. En las aulas médicas se
empezaron a utilizar cadáveres para no solo reconocer la
anatomía, sino para entender como reparar las lesiones.
El primer problema fue como conseguir el suficiente número de cadáveres y mantenerlos en buen estado para
su estudio rutinario por estudiantes y posteriormente por
profesionales. Todo ello complicaba la formación, a lo que
se añadió la evolución de la tecnología quirúrgica.
La enseñanza se basaba en programas de formación
en directo, es decir, observación de las técnicas realizadas por expertos en pacientes con el objetivo de ayudar
al aprendizaje de los nuevos especialistas. Sin embargo,
este tipo de formación tiene dos grandes problemas: el
tiempo quirúrgico y la morbimortalidad asociada.
Fue el momento de empezar con el entrenamiento
en animales, cuya utilidad para el entrenamiento manual esta fuera de duda. Sin embargo, la correlación
anatómica incluso cuando similar, siempre es diferente.
Con el objetivo de mejorar la actividad, se continuó con creación de modelos que al menos simularan
patologías, donde se pueden emplear los dispositivos
que se usan en humanos y colaborar en el desarrollo
de materiales.
Gradualmente la tecnología siguió evolucionando,
hasta llegar a un punto en el que la cirugía abierta ha
dado paso a la denominada cirugía mínimamente invasiva (CMI). Laparoscopia, endovascular, intervencionismo, etc. son métodos que en la actualidad abarcan
a todas las especialidades médicas desde el patólogo
hasta el forense viendo como especialidades medicas
que nacieron como clínicas han pasado a ser quirúrgicas: cardiología, digestivo, neumología….
Gracias a la evolución tecnológica disponemos de
otro escenario, la simulación virtual. Esta tecnología
permite no solo recrear espacios anatómicos, sino
practicar habilidades sobre plataformas digitales que
van paralelas a la evolución, ya que conforme se crea
nueva técnica al poco tiempo se desarrollan nuevas
aplicaciones software que la simulan. Es esta evolución tecnológica la que ha provocado que la cirugía
esté continuamente cambiando. Un punto clave en la
formación del especialista y sin el que no se puede
entender la formación como completa, es la actualización. No podemos volver a la Universidad a formarnos
cada vez que se implemente una nueva tecnología. Al
igual que los médicos en formación deben de aprender
los fundamentos básicos durante su programa de residencia, los médicos especialistas tienen que formarse
para poder adaptarse a la evolución tecnológica de la
cirugía. Para integrar de manera segura esta evolución
y adaptar el sistema formativo actual han de crearse
una serie de “pautas”1:
82
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
• No se propone crear una nueva especialidad.
• Regulaciónycertificación de actividades continúas
de formación en técnicas mínimamente invasivas.
• Entrenamientoycertificación de aptitud en nuevas
técnicas quirúrgicas.
• Recertificaciónperiódica de técnicas y conocimiento en técnicas mínimamente invasivas.
En este artículo, nos centraremos en la patología
vascular, en primer lugar, por su impacto en la salud de
la población en general, en segundo lugar porque es sistémica, progresiva e incurable, y finalmente por que la
tecnología ha afectado de manera especial al abordaje
de dicha patología al evolucionar de la cirugía abierta a la
cirugía endovascular, considerándolas unidas por la denominada cirugía híbrida.
En todo este desarrollo, debemos considerar la importancia de la economía, ya que la realización ordenada de la
enseñanza junto con las habilidades aprendidas previas a
su aplicación en el enfermo permite una reducción drástica de los costos. En un estudio posterior valoraremos este
aspecto fundamental en el gasto sanitario global.
FORMACIÓNSANITARIACON
EXPERIMENTACIÓNANIMAL
Sin la experimentación animal, el avance y el progreso de disciplinas médicas como la cirugía, farmacología o toxicología, entre otras muchas, hubiera sido
impensable. Tenemos constancia de la utilización de
los animales en experimentación biomédica en la Grecia antigua, a través de los textos del Corpus Hippocraticum, conjunto de libros sobre medicina atribuidos a
Hipócrates (Cos 460-370 a.C.) y en los que ya podemos
encontrar ejemplos sobre el empleo de animales.
La sensibilidad actual tanto de la población en general como de la comunidad científica en particular en relación al uso de seres vivos determina el creciente uso
de métodos alternativos como son la simulación sobre
dispositivos no biológicos y otras técnicas de reemplazo.
Hoy en día asistimos a un auge de estos métodos sustitutivos, especialmente en lo referente a la formación,
siendo cada vez más frecuente el uso de tecnologías de
simulación quirúrgica por realidad virtual o la utilización de
sistemas no biológicos.
Esto se basa en la aplicación del principio de las
tres Rs de Russel-Burch2 (Reducción, Reemplazo
y Refinamiento) para el uso de animales de experimentación. La Reducción se aplica al uso del menor
número de animales suficiente para alcanzar los objetivos del estudio, para lo que se recurre a calcular
y justificar estadísticamente el tamaño de la muestra
requerida. Por Reemplazo se entiende que, siempre
que sea posible, se sustituye la utilización de animales por dispositivos o sistemas alternativos (simuladores artificiales o no biológicos). Al hablar de Refinamiento, nos referimos a que, en aquellos casos en los
que sea indispensable el uso de animales de experimentación, se evalúan y eligen los procedimientos
menos traumáticos de entre los adecuados en cada
caso, evitando el estrés o la inducción de secuelas
permanentes al animal; desechando el estudio si genera sufrimiento posterior al animal.
El Laboratorio
El aprendizaje en modelos animales o artificiales, en
el ámbito de a la formación, se ha convertido en una necesidad para el especialista biomédico, dada la creciente complejidad de los procedimientos e instrumentales
utilizados. Para garantizar que el operador posea la destreza necesaria antes de ejercer la práctica clínica, evitando así eventuales complicaciones, es imprescindible
contar con un programa de formación práctica adecuado. La formación con animales de experimentación en
un laboratorio de características asimilables a aquellas
en las que se trabajará después proporciona el paso intermedio entre el conocimiento “teórico” y el “práctico”.
Sin embargo, en lo que se refiere exclusivamente
a la investigación, los métodos sustitutivos o simuladores virtuales son complementarios y dependen
ante todo de los estudios efectuados a partir de seres
vivos. Si el investigador desea confirmar la precisión
de sus observaciones, con frecuencia está obligado
a recurrir al animal de experimentación. Los seres vivos son sistemas altamente complejos, en los que
confluyen innumerables procesos e interacciones,
cuyo nivel de especialización e interdependencia aún
estamos empezando a comprender. Esto hace que
la utilización de animales de experimentación resulte
imprescindible a la hora de evaluar la respuesta de un
organismo vivo frente a determinadas actuaciones,
como puedan ser técnicas quirúrgicas, administración
de fármacos o utilización de biomateriales.
Así, la necesidad de utilización de seres vivos en
procedimientos experimentales implica también la obligación de proporcionarles unas condiciones de vida
adecuadas a sus necesidades fisiológicas y de comportamiento. El uso de animales de experimentación está
sometido a una legislación detallada y muy reciente-
PLATAFORMA DE DESARROLLO Y FORMACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO MEDIANTE MÍNIMA INVASIÓN
mente actualizada3, 4, en la que se sientan las bases para
una utilización racional y respetuosa de los demás seres
vivos en beneficio de la especie humana.
Modelos animales de enfermedad
cardiovascular para investigación
Existen publicadas numerosas revisiones relativas a
la modelización animal para aprendizaje e investigación
en patologías cardiovasculares, que tratan este tema en
mayor profundidad. En el presente trabajo vamos a dar
un pequeño esbozo sobre alguno de los modelos que
hemos utilizado en nuestra institución. El lector interesado puede dirigirse a dichas revisiones para una información más detallada.5, 6, 7
Dentro de la experimentación animal, la especie porcina es la más indicada para la mayoría de los procedimientos endovasculares, dada la similitud de su anatomía y
fisiología cardiovascular a la humana. Sin embargo, no se
trata de la especie ideal en algunos aspectos, ya que sus
vasos son generalmente de menor calibre que los correspondientes en el hombre, con alta tendencia al vasoespasmo y su sistema de coagulación es especialmente
activo, lo que dificulta los estudios de seguimiento.
83
Con frecuencia es suficiente con la anatomía nativa
del animal. Por ejemplo, para las pruebas de manejo y
validación de nuevos dispositivos, catéteres, guías (figura 1), o para el estudio de la reacción biológica a la
implantación de dispositivos. En el caso concreto de
stents autoexpandibles para uso carotídeo, se realiza su
colocación bajo guía fluoroscópica en la arteria carótida
común. Esta localización permite el seguimiento mediante Doppler carotídeo, para así poder correlacionar
los datos con los que puedan esperarse del uso clínico
del dispositivo. El estudio se debe completar con los
correspondientes exámenes anatomopatológicos que,
idealmente, deberán llevarse a cabo mediante inclusión
en resina y corte de la muestra manteniendo el stent in
situ. Este tipo de estudios permiten evaluar las características de manejo y colocación de la prótesis, visibilidad
en fluoroscopia, tiempo necesario para el procedimiento, respuesta de la pared vascular al implante, trombogenicidad del mismo, etc. Igualmente, la colocación de
los stents en una localización subóptima (bifurcación,
origen de una rama, etc.) permite evaluar en una situación carente de riesgo las posibles consecuencias de
dicha colocación inadecuada y estimar las potenciales
complicaciones del procedimiento.
Figura 1: Estudio de comparación de dos
microcatéteres. La existencia de una estructura anatómica en el interior del cráneo
en la especie porcina, la red admirable
epidural rostral, de características muy similares a una MAV intracraneal, proporciona en este caso un medio casi ideal para
simular la embolización de una MAV. Imagen obtenida durante la inyección de Onyx
utilizando el microcatéter SONIC (Balt Extrusion, Montmorency, Francia) en la Rete
mirabile derecha (flecha azul). Se aprecian
las 3 marcas radiopacas de dicho catéter.
Nótese la existencia de molde de Onyx de
inyecciones previas realizadas en las ramas
auriculares (flecha amarilla).
84
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 2a: Aneurisma de Aorta Abdominal obtenido mediante la sutura de un parche de peritoneo a la cara anterior de la aorta porcina.
Figura 2b: Angiografía realizada 30 días después de la exclusión de un
AAA experimental porcino mediante un sistema de bajo perfil.
Existen, sin embargo, numerosas situaciones en las
que la anatomía nativa no es suficiente; por lo que la modelización de patologías en cerdo se ha convertido en una
de las más útiles herramientas en todos los campos de la
medicina. Algunos ejemplos concretos en el ámbito que
nos ocupa son los aneurismas arteriales o los modelos de
infarto de miocardio y fallo cardiaco.
a la arteria carótida. Se pueden obtener aneurismas de
ambas carótidas disecando una longitud suficiente de
la yugular, lo que simplifica algo la técnica quirúrgica.
En la figura 3 (a,b,c y d) se ilustran distintos pasos de
la creación de éste modelo así como de su exclusión
posterior mediante coils.
La realización de modelos quirúrgicos de Aneurisma
de Aorta Abdominal se puede llevar a cabo, entre otras
técnicas, mediante la sutura de un parche de tejido autólogo a la pared anterior de la aorta, con lo que se obtiene un modelo en el que las ramas que se originan
a nivel del saco se mantienen permeables, al tiempo
que el tejido autólogo presenta generalmente una alta
tendencia a la dilatación y ruptura. La figura 2a muestra
la angiografía obtenida tras la creación de dicho modelo
mediante un parche de peritoneo.8 En la figura 2b se
muestra la utilización del mismo para el ensayo de un
sistema de exclusión de bajo perfil, el cual se introduce
en el vaso de forma secuencial, por lo que tan sólo es
necesario un introductor de 8Fr.
En el caso de aneurismas de otros territorios arteriales, como pueda ser la carótida, no se ve limitado
por el tamaño vascular. La técnica quirúrgica necesaria
para la creación de aneurismas de carótida en cerdo
ha sido descrita en detalle con anterioridad.(9) En resumen, se trata de crear un “saco aneurismático” a
partir de una vena yugular externa, y suturarlo después
Existen numerosos modelos de infarto de miocardio
descritos, por técnicas quirúrgicas abiertas, endovasculares e incluso toracoscópicas. Sin duda, el modelo
más utilizado, tanto por su sencillez de inducción como
por la similitud con el escenario de un infarto reperfundido en humano, es la oclusión mediante balón de angioplastia (con o sin colocación de stent) de una rama
coronaria. Se puede llevar a cabo en cualquier localización del árbol coronario, manteniéndose la oclusión
de la rama elegida durante tiempos variables (nuestra
experiencia incluye tiempos desde 45 minutos hasta
150 minutos, si bien se han descrito en la bibliografía
tiempos menores e incluso mayores), lo que nos aporta un modelo altamente versátil y de gran utilidad en el
campo de la medicina regenerativa o la electrofisiología cardiaca. Una gran ventaja de este modelo porcino
es su susceptibilidad de ser evaluado mediante técnicas de imagen de uso común en la clínica, en especial
la Resonancia Magnética, por lo que el seguimiento
de los estudios puede hacerse de forma exhaustiva,
no invasiva y obteniendo datos comparables a los que
se obtienen en el entorno clínico. El modelo que generalmente aporta una mejor relación coste/efectividad,
PLATAFORMA DE DESARROLLO Y FORMACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO MEDIANTE MÍNIMA INVASIÓN
85
Figura 3: Creación quirúrgica de un aneurisma de carótida mediante
la sutura de un fragmento de vena yugular. A.- Detalle de la sutura.
B.- Aspecto del aneurisma una vez finalizado. C.- Angiografía previa
a la colocación de los coils. D.- Angiografía de control realizada 3 meses después de la exclusión del aneurisma mediante coils.
teniendo en cuenta la mortalidad asociada y la creación de infartos transmurales de tamaño reproducible y que ocasionen una afectación mensurable de la
función cardiaca, es la oclusión mediante un balón de
angioplastia durante 90 minutos de la arteria coronaria
izquierda descendente anterior (DEA) inmediatamente por debajo del origen de la primera rama diagonal
de la misma. En nuestro laboratorio este modelo se
asocia a una incidencia de fibrilación ventricular durante la oclusión o en el periodo de reperfusión de cerca
del 65% en una serie de 48 animales. Sin embargo,
tan sólo 2 de estos animales (4.15%) murieron durante el procedimiento.
Generalmente, este tipo de infartos experimentales
permiten también la inducción de taquicardias ventriculares post-infarto, por lo que resultan también de utilidad en el campo de la electrofisiología cardiaca.
Modelos animales de enfermedad
cardiovascular para formación
Volviendo al uso de animales de experimentación para
la formación médica, y siempre una vez el experto a cargo de dicha formación considera al alumno preparado, la
utilización de, por ejemplo, un animal anestesiado y un
arco fluoroscópico digital permite la enseñanza de una
amplísima gama de técnicas en el campo endovascular,
comenzando por la propia técnica de Seldinger, angiogra-
86
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Figura 4: Creación quirúrgica de un
aneurisma de carótida mediante la
sutura de un saquito creado a partir
de un segmento de prótesis vascular de PTFE.
fías selectivas, superselectivas, angioplastia, colocación
de stents, embolizaciones, etc. Ya se ha detallado, por
ejemplo, la similitud anatómica de la red admirable porcina
con una MAV que, lógicamente, también proporciona un
excelente escenario en términos de formación. La utilización de un cerdo anestesiado con dos accesos vasculares
permite, por ejemplo, la práctica de técnicas tan complejas
como la realización de una punción transeptal guiada por
ultrasonografía intracardiaca.
En algunos casos, modelos quirúrgicos extremadamente sencillos, como puedan ser estenosis vasculares creadas mediante una ligadura quirúrgica, permiten
una modelización de gran utilidad para la formación,
en este caso, en angioplastia y colocación de stents,
pudiendo llevarse a cabo en prácticamente cualquier
arteria extracraneal.
No todos los modelos utilizados para formación son
igual de sencillos, si bien existe sin duda una tendencia
a simplificar la modelización cuando el objetivo es el
aprendizaje, ya que no es preciso evaluar la reacción
biológica a los materiales implantados. Así, por ejemplo, el modelo de aneurisma carotídeo anteriormente
descrito se puede simplificar mediante la utilización
de pequeños sacos aneurismáticos creados a partir
de una prótesis de PTFE suturada a la arteria carótida,
como se ve en la figura 4. Disminuye así el sufrimiento del animal, pero también los tiempos quirúrgicos y
costes de personal y anestesia asociados a la creación
del modelo, lo que no deja de ser un importante aspecto a tener en cuenta.
La aterectomía rotacional para eliminación de la placa calcificada vascular puede ser modelizada fácilmente
mediante la implantación de un stent femoral en el origen de la arteria profunda femoris, que, a continuación,
será atravesado con el sistema de aterectomía (Rotablator®), aportando una sensación táctil al operador muy
similar a la que tendría en el caso de estar atravesando
placas calcificadas.
Por último, y como también se ha apuntado, los modelos de infarto de miocardio descritos permiten la inducción de taquicardias similares a las taquicardias ventriculares postinfarto en humana, por lo que representan un
excelente modelo para la formación de procedimientos
electrofisiológicos (mapeo y ablación de arritmias).
FORMACIÓNSANITARIACON
TECNOLOGÍABASADAENCOMPUTADOR
En términos de formación, como ya se ha comentado, es importante considerar, manteniendo el espíritu
de las tres Rs, que el alumno no debe dar el paso al
uso de animales de experimentación hasta que no se
disponga de, al menos, un buen conocimiento de la anatomía relevante, equipamiento a utilizar, dispositivos necesarios, etc. El papel que han de jugar los simuladores
en este paso es sin duda extraordinario.
Tradicionalmente, la educación en Medicina se ha
basado en un modelo de asistencia a clases en Universidad, complementado con una formación de posgrado
que se basa en el aprendizaje sobre el terreno.
La práctica de la medicina, los procedimientos mínimamente invasivos, las técnicas basadas en computador o robótica o las situaciones de emergencia
necesitan modelos de aprendizaje adaptados a las cir-
PLATAFORMA DE DESARROLLO Y FORMACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO MEDIANTE MÍNIMA INVASIÓN
87
FORMACIÓN
APROXIMACIÓN
ENTRENAMIENTO
ACTUALIZACIÓN
Simuladores
Cuerposinertes
Animal
Simuladores
Educación
Tecnología
Hospitales:
Actividad
sobre
HUMANO
Figura 5: Modelo educativo continuo en el ámbito sanitario.
cunstancias actuales. Además, los especialistas deben
demostrar y mantener una competencia clínica durante
toda su carrera, para lo que es necesario el empleo de
nuevos métodos de evaluación (figura 5).
to, beneficia la actividad clínica del día a día del especialista (figura 6).
La evolución tecnológica permite actualmente el empleo de aplicaciones de simulación virtual en diferentes
áreas: aeronáutica, automovilismo, etc. En Medicina, el
uso de la simulación virtual se ha demostrado útil, mejorando el proceso de entrenamiento del especialista y
reduciendo el coste del mismo.10, 11, 12
La formación en herramientas TIC (Tecnologías de la
Información y Comunicación) a través de la realización
de actividades formativas online es de capital importancia. El especialista por su ocupación diaria, dispone de un
margen de tiempo reducido para su formación. El uso de
plataformas online especializadas en formación sanitaria,
complementado con el uso de las redes sociales aporta un
valor añadido a la educación del médico.
Otro tipo de herramientas de gran valor en el desarrollo de la actividad médica, son las aplicaciones basadas en computador. Su empleo requiere un proceso de
formación, tras el que, una vez obtenido el conocimien-
A diferencia del resto de áreas, en Medicina, la distancia entre el desarrollador (ingeniero) y el especialista ha
provocado que la introducción de la tecnología haya sido
más lenta.13 El objetivo final es reducir esta separación y
Figura 6: Formación con tecnología médica.
Figura 7: Entrenamiento con simulación virtual de técnicas endovasculares.
88
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
El uso de aplicaciones de simulación virtual en
cirugía permite el entrenamiento de técnicas con
un nivel de realismo importante sin arriesgar la vida
de los pacientes. En otras áreas, como aeronáutica o automovilismo, este tipo de entrenamientos es
obligatorio y es necesario certificar la realización del
mismo. ¿Cómo es posible que este tipo de entrenamiento en el ámbito sanitario no haya sido regulado
haciéndolo obligatorio?
El objetivo final es estandarizar la realización de estas actividades en el actual sistema de formación de
especialistas en Medicina, estando éstas acreditadas
por el organismo nacional correspondiente al nivel de
formación del alumno.
Aplicaciones Basadas en Computador
Figura 8: Formación con aplicaciones basadas en computador.
establecer enlaces de unión entre ambas partes que beneficien al médico, su entorno y por consiguiente al paciente.
Mediante el uso de diferentes tecnologías se propone
un modelo de educación en el que el médico adquiere conocimientos de manera gradual a lo largo de su carrera, no
solo aprendiendo nuevas técnicas sino actualizándose en
aquellas que ya conoce.
Simulación Virtual
Durante los últimos diez años, nuestro grupo de trabajo ha ido recopilando equipamiento de simulación virtual:
dispositivos hápticos y aplicaciones de software, y adaptándolo para aplicarlo en la educación de los estudiantes
y especialistas de Medicina. Con ellos es posible entrenar técnicas quirúrgicas en diferentes especialidades:
• Endoscopia Rígida: Procedimiento médico en el
que un especialista introduce un tubo telescópico
rígido en el paciente para obtener una vista de una
región o área de interés.
• Endoscopia Flexible: Procedimiento médico en el
que un especialista introduce un tubo telescópico
flexible en el paciente para obtener una vista de
una región o área de interés.
• Endovascular: Es un tipo de cirugía mínimamente
invasiva en la que se accede al paciente vía sistema circulatorio (figura 7).
Simplificando tecnológicamente estas técnicas y viéndolas como elementos horizontales, estas pueden aplicarse a un amplio grupo de especialidades médicas: Ginecología, Traumatología, Cardiología, Neumología, etc.
En este punto quedarían incluidas todas aquellas
aplicaciones de software que sirven de apoyo a la labor
diaria del especialista, desde procesado de imágenes
médicas para reconstrucción a visualización de modelos
tridimensionales de estructuras orgánicas.
En nuestro grupo, por convicción y filosofía de trabajo, hemos apostado por el uso de herramientas de
software abierto: itkSnap, Blender, etc., que permiten
que el modelo sea escalable y sostenible (figura 8).
Apoyados en la filosofía de código abierto y gracias al
conocimiento adquirido durante estos años hemos podido trabajar en el desarrollo de una plataforma software
para la creación de aplicaciones de simulación virtual de
técnicas quirúrgicas, ESQui.14
Tecnologías de la Información y
Comunicación (TICs)
Gracias a desarrollos tecnológicos como los dispositivos móviles: smartphones, tabletas, etc., las tecnologías de la información y la comunicación cada vez están
más presentes en el ámbito laboral. El uso, por ejemplo,
de las redes sociales es una práctica común en el día a
día de cualquier profesional.
Enfocando el uso de estas tecnologías hacia la educación en el ámbito de la Medicina, se le da un valor añadido
a las actividades formativas, generando así un modelo de
formación global.
Mediante el acceso a una plataforma de formación online que integre y combine el uso de diferentes TICs: redes
sociales, videoconferencias, masterclasses virtuales, foros, etc., se obtiene como resultado un entorno educativo
que complementa la formación presencial del médico.
PLATAFORMA DE DESARROLLO Y FORMACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO MEDIANTE MÍNIMA INVASIÓN
A pesar de que la tecnología no se ha introducido de
manera sistemática en el actual modelo de educación
en el ámbito de la Medicina, se ha demostrado que su
uso es beneficioso siempre y cuando el médico esté
entrenado para su utilización. Nuestro modelo busca
como objetivo el uso de la misma de manera habitual
en el día a día mediante el entrenamiento de simulación
virtual, el uso de aplicaciones basadas en computador y
el empleo de herramientas formativas TIC, no solo para
la adquisición de nuevo conocimiento, sino para la actualización de aquel previamente adquirido.
CONCLUSIÓN
Si ponemos en línea los diferentes métodos de enseñanza en un laboratorio experimental quedarían en el
siguiente orden: primero, una vista al cadáver, después
simulación, en tercer lugar recreación de las técnicas en
el animal, con o sin modelos específicos para finalmente y según los métodos de enseñanza en tiempos previamente marcados pasar al vivo con un tutor experto.
El laboratorio debe tener personal cualificado y material para imagen, cirugía abierta, CMI, creación de
modelos, cadáveres preservados, concepto de grupo,
cursos de formación y concepto científico tanto en investigación como de comunicación tanto a través de las
redes como científica.
La valoración de costos en la formación y actualización de los profesionales sanitarios definirá con mayor
objetividad la necesidad de este manejo para el aprendizaje, actualización e investigación/entrenamiento.
Un laboratorio de enseñanza en salud debe disponer
de una tecnología y un conocimiento que se encierra en:
El campus universitario. Cualquier conocimiento debe
ser incorporado o ¿se imaginan una tecnología sin ingenieros, una comunicación sin tecnólogos o un manejo de
animales sin veterinarios?
Nadie del campus puede estar ausente en sanidad y
por ende en investigación.
REFERENCIAS
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2. Russel WMS, Burch RL. The principles of humane
experimental technique, London; Methuen. Universities Federation for Animal Welfare (UFAW),
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3. Unión Europea. Directiva 2010/63/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 22 de septiembre de
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2006, Copenhagen-Denmark.[On line]
PLATAFORMAS EUROPEAS.
EUROPEAN INSTITUTE FOR
BIOMEDICAL IMAGING
RESEARCH (EIBIR)
5
Lluís Donoso Bach
Director del Centro de Diagnóstico por la Imagen del Hospital Clínic de Barcelona
Director Ejecutivo, UDIAT Centro de Diagnóstico de la Corporació Sanitária Parc Taulí. Sabadell
INTRODUCCIÓN
El European Institute for Biomedical Imaging Research (EIBIR) es una sociedad limitada sin ánimo de
lucro dedicada a la coordinación de la investigación
que fundó la European Society of Radiology (ESR) en
el año 2006.
EIBIR tiene por objetivo coordinar y apoyar el desarrollo de las tecnologías de imagen biomédica y la difusión
del conocimiento con la finalidad de mejorar el diagnóstico, tratamiento y prevención de las enfermedades.
La plataforma apoya las actividades de redes de investigación y desempeña un papel clave en la difusión de
buenas prácticas, la promoción de iniciativas comunes y
la interoperabilidad en el campo de la investigación de
imágenes biomédicas.
El equipo de expertos de EIBIR ofrece orientación
profesional y apoyo en una amplia variedad de servicios
relacionados con la investigación para llevar a cabo un
proyecto y coordinarlo con proyectos internacionales.
EIBIR puede ayudar en la elaboración de una propuesta, a encontrar a los socios adecuados o en la gestión del proyecto.
EIBIR tiene un Consejo Científico Asesor que es el
responsable de definir las estrategias científicas a largo
plazo de EIBIR, decidir sobre la realización de actividades específicas y ofrecer asesoramiento a los miembros en relación con sus proyectos de investigación.
LASESTRATEGIASCIENTÍFICASDEEIBIR
PARA2012-2014
Investigación
• Establecer un grupo de trabajo en terapéutica e intervencionismo guiado por imagen.
• Desarrollar una plataforma virtual para programas
de formación relacionados con la imagen.
• Establecer un grupo de trabajo en imagen con biomarcadores en enfermedades no cancerosas.
Cooperación
• Actividades en colaboración con EORTC en aspectos relacionados con la imagen de ensayos clínicos
en oncología (Joint Symposium at ECR 2013).
• Reunión y debate con los representantes del departamento DG Research de la Comisión Europea,
Unidad de Medicina Personalizada.
• Tratar con los partners de la industria sobre su contribución activa e implicación en los proyectos de
investigación.
92
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
Co-elaboración programa de investigación
europeo Horizonte 2020
• Contactar con la CE y los puntos de contacto nacionales para obtener el feedback.
Horizonte 2020 es el nuevo programa de la UE, con
un presupuesto de 80.000 millones de Euros, para impulsar la investigación y la innovación a nivel Europeo
con la intención de asegurar nuestra competitividad a
nivel global. EIBIR está impulsando una política de declaraciones y documentos de posición para destacar la
importancia de la investigación relacionada con la salud
y el papel de la imagen.
• Asegurar que la propuesta se adhiera a las directrices de la CE y cumpla los plazos pertinentes.
SERVICIOSDEEIBIR
EIBIR dispone de servicios relacionados con los proyectos que incluyen:
Preparación de la propuesta
• EIBIR ofrece a su red de miembros activos el desarrollo de propuestas de proyectos para presentarlos en diversas convocatorias de la Comisión
Europea (CE).
Presentación de la idea de proyecto y control
previo a la propuesta
• Se presenta al Director Científico de EIBIR un sumario breve de su idea de proyecto, incluyendo referencia a la convocatoria, para su evaluación por
parte del Consejo Asesor Científico a fin de conseguir la ayuda de EIBIR.
• El Consejo Asesor Científico proporcionará un feedback crítico de la idea del proyecto.
Formación del Consorcio y comunicación
• Apoyo en la definición del Consorcio, participación
de la industria, etc.
• Organización/celebración de reuniones con la herramienta “go to meeting” (incluyendo actas de las
reuniones).
• Redacción de la propuesta y planificación del
presupuesto.
• Preparar una plantilla adecuada de propuesta, incluyendo la descripción detallada de los requisitos
de entrada de socios.
• Coordinación y búsqueda de socios.
• Asesoramiento en la gestión y estructuras de trabajo.
• Proyecto de apoyo a la gestión y difusión del
proyecto.
• Orientación a los socios sobre los requisitos de la EC.
• Coordinación y apoyo en la preparación del presupuesto.
Revisión del documento
• Participación de los expertos en todas las etapas
del desarrollo de la propuesta, desde la valoración
inicial hasta la revisión final.
• Revisión final de la propuesta completa por parte
de un redactor científico experto con conocimiento
de los requisitos de la Comisión Europea y del panorama de investigación europeo.
• Revisión lingüística por parte de una persona de
habla inglesa nativa con experiencia científica.
Carga del proyecto en el sistema CE
Creación del proyecto en el sistema online de la CE
(EPSS/ECAS) y gestión de la carga de la propuesta usando la herramienta de presentación.
Gestión del proyecto
• Cuando la propuesta de proyecto haya sido evaluada satisfactoriamente, EIBIR se corresponsabiliza
de la gestión del proyecto.
Negociación del contrato
• Tras la evaluación positiva de la propuesta de
proyecto, la Comisión Europea (CE) inicia la negociación del contrato. Como socio en la gestión
del proyecto EIBIR dirigirá y/o coordinará esas
negociaciones. Este proceso incluye:
• Informe resumido de evaluación, por lo general
con las recomendaciones de cambios en la propuesta que habrán hecho los revisores.
• EIBIR organizará una reunión, seguramente virtual, para que los socios del proyecto consideren
la mejor forma de abordar las consideraciones de
los revisores.
• Una vez que los cambios se hayan acordado y se
hayan incorporado al documento de la propuesta,
EIBIR se encargará de presentar el documento a
través del sistema on line de la CE.
PLATAFORMAS EUROPEAS. EUROPEAN INSTITUTE FOR BIOMEDICAL IMAGING RESEARCH (EIBIR)
93
• Se invitará a una reunión de negociación con los representantes de la CE para discutir sobre el modo
en que se han abordado los cambios recomendados. El representante de EIBIR liderará las negociaciones en nombre del investigador.
• Diseño y mantenimiento de página web, incluidas
frecuentes actualizaciones.
• Tras obtener la aprobación final de la CE hay un plazo para la firma del acuerdo. Los contratos describirán claramente las obligaciones de los partners,
abordarán los asuntos de propiedad intelectual,
etc. EIBIR coordinará la distribución de estos documentos entre los socios y se hará responsable
de la recogida de firmas y presentación final del
documento a la CE.
• Representación del proyecto en reuniones científicas y eventos públicos.
Preparación de los informes
• EIBIR proporciona a cada socio plantillas de los informes con instrucciones claras y concisas sobre
la información requerida. Centraliza la recopilación
de las contribuciones de cada uno de los socios y
las convierte en un solo informe.
• Presentación de los informes a través del Sistema de Autenticación de la Comisión Europea
(ECAS), la herramienta online de la CE.
• Coordinación de las respuestas a las preguntas
que formule la Comisión para favorecer la obtención del informe de aprobación.
Gestión Financiera
Además de ayudar con las asignaciones presupuestarias durante la fase de preparación de la propuesta
de proyecto, EIBIR ofrecer también ayuda en la gestión
financiera mientras dure el proyecto.
Control de la distribución de fondos de la Comisión
Europea (CE) entre todos los socios.
Seguimiento del presupuesto anual e informe
financiero.
Estrategia de comunicación
Un componente esencial de los proyectos de investigación Europeos es la comunicación y difusión. La
investigación, sus potenciales resultados beneficiosos
y su impacto positivo en la sociedad son de gran interés para el público y la Comunidad Europea fomenta la
transparencia y la comunicación abierta.
EIBIR ofrece una estrategia de comunicación a medida
para cada proyecto en colaboración con el investigador.
• Difusión de materiales promocionales, incluyendo
flyers y pósters.
• Establecer diálogo con la comunidad científica y el
público en general.
• Desarrollo de la entidad corporativa relacionada
con el proyecto.
• Organización de seminarios, reuniones y talleres.
Todas las actividades se llevan a cabo en colaboración con el investigador, a través de la amplia red de
miembros, organizaciones de accionistas, iniciativas
conjuntas, socios de la industria y contactos en los medios de comunicación.
PROYECTOS
FP7 – 7º Programa Marco
La Comisión Europea ha distribuido cerca de 50.000
millones de euros para proyectos transnacionales en el
7º Programa Marco (FP7) para investigación y desarrollo
tecnológico, 2007-2013.
EIBIR participa en varios proyectos financiados FP7,
como ejemplo, uno de los más relevantes es:
EuroBioimaging (Infraestructura Europea de Investigación para Tecnologías de la Imagen en Ciencias Biológicas y Biomédicas).
EuroBioimaging es uno de los 10 proyectos de Ciencias Biológicas y Biomédicas incluidos en la hoja de ruta
del Foro Europeo Estratégico sobre Infraestructuras de
Investigación (ESFRI). Está coordinado científicamente
por EIBIR (Imagen Médica) y el Laboratorio Europeo de
Biología Molecular, EMBL (Imagen Biológica).
EuroBioimaging satisfará los requisitos de imagen de
las comunidades médica y biológica con la creación de
instalaciones de infraestructuras (nodos) distribuidos en
diversos países europeos. La implantación coordinada
y harmónica de la infraestructura de imagen al amparo
de Euro-Bioimaging ordena la fragmentación de dichas
actividades que actualmente existe en Europa.
Algunos de los servicios que se incluyen:
Objetivos:
• Producción y distribución de comunicados de prensa.
• Reunir las áreas de investigación clave en imagen
94
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA
biomédica que van desde Imagen Biológica básica
e Imagen Molecular hasta el nivel clínico y epidemiológico de la Imagen Médica.
• Crear un plan coordinado y armonizado para el despliegue de la infraestructura de imagen en Europa.
• Proporcionar acceso a las tecnologías de imagen
de vanguardia, formación y al desarrollo continuo
de las tecnologías de imagen de investigación.
• Combinando los objetivos tecnológicos y estratégicos Euro-Bioimaging proporcionará elementos clave para el éxito de las infraestructuras: apoyo a la
investigación paneuropea, formación e innovación
en imagen biomédica.
Durante una fase preparatoria de 3 años (que se
inició en el 2010), Euro-Bioimaging está desarrollando
un plan para construir y operar un conjunto de servicios de infraestructura complementarios y estrechamente relacionados distribuidos de manera adecuada
en toda Europa y garantizará el compromiso de futuros socios.
Proyectos de licitación de la CE
A diferencia de las becas, que se conceden a un consorcio de investigación tras una evaluación satisfactoria de su propuesta de subvención, los concursos son
procedimientos de contratación que se inician cuando
la CE quiere comprar un servicio específico, bienes o
trabajo a cambio de una remuneración.
La experiencia de EIBIR en gestión de proyectos y
en proyectos financiados por la CE dentro del 6º y 7º
Programa Marco fue de gran utilidad en la fase de aplicación de tres proyectos de licitación de la CE: MEDRAPET, Referral Guidelines y EMAN.
La Dirección General de Energía de la Comisión Europea publicó todos los proyectos de licitación. La ESR
(Sociedad Europea de Radiología), con la ayuda de EIBIR, participó en los tres concursos (MEDRAPET, EMAN
y Referal Guidelines) y fue aceptada para ejecutarlos.
La obligación de los Estados Miembros es “asegurar que las recomendaciones relativas a los criterios
de referencia de las exposiciones médicas, incluida la
dosis de radiación, están disponibles para el que prescribe esas exposiciones médicas”. [Artículo 6.2 de la
Directiva 97/43/EURATOM (Directiva de Exposiciones
Médicas, MED)].
En base a este requisito, varios Estados Miembros
han desarrollado directrices nacionales de referencia
para la imagen médica como orientación para que los
médicos de referencia justifiquen los procedimientos
de imagen radiológica y para garantizar la máxima seguridad de los pacientes que se exponen a radiación.
El proyecto consta de tres tareas principales:
• La realización de un estudio a escala europea sobre la disponibilidad, desarrollo e implementación
de guías de referencia para la imagen radiológica
en los Estados Miembros de la CE.
• La organización de un seminario europeo con representantes competentes de los estados miembros.
• El desarrollo de conclusiones del seminario relativas a la necesidad de una acción nacional
y/o comunitaria.
El objetivo global de este proyecto es revisar la situación en los estados miembros de la UE relativa al
cumplimiento de las obligaciones fijadas en el artículo
6.2 MED de la directiva.
CONCLUSIÓN
EIBIR como plataforma Europea de soporte a la investigación puede ayudar a los investigadores en:
El proyecto del investigador se beneficiará de la
evaluación de expertos y el feedback crítico tanto
del Director Científico como del Consejo Científico
de EIBIR.
EIBIR ha respaldado a la ESR en el fomento de consorcios para evaluar la implementación de directrices de
referencia para la imagen médica.
Ofrecer la gran experiencia de EIBIR en el campo de la financiación de la investigación en Imagen
Biomédica. Al focalizar los esfuerzos en este campo,
EIBIR está en la mejor posición para ayudar al investigador en la preparación de su propuesta y en la gestión del proyecto.
La ESR, junto a otros socios, ha ganado un concurso de la CE para evaluar el estado actual de las Guías
clínicas en imagen médica y asesorar a la CE sobre la
necesidad de más acciones comunitarias en esta área.
Asumir la responsabilidad de coordinar la propuesta
y la redacción de informes, liberándole de tareas administrativas que consumen mucho tiempo, y así poder
centrarse en la investigación.
“Referal Guidelines for Imaging”
PLATAFORMAS EUROPEAS. EUROPEAN INSTITUTE FOR BIOMEDICAL IMAGING RESEARCH (EIBIR)
REFERENCIAS
http://www. myesr.org
http://www. eibir.org
http://ec.europa.eu/research/horizon2020/index_en.cfm
http://www.eurobioimaging.eu
95
ACTUALIZACIONES SERAM
INVESTIGACIÓN EN
RADIOLOGÍA
Coordinadores:
Serafín Costilla García y Jaime Fernández Cuadrado
INVESTIGACIÓN EN RADIOLOGÍA Serafín Costilla García y Jaime Fernández Cuadrado
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