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Virus hepatotropos - Ponencia
Impacto de la infección por virus de la
hepatitis B y C en el trasplante cardíaco.
Manejo pre y postrasplante
Luis Almenar Bonet, Marino Blanes Juliá
Servicio de Cardiología
Hospital Universitario La Fe, Valencia
INTRODUCCIÓN
sentación propia durante el periodo postrasplante. Las
infecciones por el virus herpes simple son las más precoces y ocurren durante el primer mes posTC, momento en el que predominan las infecciones bacterianas. En el segundo mes aparecen las infecciones por
citomegalovirus, que se extienden al tercer mes y, luego, descienden con rapidez. Más tardías son las infecciones por el virus varicela-zóster, alrededor del sexto mes. Es en esta fecha cuando suelen aparecer las
manifestaciones clínicas de los virus de la hepatitis B
y C (VHB y VHC) y el síndrome linfoproliferativo
postrasplante (4).
Nuestro grupo analizó 146 TC consecutivos con intención de estudiar la transmisión y el desarrollo de
enfermedades infecciosas en estos pacientes. La descripción del método y la incidencia de infecciones víricas se pueden ver en las diapositivas 6 y 7.
La infección en los pacientes trasplantados cardíacos (TC) es un problema de primer orden. Tanto es así,
que en el último Registro Español de Trasplante Cardíaco publicado, el 18% de los fallecimientos es por
infección grave (1).
Las infecciones por virus en los receptores de un
TC son frecuentes, tienen una etiología muy variada y
ocasionan una elevada morbilidad. Los principales factores de riesgo son el tratamiento inmunodepresor y el
propio corazón trasplantado, que actúa como eficaz
vehículo de transmisión de diversos microorganismos.
Las manifestaciones clínicas y la gravedad de estas infecciones son muy variadas, pueden ser asintomáticas
o causar una enfermedad diseminada con capacidad
para afectar a cualquier órgano. En los receptores de
un TC, las infecciones por virus tienen un curso más
POSIBILIDADES DE CONTAGIO
agresivo que en la población general y se asocian con
otras manifestaciones exclusivas y tan dispares como
Debido a su menor incidencia, la importancia de la
el síndrome linfoproliferativo o la enfermedad vascuinfección del VHB y VHC en el TC es menor que en
lar del injerto (2, 3).
los receptores de trasplante hepático y renal. Estos viINCIDENCIA
rus pueden afectar al TC en la selección del candidato, en la selección del donante y en el periodo posEn estos pacientes, las infecciones víricas son, des- trasplante. El estado de portador crónico AgHBs suepués de las bacterianas, las más frecuentes. La inci- le ser una contraindicación para el TC, y obliga a exdencia de las infecciones víricas sintomáticas es de 20 cluir la presencia de enfermedad hepática asociada. El
a 75 casos por cada 100 TC y, aunque se manifiestan riesgo de transmisión del VHB, a través de los órgacomo infecciones leves, en ocasiones producen inva- nos de donantes con AgHBs positivo, es elevado y la
sión de órganos y pueden tener una evolución fatal. infección así adquirida tiene mal pronóstico. Por ello,
Las infecciones por virus tienen una cronología de pre- se rechazan como donantes de órganos los pacientes
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con AgHBs positivo, aunque se podrían utilizar para
receptores con AgHBs positivo. También se ha demostrado la transmisión del VHB a través de los órganos (hígado y riñón, pero no corazón) de donantes
con AgHBs negativo, pero con AcHBc positivo e IgMHBc negativo.
El impacto de la infección por estos virus en el TC
se considera bastante escaso. No obstante, en series de
trasplante cardíaco se han dado prevalencias superiores al 10% ya que, como se ha mencionado, el porcentaje de pacientes trasplantados con serologías positivas de virus hepatotropos es muy bajo y suele ser
motivo de contraindicación del receptor o de no aceptación del donante. La única situación, que se da con
más frecuencia, es la hepatitis de novo.
Así, por ejemplo, en el Registro Español de Trasplante Cardíaco, el porcentaje de donantes aceptados
con VHC+ es del 0,6% y con VHB+ (AgHBs) del 0%.
En cuanto a receptores, el porcentaje de pacientes trasplantados con VHC+ es del 3,5% y el de AgHBs+ muy
bajo, aunque no se puede saber con exactitud ya que
no esta protocolizada la recogida de este dato. Tampoco se registran datos sobre la incidencia de hepatitis de novo en estos pacientes.
HEPATITIS B
La hepatitis B está causada por un pequeño virus
ADN de la familia Hepadnaviridae, que presenta un
marcado hepatotropismo (aunque está presente en zonas extrahepáticas) y produce disfunción hepática. Su
único reservorio natural es el hombre. Su vía de transmisión es parenteral (contacto con sangre o tejidos infectados), sexual y materno-fetal (5). La proteína expresada en la superficie externa del virión (envoltura)
se denomina antígeno de superficie (AgHBs). En la
parte central (nucleocápside) se expresa en su capa interna el antígeno del núcleo (core) (AgHBc) y el antígeno e (AgHBe) que es una proteína soluble. El contacto del virus con el sistema inmune desencadena la
síntesis de anticuerpos contra los antígenos mencionados, así como respuestas de inmunidad celular cuya
importancia relativa en la patogenia de la hepatitis no
está demasiado aclarada. El patrón secuencial de aparición de los diferentes anticuerpos sirve para definir
la evolución de la infección y tiene valor diagnóstico.
Los patrones típicos se describen a continuación:
Infección aguda en la población
general
Las consecuencias de la infección aguda por el VHB
son muy variables. El período de incubación oscila de
2 a 6 meses. Tras él, una mayoría de pacientes (9095%) tienen una enfermedad autolimitada caracterizada por la aparición en su suero de AgHBs, AgHBe
y ADN del VHB, que se resuelve antes de los 6 meses
con la producción de anticuerpos. Con frecuencia, este proceso puede resultar asintomático, aunque en el
otro extremo de gravedad nos encontramos con la hepatitis fulminante que ocurre en un 1% de los casos de
enfermedad aguda y tiene una mortalidad del 60-90%.
En aproximadamente un 5% de los pacientes que han
sufrido una infección por VHB permanece el AcHBc
como único marcador serológico de infección (6).
Infección crónica en la población
general
En nuestro medio, alrededor de un 5% de individuos adultos infectados por el VHB no desarrollan una
respuesta inmunológica adecuada y quedan como portadores crónicos del virus. Se definen serológicamente por la persistencia continuada del AgHBs durante
más de 6 meses y tienen característicamente niveles
altos de AcHBc, presencia de AgHBs y altos niveles
de ADN del VHB (por lo menos durante los años iniciales). El grado de daño hepatocelular es variable y
habitualmente se clasifica según tres patrones histológicos: hepatitis crónica persistente, hepatitis crónica
activa y cirrosis. Se estima que un 25% desarrolla cirrosis. A menudo no hay relación entre el daño histológico y la sintomatología. El riesgo de hepatocarcinoma aumenta en los portadores de AgHBs, especialmente en aquellos con cirrosis (7).
Infección por VHB en pacientes
trasplantados
La historia natural de la infección por VHB en pacientes trasplantados es menos conocida.
El déficit de la inmunidad celular de los trasplantados por la medicación inmunodepresora hace que estos pacientes, que están más expuestos a la infección
por VHB, persistan crónicamente infectados en una
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Virus hepatotropos - Ponencia
proporción mayor y mantengan altos niveles de replicación viral. Sin embargo, en ellos la infección aguda
no se acompaña habitualmente de enfermedad grave,
pero las consecuencias tardías de la infección crónica
por VHB son más frecuentes y progresivas.
Los inmunodepresores, en general, y en concreto
la corticoterapia, se ha visto que alteran el curso de la
infección por el VHB. Dosis de 20-30 mg de prednisona diarios producen una elevación en el título de
AgHBs o en el de ADN en sangre. Por otra parte, también se han descrito casos de pacientes AgHBs negativos con AcHBc o con AcHBs que, en relación con la
inmunodepresión, pasaban a ser AgHBs positivos (8).
Hepatitis B de novo postrasplante
Definición
Se denomina infección de novo a la que aparece
tras el trasplante en un receptor que previamente tenía
los marcadores serológicos del VHB negativos o de
infección pasada. El criterio diagnóstico de infección
de novo lo constituye la aparición de AgHBs, ADN del
VHB, o ambos, en un receptor que antes del trasplante era negativo.
La aparición en el postrasplante de anticuerpos contra el VHB, que previamente no existían (AcHBc,
AcHBs y AcHBe), persistentes en el tiempo, tiene un
significado incierto. Podrían señalar transmisión de la
infección del VHB con buena respuesta inicial del sistema inmune del receptor sin desarrollo de antigenemia. Habría que descartar que fueran debidos a vacunación, transfusión de hemoderivados o administración de inmunoglobulinas.
Origen
La infección de novo puede aparecer debido a distintas fuentes como una infección oculta en el donante, transfusiones, infección nosocomial (peritrasplante
o posterior), adquisición comunitaria en pacientes con
conductas de riesgo o infección oculta en el receptor
con reactivación posterior. Para distinguir estas situaciones puede ayudar la situación serológica del donante y del receptor en el trasplante, el momento en que se
diagnostica la infección, la existencia de situaciones de
riesgo, etc. No obstante, como se comenta en el apartado de transmisión de infecciones latentes, no resulta
fácil establecer con certeza el origen de la infección.
De todos modos, el origen más probable será el donante
o la reactivación del propio VHB del receptor en los
casos con marcadores de infección previa.
Historia natural
Existen datos contradictorios sobre la gravedad de
la hepatitis B de novo en el trasplante. A ello contribuye la dificultad de discernir entre los distintos orígenes patogénicos. El problema es todavía mayor cuando intentamos establecer si la gravedad clínica de la
hepatitis B, después del trasplante, varía según los marcadores del donante; es decir, si el donante AgHBs positivo provocaría en el receptor un cuadro clínico más
grave que el donante AgHBs negativo, pero con otros
marcadores AcHBc o AcHBs positivos. La infección
primaria adquirida desde el donante o por las transfusiones peritrasplante puede ser leve (9). Se han publicado casos de donante AgHBs positivo y receptor
AgHBs negativo, detectándose tras el trasplante la presencia de AgHBs en el receptor, pero sin llegar a producir hepatitis grave o estado de portador crónico (10).
Hepatitis B de novo en el trasplante
cardíaco
Se ha comunicado una prevalencia de hepatitis B de
novo (con aparición de AgHBs positivo) sorprendentemente elevada en el postrasplante cardíaco. Así, en
un estudio prospectivo de 345 TC (11), 35 desarrollaron AgHBs de novo en el postrasplante (10,1%), con
elevación de transaminasas en 27 de los 35 pacientes
en el periodo de 3-60 meses post-TC (media de 21 mes);
en el estudio retrospectivo apareció AgHBs en 5 de 44
TC, (incidencia del 11,3%), con desarrollo de hepatitis
en un periodo medio de 6 meses (2±11 meses) después
del trasplante. Dos de estos 5 últimos casos eran donantes AcHBc positivos. En otra publicación de este
mismo grupo (12), que evaluaba de manera sistemática la existencia de hepatopatía crónica en TC, se encontró hepatitis B de novo en 13 de 80 pacientes
(16,2%). Las manifestaciones clínicas fueron leves y,
aunque todos llegaron a ser AgHBs positivos con replicación viral persistente, el impacto sobre la supervivencia fue nulo. En una serie de TC que habían sobrevivido más de un año tras el trasplante, 69 de 345 (20%)
presentaron aparición de AgHBs en el seguimiento (25
± 17 meses) postrasplante (13) y la evolución fue hacia la hepatitis crónica en casi todos los casos.
219
También se han publicado brotes en los que, mediante técnicas de biología molecular, ha sido posible
demostrar la existencia de una fuente común en relación con la práctica de biopsias endomiocárdicas (14).
Riesgo transmisión del VHB con el
trasplante
Una parte importante del cribado serológico que
se realiza al donante de órganos para descartar infecciones latentes, va dirigido a conocer el riesgo de
transmisión del VHB. La posibilidad de infección
del donante es variable en función del patrón serológico y del órgano a trasplantar. El marcador habitual de infección utilizado ha sido el AgHBs. No obstante, la ausencia del AgHBs en el suero del donante no garantiza por completo la ausencia de riesgo
de transmisión y se producen casos esporádicos, tanto postransfusionales como con el trasplante de órganos.
La infección por VHB debida al trasplante de órganos de donantes AgHBs positivos está bien documentada (9, 15, 16). El riesgo de transmisión del VHB
se acerca al 100% en los donantes AgHBs positivo;
por ello no se suelen utilizar estos órganos. Esto ha llevado a la búsqueda de otros marcadores más sensibles
que reduzcan todavía más el posible riesgo residual de
transmisión. A estos efectos, se ha propuesto la utilización del AcHBc y la determinación del ADN del
VHB.
El AcHBc está dirigido contra el AgHBc que se encuentra en la nucleocápside y contiene el ADN viral.
Aparece tras la infección por el VHB y permanece indefinidamente en la práctica totalidad de los individuos infectados. No tiene carácter protector. Su detección de manera aislada no resulta útil para distinguir
entre infección aguda, crónica o "curada". El subtipo
IgM sí se asocia con infección aguda y desaparece 48 meses después, aunque en algunos casos de hepatitis B crónica ha podido detectarse esporádicamente en
el curso evolutivo de la enfermedad (17).
En cuanto al riesgo de transmisión del donante
AcHBc en el trasplante cardíaco, no existen casos comprobados de transmisión con donantes que fueran
AcHBc positivo, pero tampoco existen estudios que
hayan valorado esta posibilidad. Los datos al respecto son muy escasos. En un trabajo (18) con únicamente
7 casos de TC de donante AcHBc positivo no hubo
transmisión del VHB en ninguno de ellos (receptores
con y sin AcHBs).
Nuestro grupo de trasplante cardíaco estudió el impacto del VHB en los pacientes trasplantados cardíacos
en un análisis sobre 146 pacientes trasplantados de forma
consecutiva desde enero de 1995 hasta junio de 1999 (19).
Este estudio se pudo realizar gracias a disponer desde últimos de 1994 de una seroteca de todos los donantes.
Se determinó el perfil serológico del receptor y del
donante AgHBs, AcHBc y AcHBs, en las muestras congeladas. También se determinó el ADN del VHB en
los donantes que resultaron AcHBc positivo. Posteriormente, se realizó una revisión retrospectiva de seguimiento clínico-analítico de los pacientes que habían
sido trasplantados con un órgano procedente de donante AcHBc positivo. Se determinaron los marcadores serológicos de los receptores al año del trasplante
y al finalizar el estudio. En este último control, además de los marcadores serológicos, se determinó el
ADN del VHB.
Todos los donantes eran AgHBs negativos. La prevalencia de AcHBc entre los donantes fue del 8%, y
de AcHBs positivo del 26%. En los 11 donantes que
resultaron AcHBc positivo, se determinó ADN del VHB
en el mismo suero, resultando todos negativos.
No se dispuso de datos epidemiológicos de infección por VHB en los donantes, pero no se consideró
un problema, dado que se trataba de establecer el riesgo de transmisión del VHB de los donantes AcHBc positivos. No obstante, se realizó la exclusión epidemiológica habitual previa de los donantes con conductas
de riesgo para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y hepatitis en los años previos a la
donación.
En los receptores, la prevalencia de marcadores serológicos del VHB fue la siguiente: AcHBc 25% y
AcHBs 19%.
El seguimiento clínico de los 11 pacientes, a los que
se les implantó un corazón de donante AcHBc positivo, no mostró ninguna hepatitis B de novo. Tampoco
se observo ningún episodio de hepatitis clínica, ni aparición de AgHBs. Sólo se detectaron mínimas elevaciones de transaminasas en 2 de los pacientes que se
atribuyeron claramente a otra causa (toxicidad medicamentosa). El patrón de anticuerpos de los receptores en el seguimiento al año postrasplante fue siempre
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Virus hepatotropos - Ponencia
el mismo que presentaban previo al trasplante. En las
muestras a los 3-4 meses y al año del trasplante el
AgHBs siempre fue negativo. La última determinación
se realizó en el primer trimestre del año 2000. En
este control analítico además de los marcadores serológicos se determinó el ADN del VHB, siendo todas
las muestras negativas.
De los 11 pacientes trasplantados con un donante
con AcHBc, 4 fueron exitus por causas que, una vez
realizada una revisión completa de la historia clínica
del paciente, no estaban relacionadas con el VHB. En
los 2 pacientes que fallecieron en el 5º y 6º mes, no se
detectó AgHBs en una analítica realizada dentro del
mes anterior al fallecimiento.
Evaluación del candidato con infección
VHB
El conocimiento de la infección por el VHB se considera fundamental para decidir la vacunación del candidato antes del TC (si los marcadores son negativos
y no está protegido de forma natural); actuar racionalmente tras infecciones o reactivaciones, que pudieran
producirse tras el TC, y establecer el pronóstico de la
infección por VHB. El marcador serológico clave es
el AgHBs. Si el candidato es positivo para el AgHBs,
deben realizarse el AgHBe y AcHBe que tienen valor
pronóstico y señalan la actividad del virus. También
se determinará la presencia del ADN vírico como marcador de replicación vírica.
En el caso de AgHBs negativo y positividad del
AcHBs y AcHBc la actitud recomendable se muestra
en la diapositiva 14.
Ante la presencia del AgHBs es recomendable la
realización de una biopsia hepática para descartar cirrosis. Si existe cirrosis, ésta sería contraindicación para el TC o habría que plantear la posibilidad del doble
trasplante. Si en la biopsia no hay signos de cirrosis,
pero hay actividad vírica, estaría indicado el tratamiento
farmacológico (lamivudina).
Trasplante cardíaco en receptores con
VHB
El trasplante de pacientes con infección crónica por
VHB (AgHBs+) tiene un riesgo añadido de exacerbación de la hepatitis y descompensación hepática fatal.
Los regímenes inmunodepresores, sobre todo aquellos
con esteroides, aumentan la replicación viral. Los datos publicados muestran un amplio espectro en términos de incidencia y severidad de la exacerbación.
Con datos de trasplante renal, en una cohorte (20)
de 151 trasplantados AgHBs+ previo al trasplante, el
50% tenían replicación viral activa con un seguimiento medio de 125 meses. La tasa de pérdida espontánea
del AgHBs, AgHBe y ADN del VHB fue escasa. En
los estudios seriados de biopsias hepáticas, el 86% desarrollaron deterioro histológico de su hepatitis y el
28% cirrosis, sobre todo si había coinfección con VHC.
La principal causa de muerte en la cohorte fue la enfermedad hepática. No obstante la supervivencia global era similar a los receptores AgHBs. Una característica de la infección por VHB tras el trasplante es la
presentación de hepatitis colestática fibrosante, en la
que predomina el componente colestático con escasa
afectación hepatocelular. La evolución clínica es muy
grave. Se han comunicado casos de mejoría clínica con
lamivudina en algunos pacientes (21).
Tratamiento de la infección VHB en el
trasplante
La finalidad del tratamiento es mejorar la calidad de
vida, mejorar la supervivencia del paciente y reducir la
infectividad tras el trasplante. Las posibilidades terapéuticas son lamivudina e interferón. El interferón se
asocia con rechazo agudo. La lamivudina parece segura y efectiva. En un pequeño estudio (22), 6 trasplantados renales con ADN del VHB detectable en suero y
AgHBe se administró lamivudina en dosis de 100-150
mg/día con una duración media de 8 meses. Durante el
tratamiento todos tuvieron las transaminasas normales
y el ADN del VHB negativo y 4 negativizaron el AgHBe. La lamivudina fue bien tolerada y no hubo necesidad de ajustar la inmunosupresión, pero no hubo seguimiento postratamiento que permitiera medir la durabilidad del efecto. En otro estudio (23), también se
corrobora que la lamivudina es efectiva en el tratamiento
de la reactivación del VHB postrasplante y refuerza la
importancia del reconocimiento temprano de dicha
reactivación y rápida instauración de la lamivudina.
En el trasplante cardíaco también se ha mostrado
la utilidad de la lamivudina en la reactivación de la
infección por VHB postrasplante (24). Alguna
221
experiencia aislada muestra también actividad del
famciclovir en la mejoría bioquímica, virológica e
histológica (25).
HEPATITIS C
Introducción
El VHC se transmite a través del trasplante de
órganos. Por ello, habitualmente no se utilizan los
donantes infectados por el VHC en el TC. Este hecho
deriva en una ausencia de estudios que analicen la incidencia de enfermedad hepática, clínicamente significativa, debida a la utilización de tales donantes.
La hepatitis C constituye la causa más importante
de enfermedad hepática crónica en trasplantados. Tampoco conocemos bien la historia natural, postrasplante, de la infección por el VHC ya diagnosticada
previamente al trasplante. Los datos existentes proceden en su mayoría del campo del trasplante renal por
lo que, para analizar el problema en el trasplante cardíaco, deberemos analizar el comportamiento de la infección en ese órgano. No obstante, se hace necesario
confirmar estos resultados con estudios clínicos en trasplantados cardíacos.
Donantes VHC positivos
La escasez de órganos para el trasplante ha llevado a que se plantee la posibilidad de utilizar órganos
procedentes de donantes con infección por el VHC.
Este tema ha sido y es, en la actualidad, motivo de controversia. A pesar del evidente riesgo de transmisión
de la infección se ha propuesto su utilización en determinadas circunstancias. Para revisar el problema y
ayudar en la toma de decisiones a este respecto, conviene analizar los datos existentes en la literatura con
respecto a la prevalencia de donantes con anticuerpos
VHC positivos, la frecuencia de transmisión y las consecuencias que la transmisión de la infección tiene en
el receptor del trasplante.
Incidencia
El National Collaborative Study (26) con datos de
los EE.UU., en un estudio realizado entre 3.078 donantes, ha comunicado una prevalencia de donantes
con anticuerpos contra el VHC del 4,2%, mientras que
la prevalencia ARN de VHC por PCR en dichos sueros era del 2,4%. Esto indica que más del 50% de los
donantes anti-VHC positivos no eran virémicos.
Estudio serológico
Se debe realizar con un ELISA de 3ª generación
(sensibilidad y especificidad del 95%) que detecte todos los genotipos circulantes, confirmándose si es posible el resultado positivo.
Transmisibilidad
La infección por el VHC puede transmitirse con
el trasplante de órganos (27). La transmisión se produce en el 100% de los casos si el donante es ARN
VHC positivo en suero. De los pacientes infectados
el 50% desarrolla enfermedad hepática crónica. Otro
estudio también con donante con ARN VHC circulante muestra un 100% de transmisión y un 70% de
ellos desarrollaron serología positiva (28). Sin embargo, otros datos han mostrado unos porcentajes de
transmisión y de enfermedad hepática inferiores (29).
Incluso con la utilización de injertos renales procedentes de donantes VHC (con PCR positiva), la tasa
de transmisión era únicamente del 56% y no había
diferencias significativas con respecto a los controles en la frecuencia de enfermedad hepática (30). La
variabilidad en las cifras de transmisión no ha sido
bien explicada. Se ha propuesto que la carga viral del
donante o la infectividad de la cepa puedan explicar
en parte esta situación. En un estudio reciente en trasplante cardíaco urgente, realizado con 20 donantes
VHC positivos, se obtuvo una tasa de transmisión del
25% (31). Indudablemente, la utilización de órganos
de donante VHC positivo tiene un riesgo mayor de
enfermedad hepática e incluso de hepatitis fulminante,
y no deben trasplantarse habitualmente a pacientes
seronegativos para VHC.
Consecuencias
Existen estudios, en los que se puede apreciar que
la consecuencia de recibir un órgano de un donante
seropositivo para VHC, en receptor seronegativo, es
la seroconversión en el 50-67% de los casos y el desarrollo de enfermedad hepática (bioquímica o histológica) en aproximadamente el 35%, pero la incidencia de enfermedad hepática progresiva y severa era
baja (32). De hecho, existen estudios en trasplante
222
Virus hepatotropos - Ponencia
cardíaco, en los que la comparación de la supervivencia de pacientes a los que se implantó el órgano
de un donante VHC + y el grupo control, no muestra
diferencias. Los datos procedentes del mundo del trasplante renal muestran que la serología positiva para
el VHC no se asocia con una disminución de la supervivencia del receptor o del injerto a los 5 años (33).
También, de 43 receptores de trasplante renal seronegativos, que recibieron un injerto renal de donante seropositivo, sólo el 56% tuvieron ARN VHC positivo con un seguimiento de casi 2 años, sin clínica
de enfermedad hepática (30). Tesi y cols., de modo
similar, encontraron alteraciones hepáticas en el 47%
de los receptores de riñones de pacientes virémicos,
en contraste con un 22% en receptores de riñones de
donantes con anticuerpos VHC positivos pero PCR
negativos (34).
Algunos autores han llegado a proponer que riñones procedentes de donante VHC positivo pudieran ser
aceptados en receptores negativos. Algún trabajo muestra como, con 4 años de seguimiento, la prevalencia de
enfermedad hepática es más alta entre los pacientes
que reciben un órgano VHC positivo, pero la supervivencia no se altera (35).
Utilización de órganos VHC positivos
La no utilización de órganos de donantes con anticuerpos VHC positivos puede agravar el problema de
la falta de órganos. A modo de compromiso se sugiere, en el documento de consenso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Grupo GESITRA) y la Organización Nacional
de Trasplantes, valorar la utilización de estos donantes seropositivos en receptores igualmente seropositivos para el VHC (36). Se han publicado estudios de
cohortes prospectivos que sugieren que esta política es
la más aceptable y no hay diferencias significativas en
la prevalencia de enfermedad hepática o supervivencia entre los receptores VHC positivos que reciben riñones de donantes VHC positivo o negativo (37). Sin
embargo, los receptores anti-VHC positivo, que no tienen ARN del VHC en su suero, probablemente no deben recibir riñones de donantes infectados por el VHC
a causa de la elevada probabilidad de reinfección y/o
superinfección. La aplicación generalizada de esta política puede suponer un incremento del 2% de los donantes.
Hepatitis C de novo postrasplante
La historia natural de la infección de novo postrasplante no es bien conocida. Se entiende por hepatitis de
novo la que aparece en un trasplantado con marcadores previos al trasplante negativos. La incidencia de hepatitis de novo dependerá de la técnica de cribado, serología o PCR (así como de las diversas técnicas de esta última) y del seguimiento realizado en el receptor.
En el trasplante renal la incidencia de infección por
el VHC de novo fue del 3% en una cohorte de pacientes (38). Ong y cols. han comunicado los resultados de
la infección de novo en pacientes sometidos a trasplante cardíaco (39). Veintitrés de los 28 pacientes (82%) tuvieron viremia, con un seguimiento medio de 28 meses.
De estos, 7 (30%) desarrollaron enfermedad hepática,
4 tuvieron hepatitis aguda colestática, que se asoció con
morbi-mortalidad significativa, y 3 con hepatitis
crónica. Sin embargo, la supervivencia global de los
receptores con hepatitis de novo fue similar al grupo
control. Únicamente 9 de los 23 pacientes virémicos
(39%) desarrollaron anticuerpos anti-VHC, por lo que
el hecho de que en un trasplantado la serología para el
VHC sea negativa no sirve para descartar la infección.
La hepatitis colestática es una forma especialmente agresiva de hepatitis con gran componente colestático y fibroso, confiriendo un pésimo pronóstico. En
las diapositivas 22, 23 y 24 podemos observar los cambios analíticos y anatomo-patológicos de esta enfermedad en un paciente de nuestro centro. Inicialmente
se pensó que algún fármaco, como el micofenolato mofetil, confería especial mal pronóstico, pero esta idea
parece descartada como muestra la diapositiva 25, donde se compara el índice de recurrencias en pacientes
trasplantados hepáticos según reciban anticalcineurínicos y esteroides solos o asociados con varias dosis
de micofenolato.
Trasplante cardíaco en receptores con
infección por VHC
La prevalencia de infección por el VHC es de
aproximadamente un 8-16% en seguimientos retrospectivos de series (40). En este contexto, el espectro que condiciona la infección por el VHC abarca desde las hepatitis crónicas de curso benigno al
fracaso hepático con supervivencia acortada (41).
223
Se ha publicado que la tasa de supervivencia a los
5 años en pacientes con infección por el VHC es similar a los controles (42). También se ha comunicado que no se desarrolla enfermedad hepática significativa con un seguimiento de 3,8 años (43). La
mortalidad condicionada por el VHC en receptores
de trasplante cardíaco se asocia a formas de hepatitis colestática (40).
La actitud aconsejada ante un receptor con positividad para el VHC se muestra en la diapositiva
26.
Tratamiento de la hepatitis C en el
paciente trasplantado
El tratamiento del VHC en el paciente trasplantado plantea problemas de eficacia y seguridad. La finalidad del tratamiento de la hepatitis C en el trasplantado es evitar la progresión hacia la cirrosis y otras
complicaciones extrahepáticas.
Actualmente, la experiencia en el tratamiento de la
hepatitis C en el TC es limitada, por ello se suele extrapolar la obtenida del trasplante renal.
El interferón se ha visto que tiene una eficacia
limitada, reapareciendo la replicación viral tras la suspensión del tratamiento sin respuestas mantenidas.
Además, el riesgo de rechazo y de fracaso renal (que
ocasionalmente es irreversible) se observa en algunas
series en más del 50% de los casos (44). Debido a
esta elevada incidencia de rechazo y de potencial nefrotoxicidad no se recomienda su utilización en el trasplantado. La única indicación aceptada del tratamiento
con interferón, en el receptor de trasplante extrahepático, es la hepatitis colestática fibrosante (45). Se
han comunicado 3 casos de tratamiento con interferón en el trasplante cardíaco, 2 de los cuales se reconvirtieron (46).
La experiencia con ribavirina en trasplantados es
limitada. En un estudio 7 trasplantados renales estables recibieron 400-800 mg/día durante 6 meses y sólo 2 negativizaron el ARN del VHC y 4 normalizaron
las transaminasas. El principal efecto secundario fue
la anemia hemolítica (47).
Existen experiencias en marcha de la asociación de
interferón y ribavirina que parecen algo más prometedoras. Un estudio ha mostrado un efecto favorable de
la amantadina (48).
CONCLUSIONES
Tras revisar la experiencia publicada podemos concluir que:
1- La infección es una causa frecuente de morbimortalidad en el TC.
2- La prevalencia de la infección vírica es del 20%,
con una clara distribución temporal.
3- El impacto en el TC es bajo y, precisamente por
ello, se han realizado pocos estudios prospectivos y
basados en conocimientos científicos. Además, clásicamente se han rechazado estos órganos y se ha contraindicado el trasplante en estos pacientes.
4- Las estrategias terapéuticas de actuación se basan en el trasplante renal, con un mayor número de casos y conceptualmente homogéneo.
5- De los estudios disponibles parece deducirse que:
a) Los TC realizados en receptores VHC + o VHB
+ no tienen incrementada de forma significativa la mortalidad.
b) En determinadas situaciones (urgencia vital o receptor con VH +) debemos plantearnos la posibilidad
de implantar un órgano cardíaco con serología VH +.
c) Debemos contemplar todas las posibilidades antes de contraindicar un TC a un paciente por la presencia de infección por VHB o VHC.
d) Ante la menor duda de afectación hepática debemos realizar biopsia (facilidad de manejo).
e) Antes de rechazar órganos infectados con estos
virus debemos valorar la situación del receptor y su
serología.
f) La lamivudina es un fármaco antiviral efectivo
capaz de mejorar la historia natural y el pronóstico de
los pacientes con AgHBs+.
BIBLIOGRAFÍA
1. Almenar Bonet L. Spanish heart transplant registry. 13th official report (1984-2001). Rev Esp Cardiol 2002; 55(12):
1286-92.
2. Mattila PS, Aalto SM, Heikkila L et al. Malignancies after heart transplantation: presence of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus. Clin Transplant 2001; 15(5): 337-42.
3. Valantine HA. Role of CMV in transplant coronary artery disease and survival after heart transplantation. Transpl Infect
Dis 1999; 1 (Suppl. 1): 25-30.
224
Virus hepatotropos - Ponencia
4. Dummer JS. Infectious complications of transplantation. Cardiovasc Clin 1990; 20(2): 163-78.
5. Robinson W. Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Fifth Edition. Principles and practice of infectious disease. Philadelphia: Churchill Livingstone
2000; 1652-85.
6. Davis CL, Gretch DR, Carithers RJ Jr. Hepatitis B and transplantation. Infect Dis Clin North Am 1995; 9(4): 925-41.
7. Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15(5): 948-63.
8. Di Marco V, Lo lacono O, Vaccaro A et al. The long-term
course of chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 30(1): 25764.
9. Chan PC, Lok AS, Cheng IK et al. The impact of donor and recipient hepatitis B surface antigen status on liver disease and
survival in renal transplant recipients. Transplantation 1992;
53(1): 128-31.
10. González-Peralta RP, Andrés JM, Tung FY et al. Transplantation of a hepatitis B surface antigen-positive donor liver into a
hepatitis B virus-negative recipient. Transplantation 1994;
58(1): 114-6.
11. Cadranel JF, Lunel F, Perrin M et al. High prevalence of hepatitis B after heart transplantation: absence of evidence for
transfusional transmission. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16(89): 671-3.
12. Cadranel JF, Grippon P, Lunel F et al. Chronic liver dysfunction in heart transplant recipients, with special reference to viral B, C, and non-a, non-B, non-C hepatitis. A retrospective
study in 80 patients with follow-up of 60 months. Transplantation 1991; 52(4): 645-50.
13. Wedemeyer H, Pethig K, Wagner D et al. Long-term outcome
of chronic hepatitis B in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(10): 1347-53.
14. Osterhaus AD, Vos MC, Balk AH et al. Transmission of hepatitis B virus among heart transplant recipients during endomyocardial biopsy procedure. J Heart Lung Transplant 1998;
17(2): 158-66.
15. Wolf JL, Perkins HA, Schreeder MT et al. The transplanted kidney as a source of hepatitis B infection. Ann Intern Med 1979;
91(3): 412-3.
16. Lutwick LI, Sywassink JM, Corry RJ et al. The transmission of
hepatitis B by renal transplantation. Clin Nephrol 1983; 19(6):
317-9.
17. Milich DR, Sallberg M, Maruyama T. The humoral immune response in acute and chronic hepatitis B virus infection. Springer Semin Immunopathol 1995; 17(2-3): 14966.
18. Wachs ME, Amend WJ, Ascher NL et al. The risk of transmission of hepatitis B from HBsAg(-), HBcAb(+), HBIgM(-) organ
donors. Transplantation 1995; 59(2): 230-4.
19. Tesis Doctoral. Marino Blanes Juliá. Facultad de Medicina.
Universidad de Valencia 2000.
20. Fornairon S, Pol S, Legendre C et al. The long-term virologic
and pathologic impact of renal transplantation on chronic hepatitis B virus infection. Transplantation 1996; 62: 297-33.
21. Al Faraidy K, Yoshida EM, Davis JE et al. Alteration of the
dismal natural history of fibrosing cholestatic hepatitis secondary to hepatitis B virus with the use of lamivudine. Transplantation 1977; 64: 926-31.
22. Jung YO, Lee YS, Yang WS et al. Treatment of chronic hepatitis B with lamivudine in renal transplant recipients. Transplantation 1998; 66: 733-8.
23. Liu CJ, Lai MY, Lee PH et al. Lamivudine treatment for hepatitis
B reactivation in HBsAg carriers after organ transplantation: a 4year experience. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16(9): 1001-8.
24. Ko WJ, Chou NK, Hsu RB et al. Hepatitis B virus infection in
heart transplant recipients in a hepatitis B endemic area. J Heart Lung Transplant 2001; 20(8): 865-75.
25. Wedemeyer H, Boker KH, Pethig K et al. Famciclovir treatment
of chronic hepatitis B in heart transplant recipients: a prospective trial. Transplantation 1999 Nov 27; 68(10): 1503-11.
26. Pereira BJ, Wright TL, Schmid CH et al. Screening and confirmatory testing of cadaver organ donors for hepatitis C virus
infection: a U.S. National Collaborative Study. Kidney Int 1994;
46: 886–92.
27. Pereira BJG, Milford EL, Kirkman RL et al. Transmission of
hepatitis C virus by organ transplantation. N Engl J Med 1991;
325: 454-60.
28. Berthoux F. Hepatitis C virus infection and disease in renal
transplantation. Nephron 1995; 71: 386-9.
29. Vincenti F, Lake J, Wright T et al. Nontransmission of hepatitis C from cadaver kidney donors to transplant recipients. Transplantation 1993; 55: 674-5.
30. Tesi RJ, Waller K, Morgan CJ et al. Transmission of hepatitis
C by kidney transplantation: The risks. Transplantation 1994;
57: 826-31.
31. Marelli D, Bresson J, Laks H et al. Hepatitis C-positive donors in heart transplantation. Am J Transplant 2002; 2(5):
443-7.
32. Pereira B, Levey A. Hepatitis C virus infection in dialysis and
renal transplantation. Kidney Int 1997; 51: 981-4.
33. Stehman-Breen CO, Emerson S, Gretch D et al. Risk of death
among chronic dialysis patients infected with hepatitis C virus.
Am J Kidney Dis 1998; 32: 629-34.
225
34. Pereira BJ. Hepatitis C infection and post-transplantation liver
disease. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1995; 10: 58-67.
35. Méndez R, EL-Shahawy M, Obispo E et al. Four years followup of hepatitis C positive kidneys into hepatitis C negative recipients. Am J Soc Nephrol 1995; 6:1105.
36. Pumarola T, Moreno A, Blanes M. GESITRA, ONT. Ministerio
de Sanidad y Consumo. Criterios de selección del donante de
órganos respecto a la transmisión de infecciones. Med Clin
1999; 112: 711-5.
37. Morales JM, Campistol JM, Castellano G et al. Transplantation of kidneys from donors with hepatitis C antibody into recipients with pre-transplantation anti-HCV. Kidney Int 1995;
47: 236-40.
38. Cisterne JM, Rostaing L, Izopet J et al. Epidemiology of HCV
infection: disease and renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(Suppl.4): 46-9.
39. Ong JP, Barnes DS, Younossi ZM et al. Outcome of de novo
hepatitis C virus infection in heart transplant recipients. Hepatology 1999; 30(5): 1293-8.
40. Zein NN, Mcgreger CG, Wendt NK et al. Prevalence and outcome of hepatitis C infection among heart transplant recipients.
J Heart Lung Transplant 1995; 14: 865-6.
41. Lake KD, Smith CI, Milfred-La Forest SK et al. Outcomes of
hepatitis C positive heart transplant recipients. Transplantation Proc 1997; 29: 581-2.
42. Lunel F, Cadranel JF, Rosenheim M et al. Hepatitis virus infections in heart transplant recipients: epidemiology, natural
history, characteristics, and impact on survival. Gastroenterology 2000; 119(4): 1064-74.
43. Castella M, Tenderich G, Koerner MM et al. Outcome of
heart transplantation in patients previously infected with
hepatitis C virus. J Heart Lung Transplant 2001; 20(5):
595-8.
44. Rostaing L, Izopet J, Baron E et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferón alpha in kidney transplant recipients. Transplantation 1995; 59: 1426-31.
45. Toth CM, Pascual M, Chung RT et al. Hepatitis C virus-associated fibrosing cholestatic hepatitis after renal transplantation. Transplantation 1998; 66:1254-8.
46. Fagiuoli S, Cooper DK, Zuhdi N. Hepatitis C status of heart
transplant recipients. Clin Transplant 1998; 12(1): 5-10.
47. Garnier JL, Chevallier P, Dubernard JM et al. Treatment of
hepatitis C virus infection with ribavirin in kidney transplant
patients. Transplant Proc 1997; 29: 783.
48. Smith JP. Treatment of chronic hepatitis with amantadine. Dig
Dis Sci 1997; 42: 1681-7.
226
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