Download Fase I

La Vacuna del VIH y los
tratamientos inmunológicos:
Estado actual de la investigación
lo que el clínico debe saber!!!
XII CURSO INTERNACIONAL DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS,
XIII SEMINARIO INTEGRAL DEL SIDA
JOSE M. OÑATE G.
Infectología
31 de marzo 2007
Definiciones
•• Epítope:
Epítope: parte
parte específica
específica del
del VIH,
VIH, blanco
blanco del
del
sistema
sistema inmune.
inmune.
•• Fase
Fase I:I: Seguridad.
Seguridad. ±100
±100 participantes.
participantes.
•• Fase
Fase II:
II: Generación
Generación de
de respuesta
respuesta inmune?
inmune?
•• Fase
Fase IIb:
IIb: información
información preliminar
preliminar del
del efecto
efecto
protector.
protector. 1500-5000
1500-5000 personas,
personas, ↓10-33%
↓10-33% el
el $$ yy
duración
duración 3-4
3-4 años.
años.
•• Fase
Fase III:
III: Eficacia.
Eficacia. 15.000-20.000
15.000-20.000 personas.
personas.
•• Vector:
Vector: bacterias
bacterias oo virus,
virus, utilizados
utilizados para
para
transportar
transportar genes;
genes; que
que codifican
codifican Ags
Ags que
que
inducen
inducen respuesta
respuesta inmune.
inmune.
Vacunas Anti-VIH: es posible?
•• Reservorios
Reservorios
latentes:
latentes:
inmunización
inmunización
durante
durante toda
toda la
la vida.
vida.
•• Compromiso
Compromiso
inmunológico:
inmunológico:
mantener
mantener la
la
inmunidad.
inmunidad.
•• Evolución
Evolución viral:
viral:
inmunidad
inmunidad intraintraespecie?
especie?
Lancet Infect Dis 2004;4:397-413.
Estrategias Vacunas Anti-VIH
NEJM 2005;353:753-6
Estrategias Vacunas Anti-VIH:
producción anticuerpos
NEJM 2005;353:753-6
Vacuna: Anti-gp120
Inicia la investigación
De AIDSVAX
Determinación
Secuencia de nucleótidos de VIH.
Protección chimpancés
B/B y B/E
Acs neutralizantes
Acs inhiben
Unión CD4s
Fase I y II B/B
Protección chimpancés
Fase I y II B/E
Fase I
Fase III B/B
Fase I MN
Fase II
84 85 86 87 88 89 90 91 92 93
Genentech Inc.
Fase III B/E
97
98
99
00
VaxGen Inc.
01
03
Vacunas Anti-gp120: resultados de
los estudios fase 3
• 2 estudios fase 3:
– Tailandia. (subtipo A/E).
– Norteamérica y Holanda (subtipo B/B).
• Sin efecto en la transmisión del VIH ni
en la evolución posterior a la infección.
JID 2005; 191:666-77.
Anticuerpos Anti-VIH:
problemas?
• Variabilidad del VIH.
• Acs monómeros gp120 son
irrelevantes.
– Estructura trimérica:
Heterodímero:
gp120+gp41.
• “Escape inmunológico”.
– Glicosilación.
• No evita la diseminación
célula-célula.
• Acs en mucosa tipo Ig A.
Nature 2003;9:874-880
CID 2006;43:500-11.
Estrategias Vacunas Anti-VIH: estimulación de
la respuesta inmunológica
Vacunas-Células T.
• Funciones Células
T.
• “set point”.
• Citotoxicidad.
• Interleucinas.
• Quimiocinas.
Selección mutantes
resistentes.
Nature 2003;9:874-880.
Inmunógeno
Ventajas
Desventajas
Proteínas de la
envoltura
Exitoso uso en otros
patogénos.
↑ Inmunidad humoral
Estudios fase 3: no
protección.
Virus VIH/SIV vivo
atenuado
Exitoso uso en otros
patogénos.
Seguridad.
Virus VIH/SIV inactivado
Exitoso uso en otros
patogénos.
Seguridad.
Inmunidad celular.
Péptidos
Seguridad
Inmunogenicidad
DNA
Seguridad
Inmunogenicidad
Inmunogenicidad.
Seguridad?
Inmunidad preexistente
Vectores virales
Poxvirus
Adenovirus
Inmunogenicidad,
seguridad
Vacunas Células T: Vectores
Virales Vivos.
•• Poxvirus.
Poxvirus.
oo MVA,
MVA, NYVAC.
NYVAC.
oo Canarypox
Canarypox (ALVAC).
(ALVAC).
oo Fowl
Fowl pox.
pox.
•• Adenovirus.
Adenovirus.
oo Ad-5.
Ad-5.
•• Alfavirus
Alfavirus
oo Virus
Virus encefalitis
encefalitis equina
equina venezolana.
venezolana.
oo Virus
Virus forest
forest semiki.
semiki.
Curr Opin HIV AIDS 2006;1:286-93.
Vacunas Células T: Inducción/Refuerzo.
(vector r + proteína r)
Inmunógenos
Inmunógenos
heterólogostienen
tienen
heterólogos
mayor respuesta.
respuesta.
mayor
La respuesta
respuestaes
es
La
secundariaaala
la
secundaria
activaciónde
delas
las
activación
célulasde
dememoria.
memoria.
células
Desventajas:
Desventajas:
↓inmunogenicidadpor
por
↓inmunogenicidad
Acsneutralizantes
neutralizantesprepreAcs
existentes.
existentes.
AIDS Rev 2000;2:105-110.
Vacunas Células T: Inducción/Refuerzo.
Canarypox (ALVAC)/Subunidades
(ALVAC)/Subunidades
•• Canarypox
envoltura.
envoltura.
Poxvirus/Vacunas DNA.
DNA.
•• Poxvirus/Vacunas
Adenovirus/Vacunas DNA.
DNA.
•• Adenovirus/Vacunas
Vacunas DNA/
DNA/ Adenovirus.
Adenovirus.
•• Vacunas
Adenovirus/Canarypox (ALVAC).
(ALVAC).
•• Adenovirus/Canarypox
Subunidades envoltura/Péptidos
envoltura/Péptidos
•• Subunidades
sintéticos.
sintéticos.
Curr Opin HIV AIDS 2006;1:286-93.
Vacunas Células T: Canarypox.
•• Virus
Virus canarypox:
canarypox:
Húesped
Húesped restringido.
restringido.
Ausencia
Ausencia de
de replicación
replicación en
en células
células de
de los
los
mamíferos
mamíferos yy no
no produce
produce infección.
infección.
Tamaño.
Tamaño.
Perfil
Perfil de
de seguridad.
seguridad.
Estudios
Estudios fase
fase 2:
2: respuesta
respuesta en
en el
el 35%.
35%.
ALVAC-HIV
ALVAC-HIV (vCP-1452).
(vCP-1452).
JID 2005;192:1249-59.
Vacuna Canarypox: resultados del
incremento en las dosis:
•Incremento en la dosis: inaceptable
tasa de eventos adversos.
•No efectos sobre la respuesta inmune.
JID 2005;192:1249-59.
Vacunas terapéuticas: ALVAC vCP
1433 (ANRS 093)
TARAA+ALVAC*+IL-2**
N=32
CD4>350
CV<50
Suspender TARAA sem 40
TARAA
N=37
*Sem 0,4,8,12 **Sem 16,24,32
TARAA
TARAA + ALVAC
p
t sin TARAA
(mediana en días)
89
177
0.01
Pacientes sin
TARAA a la sem 100
19%
38%
0.085
Levy Y, et al. CROI 2005#133LB
Vacuna Canarypox en pacientes con ARVs.
QUEST:
QUEST:
↑IF-γCD4
CD4yy CD8,
CD8, ≠≠en
enel
elnivel
nivelde
dela
laviremia
viremiayy CD4s
CD4s
↑IF-γ
alsuspender
suspender ARV.
ARV.
al
PRIMOVAC, ANRS
ANRS 095
095
PRIMOVAC,
dosisde
de ALVAC-HIV-vCP
ALVAC-HIV-vCP1433
1433yy lipopéptidos
lipopéptidos con
con
44dosis
IL-2,no
nobeneficios.
beneficios.
IL-2,
VACCITER
VACCITER ANRS
ANRS 094
094
48pacientes
pacientescon
conCD4
CD4>400
>400Cel/mm
Cel/mm33
48
dosisde
de ALVAC-HIV-vCP
ALVAC-HIV-vCP1433
1433
44dosis
↑Respuestaproliferativa
proliferativap-24→tiempo
p-24→tiemposin
sinTARAA.
TARAA.
↑Respuesta
Curr Opin HIV AIDS 2006;1:323-9.
Adenovirus: el vector ideal?
•• Tropismo
Tropismo por
por el
el
epitelio
epitelio de
de la
la
mucosa.
mucosa.
•• Crecimiento
Crecimiento en
en
medios
medios de
de cultivo.
cultivo.
•• Viriones
Viriones sin
sin
envoltura→
envoltura→
estabilidad.
estabilidad.
•• Vacunas:
Vacunas: oral
oral oo
intranasal.
intranasal.
AIDS Rev 2003;5:178-85.
Pruebas clínicas con Adenovirus
Tipo
Inmunógeno
3 AdV
Subtipo B:
gag, pol o nef
4 AdV
(VRCAd5)
Estudios en
primates no
humanos
Fase 1.
Progresión: >2000 p
280 días.
Subtipo B:
Progresión:
gag- pol.
168 días.
Subtipo A,C,D:
env
Resultados
↑LTC 70%.
Inmunidad
previa?
↑↑Monogen.
Inmunidad previa
>Ag env.
CID 2006;43:500-11.
Vacunas Adenovirus: estudio fase 1: tgAAC09
(DNA del subtipo C / genes gag, y pol).
• 80 voluntarios en Europa e India, recibieron diferentes
dosis de la vacuna. 3 x 109 DRP, 3 x 1010 DRP 3 x 1011
DRP.
• Reacciones adversas: 20% sin diferencia con el
placebo.
• Evento adverso: diagnóstico nuevo de VIH en un caso.
• Seroconversión para el VIH: ninguna y no evidencia de
partículas virales en las secreciones.
• Altamente inmunogénica.
• Futuro:
– Estudios fase 2.
– Vigilar efecto de Acs circulantes previo a la vacuna.
– Vigilar estrategia de vacunación heteróloga.
J Van Lunzen y cols Abstract # 474 CROI 2007.
http://chi.ucsf.edu/vaccines
Estudios Fase 1
#
Inducción
Refuerzo
HVTN 042/ANRS VAC19
(n=174)
Cerrado
Canarypox vector (clade B Env,
Gag, Pro, RT, Nef)
Lipopéptidos (poly-epitopic:
clade B Gag, Pol, Nef)
HVTN 049 (n=96)
Cerrado
DNA plásmidos (clade B Gag,
Env)
Subunidad protéica (clade B
Env)
HVTN 050/Merck 018 (n=435)
cerrado
Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag)
HVTN 055 (n=150)
cerrado
MVA vectores (clade B Env,
Gag; Tat, Rev, Nef, Pol)
Fowlpox vector (clade B Env,
Gag; Tat, Rev, Nef, Pol)
HVTN 060 (n=144)
reclutando
DNA plásmidos (clade B Gag)
péptidos
Estudios Fase 2
#
HVTN 502/Merck 023 (n=3000)
Reclutando pacientes en sitios
clade B
Inducción
Refuerzo
Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag-PolNef)
HVTN 204 (n=480) Reclutando
DNA plásmidos (clade B Gag,
Pol, Nef; clade A,B,C Env)
HVTN 503 (n=3000) Reclutando
Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag-PolNef)
Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag-Pol;
clade A,B,C Env)
Respuestas discordantes a TARAA:
•• Pacientes
Pacientes con
con carga
carga viral
viral indetectable
indetectable no
no
siempre
siempre desarrollan
desarrollan reconstitución
reconstitución
inmune.
inmune.
–– Respuesta
Respuestadiscordante
discordanteha
hasido
sidoobservada
observadaen
enel
el11-36%
11-36%
del
deltotal
totalde
depacientes
pacientesbajo
bajotratamiento.
tratamiento.
–– 7-15%
7-15%presentan
presentanrespuesta
respuestaparadójica:
paradójica:incremento
incrementode
de
CD4s
CD4syyfalla
fallavirológica.
virológica.
Curr
CurrOpin
OpinHIV
HIVAIDS
AIDS2006;1:50-5.
2006;1:50-5.
Journal
Journalof
ofClinical
ClinicalVirology
Virology2005:33;110-5
2005:33;110-5. .
3
•• Pacientes
Pacientes con
conCD4s
CD4s<200
<200cél/mm
cél/mm3,,con
con11año
añode
de
TARAA
TARAAtienen
tienenun
unriesgo
riesgomayor
mayor de
depresentar
presentar
infecciones
infeccionesoportunistas,
oportunistas, aapesar
pesar de
delograr
lograr CV
CV
indetectable
indetectable(RR
(RR3.08
3.08p=0.05).
p=0.05).
MMLoutfy
Loutfy yycols
colsAbstract
Abstract H-1403
H-1403ICAAC
ICAAC2006.
2006.
Determinantes inmunológicos de la
reconstitución inmune: HLABw4 vs Bw6
Abstract # 141 CROI 2007. Rauch y cols
IL-2: nuevas evidencias
Abstract 395, CROI 2007.
Intermittent Interleukin-2 Therapy Induces the Expansion of Naïve and Central
Memory CD4 T Cells and Has No Impact on HIV-specific T-cell responses in
ART-naïve HIV-infected Patients: Immunological Substudy of the
ANRS 119 Interstart Trial. A Venet y cols.
••
••
••
n=
n= 130
130ptes
ptes VIH+
VIH+ sin
sinprevia
previaexposición
exposiciónaaTARAA.
TARAA.
3
CD4s
CD4s 300-500
300-500cél/mm
cél/mm3..
IL-2
IL-2(4.5
(4.5MUI
MUI 22veces/día
veces/díadurante
durante55días,
días,en
enlas
las semanas
semanas
0,8
0,8yy16.
16.
Mediana basal
IL-2
(n=26)
Grupo Control
(n=24)
CD4+ cell (cells/mm3)
375
386
• CD4+
379
396
• CD8+
906
890
4.4
4.5
CV (log copias/mL)
Mediana
IL-2 Grupo
(n=26)
Control Grupo
(n=24)
CD4+ T
+123
-10
• Vírgenes
+19*
-29
• Memoria Central
+59*
-15
• Memoria
efectora
+20
+20
• Efectores
-9
-13
+214
+93
CD8+
* P ≤ 0.035 para IL-2 vs. control.
Abstract 477 CROI 2007: The TILT Trial - A Pilot Trial of
ART Interruption with and without the Use of IL-2
B. Angus y cols.
•
•
•
•
n= 90 ptes.
CV <50 copias/mL.
CD4 >300 cél/mm3
CD4 nadir >100 cél/mm3.
Media 40 a (DE 7.8)
754 cel/mm3 (200-1400)
268 cel/mm3
n=27
No interrupción de TARAA
n=28
Interrupción de TARAA*
n=31
Interrupción de TARAA + IL-2**
* Reinicio de TARAA con CD4 <200
**IL-2 4.5 MUI
nuevos
ARVs
Grupo
1
Grupo
2
Grupo
3
p
60%
57%
45%
NS
66%
34%
0.002
ARVs
sem 96
CD4s
sem 9
-10
-30
+321
<0.0001
CD4s
sem 105
-24
-212
-268
0.0002
Conclusiones
• Varios tipos de vacunas en investigación.
– VVA son inmunogénicas pero seguras??
– VVM son difíciles de producir, inducción de Acs
neutralizantes.
– Vacunas anti-envoltura son subtipo-específicas e
inducen bajos niveles de Acs.
– Vectores vivos recombinantes inducen respuesta
LT pero pobre Acs.
• Combinación de vectores y subunidad
gp120, podrían mejorar la respuesta inmune.
Conclusiones
• Estudios clínicos de vacunas para el VIH
poseen interrogantes éticos y científicos:
–
–
–
–
Inmunidad humoral versus celular.
Grado inmunogénico requerido.
Países en desarrollo o en países desarrollados.
Cómo tratar la seroconversión?
• IL-2 … papel en la reconstitución inmune.