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Infección aguda por VIH:
tratamiento precoz para preservar
la respuesta inmune
Roberto C. Arduino, MD
Profesor Asociado de Medicina
The University of Texas-Houston
División de Infectología
Objetivos
!Como reconocer la infección primaria por VIH
!Cuando y como estudiar al paciente
!Respuesta inmune en la IPV
!Ventajas y desventajas del tratamiento ARV
Infección primaria por VIH
!Casi el 90% de los pacientes presentan
síntomas
!Sub-diagnosticada porque
!Bajo índice de sospecha
!Carencia de un test diagnóstico rápido
!Falta de reconocimiento de los síntomas en las
personas en riesgo
¿Tiene este paciente una
infección primaria por VIH?
!Paciente masculino de 22 años de edad
!Malestar, artralgias, mialgias y exantema cutáneo
de una semana de duración
!Sexo anal receptivo anónimo con otro hombre
!3 semanas antes de la aparición de síntomas
!Examen físico: afebril, adenopatías difusas,
exantema maculopapular
Hecht FM. 2004.
Exantema macular troncal
¿Preguntas?
!¿Debemos estudiarlo para descartar una IPV?
!¿Cuáles con los estudios indicados?
!¿Cómo interpretamos éstos estudios?
Riesgo según tipo de exposición
sin protección
Vía de exposición
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
riesgo cada 10.000 exposiciones
a una fuente infectada (%)
Transfusión de sangre
9.000
(90)
Vertical
2.400
(24)
Compartir agujas - drogas inyectables
67
(0,7)
Sexo anal receptivo
50
(0,5 – 3)
Pinchazo percutáneo con aguja
30
(0,3)
Sexo vaginal receptivo
10
(0,1)
Mucocutánea (sangre)
9
(0,09)
Sexo anal insertivo
6,5
(0,06)
Sexo vaginal insertivo
5
(0,05 – 0,1)
Sexo oral receptivo
1
(0,01)
Sexo oral insertivo
0,5
(0,005)
MMWR. January 21, 2005. Vol 54, No. RR-2.
Síntomas característicos del síndrome
retroviral agudo en la IPV
Síntomas
Fiebre
Exantema
Ulceras orales
Artralgias
Faringitis
Pérdida de peso (>2,5Kg)
Pérdida de apetito
Malestar
Mialgias
Síntomas neurológicos
Frecuencia
80%
51%
37%
54%
44%
32%
54%
68%
49%
12%
Hecht FM et al. AIDS, 2002. Análisis multivariado
ODDS
5.2
4.8
3.1
1.6
2.6
2.8
2.5
2.2
2.1
valor de p
<0.0001
<0.0001
0.003
0.009
0.01
0.01
0.01
0.04
0.04
Síndrome retroviral agudo en la IPV
!Síntomas más frecuentes
!fiebre (96%), linfadenopatías (74%), faringitis (70%),
mialgias (54%), diarrea (32%), cefaleas (32%)
!Exantema máculopapular (70%)
!cara, tronco, extremidades, palmas y plantas
!úlceras orales, esofágicas o genitales
! Síntomas neurológicos (12%)
!meningitis aséptica o meningoencafalitis
!neuropatía periférica, síndrome de Guillain-Barré,
parálisis facial, alteraciones mentales
Enantema macular
Ulceras orales
Walker, B. 40th IDSA, Chicago 2002.
Período de incubación
!2 semanas es lo típico entre la exposición y
la instalación de los síntomas
!Rango entre 1 – 4 semanas
!Se reportaron casos de instalación más
tardía de los síntomas
Resumen del riesgo de IPV
en el paciente presentado
!Exposición de alto riesgo
!Síntomas con riesgo moderado a alto
!exantema, malestar, artralgias, mialgias
!No fiebre, faringitis, úlceras orales
!Período de incubación prolongado
Resultados de los estudios
!ARN VIH = 592 copies/mL
!ELISA para VIH = negativo
!¿Tiene éste paciente una IPV?
1 millón
HIV RNA
100,000
10,000
1,000
100
Ac
P24 +
+
_
Exposición
Síntomas
10
0
3
14
21
Días
28
35
Anticuerpos anti HIV-1
HIV RNA carga viral
Evolución típica de la
infección primaria por VIH
Diagnóstico de la IPV
! Carga viral VIH
! Carga viral >3,000 copias/mL (>50,000)
! 3-5 días antes de la antigenemia p24
! 1-3 semanas antes del ELISA
! sensibilidad: 100%; especificidad: ~ 97%
! Antigenemia p24
! Falsos negativos (complejos p24-anti-p24)
! sensibilidad: ~ 75-88%; especificidad: 100%
! ELISA
! positivo 22-27 días después de la infección por VIH
! “Detuned ELISA”
! positivo 4-6 meses después de la infección por VIH
Control inmune del VIH
Carga viral (Log)
LTC
NAb
Exposición 12
15
21
28
180
RNA
p24
EIA
WB
Detuned EIA
Aguda
Reciente
Crónica o Establecida
SIDA
Recomendación
!ARN VIH entre 50 - 5.000 “indeterminado”
!Considerar
!Estudio del ARN VIH en duplicado si es
detectable, y/o
!Antígeno p24 pareado
!Confirmar el ARN VIH con ELISA y Western
Blot
PCR para el diagnostico de
infección aguda por VIH
! 187.135 mujeres en riesgo estudiadas para VIH
(50.766 clínicas obstétricas) en Carolina del Norte
! 459 con EIA positivo para VIH; 16 (3%) (5 embarazadas) con
EIA negativo tuvieron PRC positiva
! 227.566 tests en sitios públicas en Carolina del Norte
! 1.123 casos con EIA positivo; 48 (4%) con EIA negativo
tuvieron PRC positiva
! Tasa de transmisión estimada por acto = 1:13-1:18 coito no
protegido durante la infección aguda por VIH
Patterson K, et al. 13th CROI, 2006, #370; Pitcher C, et al, ibid, #371; Simpsom K, et al. ibid, #374.
Diagnósticos diferenciales
!Mononucleosis infecciosa
!Sífilis secundaria
!Infecciones respiratorias altas virales
!Faringitis estreptocócica
!Toxoplasmosis aguda
!Otros tipos de exantemas
La clave está en el interrogatorio
con la historia previa de exposición al VIH
IPV vs. Mononucleosis
Inf. primaria por VIH
Mononucleosis
! instalación aguda
! instalación insidiosa
! poca o sin hipertrofia tonsilar ! hipertrofia tonsilar marcada
! faringitis exudativa
infrecuente
! faringitis exudativa es
frecuente
! úlceras mucocutáneas
frecuentes
! ausencia de úlceras
mucocutáneas
! exantema es frecuente
! exantema infrecuente
(excepto por la ampicilina)
! posible diarrea
! no diarrea
Evolución de la infección por VIH-1
Linfocitos CD4 (células/mm3)
Enfermedades
oportunistas
Síntomas
constitucionales
semanas
años
VIH ARN plasma (copias/mL)
Latencia clínica
Muerte
Viremia plasmática cultivo (título)
Infección
primaria Síndrome retroviral agudo
Diseminación del virus
Infección de órganos linfáticos
Los niveles de ARN VIH “set-point”
predicen la progresión de la infección
ARN VIH-1 in plasma (copias/mL)
Pacientes con SIDA
5 años después de la infección
Progresión rápida
Progresión moderada
Progresión
Contención relativa
dellenta
VIH
Límite de detección (7%)
Años luego de la infección
Modificado de R. Lyles et al. JID 2000;181:872.
¿Por qué baja la carga viral
luego de la IPV?
!Los anticuerpos neutralizantes puede
reducir la carga viral al inicio de la infección
!La respuesta Linfocitos T Citotóxicos o LTC
(células T CD8) son probablemente la clave
principal del control de la carga viral inicial
Rol de la inmunidad humoral y celular
en el control de la viremia
Th
Célula B
LTC
CD8
Th
CD4
Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001.
CD4
Ab Neutralizantes
V3 loop
Sitio unión al CD4
Proteína gp41
!
!
!
Inhibición del la producción
de VIH mediante LTC
VIH
Célula CD8 Efectora
HLA Clase I
concordante
Lisis de células
infectadas
Perforinas
Ganzimas
Fas/FasL
Citoquinas
Interferon-γ
TNF-α
Respuesta inmune
específica
Respuesta inmune
generalizada
Modificado de Walker BD. 6th CROI, Chicago, 1999.
Quimoquinas
MIP-1α
MIP-1β
RANTES
3
10000000
1000000
2
100000
10000
1
1000
0
100
0
100
200
300
Días post-infección
Wilson et al 2000
400
Carga viral (copias/ml)
% coloración HLA-B27-Gag
Respuesta LTC específica durante la
infección primaria restringida al HLA-27
Normal
LCT
Virus
Magnitud de la viremia o LCTs
Magnitud de la viremia o LCTs
Actividad de los LCT sobre la viremia
aguda en monos infectados con SHIV
Tiempo
Letvin NL & Walker BD. Nature Medicine. July 2003.
Carente de CD8
Virus
LCT
Y … ¿Cuál es el rol de los CD4?
Función de las células CD4 T-Helper:
mecanismos de activación
HLA Clase II
RCT
Célula
dendrítica
Activación y
secreción de
citoquinas
CD4+
Célula presentadora
de antígenos (CPA)
Cohen DE and Walker BD. CID 2001.
Célula T-helper
CD4 +
Se requieren CD4 VIH
específicos para activar las LTC
CPA
Célula Pre-Th
Célula infectada
con VIH
Th activado
LTC activado
CPA activada
Coehn DE and Walker BD. CID 2001.
Función de las células CD4 T-Helper:
pérdida de la respuesta anti-VIH específica
MHC Clase II
RCT
Célula
dendrítica
CD4+
CPA en el sitio de
replicación del VIH
Walker BD. 6th CROI, Chicago, 1999.
Linfocito CD4+ T-helper
reactivo contra el VIH
Activación y
secreción de
citoquinas
Las células CD8 dependen de los CD4
Célula dendrítica
VIH
CD4 helper
VIH
Lisis de células
Infectadas
•Perforina
•Granozima
•Fas/FasL
VIH
Citoquinas
•Interferon-γ
•TNF-α
naive
memoria
VIH
Efector CD8
CD4 helper
McMichael et al. Nature 2001.
Quimoquinas
•MIP-1α
•MIP-1β
•RANTES
Destrucción de células infectadas con VIH
Células efectoras
CD8
Células T helper
Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001.
Células infectadas
con VIH
Destrucción de células infectadas con VIH
Células efectoras
CD8
Células T helper
HAART
Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001.
Células infectadas
con VIH
¿Una ayuda para los CD8?
Iniciar la respuesta de las células CD8
Mantener a las células CD8 de memoria
Esenciales para las función de las células CD8 (producción
de citoquinas y perforinas que median la destrucción celular)
La respuesta CD4 especifica para el VIH esta
alterada
Respuesta de los CD4 al p24 gag-especifico del
VIH en pacientes VIH positivos y controles
Índice de estimulación
1,000
100
10
1
Controles
Crónicos
Aguda
tratados No tratados
Rosenberg ES et al. Nature 2000;407:523.
Aguda
tratados
LTNPs
Cepa VIH resistente a ARV
Respuesta anti-VIH CD8 específica
! 57 voluntarios con infección
Variedad
LTNP
(CV <50)
No control
(CV ≥750.00)
! Aguda tratados
! Crónica tratados
! Aguda/Interrupción del TTO
! Crónica no tratados
! ELISPOT
! No correlación entre la
Aguda Crónica
tratados tratado
Aguda Crónica
STI No tratados
Magnitud
LTNP
(CV <50)
No control
(CV ≥750.00)
variedad (número de
epítopes) y la magnitud de la
respuesta celular T y la carga
viral o el recuento de CD4
Addo MM et al. J Virol 2003;77:2081.
Aguda Crónica
tratados tratado
Aguda Crónica
STI No tratados
Depleción preferencial de CD4
de la mucosa intestinal
Brenchel et al. JEM 2004;200:752.
Entonces … ¿Por qué se pierde
el control de la replicación viral
en el tiempo?
Infección por VIH-1: dinámica viral
10-4 10-5 mutaciones
Transcriptasa reversa
sin “proof-reading”
Rápido recambio
Vida media 56 minutos
diversidad genética
escape viral
Presión selectiva
Producción de 1010
viriones por día
Pérdida de CD4 en la infección por VIH
Infección aguda
! Infección precoz, masiva y rápida de los CD4 memoria
! Depleción de los CD4 de memoria dentro de los 2 semanas
de la infección
! Depleción de los tejidos linfáticos asociados a tracto
gastrointestinal (GART)
Infección crónica
! Alto flujo de recambio por activación crónica CD4
! naive " memoria " muerte celular
! Producción insuficiente (células naive y timo)
! Destrucción de la arquitectura de los ganglios linfáticos
Respuesta LTC restringida al HLA-B27
• Reconocimiento del epítope KTWIIMGLLK en personas que
expresan la molécula HLA B27
I
K
W
M
I
G L
L
K
T
Molécula HLA-B27
Walker BD. 10th CROI, Boston, 2003.
Escape de la respuesta LTC
• Falta de reconocimiento del epítope KTWIIMGLLK en
personas que expresan la molécula HLA B27
• Escape inmunológico y no control de la replicación viral
T
M
I
K
W
I
G L
L
K
Molécula HLA-B27
Walker BD. 10th CROI, Boston, 2003.
Escape inmunológico de los LTC
en monos infectados con SHIV
Barouch DH et al. Nature 2002;415:335-339.
Control inmune del VIH
Carga viral (Log)
LTC
NAb
Respuesta
inmune
Infección aguda
6 – 12 semanas
Escape
Período asintomático
1 – 15 años
SIDA
2 – 3 años
Como evade el VIH la respuesta CD8 LTC
Mecanismo
Resultado
Latencia del provirus
Secuestración
Uso del co-receptor CXCR4
falta expresión de antígenos
antígenos invisibles
insensible a las quimoquinas
Reg. negativa Clase I HLA
Reg. negativa Clase II HLA
Reg. positiva del Fas
invisible a las células CD8
invisible a las células CD4
autodestrucción de los CD4
Mutación del epítope
no reconocimiento
antagonismo de las células T
McMichael AJ & Rowland-Jones S. Nature 2001;410:980.
Patogénesis del VIH in la IPV
! El “set-point” de la CV ocurre en el primer año y predice el
curso a largo plazo
! Fluctuaciones de la CV
!Escape del sistema inmune seguido de la emergencia de
una nueva respuesta
!Evolución viral resultante de la presión selectiva de los
anticuerpos neutralizantes y la respuesta LTC
!Compromiso del “fitness” viral por la mutaciones
seleccionadas
! Respuesta inmune mas efectiva o mayor compromiso del
“fitness” por el escape = # CV
Activación del “set-point”
! La activación de la células T es el mejor elemento
que predice la progresión de la infección por VIH
(Giorgi, 1999, JID)
! También hay un set-point de la “activación inmune”
(Deeks, 2004, Blood)
! ¿Podemos alterar el “set-point” de la carga viral y
activación del sistema inmune?
¿Tratamos o no tratamos
a los pacientes con IPV?
Ventajas del tratamiento
precoz de la IPV
! Preservar la respuesta inmune específicas contra el VIH
! Reducir el establecimiento de reservorios VIH latentes
! Controlar la producción viral sin tratamiento (STI)
! Bajar el “set point” viral y hacer mas lenta la progresión de la
infección
! Frenar la evolución y diversidad viral
! Atenuar los síntomas del síndrome retroviral agudo
! Disminuir el riesgo de transmisión del VIH
Desventajas del tratamiento
precoz de la IPV
! Efectos adversos y toxicidad de los ARV
! Falta de evidencias del beneficio clínico
! Costo del tratamiento a largo plazo
! El desarrollo de resistencia en pacientes con falla virológica
limita los tratamientos futuros
! Adherencia al tratamiento ARV
! Controversias acerca de la duración del tratamiento una
vez iniciado
! Inicio de ARV en paciente que puede no necesitarlos
Estudios clínicos
! Estudios pilotos pequeños
! Seguimiento breve
! Sólo dos estudios randomizados, placebo, usando
monoterapia (tratamiento subóptimo)
! En estudios no randomizados, el tratamiento
antirretroviral combinado precoz:
! Controla la carga viral (no detectable 70-95%)
! Aumenta los CD4
! Les falta demostrar beneficio clínico comparado al
tratamiento diferido
Tratamiento de la IPV
! Estudio europeo, multi-céntrico,
randomizado, doble ciego, placebo
! 77 pacientes
! AZT 250mg c/12h vs. placebo
! Duración del tratamiento: 6 meses
! Media de seguimiento: 28 meses
Kinloch-de Loës S et al. NEJM 1995;333:408. Kinloch-de Loës S & Perneger TV. JI 1997;35:111.
AZT en la IPV: resultados
! Infecciones oportunistas menores (zoster, muguet,
leucoplasia vellosa)
! Placebo:
! AZT:
8 pacientes
1 paciente
p=0,009
! Placebo:
! AZT:
$ 27 células/mm3
$ 157 células/mm3
p=0,07
! CD4 a los 6 meses
! Diferencia entre los grupos se perdió a los 28 meses
post-tratamiento
Kinloch-de Loës S et al. NEJM 1995;333:408. Kinloch-de Loës S & Perneger TV. JI 1997;35:111.
Estudios randomizados comparativos
Autores
Año
N
Tratamiento
Kinloch-de
Loës y col –
EuropaAustralia
1995
1997
77
~25 días
SRA
39 AZT vs.
38 placebo
24 sem.
Niu MT y
col. DATRI
002
1998
28
SRA
síntomas
AZT vs.
placebo
24 sem.
Dybul y col.
2002
4
5
d4T 3TC IND EFV IL2
d4T 3TC IND EFV
Zala y col.
2002
12
12
d4T ddI NVP HU
d4T ddI NVP
Resultados
# IO menores $ CD4 a
6 meses; diferencia no
significativa a los 28
meses
$ CD4 pero no
demuestran diferencia en
CV o progresión de la
enfermedad
100% <50
100% <50
50% <50 – 33% B o C
75% <50 – No B, C
El “paciente Berlín”
discontinuación no planeada del TTO ARV
Carga viral (copias/mL)
TTO ARV comenzado antes de la seroconversión
ddI + HU + IDV
Epididimitis Hepatitis A
día 15-22 día 121-137
Sin TTO ARV
Sin TTO ARV desde el día 176
Días
Lisziewicz J et al. N Engl J Med 1999;340:1683.
Resultados de las STI: cohorte del MGH
! 8 pacientes con IPV aguda o reciente
! 5 de 8 tuvo una CV < 500 copias/mL luego de una
media de seguimiento de 6,5 meses sin ARV
Comparado con grupo control
! 4 de 109 pacientes no tratados en el MACS tuvo una
carga viral < 500 copias/mL a los 30 meses luego de la
infección (p <0,001)
Rosenberg et al. Nature 2000;407:523.
% con CV < 5.000 copias/mL
Seguimiento de la cohorte del MGH
60
n = 14
50
40
30
20
10
n=8
n=6
n=3
6 meses
12 meses
24 meses
0
Kaufman DE et al. PLOS Medicine 2004;1:e36.
Resultados de los STI
! Control inicial de la viremia no sostenido en el tiempo
! La respuesta inmune CD4 o CD8 especifica para el VIH
no predijo la duración del control de la CV
! Puede que se necesite medir otros parámetros de la
respuesta celular inmune y/o
! Resulte de una escape del control inmune
! No responde la pregunta si se logró disminuir el “setpoint” de la CV y su beneficio clínico
Kaufman DE et al. PLOS Medicine 2004;1:e36.
Resultados UCSF Options Project STI
100000
1000
100
10
Sem ana de STI
24
12
24
20
16
12
10
8
6
4
3
2
1
0
1
-1
Carga viral
10000
Estudio UCSF STI:
3 combinaciones de resultados
Paciente
Respuesta celular
T al Gag y Nef
311
Amplia
Control parcial
313
Amplia
Control Parcial
536
Amplia
Control Parcial
627
Estrecha
No Control
410
Estrecha
No control
614
Estrecha
Viremia
Control Parcial
Hipótesis emergente
! Los epítopes blancos presentados por las moléculas clase I
del HLA varían según el tipo de HLA
! El tratamiento de la IPV puede generar una respuesta
inmune mejor pero no lo suficiente como para prevenir el
escape inmune
! El VIH muta para escapar el reconocimiento de los LTC
! 614 tuvo una respuesta LTC dirigida a una región altamente
conservada del virus
! La respuesta LTC dirigida a epítopes que pueden mutar y
afectan en gran escala el “fitness” es mas efectiva que si la
mutación ocurre en sitios que afectan poco el “fitness” viral
Análisis del tratamiento ARV
cohorte AIEDRP: estudio observacional
! ≤ 6 meses de la seroconversión VIH
! Grupos de tratamiento:
! HAART iniciado dentro de los 6 meses de la seroconversión
! ≥ 12 semanas con HAART
! no HAART por ≥ 4 semanas
! Divididos en HAART ≤ 2 semanas de la seroconversión
(aguda) vs. > 2 semanas (precoz)
! Grupo no tratado:
! Seguimiento ≥ 24 semanas sin HAART
Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568.
Análisis
!Comparación de la CV y recuento de CD4 a
periodos similares de duración sin tratamiento
entre los dos grupos
!El período de observación sin tratamiento en el grupo
tratado comenzó al momento de discontinuar HAART
!Ajuste del análisis para controlar la diferencia de
la carga viral y el recuento de CD4 usando un
modelo linear mixto
Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568.
Características basales
Tratamiento
agudo
Características
n= 13
Edad (media años)
34
Masculino
100%
Caucásicos
75%
CV log10 (mediana)
5,8
CD4 (mediana)
488
AVR, sem. (media)
83
Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568.
precoz
n= 45
34
87%
87%
5,1
527
88
no
n= 337
33
91%
75%
4,9
508
-
TTO Precoz
4
5
Sin tratamiento
3
TTO Agudo
1
2
Carga viral
6
7
Carga viral en los tres grupos
0
Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568.
200
400
Días
600
1000
500
CD4 células/mm3
1500
Recuento de CD4 en los tres grupos
TTO Agudo
TTO Precoz
Sin tratamiento
0
200
Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568.
400
Días
600
Conclusiones
!El tratamiento en el período agudo mejora la CV
y el recuento de CD4 al menos por 18 meses
!El tratamiento iniciado el periodo precoz de la
infección tiene un beneficio mas transitorio
!El beneficio de la CV desaparece a los 6 meses
!El beneficio de los CD4 se mantiene pero disminuye
a los 12 meses
Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568.
Efecto del tratamiento en la infección
aguda o precoz sobre el nivel de CD4
Cohorte MGH tratada con ARV n=102
Cohorte MACS histórica sin tratamiento n=208
Recuento de CD4 (células/mm3)
800
p = 0,01
700
p = 0,001
p = 0,0007
600
500
400
300
200
100
0
Basal
6
12
meses
Kassutto S. CID 2006;42;1024.
24
36
¿Qué necesitamos saber?
!Cuando es oportuno comenzar
!Tres o cuatro antirretrovirales
!Que usar
! inhibidores de la proteasa
!inhibidores no-nucleósidos de la TR
!Ambos
!Cuanto tiempo tratar
!Que respuesta esperamos
Estudio de vigilancia de la resistencia
del VIH en EEUU
n = 787
diagnóstico reciente
8 ciudades (2003–2004)
16
18
15,0
16
14,5
14
Pacientes (%)
14
Pacientes (%)
n = 55; edad = 16-24 años
Infección reciente
18,0
15 ciudades
12
10
8,4
7,1
8
6
4
2,8
3,1
12
10
8
6
2
2
0
0
cualquier
clase
INTR
INNTRI
IP
>2
Clases
Bennett D, et al. 12th CROI, Boston 2005, #674
4,0
4
cualquier
clase
INTR
3,6
INNTRI
IP
Viani R, et al, 13th CROI, Denver 2006, #21
Conclusiones del uso de ARV en IPV
! Mejor recuperación de CD4
! Es posible suprimir la replicación viral
! Retrasa la progresión de la enfermedad mientras se
toman
! Tratamiento transitorio no beneficia el control de la
carga viral
! Los pacientes deben ser informados de los riesgos,
beneficios e incertidumbre
! Los estudios clínicos continúan siendo claves
Estudios nuevos
!AIEDRP/AACTG estudios colaborativos
!501: Ciclosporinas en la IPV aguda
!# la activación durante la infección aguda por
VIH podrían # activación de CD4 y mejorar su
recuperación
!En estudios no randomizados, CD4 $ 370
células/mm3 mas a las 4 semanas de recibir
CsA (Rizzardi)
!503: tratamiento vs. no tratamiento en la
infección aguda por VIH
Infección primaria por VIH (IPV)
! Definición: período entre la adquisición de la infección y
la seroconversión por ELISA / WB
! Resultados de laboratorio
! ELISA negativo y Western Blot negativo
! ELISA positivo pero Western Blot negativo
! Caída rápida del recuento de CD4
! Caga viral muy elevada
! Altamente transmisible
! La mayoría de los pacientes (80%) tienen síntomas
“síndrome viral” o “infección mono-like”
Recuento total de linfocitos y CD4
Referencia
RTL
células/mm3
CD4
células/mm3
Nro. pts
Sensibilidad Especificidad
VIH pos.
Blatt et al.
JAMA
1993
<1,000
<200
828
Post et al.
QJM
1996
<1,000
<200
831
Jacobson et
al. IAC
2002
<1,900
<350
Kumarasamy
et al. JAIDS
2002
≤1,400
<200
53%
89%
2044
74%
73%
405
73%
88%
Síndrome retroviral agudo en la IPV
! Síntomas aparecen 2-4 semanas luego de la infección
! Duran 2-8 semanas, linfopenia y linfocitos atípicos
! Diagnostico por carga vial VIH (>5,000 copias/mL)
! ELISA todavía es negativo
! El “set point” de la carga viral y la duración de los
síntomas (>14 días) predicen progresión
! El tratamiento ARV es controvertido
¿Por qué la IPV es una emergencia?
!El tratamiento precoz puede ser beneficioso
!Preserva la inmunidad específica contra el VIH
!Mantiene la integridad de la respuesta inmune
!Reduce el riesgo de transmisión viral
!Establece un “set point”
!Reduce la aparición de mutaciones
!En contra: efectos adversos de los ARV, costo,
aparición de resistencia, no evidencias de
beneficio clínico
Estructura del VIH-1
gp120 (SU)
p6, 9 (NC)
gg41 (TM)
p24 (CA)
p51 (RT), p66
p11 (IN)
p17 (MA)
Genoma del VIH-1
VPR REV
REV
TAT
VIF TAT VPU
NEF
GAG
LTR
POL
ENV
! 9.749 nucleótidos
! 3 genes estructurales
! 6 genes regulatorios
! 15 proteínas virales
LTR
Dinámica de la replicación viral en vivo
CD4 productivos,
infectados - T½ ~ 0.7 d
99-93%
T½ ~ 56 min
VIH-1 libres
CD4 no infectados,
activados
Simon and Ho. Nature Reviews. Dec 2003.
Diseño del estudio
!28 hombres enrolados (1996-1999)
iniciaron o continuaron HAART pre- o postseroconversión
!Control, 17 pacientes comenzaron HAART
durante la infección crónica
!Medición del ADN HIV-1 en células
mononucleares periféricas
!Determinación de unidades infecciosas por
millón (UIPM) usando virus de la células CD4
en reposo
HAART iniciado dentro de los 6 meses de la
seroconversión # los reservorios tisulares
Reservorios celulares de VIH-1 en relación al comienzo de HAART
Preseroconversión
Postseroconversión
Infección
crónica
Reservorio VIH-1, UIPM
0.03
0.09
1.1*
Mediana del número de
células latentes conteniendo
virus replicable
4000
13,000
160,000
*P = .00002 vs cohorte pre-seroconversiónt; P = .0005 vs cohorte post-seroconversiónt
Strain MC, et al. J Infect Dis. 2005;191:1410-1418.
Conclusiones
! El comienzo de HAART durante la IPV limita el
tamaño de los reservorios celulares latentes
! Significado clínico desconocida
! Proporción de pacientes con virus replicable no
detectable
! Comienzo de HAART pre-seroconversión, 100%
! Comienzo de HAART < 6 meses post-seroconversión, 75%
! “Clearance” significativo del virus en el primer año de,
que disminuye con los años posteriores de
tratamiento
Respuesta de los CD4 al VIH
1. Respuesta proliferativa débil de los CD4 al VIH y antígenos de
memoria in vitro; pero buena respuesta en cultivos a corto plazo
2. Los pacientes “long-term slow progressors” tienen buena
respuesta proliferativa de CD4 al gag;
La repuesta proliferativa de las células T puede ser preservada
con el tratamiento precoz con HAART
(Rosenberg et al 1998)
3. El VIH infecta principalmente a las células CD4 especificas para
el HIV
(Douek et al 2002)
Sensibilidad y especificad de los tests
diagnósticos pre-seroconversión de la IPV
Hecht, AIDS
Test
Sen. Esp.
Antígeno p24 79% 99%
bDNA
100% 95%
ARN PCR
100% 97%
Daar, Annals
Sen.
Esp.
87%
100%
100% 97%
PCR en casos y en falsos positivos
!Los tests ARN VIH detectan bajo número de
copias
!La especificidad puede estar afectada por
contaminación de las muestras
!Rango en pacientes con IPV: 2.809 – 2.960.000
copias/mL
!Falsos positivos:
!bDNA 584 – 2.058 copias/mL
!PCR 58 – 103 copias/mL
Antigenemia p24 y falsos negativos
!4/5 pacientes con p24 negativa tuvieron
anticuerpos indeterminados
!El paciente restante con VIH negativo tuvo
con resultado positivo por EIA sandwich
!Problemas por el período de ventana
MACS: Progresión a SIDA según carga
viral y CD4 luego de la seroconversión
100%
Proporción con AIDS
(mediana a =5,4 años)
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
ARN <10K
CD4>500
Mellors, Annals, 1995;122:578
ARN <10K
CD4<500
ARN >10K
CD4>500
ARN >10K
CD4<500
Racionalidad del tratamiento de la IPV
!La erradicación no es una meta lógica
!Prevenir el daño inicial del sistema inmune
!Puede ser posible proteger el desarrollo de una
respuesta CD4 especifica para el VIH
!Puede lograrse una disminución de la
carga viral “set-point”
!¿Mejor control inmunológico del VIH a
largo plazo con un tratamiento de duración
limitada?
¿Debemos tratar la IPV hoy en día?
!Los beneficios del tratamiento no están
claramente probados
!El tratamiento dentro de las pocas semanas de
la IPV resulta en un beneficio al menos por 1,5
años luego de suspenderlo
!Los tratamientos prolongados no están
recomendados
1995
Pendiente = -0,47/d
T½ = 1,5 d
103
102
10
RTV
1
0
10
20
días
Simon and Ho. Nature Reviews. Dec 2003.
ARN copias por mL de plasma
ARN copias por mL de plasma
Caída de la carga viral del VIH-1
1997
106
Pendiente = -,3/d
T½ = 0,6 d
105
104
1ra. Fase
2da. Fase
3TC, TFV-DF, EFZ, LPV-RTV
103
0
1
2
3
4
días
5
6
7
Dinámica de la replicación viral en vivo
CD4 productivos,
infectados - T½ ~ 0.7 d
CD4 latentes en
reposo infectados de
memoria - T½ lenta
99-93%
1-7%
T½ ~ 56 min
VIH-1 libres
CD4 no infectados,
activados
Células de larga vida
Macrófagos, CFD,
Langerhan, glía
T½ ~ 14 d
Simon and Ho. Nature Reviews. Dec 2003.