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REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
MÚLTI L E
Imagen por susceptibilidad magnética por RM en la esclerosis múltiple
Álex Rovira
Volumen V - Nº 26 - Junio de 2013
Unidad de Resonancia Magnética (IDI). Servicio de Radiología.
Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Barcelona.
Evidencias existentes acerca de la posible implicación de los virus
en la esclerosis múltiple
Roberto Álvarez-Lafuente
Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos.
Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC),
Madrid.
Albert Gombault
Eduardo Gutiérrez-Rivas
Jubilado de: Unidad Neuromuscular. Servicio de Neurología. Hospital Universitario “12 de Octubre”.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense.
Madrid.
Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Málaga.
EDITA:
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E S T A F F
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© 2013
Sumario
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E
13
Volumen V - Nº 26 - Junio de 2013
Imagen por susceptibilidad magnética por RM
en la esclerosis múltiple
Álex Rovira
Unidad de Resonancia Magnética (IDI). Servicio de Radiología.
Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Barcelona.
5
Evidencias existentes acerca de la posible implicación
de los virus en la esclerosis múltiple
Roberto Álvarez-Lafuente
Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos.
Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC),
Madrid.
4
15
Albert Gombault
Eduardo Gutiérrez-Rivas
Jubilado de: Unidad Neuromuscular. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario “12 de Octubre”.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense.
Madrid.
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Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Málaga.
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Agenda de congresos
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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
Imagen por susceptibilidad magnética por RM
en la esclerosis múltiple
Álex Rovira
Unidad de Resonancia Magnética (IDI). Servicio de Radiología.
Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Barcelona.
RESUMEN. La imagen de susceptibilidad magnética (SWI) es una técnica relativamente reciente de RM que basa su contraste tisular en
las diferencias en las propiedades magnéticas existentes en los tejidos biológicos. En este artículo se revisan los resultados de la utilización de las secuencias SWI en pacientes con esclerosis múltiple, donde esta técnica ha abierto nuevas posibilidades en el análisis del
componente neurodegenerativo de la enfermedad.
Palabras clave: esclerosis múltiple, resonancia magnética, imagen por susceptibilidad magnética.
ABSTRACT. Susceptibility weighted imaging (SWI) is a relatively novel MR imaging technique, based on the differences in the magnetic
properties existing in biological tissues. This article reviews the results of the use of SWI sequences in multiple sclerosis, where this
technique has opened new possibilities for assessing the neurodegenerative component of the disease.
Key words: multiple sclerosis, magnetic resonance, susceptibility weighted imaging.
L
a imagen por susceptibilidad magnética (SWI) es una
técnica de RM, diseñada por Haacke en 20041, que
obtiene contraste de forma diferente al de las secuencias clásicas, en las que éste se obtiene a partir de
diferencias en los tiempos de relajación longitudinal
(T1) o transversal (T2). La SWI obtiene el contraste
a partir de las diferencias en la susceptibilidad magnética (SM) de determinados elementos o compuestos contenidos en los tejidos orgánicos2, los cuales
inducen variaciones en la fase de la magnetización
transversal. Estas variaciones no dependen de las características en la relajación intrínseca de los tejidos,
sino de las variaciones locales de la frecuencia de
precesión de los núcleos de hidrógeno, y se escalan
con la potencia del campo magnético3.
Los cuerpos materiales contienen cargas eléctricas en continuo movimiento (por ejemplo: electrones
girando en sus órbitas). En consecuencia, cuando están sometidos a un campo magnético, poseen propiedades magnéticas y, por tanto, comportamientos que
dependen básicamente de su composición electrónica. Estos comportamientos se cuantifican mediante la
SM, que es una medida de la tendencia a magnetizarse de un material cuando se coloca bajo el efecto
de un campo magnético externo. Los materiales se
pueden clasificar según el valor de su SM en dos grupos principales: los paramagnéticos y los diamagnéticos4. Los cuerpos con valores de SM < 0 se llaman
“diamagnéticos” y se conocen en general como “no
magnéticos”. En su interior el campo magnético tiende a ser menor que el del campo magnético externo
al que está sometido. Los tejidos biológicos son ge-
neralmente diamagnéticos, si bien poseen distintos
valores de SM. Esto origina que en las interfases
entre tejidos biológicos con diferente SM se originen variaciones locales del valor del campo magnético conocidos como gradientes de susceptibilidad,
que causan artefactos que distorsionan las imágenes
obtenidas. Los elementos o compuestos con valores
de SM > 0 se llaman “paramagnéticos” e inducen
incrementos locales del campo magnético. Los elementos de la tabla periódica clasificados en el grupo
de las tierras raras, como el “Gadolinio” o el “Dysprosium”, se encuentran entre las sustancias de mayor paramagnetismo por poseer múltiples electrones
no apareados. Este elevado paramagnetismo influye
en la relajación de los núcleos de 1H que se encuentran en su cercanía, por lo que pueden ser utilizados
como medios externos de contraste en RM. Dentro
de las sustancias paramagnéticas se encuentran las
“ferromagnéticas” (hierro), que se caracterizan por
tener un valor de SM muy elevado, y que entran en
sincronía cuando se someten al efecto de un campo
magnético externo.
Correspondencia: Álex Rovira – Unidad de Resonancia Magnética (IDI) – Servicio de Radiología – Hospital Universitari Vall d’Hebron
Universidad Autónoma de Barcelona – Passeig Vall d’Hebron, 119-129 – 08035 Barcelona – E-mail: [email protected]
Revisión
❑❑Características de las secuencias SWI
Las secuencias de SWI se obtienen combinando la
información proveniente tanto de las imágenes de
magnitud como de fase, maximizando estas últimas
las diferencias en el valor de SM de los vóxeles contenidos en la imagen. De esta forma, sustancias con
propiedades paramagnéticas por su contenido en
hierro, como la deoxihemoglobina, la hemosiderina
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Revisión
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Figura 1 Imágenes obtenidas con la secuencia de susceptibilidad magnética (SWI). De forma estandarizada se obtienen
cuatro tipos de imágenes: magnitud, fase, SWI, y venográfica. Esta última se obtiene a partir de una proyección de mínima
intensidad de las imágenes SWI que permite visualizar la conectividad de las estructuras venosas.
6
y la ferritina, y que se caracterizan por tener valores
de SM >0, producen un desplazamiento positivo en
las imágenes de fase, lo que permite diferenciarlas
de sustancias con propiedades diamagnéticas o “no
magnéticas”5.
Las imágenes de SWI se obtienen a partir de secuencias en eco de gradiente tridimensionales de alta
resolución ponderadas en T2* con compensación de
flujo en los tres ejes del espacio y con tiempos de eco
relativamente largos cuyo valor dependerá del campo
magnético utilizado (40 ms en campos de 1.5T; 25
ms en campos de 3T)3, 6. A diferencia de una secuencia convencional ponderada en T2* (que también
potencia las diferencias en SM al no corregir las incoherencias en la relajación transversal), las secuencias de SWI utilizan la información de la máscara de
contraste de fases, que tras ser filtrada para eliminar
artefactos de fase no deseados como son los secundarios a las interfases entre tejidos biológicos con
diferente SM (interfases entre tejido óseo y cerebral)
y las imperfecciones en la homogeneidad del campo
magnético, se multiplica a la máscara de magnitud
con el objeto de magnificar los efectos de SM. Ello
permite incrementar la conspicuidad de las venas
cerebrales (elevada concentración en deoxihemoglobina) y de tejidos con presencia de hierro, tanto de
origen hemático como no hemático, que aparecen
hipointensos en las imágenes de SWI. Debido a que
la escala utilizada en las imágenes SWI es arbitraria,
esta técnica no puede considerarse un auténtico método para cuantificar la concentración tisular de hierro. Sin embargo, recientemente se han desarrollado
técnicas que permiten realizar análisis cuantitativos
de las imágenes SWI (QSM, quantitative susceptibility mapping) que si bien tiene una cierta complejidad en su obtención, han demostrado una gran sensibilidad en la detección de hierro tisular3, 7.
Con frecuencia a las imágenes de SWI se les
aplica un programa de reconstrucción que crea proyecciones de mínima intensidad (mIP) que facilita
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la visualización de la conectividad de las estructuras venosas (venografía por RM). De esta forma, un
estudio completo de SWI incluye las imágenes de
magnitud, las imágenes de fase filtradas, las imágenes propiamente de SWI y la reconstrucción mIP o
imágenes venográficas (Figura 1).
La mayor sensibilidad de las secuencias SWI en
comparación con las secuencias en eco de gradiente ponderadas en T2* (habitualmente utilizadas para
identificar calcificaciones o hemorragias) se fundamenta en la información obtenidas con las imágenes de fase. Estas imágenes, y la información que de
ellas se deriva, suelen ser ignoradas en los estudios
clínicos de RM, con excepción de determinadas secuencias angiográficas (angiografía por contraste de
fases) o que analizan la dinámica del líquido cefalorraquídeo, en las que permiten obtener información
sobre la direccionalidad de tejidos con movimiento
macroscópico (sangre circulante, líquido cefalorraquídeo) gracias a los cambios en la fase de los protones inducidos por el mismo (Figura 2).
Con el desarrollo en los últimos años de técnicas de adquisición en paralelo, y la utilización de
equipos de 3T, es posible en la actualidad obtener
secuencias SWI con tiempos de adquisición aceptables (4-5 minutos), de alta resolución y con cobertura
cerebral completa8. Ello ha facilitado la implementación de esta secuencia en estudios experimentales y
clínicos de RM en diferentes procesos que afectan el
sistema nervioso central, como son los traumatismos
cerebrales, las enfermedades cerebrovasculares, los
procesos tumorales y las enfermedades neurodegenerativas9.
En la esclerosis múltiple las secuencias SWI se
han utilizado para analizar por un lado la presencia
de depósitos de hierro, tanto en la sustancia gris subcortical como en las lesiones visibles en secuencias
T2, y por otro la visibilidad o grosor de las venas
medulares de los hemisferios cerebrales y su relación
topográfica con las lesiones desmielinizantes focales.
Álex Rovira
❑❑Visibilidad de las venas cerebrales
Las lesiones de EM visibles en las secuencias ponderadas en T2 muestran una clara tendencia a localizarse en la sustancia blanca periventricular de los
hemisferios cerebrales, donde es frecuente que exista al menos una lesión de morfología ovoidea con
su eje mayor perpendicular al eje antero-posterior
de los hemisferios cerebrales10. Esta característica
morfo-topográfica se explica por la predisposición
de las placas desmielinizantes a situarse alrededor de
las vénulas, que en la sustancia blanca que rodea los
ventrículos laterales tienen un trayecto perpendicular
a las paredes ependimarias. Esta morfología ovoidea
es un reflejo radiológico de los llamados dedos de
“Dawson”, hallazgo histopatológico descrito por este
autor y que indica la localización de las placas desmielinizantes rodeando estructuras venulares11.
Tan et al.12, utilizando una secuencia venográfica
de alta resolución en un equipo de 1,5T, similar a la
secuencia SWI, identificaron la distribución perivenular de las lesiones desmielinizantes, confirmando
que su topografía y morfología viene determinada,
al menos en algunas lesiones, por la localización y
orientación de las vénulas. Así, en este estudio pudieron observar cómo en el 45% de las lesiones desmielinizantes visibles en las secuencias T2, existía una
vena que las atravesaba centralmente. Sin embargo,
este concepto se ha discutido en base a la heterogeneidad que estudios histopatológicos han mostrado
en la presencia de estructuras venulares en el centro
de las lesiones desmielinizantes13. Sin embargo, estudios posteriores de RM que utilizaron equipos de
muy alto campo (3-7T) no solo confirmaron los hallazgos iniciales de Tan et al., sino que demostraron
que la presencia de venas centrales en placas de EM
es un hallazgo prácticamente constante en las lesiones desmielinizantes de localización periventricular14-17, mientras que este hallazgo es muy infrecuente
en lesiones focales de sustancia blanca no relacionadas con la EM, confiriéndole a este hallazgo valor
diagnóstico (Figura 3).
Además de la identificación de venas en el centro de lesiones periventriculares, diferentes estudios
han analizado, mediante la utilización de secuencias
SWI, la visibilidad de las venas medulares de los hemisferios cerebrales en pacientes con EM. Así, Ge et
al., en un estudio preliminar, utilizando secuencias
SWI en un equipo 3T, describieron una disminución
en la visibilidad de las venas medulares de los hemisferios cerebrales en pacientes con EM remitenterecurrente que se correlacionaba de forma negativa
con el volumen lesional en T218. Posteriormente se
ha descrito este mismo hallazgo, utilizando una técnica similar, pero en pacientes con un síndrome neu-
Figura 2 Angiografía obtenida con secuencias T1 tras
administración de contraste (izquierda) y con técnica de
contraste de fases (derecha) del sistema vertebrobasilar
(plano coronal) en un paciente con un síndrome de robo de
la arteria subclavia izquierda. La angiografía con contraste
muestra la oclusión proximal de la arteria subclavia izquierda (flecha), pero únicamente la angiografía con contraste
de fase objetiva la inversión del flujo de la arteria vertebral
izquierda, que se muestra hipointensa (de forma arbitraria
el flujo ascendente se codifica en blanco y el descendente
en negro).
7
Figura 3 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada
en T2-FLAIR (izquierda) muestra una típica lesión ovoidea
de localización periventricular. La imagen de susceptibilidad magnética (derecha) identifica claramente una vénula
en el centro de la lesión (flecha).
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Revisión
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rológico aislado que presentaban lesiones desmielinizantes cerebrales19 (Figura 4). Finalmente Sinnecker
et al.17, utilizando un equipo de 7T, mostraron este
mismo hallazgo en formas iniciales de EM. Diferentes hipótesis intentan explicar este hallazgo. La teoría
inicialmente contemplada es que esta disminución se
produce como consecuencia de una disminución de
la concentración venular de deoxihemoglobina atribuible a una disminución en la fracción de extracción
de oxígeno en el contexto de un proceso hipometabólico difuso. Ello causaría una disminución del efecto
de SM y, por tanto, una menor hiposeñal de las venas que conlleva su menor visibilidad. Este efecto,
denominado “efecto BOLD” (Blood Oxygenation
Level Dependent) es la base de los estudios de RM
funcional, en los que, ante la activación de un área
cortical, se produce un aumento en la concentración
relativa de oxihemoglobina en las vénulas postcapilares y, por tanto, una reducción del efecto paramagnético (inducido por la deoxihemoglobina) con el
consiguiente aumento de la señal de resonancia en
las áreas corticales activadas20, 21.
Este proceso hipometabólico difuso, que podría
ser consecuencia de una disfunción astrocitaria, se
ve apoyado por estudios que, utilizando tomografía
por emisión de positrones (PET), mostraron una reducción global en el metabolismo de la glucosa en
pacientes con EM, que se correlacionaba con el volumen lesional en T2 y con el grado de disfunción
cognitiva22-24.
Además de estas consideraciones metabólicas,
también se ha sugerido como causa de esta disminución en la visibilidad de estructuras venosas la existencia de alteraciones hemodinámicas y vasculares.
Así, en pacientes con formas crónicas de EM se ha
descrito una disminución del flujo y volumen sanguíneos cerebrales que produce alteraciones en la microcirculación25. Esta hipoperfusión difusa, que podría
ser secundaria a una lesión vascular primaria, también podría explicarse por la existencia de una disfunción astrocitaria difusa atribuible a una liberación
de potasio en el espacio perivascular que causaría
una menor vasodilatación, o por daño mitocondrial
secundario a la existencia de mediadores inflamatorios tóxicos26, 27. Además, el propio proceso neuroinflamatorio puede contribuir de forma directa en la
disminución de la densidad venosa en base a estudios
histopatológicos que describen daño de las estructuras venosas28-30. Este daño incluye la existencia de
infiltrados perivasculares, depósitos de material fibrinoide y de hemosiderina, e incremento de colágeno,
que producirían un engrosamiento de las paredes de
los vasos afectos y una reducción en su calibre.
Una hipótesis muy controvertida es la que proponen Zivadinov et al.31, que pretende explicar esta
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Figura 4 Análisis de la visibilidad de las vénulas medulares de los hemisferios cerebrales. Imágenes de susceptibilidad magnética obtenidas en un sujeto sano (fila superior) y en un paciente con un síndrome neurológico aislado
que presentaba lesiones cerebrales de características desmielinizantes. La visibilidad de las vénulas es menor en el
paciente en comparación con el sujeto sano. Esta menor
visibilidad puede cuantificarse a partir de programas que
analizan la densidad venosa en regiones predeterminadas
(imágenes derechas).
menor visibilidad de las estructuras venosas por
efecto de la llamada insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI) que causaría una destrucción
de las venas cerebrales de pequeño tamaño como
consecuencia de la congestión venosa y la hipertensión capilar que produce. Sin embargo, la ausencia
de un incremento en la presión venosa intracraneal
en pacientes con EM32 iría en contra de esta hipótesis. Además, la oclusión de las venas extracraneales
debería producir una ingurgitación de las intracraneles (mayor volumen) y una potenciación de los efectos de SM como consecuencia de una mayor extracción de oxígeno (mayor visibilidad). Se ha sugerido
que la CCSVI, que se manifiesta por una estenosis
de las venas de drenaje en pacientes con EM, podría
explicarse simplemente por una respuesta fisiológica
adaptativa a la hipoperfusión e hipometabolismo que
ocurre en la EM, por lo que probablemente deba considerarse una condición secundaria pero no causal de
esta enfermedad33.
Álex Rovira
Recientemente Gaitán et al. han analizado diferencias en la visibilidad de las estructuras venosa en
pacientes con EM en base a su relación anatómica con
las placas visibles en secuencias T234. Estos autores
han mostrado como el calibre de las estructuras venosas intralesionales está disminuido en relación con las
que tienen una situación extralesional. Desde el punto de vista histológico, este hallazgo podría explicarse
por el hecho de que las venas localizadas en el centro
de las lesiones focales presentan, tal como se ha comentado previamente, exudados fibrinoides y depósitos de colágeno, que causan su compresión y disminuye su distensibilidad, lo que finalmente produce su
estenosis11, 35. Más difícil de explicar es el mayor calibre de las venas extralesionales en pacientes con EM
en comparación con sujetos sanos, si bien se ha sugerido que podría ser una consecuencia de una dilatación
ex-vacuo secundaria a la pérdida de tejido cerebral34.
❑❑Detección de hierro en el sistema
nervioso central en la esclerosis múltiple
El hierro es un elemento esencial para el metabolismo neuronal participando en la producción de mielina, en la generación de energía mitocondrial, en el
trasporte de oxígeno, en la síntesis de neurotransmisores y en la reacción de Fenton, la cual cataliza
el peróxido de hidrógeno dando como resultado la
generación de radicales oxidantes que participan en
mecanismos biológicos de degradación no enzimáticos36-38. También se ha implicado el hierro en mecanismos reparativos (remielinización, biogénesis mitocondrial) en respuesta a enfermedades del sistema
nervioso central. El exceso de hierro en el tejido cerebral puede inducir, a su vez, un proceso neurodegenerativo a través de su implicación en la génesis de
radicales oxidantes, bloqueando mecanismos reparadores, activando la microglia y los macrófagos con
incremento de su actividad pro-inflamatoria y facilitando el desarrollo de daño mitocondrial39.
En el tejido cerebral, el hierro se almacena predominantemente en las proteínas ferritina y hemosiderina que sirven de reservorio frente a deficiencias o
sobrecargas graves de este elemento40. En el envejecimiento normal, diferentes regiones cerebrales, especialmente los ganglios de la base, tienen una tendencia
a incrementar su concentración de hierro no hemático,
en forma de ferritina41. Así, la concentración de hierro
aumenta de forma rápida hasta los 30-40 años para
posteriormente mantenerse o aumentar levemente, con
excepción de los tálamos donde se produce una disminución tras los 35 años de edad41. Este incremento
también se ha descrito en diferentes enfermedades
neurodegenerativas, incluida la EM, evidencia fundamentada, además de por estudios histopatológicos,
en hallazgos de RM. En el caso específico de la EM,
este incremento de hierro no sólo se ha detectado en
los núcleos grises centrales, sino también en las lesiones focales que se localizan en la sustancia blanca
encefálica. De todas maneras no está bien establecido
si este incremento del hierro tisular en la EM explicaría al menos parcialmente el desarrollo de lesión neuroaxonal irreversible, o si simplemente corresponde a
un epifenómeno de la enfermedad39, 42.
❑❑Incremento de hierro en los núcleos
grises centrales
Diferentes técnicas de RM se han propuesto para la
cartografía en vivo del contenido de hierro en los
tejidos cerebrales. El principio básico de todas estas
técnicas es la interacción entre los complejos de hierro de alto peso molecular, tales como la ferritina o la
hemosiderina, y las moléculas de agua, lo que conduce a una disminución de los tiempos de relajación
T2 y T2* como consecuencia de su elevada SM43, y
por tanto a una disminución de señal. Sin embargo,
la evaluación visual de esta pérdida de señal no es lo
suficientemente sensible para detectar sutiles cambios asociados con la concentración tisular de hierro
en el tejido cerebral. Además, la evaluación visual no
proporciona una evaluación cuantitativa del depósito de hierro, debido a que las intensidades de señal
en secuencias ponderadas en T2 no se escalan linealmente con la concentración de hierro tisular3. Para
superar esta limitación se ha propuesto un método
cuantitativo conocido como relaxometría T2* o R2*
(R2* es el inverso de T2*) cuyas principales ventajas
son que, al menos para la sustancia gris, la escala linealmente con el contenido de hierro en toda la gama
de concentraciones fisiológicas44, 45 y que puede obtenerse en equipos de RM disponibles comercialmente
utilizando tiempos de exploración razonables y con
cobertura anatómica cerebral completa.Diferentes
estudios a partir de diferentes técnicas de mapeo de
hierro tisular por RM, incluidas las secuencias de
SWI, han analizado la presencia y concentración de
hierro tisular en la EM. Estos estudios han mostrado un aumento de hierro en los ganglios basales y en
los tálamos en la EM en comparación con controles
sanos (Figura 5), que se correlaciona con la progresión de la discapacidad, el incremento del volumen
lesional en T2, la atrofia de sustancia gris, la duración de la enfermedad, la discapacidad física y la velocidad de procesamiento mental46-51, por lo que se ha
propuesto el mapeo de hierro tisular como un posible
marcador de neurodegeneración en la EM.
Diversas hipótesis intentan explicar el aumento
de hierro en los núcleos grises centrales, entre la que
destaca un incremento en su demanda como conseREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
9
Revisión
cuencia de un mayor requerimiento energético a nivel
mitocondrial52. Si bien inicialmente Khalil et al. no
demostraron la presencia de incrementos de hierro en
los núcleos grises centrales en pacientes con un síndrome neurológico aislado utilizando relaxometria
T2* en equipos de 3T47, posteriormente Al-Radaideh
et al., utilizando secuencias SWI obtenidas en un
equipo de 7T, sí lo mostraron53, lo que indica que el
incremento de hierro se produce incluso en las fases
más iniciales de la enfermedad y que la sensibilidad
de la RM en su detección depende no solo del tipo de
secuencia utilizada, sino especialmente de la potencia del campo magnético en las que éstas se obtienen.
Este hallazgo se ha visto corroborado recientemente
por Langkammer et al. que, utilizando mapeos cuantitativos de hierro con SWI (QSM), que son muy sensibles en la detección de hierro tisular, han demostrado incrementos de hierro en los ganglios basales en
las fases más iniciales de la enfermedad7.
13
Figura 5 Imágenes de susceptibilidad magnética obtenidos en un sujeto sano (izquierda) y en un paciente con
esclerosis múltiple (derecha) pareados por edad. Obsérvese
la mayor hiposeñal de los núcleos grises centrales y tálamos
en el paciente con esclerosis múltiple en relación con el
sujeto sano, que probablemente refleja un incremento en la
concentración de hierro.
❑❑ Incremento de hierro las lesiones
desmielinizantes focales de
sustancia blanca
10
Diferentes estudios indican la existencia de un incremento de hierro en el seno de las lesiones focales desmielinizantes que afectan la sustancia blanca cerebral.
Este aumento de hierro podría tener una relación directa con la existencia de daño en la pared vascular,
que causaría un incremento en la permeabilidad de la
barrera hematoencefálica y consecuentemente una extravasación de células sanguíneas con incremento de
depósitos perivasculares de hierro28, 52, 54. Este aumento
de hierro también podría tener un origen no hemático
y deberse a un incremento en la demanda de hierro
como consecuencia del estrés metabólico, de la misma forma que induce este incremento en los núcleos
grises centrales. Finalmente también se produce un
incremento de hierro en la microglia activada y en
los macrófagos55 como respuesta a la hipoxia o a la
fagocitosis de hematíes extravasados, o de detritus de
membranas mielínicas o de células oligodendrogliales,
las cuales son ricas en hierro, elemento necesario para
catalizar su elevada síntesis lipídica52, 56.
Varios estudios que han utilizado secuencias
SWI obtenidas con campos magnéticos de diversa
potencia han detectado la presencia de hiposeñales
en el interior de las placas desmielinizantes visibles
en secuencias ponderadas en T2 que probablemente
reflejan presencia de hierro. Estas hiposeñales, que
pueden adoptar un patrón nodular o anular57, 58 (Figuras 6 y 7), se han identificado predominantemente
en placas crónicas, si bien también de identifican en
las agudas (Figura 8). Un reciente estudio longitudinal ha mostrado cómo estas hiposeñales son tempoREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
Figura 6 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada
en T2-FLAIR (izquierda) muestra lesiones desmielinizantes
subcorticales en ambos hemisferios cerebrales, múltiples
de las cuales presentan una hiposeñal nodular en la imagen
de susceptibilidad magnética (flechas en imagen derecha).
Figura 7 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada
en T2-FLAIR (izquierda) muestra múltiples lesiones desmielinizantes periventriculares y subcorticales en ambos hemisferios cerebrales. Múltiples de estas lesiones presentan una
hiposeñal en anillo en la imagen de susceptibilidad magnética (flechas).
Álex Rovira
ralmente estables tanto en su intensidad como en su
tamaño y morfología59.
El patrón en anillo podría explicarse en las placas agudas por la presencia de macrófagos activados
ricos en hierro que rodean las placas desmielinizadas60. En las placas crónicas, en las que la presencia
de macrófagos activados es escasa61, 62, éstas células
pueden modificar su fenotipo, y pasar de tener una
actividad pro-inflamatoria a tener una actividad antiinflamatoria promoviendo fenómenos reparativos, lo
que explicaría su permanencia a lo largo de la evolución lesional en la periferia de las lesiones desmielinizantes y, por tanto, la persistencia del patrón en
anillo en las secuencias SWI63-65. Este fenómeno sería
similar al que se produce en las hemorragias cerebrales, donde la presencia de hierro en forma de hemosiderina en el interior de los macrófagos es visible de
forma indefinida en los estudios de RM66.
El patrón nodular tiene probablemente un sustrato patológico diferente y reflejaría la existencia de
astrogliosis, fenómeno que caracteriza las placas crónicas y que se desarrolla durante los primeros meses
del desarrollo lesional. Estos astrocitos incrementan
su contenido en hierro por efecto de una sobreexpresión del enzima hemo-oxigenasa que promueve el
secuestro de hierro en el interior de las mitocondrias
en los astrocitos con estrés oxidativo67, 68.
Se ha descrito que estas hiposeñales pueden preceder al desarrollo de las lesiones visibles en T259 de
la misma forma que ocurre con otras técnicas de RM,
como la transferencia de magnetización, la espectroscopia de protón o la difusión, que son capaces de
detectar alteraciones en la fase pre-lesional, es decir,
semanas o meses antes de que la lesión se identifique en forma de hiperseñal en secuencias ponderadas
en T2, lo que apoyaría la hipótesis de que el proceso
desmielinizante puede ocurrir antes del desarrollo del
proceso inflamatorio69-75.
Finalmente, la detección de estas hiposeñales en
el interior de placas desmielinizantes, al igual que la
identificación de vénulas en el centro de placas desmielinziantes, podría conferir a las secuencias SWI
de RM valor diagnóstico, ya que estas alteraciones
no parecen observarse en lesiones focales de sustancia blanca de etiología diferentes a la EM.
Figura 8 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada
en T1 tras la administración de contraste (izquierda) muestra una placa desmielinizante con signos de actividad inflamatoria localizada en el centro oval izquierdo. La lesión
presenta una hiposeñal en anillo en la imagen de susceptibilidad magnética asociada a una vena central (flechas).
❑❑Conclusiones
Las secuencias de SWI han abierto un nuevo campo en la caracterización tisular por RM, con aplicaciones en diferentes procesos que afectan el sistema
nervioso central. A pesar de algunas limitaciones
técnicas, de su escasa disponibilidad en los equipos
clínicos de RM y de la necesidad de una cierta experiencia para su interpretación, su progresiva utilización ha de abrir nuevas expectativas no solo en el
campo experimental, sino también en el clínico. En
la actualidad las secuencias SWI tienen ya una aplicabilidad clínica evidente, sobre todo en las enfermedades neurovasculares, pero en un futuro próximo es
de esperar que también las tenga en las enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple,
donde esta técnica es capaz de analizar la visibilidad
de las venas cerebrales y la presencia de hierro en
el tejido cerebral. Estos hallazgos no solo permiten
avanzar en el conocimiento del sustrato patológico
de la EM y mejorar la especificidad de la RM en el
diagnóstico de la EM, sino que además podrían utilizarse como biomarcadores del componente degenerativo de esta enfermedad.
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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
Roberto Álvarez-Lafuente
Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos.
Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC),
Madrid.
RESUMEN. Clásicamente se ha considerado que la esclerosis múltiple es el resultado de la interacción de uno o varios factores ambientales, que actuarían en las primeras etapas de la vida (antes de la adolescencia) sobre personas predispuestas desde el punto de
vista genético, generando una activación anómala del sistema inmunológico que a su vez reaccionaría contra componentes del sistema
nervioso central produciendo inflamación de la mielina y degeneración axonal-neuronal, en un proceso que se mantendría a lo largo del
tiempo. El presente estudio tiene como objetivo revisar las evidencias existentes hasta la actualidad que relacionan al virus del EpsteinBarr, al herpesvirus humano 6 y a los retrovirus endógenos humanos, con la etiopatogenia de la esclerosis múltiple.
Palabras clave: esclerosis múltiple, virus del Epstein-Barr, herpesvirus humano 6, retrovirus endógenos humanos.
ABSTRACT. Multiple sclerosis has been commonly considered the result of the interaction of one or more environmental factors, which
would act in the early stages of life (before adolescence) on genetically predisposed subjects, generating abnormal activation of the immune system which would react against components of CNS producing myelin inflammation, neuronal and axonal degeneration, a process
which would be maintained over time. The present study aims to review the existing evidence to date that relate Epstein-Barr virus, human
herpesvirus 6 and human endogenous retroviruses with the pathogenesis of multiple sclerosis.
Key words: multiple sclerosis, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human endogenous retrovirus.
L
a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de causa desconocida. Clásicamente se ha considerado que
es el resultado de la interacción de uno o varios factores ambientales, que actuarían en las primeras etapas
de la vida (antes de la adolescencia) sobre personas
predispuestas desde el punto de vista genético, generando una activación anómala del sistema inmunológico que, a su vez, reaccionaría contra componentes del
sistema nervioso central (SNC) produciendo inflamación de la mielina y degeneración axonal-neuronal, en
un proceso que se mantendría a lo largo del tiempo1-3.
Entre los factores ambientales que históricamente se
han relacionado con la enfermedad se encuentran numerosos agentes infecciosos, principalmente virus,
que han sido implicados como posibles agentes causales de la EM (Tabla I). Pero de todos ellos, tres son los
que principalmente acumulan a lo largo de los últimos
años un número creciente de evidencias: dos miembros de la familia Herpesviridae, el virus del EpsteinBarr (EBV) y el herpesvirus humano 6 (HHV-6), y los
retrovirus endógenos humanos.
Desde el punto de vista patogénico se han propuesto varias teorías con el fin de explicar cómo la
infección / reactivación de uno o varios de estos virus podría contribuir en el desarrollo de la EM:
1) Hipótesis de “Hit and run”: la EM sería consecuencia de una reacción autoinmune que habría
iniciado una infección monofásica.
Correspondencia: Roberto Álvarez-Lafuente – Laboratorio de Investigación de Esclerosis Múltiple (4ª planta),
Pabellón 8 – Hospital Clínico San Carlos – Ciudad Universitaria – 28040 Madrid – Teléfono: 34-91-3303000,
Ext. 2970 – Fax: 34-91-3303457 – E-mail: [email protected]
Evidencias existentes acerca de la posible
implicación de los virus en la esclerosis múltiple
2) Hipótesis del mimetismo molecular por infección persistente: donde una infección periférica
persistente genera una reacción inmune que actuaría contra el SNC. El mimetismo molecular aparece
cuando hay reacción cruzada entre los epítopos propios del huésped y epítopos virales, posiblemente
debido a secuencias homólogas de aminoácidos, lo
que llevaría a la activación de células T autorreactivas. Cuando esto ocurre, el sistema inmune puede entonces reconocer los epítopos propios; subsecuentemente, se produciría una respuesta inmune
dirigida contra el epítopo propio, incluso en ausencia del virus.
3) Hipótesis de la infección directa: la EM sería
el resultado de la infección de las células de glía (ej:
oligodendrocitos) que iniciaría la inflamación focal
en SNC.
4) Hipótesis de la desregulación inmunológica:
donde una infección generaría la alteración del sistema inmunológico generando una enfermedad autoinmune órgano-específica.
5) Hipótesis de la doble infección: la EM sería
el resultado de la coinfección de, al menos, dos patógenos.
El presente estudio tiene como objetivo revisar
las evidencias existentes hasta la actualidad que relacionan a los tres virus anteriormente mencionados
con la EM, y cómo éstas se ajustan a las teorías planREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
15
Revisión
teadas hasta el momento acerca de la posible implicación de los virus en la etiopatogenia de la EM.
Tabla I
❑❑Virus de Epstein-Barr (EBV)
El agente infeccioso que hasta el momento más ha
demostrado su posible implicación en la patogenia
de la enfermedad y sobre el que más estudios se han
desarrollado y publicado en los últimos años ha sido
el EBV. Se han publicado múltiples tipos de estudios,
tanto de epidemiología descriptiva como analítica,
así como estudios experimentales que parecen poner
de manifiesto dicha posible asociación.
Una de las observaciones epidemiológicas que
más pesan en el papel que jugaría el EBV en la etiopatogenia de la EM es lo extremadamente raro que
es encontrar EM en sujetos que sean seronegativos a
este virus; como puede observarse en la Tabla II4-20,
en los estudios caso-control realizados, la infección
por EBV se encuentra prácticamente en todos los pacientes con EM (>99%), frente al 90% encontrado en
los controles. En un estudio longitudinal de seguimiento realizado en una cohorte de adultos seronegativos, se observó que la EM solo ocurría después de
la infección por EBV21.
Parece ser que el momento de la infección por
13
Tabla II
Algunos virus que se han asociado con la
etiopatogenia de la EM
Familia
Virus
Herpesviridae
- Herpes simplex virus (HSV).
- Varicella zoster virus (VZV).
- Epstein-Barr virus (EBV).
- Hepesvirus Humano 6 (HHV-6).
- Virus de la enfermedad de Marek (MDV).
Retroviridae
- Human T-cell lymphotropic virus tipo 1
(HTLV-1).
- Retrovirus endógenos humanos (HERV-Fc1,
HERV-K18, HERV-H, HERV-W).
Paramyxoviridae - Sarampión.
- Paperas.
- Virus de la Parainfluenza tipo 1.
- Virus del moquillo canino.
- Virus de los simios tipo 5.
Anelloviridae
- Torque teno virus.
Coronaviridae
- Corona virus.
Papovaviridae
- JC virus.
Bornaviridae
- Virus de la enfermedad de Borna.
Detección de IgG frente a EBV en pacientes de EM y controles
Pacientes de EM
16
Controles
Año
Autores
Pos.
Neg
%
Pos.
Neg
%
1997
Munch et al.4
137
/
1
99,3%
124
/
14
89,9%
1998
Myhr et al.5
144
/
0
100,0%
162
/
8
95,3%
2000
Wagner et al.
107
/
0
100,0%
153
/
10
93,9%
2001
Ascherio et al.
143
/
1
99,3%
269
/
18
93,7%
2004
Haahr et al.8
153
/
0
100,0%
50
/
3
94,3%
2004
Sundström et al.
9
234
/
0
100,0%
693
/
9
98,7%
2005
Ponsonby et al.
10
136
/
0
100,0%
252
/
9
96,6%
2006
DeLorenze et al.
42
/
4
91,3%
79
/
8
90,8%
2007
Banwell et al.12*
78
/
96
81.3 %
61
/
96
63,5%
2008
Lünemann et al.13*
21
/
2
91,3%
11
/
6
64,7%
2010
Ingram et al.
70
/
5
93,3%
18
/
7
72,0%
2010
Jafari et al.
108
/
6
94,7%
51
/
9
85,0%
2010
Lindsey et al.16
78
/
2
97,5%
74
/
6
92,5%
2011
Waubant et al.
167
/
22
88,4%
36
/
30
54,5%
2011
Lucas et al.
199
/
7
96,6%
198
/
19
91,2%
2011
Villegas et al.19
66
/
10
86,8%
62
/
13
82,7%
2012
Sundquist et al.
580
/
5
99,1%
616
/
48
92,8%
6
7
11
14
15
17
18
20
*En pacientes y controles pediátricos
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
Roberto Álvarez-Lafuente
EBV jugaría también un papel fundamental, habiéndose observado un aumento del riesgo 2-3 veces
superior en aquellos sujetos que se infectan en la
adolescencia y se manifiesta como mononucleosis
infecciosa frente a los que adquieren la infección en
edades tempranas de la vida y no manifiestan síntomas22. Así, se ha demostrado un paralelismo, desde
el punto de vista epidemiológico, entre la EM y la
mononucleosis infecciosa: ambas afectan a adultos
jóvenes, presentan un gradiente geográfico de distribución, afectan más a niveles socioeconómicos
elevados, menos a pacientes de raza negra y asiáticos, siendo excepcional encontrarla en esquimales y
ambas no afectan a aquellos sujetos que adquieren la
infección por EBV en edades tempranas de la vida22.
Otro hecho a favor del posible nexo EBV-EM
fue una pequeña epidemia de EM en un pueblo danés
(Fjelso) donde se demostró que los 8 casos afectos
de EM se produjeron directamente tras un brote infeccioso por EBV, demostrándose que todos ellos habían sido infectados por una misma cepa de EBV23.
En las personas seropositivas a EBV, los títulos
de anticuerpos permanecen estables a los largo de su
vida, generando una estimulación continua del sistema inmunológico. Habitualmente se determinan
2 tipos de anticuerpos, uno frente al antígeno de la
cápside viral (VCA), un antígeno temprano, el cual
es expresado en el ciclo lítico, y el otro es el antígeno
nuclear (EBNA) expresado en las células infectadas
de forma latente. EBNA es un complejo constituido
por 6 proteínas distintas, una de las cuales (EBNA1) es la primariamente reconocida en el complejo
anti-EBNA. Habitualmente en estudios clínicos y de
investigación se utilizan anticuerpos dirigidos contra
EBNA 1 y 2. En aquellos pacientes que desarrollan
mononucleosis infecciosa, al inicio se observan títulos elevados de IgM contra VCA con posterior elevación de títulos de IgG contra VCA que permanecerán de forma estable indefinidamente. La reactividad
frente a EBNA 1 y 2 aparece en distintos momentos.
La IgG frente a EBNA-2 aparece en la fase aguda de
la enfermedad y decrece durante la convalecencia,
mientras que la IgG frente a EBNA-1 se empiezan a
detectar únicamente durante la convalecencia y permanecerá estable a lo largo de la vida. La IgG contra
EBNA-1 y la IgG contra EBNA-2 tienen comportamientos contrarios durante la inmunosupresión; así,
la IgG contra EBNA-2 se eleva mientras decrecen
los títulos de IgG contra EBNA-1, generando una
inversión del ratio de anticuerpos anti-EBNA1/anti-EBNA2 que en sujetos sanos es mayor de 1. Los
títulos de anticuerpos frente a EBNA-1 son proporcionales al grado de infección del EBV por linfocitos
citotóxicos y sería un fuerte marcador de la inmunidad celular del EBV. En otras enfermedades causa-
das por EBV, como linfoma Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y en el linfoma de Hodgkin-relacionado con
EBV, los títulos frente a EBV permanecen elevados
varios años antes de desarrollar la enfermedad. En
el linfoma Burkitt existe una elevación de los antiVCA, pero no de los anti-EBNA, y la elevación de
ambos se ha demostrado en carcinoma nasofaríngeo
y en linfoma de Hodgkin24. Como prueba de la posible implicación de EBV en la EM, se ha encontrado
mayor tasa de Linfoma Hodgkin vinculado al EBV
en pacientes con EM y en familiares directos de pacientes con EM que en la población general23.
En la EM, se ha observado un incremento de los
anticuerpos anti-EBV hasta 5 años antes de inicio de
los síntomas. En concreto se ha demostrado un incremento de los anticuerpos anti-EBNA, y de estos, del
anti-EBNA-1, lo que sugiere una más severa primoinfección o una reactivación de la infección acompañada por una vigorosa respuesta inmune celular25. Se
ha demostrado, además, la presencia de Linfocitos T
anti-EBNA-1 mucho más frecuentemente en pacientes con EM que en sujetos sanos26.
Otro hallazgo muy significativo es el cambio en
la tasa de anticuerpos en relación con la edad. Cuando se miden los anticuerpos frente a EBV en personas antes de los 20 años, la media de anticuerpos es
similar entre aquellos que más tarde desarrollarán
EM y los que se mantendrán sanos. Mientras los títulos de IgG anti-EBNA permanecen estables a lo largo de la vida en los controles sanos, en los pacientes
con EM se observa un incremento significativo entre
los 20 y los 30 años que posteriormente se estabiliza. Esta diferencia entre individuos que desarrollarán
EM e individuos sanos es importante. Un aumento
de hasta 4 veces los títulos de IgG anti-EBNA, comparando una muestra realizada antes de los 20 años
con otra muestra posterior, eleva el riesgo de desarrollar EM hasta 15 veces más. Además se ha visto
una elevación de los títulos cuando comienzan los
síntomas de la enfermedad. No se conoce las razones
de este incremento de los anticuerpos edad-dependiente y se postula la posibilidad de una coinfección
por otro germen que altere la respuesta inmune frente
al EBV, o la coinfección por otra cepa de EBV diferente a la de la primoinfección. Por último se piensa que esta elevación de anticuerpos pudiera ser un
marcador de reacción autoinmune que en algunos individuos desencadenaría la enfermedad26.
Recientemente se ha visto que los títulos de IgG
frente a EBNA-1 estarían selectivamente incrementados en pacientes con un síndrome clínico aislado
(SCA), comparado con controles; además, se ha demostrado una relación entre los títulos de IgG antiEBNA-1 con la carga lesional, con la diseminación
espacial en resonancia magnética nuclear (RMN)
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
17
Revisión
13
18
cerebral, con la diseminación temporal radiológica,
así como con la progresión en la EDSS, sugiriendo
que los títulos de IgG EBNA-1 puedan ser utilizados
como marcador pronóstico para conversión a EM y
como marcador pronóstico evolutivo de discapacidad27. En otro estudio se ha visto, además, la existencia de replicación activa periférica de EBV durante
los brotes de EM en comparación con pacientes con
enfermedad estable23.
Quizá el mayor obstáculo para aceptar el posible
papel que el EBV jugaría en la etiopatogenia de la
EM es la ausencia del virus en las lesiones patológicas de sujetos con la enfermedad. Recientemente,
algunos estudios realizados por PCR a tiempo real en
cerebros de pacientes con EM y en linfocitos B del
LCR de pacientes descartaron la evidencia de infección activa por EBV28. Los defensores de la importancia del EBV esgrimen la existencia de múltiples
mecanismos por los que la infección por EBV puede
incrementar el riesgo de EM sin necesidad de infectar directamente el SNC. La teoría más aceptada es
que la infección por EBV en pacientes predispuestos
genéticamente reacciona contra antígenos de la mielina. Esta respuesta incluiría linfocitos T y anticuerpos. Sería, por tanto, la teoría del mimetismo molecular. A favor estarían el hallazgo en los pacientes
con EM de un mayor número de Linfocitos T CD4+
específicos reconocedores EBNA-1, y la identificación de 2 péptidos de EBV, para uno de los cuales
EBNA-1 ha demostrado ser marcador de respuesta
inmune en el LCR de pacientes con EM29.
Además, recientemente se ha publicado un estudio30 en el que se han identificado múltiples y significativas asociaciones entre los niveles de IgG antiEBNA-1 con distintos factores genéticos localizados
en la región HLA, que contiene genes relacionados
con la función inmune en humanos; estas asociaciones no fueron encontradas en relación con la seroreactividad de otros doce patógenos analizados en
este estudio, con lo cual los autores concluyen que
dicha asociación parece ser específica de EBNA-1.
También se ha descrito que la mayor expresión de interferón alfa localizada en áreas activas de las lesiones de EM, y que se asocia con el proceso inflamatorio agudo, estaría relacionada con la detección de
ARN codificado por EBV (EBER); estos hallazgos
sugerirían que la infección latente por EBV podría
contribuir al estado inflamatorio en las lesiones activas de EM a través de la activación de la respuesta
inmune innata, aumentando, por ejemplo, la producción de interferón alfa31.
En relación al comportamiento de EBV con los
tratamientos existentes para la EM, se ha descrito
que una terapia clínicamente efectiva con interferón
beta se asocia con una disminución de la respuesta
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Nº 26 - Junio de 2013
proliferativa de las células T frente al antígeno nuclear 1 de EBV, EBNA-1; en cambio, la respuesta
IgG específica de EBNA-1, así como la respuesta
inmune humoral de clase I restringida a antígenos
de EBV expresada durante la replicación lítica y la
transformación viral de células B, fueron similares
antes y después del tratamiento con interferón beta32.
También se ha descrito una asociación entre los
niveles elevados de IgG frente a EBNA-1 y bajos niveles de vitamina D, otro posible factor ambiental relacionado con la etiopatogenia de la EM al comienzo
de la enfermedad33.
Otras teorías propuestas incluyen la activación
de superantígenos, una clase de antígenos que pueden activar poblaciones de Linfocitos T inespecíficos, un incremento de la expresión de alpha-betacrystallina34, que es una proteína de estrés que ha
demostrado ser marcador de la inmunidad de linfocitos T CD4+ en EM, o la infección y activación crónica de linfocitos B autorreactivos.
Debido a la heterogeneidad encontrada en la patología de la EM, no se descarta que puedan estar
implicados distintos mecanismos. La observación de
que la EM ocurre años después de la mononucleosis
infecciosa hace pensar que el EBV actuaría como un
factor iniciador del proceso patológico, pero que una
serie de eventos serían necesarios para comenzar las
manifestaciones clínicas de la enfermedad21. No obstante a pesar de los múltiples estudios, sigue sin poder concretarse si la infección por EBV es causa o es
realmente un epifenómeno necesario para el inicio de
la enfermedad. Su asociación con otras enfermedades autoinmunes, además de EM, sugiere que puede
ser un iniciador no específico de la cascada autoinmune.
❑❑Herpesvirus humano 6 (HHV-6)
El HHV-6 es un beta herpesvirus que fue descubierto en 1986 a partir de pacientes inmunocomprometidos por HIV y con desórdenes linfoproliferativos35-36.
HHV-6 es un virus ubicuo, con una seroprevalencia
estimada superior al 95% en la población general35.
Hay dos subtipos de este virus, el HHV-6A y el
HHV-6B; éste último es adquirido en los primeros
años de vida (la infección habitualmente sucede antes de los 2-3 años de edad). Esta infección primaria puede ser asintomática o manifestarse a través del
exantema súbito, también conocido como roseola
infantum. Después, el virus se vuelve latente, encontrándose generalmente en células mononucleares de
sangre periférica. Sin embargo, se sabe menos acerca de la adquisición y la seroprevalencia del HHV6A, en parte debido a la falta de ensayos serológicos
adecuados para su detección37, si bien se ha visto que
Roberto Álvarez-Lafuente
esta variante es más neurotrópica, dado que se detecta más comúnmente en el líquido cefalorraquídeo
que en células sanguíneas38.
Se sabe que el HHV-6 infecta una gran variedad
de células, tanto in vivo como in vitro, incluyendo tejido cerebral in vivo y células gliales in vitro. El HHV-6
se reactiva en estados inmunocomprometidos, como
por ejemplo tras un transplante de médula ósea, y puede dar lugar a una infección oportunista, que en algunas ocasiones puede ocasionar encefalitis35. El HHV6 también ha sido implicado en una gran variedad de
desórdenes neurológicos, incluyendo epilepsia del lóbulo temporal, encefalitis en pacientes inmunocompetentes, síndrome de fatiga crónica y EM39.
El HHV-6 fue implicado por primera vez en la
EM al comienzo de los años noventa. En 1993, Sola
y cols.40 encontraron que los títulos de anticuerpos
frente a HHV-6, medidos por inmunofluorescencia,
estaban significativamente elevados en el suero de
los pacientes con EM en comparación con los controles; los autores pensaron que los títulos más elevados vistos entre los pacientes con EM estarían
probablemente más relacionados con un deterioro
del sistema inmune que con la reactivación del virus. Poco después, Challoner y cols.41 utilizaron
una novedosa técnica denominada análisis de representación diferencial (RDA) en muestras de tejido
cerebral de pacientes con EM y controles para proporcionar una de las primeras evidencias directas de
la implicación del HHV-6 en la patogenia de la EM.
También se realizó la aplicación de una técnica de inmunocitoquímica dirigida contra proteínas del HHV6; esta técnica reveló la expresión de proteínas en el
cerebro de los pacientes con EM, pero no en controles. Además, la expresión se localizó precisamente
en los oligodendrocitos, sugiriendo así una posible
asociación entre la EM y el HHV-6. Desde este trabajo de Challoner y cols.41, se han publicado multitud de estudios tratando de abordar la posible implicación del HHV-6 en la etiopatogenia de la EM. Las
aproximaciones realizadas han sido muy variadas, e
incluyen:
Estudio de la presencia del HHV-6 en muestras
de tejido cerebral de pacientes con EM
En el año 2000, Blumberg y cols.42 utilizaron
una PCR in situ en dos pasos altamente sensible para
analizar la presencia de ADN de HHV-6 en muestras
de tejido cerebral embebidos en parafina que se habían recogido en pacientes con EM; se encontró una
alta expresión de dos genes de HHV-6, p41 y p101,
en la materia blanca de los pacientes con EM, particularmente en oligodendrocitos y neuronas. En el
año 2003, Cermelli y cols.43 exploraron por PCR la
frecuencia de ADN de HHV-6 en placas de desmie-
linización de pacientes con EM frente a la frecuencia en materia blanca aparentemente normal de pacientes y controles a través de la microdisección por
láser. En este estudio, se encontró que el ADN de
HHV-6 era significativamente más frecuente en placas de EM en comparación con la sustancia blanca
de apariencia normal de pacientes y controles. Goodman y cols.44 investigaron la presencia de ADN
de HHV-6 por PCR in situ en lesiones de EM. En
todas las muestras, se encontró que numerosos oligodendrocitos, linfocitos y microglía eran positivos
para ADN de HHV-6. Puesto que ninguno de los pacientes de los que procedían las muestras de biopsias
habían sido previamente tratados, se descartó una
posible reactivación debido a las terapias inmunosupresoras / inmunomoduladoras asociadas con la EM.
Otro estudio realizado posteriormente por Opsahl y
Kennedy,45 utilizó la técnica de hibridación in situ
por fluorescencia (FISH) para estudiar la expresión
de genes virales tardíos y tempranos tanto en lesiones como en sustancia blanca de apariencia normal
procedentes de tejidos cerebrales de pacientes con
EM, así como de tejidos cerebrales normales. Se encontró que tanto el tejido lesionado como el de apariencia normal en los pacientes con EM tenía niveles
significativamente elevados de expresión de HHV-6
en comparación con el tejido normal. Sin embargo,
mientras que el tejido lesionado expresaba los niveles más elevados, el tejido de apariencia normal de
los pacientes con EM mostraba unos niveles intermedios de HHV-6. Además, se encontró una traducción
activa de ARN mensajero de HHV-6 en oligodendrocitos de tejido cerebral de pacientes con EM. Por el
contrario, otros estudios han mostrado una falta de
tránscritos virales en tejidos cerebrales para otros
virus de la familia Herpesviridae, tales como EBV,
HHV-7 y HHV-8, reforzando los hallazgos realizados
para HHV-646-47.
Estudio de la presencia de HHV-6 fuera del sistema
nervioso central
Akhyani y cols.48 investigaron la presencia de
ADN de HHV-6 en saliva, orina, suero y células mononucleares de sangre periférica en una cohorte de
pacientes con EM y en controles sanos. El ADN de
HHV-6 fue encontrado en saliva y sangre en los dos
grupos; sin embargo, fue encontrado en el suero y la
orina del 23% de los pacientes con EM y en ninguno
de los controles. El análisis de los subtipos presentes en los productos de PCR revelaron un predominio de la variante A en las muestras de los pacientes
con EM. Un estudio realizado por Alvarez-Lafuente
y cols.49 mostró resultados similares, ya que el ADN
de HHV-6 fue encontrado en el suero del 14,6% de
los pacientes con EM y en ninguno de los controles
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Nº 26 - Junio de 2013
19
Revisión
sanos. Mientras que el HHV-6B fue comúnmente encontrado en sangre, tanto en controles como en pacientes con EM (30,4% y 53,4%, respectivamente),
la variante A fue vista más a menudo en sangre de
pacientes con EM (20,4%) que en controles (4,4%).
Además, el ADN de HHV-6 encontrado en el suero
de los pacientes con EM, pero no en controles, fue
predominantemente de la variante A. El HHV-6 es
un virus que típicamente está asociado a las células,
y para el que la excreción de partículas virales sólo
ocurre durante la fase de replicación viral activa39.
Así, el hecho de que el ADN de HHV-6 sea encontrado en compartimentos extracelulares, tales como
el suero y la orina, en pacientes con EM en los dos
estudios anteriormente mencionados, es indicativo
de que la replicación viral activa del HHV-6 ocurre
de forma común en los pacientes con EM. De forma
similar, Berti y cols50. diseñaron un estudio longitudinal con una cohorte de seguimiento de 59 pacientes con EM durante 5 meses; se recogieron múltiples
muestras de suero a lo largo de varios puntos del
estudio y se analizó la presencia de ADN de HHV6 por PCR. Mientras que el ADN de HHV-6 era detectado en los pacientes durante los brotes y en los
estados de remisión, se detectó significativamente
más a menudo durante los brotes clínicos, sugiriendo
una posible asociación entre la replicación activa del
HHV-6 y los brotes en los pacientes con EM.
13
20
Estudios de la presencia del HHV-6 en muestras de
líquido cefalorraquídeo (LCR)
Numerosos estudios han investigado también la
presencia de ADN de HHV-6 en muestras de LCR de
pacientes con EM en comparación con controles. Los
resultados varían mucho, si bien múltiples estudios
han mostrado un incremento en la detección de ADN
de HHV-6 en pacientes con EM en comparación con
los controles51-55.
Estudios serológicos
Soldan y cols.56 encontraron una mayor respuesta IgM frente a antígenos tempranos del HHV-6
(p41/p38) en pacientes con EM recurrente remitente
que en pacientes con EM crónica progresiva, otras
enfermedades neurológicas, otras enfermedades autoinmunes y en controles sanos, indicando que una
exposición reciente a HHV-6, o su reactivación,
podría estar asociada con la enfermedad. En un estudio posterior57, se encontraron que los niveles de
anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 estaban más
elevados en los pacientes con EM temprana (particularmente EM recurrente remitente temprana y síndromes clínicamente aislados) en comparación con
pacientes con EM secundaria progresiva y controles
sanos, indicando un papel potencial para el HHV-6
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como posible iniciador de la enfermedad. Otros estudios han confirmado los títulos de anticuerpos frente
a HHV-6 elevados en pacientes con EM52, 53, 58-62.
Estudios del efecto del tratamiento
con interferón beta
Otra evidencia que relaciona al HHV-6 con la
EM, es el efecto que se ha descrito del interferón beta
sobre el HHV-6. En un estudio realizado por Hong y
cols.63, se midieron los niveles de anticuerpos IgG e
IgM frente a HHV-6 y el ADN de HHV-6 en muestras de suero de pacientes con EM tratados con interferón beta, en pacientes no tratados y en controles
sanos. Los hallazgos de este estudio sugieren que el
tratamiento con interferón beta disminuye significativamente la replicación del HHV-6, encontrándose
una disminución del ADN de HHV-6 en suero en el
grupo de pacientes tratados con interferón beta. Otro
estudio realizado recientemente64, muestra una disminución de la prevalencia de ADN del HHV-6 en suero de pacientes con EM después del tratamiento con
interferón beta. Sin embargo, se encontró también en
este estudio que los pacientes con EM y presencia
continua de ADN de HHV-6 tenían un peor pronóstico, con brotes más frecuentes y severos, que los pacientes en los que no se encontraba ADN de HHV-6.
Estudios de respuesta linfoproliferativa
Soldan y cols.65 encontraron que la respuesta
linfoproliferativa frente a HHV-6A estaba incrementada en los pacientes con EM en comparación con
los controles. En este estudio, las respuestas linfoproliferativas frente a lisados celulares infectados por
HHV-6A, HHV-6B y HHV-7 fueron comparados en
pacientes con EM y controles. Mientras que ambos
grupos mostraron linfoproliferación en respuesta a
los lisados de HHV-6B, el grupo de pacientes de EM
mostró un incremento significativo en la respuesta a
lisados de HHV-6A en comparación con los controles: 67% en los pacientes con EM frente al 33% en
los controles.
Estudios de mimetismo molecular
Se ha sugerido que el mimetismo molecular podría ser un posible mecanismo a través del cual el
HHV-6 podría estar relacionado con la EM. Así, se
ha visto que el gen U24 del HHV-6 comparte homología de secuencia (residuos 4-10) con la proteína básica de la mielina (residuos 96-102). En un
estudio de Tejada-Simon y cols.66 se mostró que un
porcentaje significativo de células T que reconocían
MBP93-105 presentaban reacción cruzada con un
péptido sintético correspondiente a HHV-6 U24410 en pacientes con EM. También se encontró que
las células T con especificidad para ambos péptidos
Roberto Álvarez-Lafuente
estaban significativamente incrementadas en los pacientes con EM en comparación con los controles.
Estos hallazgos sugerirían que el HHV-6 podría ser
un causante potencial de mimetismo molecular como
iniciador del proceso autoinmune en la EM.
Estudios que relacionan la posible asociación de la
infección por HHV-6 y la evolución clínica de los
pacientes con EM
Knox y cols.67 encontraron que los pacientes con
EM que estaban sufriendo una infección activa por
HHV-6 eran significativamente más jóvenes y tenían
una duración más corta de la enfermedad que los
pacientes con EM que eran negativos a la presencia
de HHV-6. Chapenko y cols.68 encontraron tan sólo
infección activa por HHV-6 entre los pacientes con
EM que estaban en brote, incluyendo la presencia de
lesiones que realzan gadolinio por RMN, pero no entre los pacientes que estaban en remisión. Tomsone
y cols.69 hallaron únicamente presencia de HHV-6 en
pacientes con EM, predominantemente en aquellos
que se encontraban en fase activa.
Estudios de interacciones entre la presencia
de infección activa por HHV-6 y ciertos genes
en pacientes con EM
Martínez y cols.70 encontraron una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0001) entre los pacientes de EM con infección activa por HHV-6 y que
eran portadores del alelo minoritario C (rs4,774G/C)
del gen MHCIITA, que codifica para una factor de
transcripción utilizado como diana en las estrategias inmunoevasivas de algunos herpesvirus, y los
pacientes portadores de este mismo alelo que nunca
habían sufrido una infección activa por el virus; estos
estudios han sido posteriormente replicados71-72.
Sin embargo, aunque, tal y como podemos observar en la Tabla III48, 51, 54, 56, 60-64, 70, 73-82, la infección
por HHV-6 o su reactivación parece ser un fenómeno
más frecuente entre los pacientes con EM que en la
población control, no se ha descrito todavía ninguna
correlación definitiva entre la infección por HHV-6 y
la etiopatogenia de la EM, y serán necesarios nuevos
estudios para concretar si los datos observados hasta
el momento implican la participación activa de este
virus en la enfermedad o se trata de un simple epifenómeno.
❑❑Retrovirus endógenos humanos (HERVs)
La reciente publicación del genoma humano ha revelado que hasta un 8% del mismo está compuesto
por HERVs. Evolutivamente se considera que entraron en nuestro genoma hace millones de años a
través de la infección de la línea germinal por anti-
guos retrovirus exógenos. Representan, por tanto, las
huellas de infecciones retrovirales previas que a lo
largo del tiempo se han transmitido verticalmente a
través de la línea germinal y así han sido heredados
por las sucesivas generaciones de forma mendeliana,
participando en procesos de especiación, recombinación, ontogénesis, y regulación de la especificidad de
tejidos y expresión génica. Con el tiempo, los HERVs han sido sometidos a amplificaciones repetidas y
eventos de transposición, dando lugar a copias sencillas y múltiples de provirus que están distribuidos en
el ADN de todas las células.
El estudio de los HERVs en relación con la EM
comenzó en 1989 cuando Perron y cols. descubrieron partículas retrovirales en cultivos de células
leptomeníngeas en pacientes con EM83; estas partículas retrovirales fueron denominadas originalmente MSRV (multiple sclerosis associated retrovirus),
aunque actualmente se integran en la familia HERVW. Tras ese primer descubrimiento, se han realizado
numerosos estudios en los que los que se ha visto
que los pacientes que no presentaban HERV-W en el
LCR tenían un curso de la enfermedad estable, mientras que aquellos positivos a este virus en el LCR tenían un curso más severo y requerían tratamiento84.
También se ha visto que el HERV-W es capaz de provocar una neuropatología mediada por células T in
vivo85. Antony y cols. demostraron que la sincitina,
una proteína codificada por HERV-W, presenta niveles de expresión significativamente más altos en los
cerebros de pacientes de EM que en controles y además tiene efectos neuropatogénicos, pudiendo inducir muerte de oligodendrocitos86; resultados similares
han sido encontrados recientemente por otros autores87. También se ha visto que HERV-W codifica para
una proteína env que activa una cascada autoinmune y pro-inflamatoria a través de la interacción con
el Toll-like receptor 4 de las células inmunes88. Recientemente, se ha descrito que el antígeno env, una
proteína que forma parte de la envoltura de HERVW, se ha detectado en el suero del 73% de los pacientes con EM, mientras que no se ha detectado en
otros pacientes con infecciones crónicas, lupus, otras
enfermedades neurológicas y controles sanos; la
expresión de HERV-W, medida a través de la cuantificación del ARN codificante para env, y el número de copias de ADN de HERV-W, estaban también
significativamente elevados en pacientes con EM, en
comparación con los controles sanos89. Estos últimos
resultados han sido confirmados posteriormente en
otro estudio, en el que se describe un aumento de la
carga proviral de HERV-W, es decir, del número de
copias de HERV-W repartidos por el genoma, en los
pacientes con EM en comparación con los controles
sanos; además, se describe que esta carga proviral es
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Nº 26 - Junio de 2013
21
Revisión
Tabla III
Detección de HHV-6 por PCR en suero de pacientes con EM y controles
Pacientes de EM
13
22
Controles
Año
Autores
Pos.
Casos
%
Pos.
Casos
%
1994
Wilborn et al.51
0
/
21
0,0%
0
/
16
0,0%
1997
Martin et al.73
0
/
20
0,0%
0
/
20
0,0%
1997
Soldan et al.56
15
/
50
30,0%
0
/
47
0,0%
1998
Fillet et al.54
2
/
32
6,3%
1
/
34
2,9%
1999
Goldberg et al.
1
/
24
4,2%
0
/
30
0,0%
1999
Mirandola et al.75
0
/
32
0,0%
0
/
12
0,0%
2000
Akhyani et al.48
8
/
34
23,5%
0
/
19
0,0%
2001
Tomsone et al.60
14
/
38
36,8%
0
/
43
0,0%
2002
Tejada-Simon et al.
22
/
33
66,7%
7
/
21
33,3%
2003
Al-Shammari et al.76
0
/
24
0,0%
1
/
33
3,0%
2004
Alvarez-Lafuente et al.77
17
/
105
16,2%
0
/
49
0,0%
2005
Fögdell-Hahn et al.78
4
/
42
9,5%
0
/
123
0,0%
2006
Alvarez-Lafuente et al.
16
/
63
25,4%
0
/
63
0,0%
2007
Martinez et al.70
22
/
99
22,2%
-
/
-
-
2008
Kuusisto et al.61
0
/
34
0,0%
-
/
-
-
2009
Ahram M, et al.80
8
/
30
26,7%
8
/
33
24,2%
2009
81
Franciotta D et al.
0
/
54
0,0%
0
/
25
0,0%
2011
Nora-Krukle et al.82
8
/
17
32,0%
-
/
-
-
2011
Garcia-Montojo et al.64
18
/
35
33,9%
-
/
-
-
2013
Ben Fredj et al.62
4
/
56
6,7%
2
/
61
3,2%
74
63
79
más elevada entre las mujeres que entre los hombres,
tanto entre los pacientes con EM como en los controles sanos, sugiriendo los autores que tal vez estas
diferencias descritas podrían ayudar a explicar la diferente prevalencia de la enfermedad entre hombres
y mujeres90.
En los últimos años, otros HERVs han sido asociados también con la etiopatogenia de la EM:
HERV-H
Fue asociado por primera vez con la EM en el
año 2000 por Christensen y cols.91, en un estudio en
el que trataron de caracterizar partículas retrovirales
obtenidas a partir de líneas de células B linfoblastoides; los autores encontraron presencia de HERV-H
en un grupo de pacientes con EM, pero no en controles sanos. Estudios posteriores han confirmado la
presencia de antígenos de HERV-H, en concreto de
la proteína env de este retrovirus, en la superficie de
células B y monocitos de pacientes con EM en brote,
sugiriendo que la expresión de estas proteínas podría
estar asociada con la fase activa de la enfermedad92.
Recientemente también se ha publicado la disminución significativa de la serorreactividad frente a los
antígenos de la envuelta de HERV-H en relación con
la eficacia del tratamiento con interferón beta en pacientes con EM93.
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HERV-K18
La posible implicación de este retrovirus en la
EM fue propuesta por primera vez en 2008 por Tai y
cols.94, y se basaba en que la proteína env de HERVK18 es un superantígeno asociado a EBV; los autores
encontraron una asociación entre la distinta distribución de los genotipos de HERV-K18, en concreto del
haplotipo K18.3, y el riesgo a padecer EM, sugiriendo que estas variaciones podrían estar influenciando
la susceptibilidad genética a padecer EM. Recientemente se ha publicado un estudio en el que se realiza un metanálisis con más cinco mil pacientes con
diferentes enfermedades autoinmunes y más de cuatro mil controles, en el que se confirma la asociación
del haplotipo K18.3 presente en el cromosoma 1 con
la susceptibilidad a padecer diferentes enfermedades
autoinmunes95.
HERV-Fc1
Ha sido el último de los HERVs asociados con la
EM. En el año 2011, Nexø y cols.96 describieron que
la presencia de una serie de SNPs alrededor del locus
retroviral de HERV-Fc1 mostraban una asociación
altamente significativa con la enfermedad, sugiriendo
su papel en la etiología de la EM como parte de la
susceptibilidad genética a padecer esta enfermedad.
Estudios posteriores han confirmado esta asociación
Roberto Álvarez-Lafuente
genética entre HERV-Fc1 y la EM97. Por último, se
ha descrito que los niveles de ARN extracelular de
HERV-Fc1 estaban cuatro veces más elevados en pacientes con EM activa que en controles sanos, sugiriéndose su posible implicación en los procesos autoinmunes que desencadenarían la EM98.
Uno de los aspectos más interesantes de la posible implicación de los HERVs en la etiopatogenia
de la EM es que uno de los mecanismos propuestos
a través del cual los herpesvirus humanos podrían
desencadenar la enfermedad, sería por medio de una
compleja interacción con los HERVs, de forma que
serían capaces de reactivar la expresión e incluso la
replicación de secuencias génicas de origen retroviral, principalmente en macrófagos y glía, lo que supondría un importante nexo de unión para gran parte
de los resultados obtenidos en los estudios realizados
a lo largo de los últimos años99. Así, se ha visto que
los “long terminal repeats” (LTRs), que constituyen
el promotor de la expresión génica de los retrovirus,
podrían ser activados por factores virales; el hecho
de que, como se ha expuesto más arriba, los HERVs
se reactiven más en pacientes con EM que en controles puede ser debido a que existan diferencias en
la secuencia génica de los LTR de dichos pacientes
que faciliten su transactivación por los factores virales. En un estudio en el que se trató de aproximar
a lo que sucedería in vivo, en donde los herpesvirus
son muy prevalentes y los HERVs son ubicuos en el
genoma, se estimularon células mononucleares de
sangre periférica tanto de pacientes como de controles con viriones/péptidos de HERV-W solamente, y
no se encontraron diferencias entre ambos grupos en
cuanto a la proliferación celular; sin embargo, cuando se combinaron antígenos de HERV-W con antígenos de herpesvirus se incrementó la respuesta celular inmune tanto de pacientes como de controles100.
Resultados similares han sido encontrados por otros
autores; Brudek y cols.101 demuestran que la presencia de antígenos de herpesvirus, y no su replicación
activa, es suficiente para activar la expresión de los
HERVs en células procedentes de pacientes con EM
y controles, si bien sólo en las células de pacientes
de EM la respuesta parece mantenerse en el tiempo; Tai y cols.102 encontraron que el HHV-6, tanto
en su forma latente como durante la infección activa,
es capaz de transactivar HERV-K18, otro retrovirus
endógeno asociado con la EM. Recientemente, se ha
publicado un trabajo en el que se observa que EBV
es capaz de activar, in vitro, HERV-W/MSRV/sincitina-1 en células que derivan de sangre y cerebro;
los autores plantean un modelo en el que se incluiría
una infección inicial por EBV como desencadenante
de la futura EM años después, y una progresiva activación de HERV-W/MSRV/sincitina-1 que actuaría
como principal componente de la patogenicidad de
la EM, en claro paralelismo con el comportamiento
descrito para el inicio de la enfermedad103.
❑❑Conclusiones
Aunque hasta el momento no existen evidencias definitivas que relacionen de forma inequívoca ninguno de los virus mencionados con la patogenia de la
EM, los resultados acumulados en los últimos años
parecen apoyar la posible implicación de uno o más
de estos agentes infecciosos en la EM. No conviene
olvidar que, del mismo modo que es aceptado por
todos que ésta es una enfermedad poligénica, en la
que distintos genes contribuirían a la susceptibilidad
de la enfermedad, es posible que también se trate de
una enfermedad “polivírica” en la que más de uno de
estos agentes infecciosos contribuya o interaccione
con los otros para desencadenar el proceso autoinmune que da lugar a la EM. Por tanto, los futuros estudios producirán resultados más válidos únicamente
si se aplica el máximo rigor científico al diseño experimental: estudios prospectivos, en los que se tenga
mucho cuidado no sólo con la elección de los grupos
controles y de las técnicas a utilizar, sino de los virus a estudiar, ya que para examinar la posible interacción entre EM e infección, deberían de estudiarse
siempre más de uno de los virus potencialmente relacionados con la enfermedad y algún virus no asociado con la misma, con el fin de valorar adecuadamente su posible implicación en la etiología de la EM.
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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 26 - Junio de 2013
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Correspondencia: Eduardo Gutiérrez-Rivas – Jubilado de: Unidad Neuromuscular – Servicio
de Neurología – Hospital Universitario “12 de Octubre” – Avda. de Córdoba, s/n
28041 Madrid – E-mail: [email protected]
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Albert Gombault
Eduardo Gutiérrez-Rivas
Jubilado de: Unidad Neuromuscular. Servicio de Neurología. Hospital Universitario “12 de Octubre”.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense.
Madrid.
RESUMEN. En este artículo se resumen la vida y la obra de Albert Gombault (1844-1904), médico francés que estudió y trabajó con
Jean-Martin Charcot en el Hospital de La Salpêtrière y, más tarde, en el Hospicio de Incurables de Ivry, en París. El Dr. Gombault fue un
pionero de la neuropatología y contribuyó de forma esencial al desarrollo del método anátomo-clínico (relacionar los signos y síntomas
del paciente con las lesiones que se pueden objetivar en el estudio morfológico e histológico del organismo). Así, llevó a cabo importantes estudios sobre la atrofia muscular de origen espinal, sobre la esclerosis lateral amiotrófica, sobre la neuropatía hipertrófica, además
de otros trabajos sobre la cirrosis hepática por colestasis, la descripción de la célula gigante del granuloma tuberculoso o la neuropatía
y la nefropatía secundarias a la intoxicación por plomo. Fue, además, un iniciador de la docencia en neuropatología. A pesar de la trascendencia de su labor, el Dr. Gombault exhibió siempre una modestia y una reserva que han contribuido a que su figura haya pasado a la
historia casi desapercibida. Con esta revisión se pretende destacar y reivindicar su legado científico.
Palabras clave: Historia de la neurología, Historia de la Neuropatología, Método anátomo-clínico, Hospital de La Salpêtrière, esclerosis
lateral amiotrófica, neuropatía saturnina, granuloma tuberculoso, cirrosis biliar.
ABSTRACT. This article summarizes the life and work of Albert Gombault (1844-1904), French physician who studied and worked with
Jean-Martin Charcot at La Salpêtrière Hospital and, later, at the Hospice of Incurables of Ivry, in Paris. Dr. Gombault was a pioneer in
neuropathology and made ​​essential contributions to the development of anatomical-clinical method (relating patients signs and symptoms with lesions identified in morphological and histological studies). So, he conducted major studies on muscular atrophy of spinal
origin, amyotrophic lateral sclerosis, hypertrophic neuropathy, apart from other works on cholestatic liver cirrhosis, description of giant
cell of tuberculous granuloma or neuropathy and nephropathy related to lead poisoning. He was also an initiator of teaching in neuropathology. Despite the importance of his work, Dr. Gombault always exhibited modesty and reserve; that’s why her figure has passed
almost unnoticed for history. This review pretends to highlight and claim his scientific legacy.
Key words: History of neurology, history of neuropathology, anatomical-clinical method, Hospital La Salpêtrière, amyotrophic lateral
sclerosis, lead neuropathy, tuberculous granuloma, biliary cirrhosis.
❑❑El personaje en la foto
En el célebre cuadro de André Brouillet (1857-1914)
“Una lección clínica en la Salpêtrière”, de 1887 (Figura 1), aparecen diversos personajes: Jean-Martin
Charcot (1825-1893) explicando los síntomas de una
paciente con una crisis histérica, que es sostenida por
Joseph Babinski (1857-1932) (obsérvese que es el
único que está mirando a la enferma, mientras todos
los demás miran a Charcot); al lado de la paciente,
la enfermera Mme. Marguerite Bottard (1822-1906);
alrededor, los médicos, la mayoría internos del hospital.
Entre ellos se encuentra Albert Gombault, con su
barba, su calvicie frontal, su nariz aguileña que sostiene unas gafas redondas de aro metálico (Figura 2).
Era entonces el Hospital de la Salpêtrière un centro para mujeres, unas ancianas y otras epilépticas o
dementes, con abundante proporción de prostitutas.
El hospital se había fundado en 1634, en un antiguo
polvorín (de ahí su nombre, ya que salpêtrière significa el lugar donde se fabrica salitre, imprescindible
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para preparar pólvora), para servir de refugio a pobres, mendigos, niños abandonados, huérfanos, ancianos necesitados, locos y mujeres de mala vida, sin
ninguna función de cuidado de sus enfermedades;
esta población marginada debía permanecer encerrada, según un Edicto Real de 1656. A partir de 1684,
uno de sus pabellones fue destinado a cárcel, donde
estaban recluidas prostitutas y mujeres condenadas
por delitos comunes, función que se mantendría hasta poco después de la Revolución Francesa (1789).
En 1801 se trasformó en un Hospicio Civil y de 1837
a 1887 se convirtió en el Hospicio de mujeres y ancianas (los ancianos y los hombres tenían su hospicio
en el actual Hospital de Bicêtre). Allí estaban recluidas mujeres con enfermedades mentales y ancianas
desvalidas1. Nada debe extrañar, pues, que la psiquiatría francesa comenzara en este hospital. Cuando, en
1862, Charcot fue nombrado Jefe de Servicio en la
Salpêtrière, el hospital contaba con 4422 camas: dos
tercios estaban dedicados a mujeres indigentes y epilépticas no alienadas, y un tercio a mujeres alienadas.
En palabras del propio Charcot “nos encontramos
Eduardo Gutiérrez-Rivas
Figura 1 Una lección clínica en la Salpêtrière. Cuadro de André Brouillet.
con un auténtico museo de patología viviente y con
recursos suficientes para su estudio” (Charcot, 18861894)2.
Pero ¿quién era Albert Gombault? De todos los
alumnos de Charcot, este personaje nos resulta prácticamente desconocido.
Para la confección del famoso cuadro, el Dr. Ernest Mosny (1861-1918) explica al pintor que Gombault se caracteriza por ser “una buena persona y un
hombre sumamente modesto, con un horror proverbial al ruido que se forma sobre su nombre”, ya que,
para entonces, tenía una notable reputación como
patólogo. Este neurólogo le califica como “un maestro de la anatomía patológica”, “el árbitro a quien todos recurrimos cuando tenemos dudas”3. El método
anátomo-clínico, propuesto por Charcot, no podría
haberse desarrollado sin la colaboración de un patólogo de alta calidad, como lo fue Albert Gombault.
❑❑Biografía
Figura 2 Albert Gombault en el cuadro de André
Brouillet.
François Alexis Albert Gombault nació en Orleáns
(departamento de Loiret), el 2 de octubre de 1844.
Estudió medicina en París y fue Externo de los
hospitales de Paris desde 1866 y luego Interno en
el Hospital de la Salpêtrière en 1869; este año reaREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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liza un excelente trabajo histológico sobre la atrofia
muscular progresiva de causa medular, que revela su
carácter minucioso y su enorme capacidad de observación4.
Alumno de Charcot desde 1870, forma parte de
su equipo desde 1872, coincidiendo con el nombramiento de Charcot como catedrático de anatomía patológica.
En 1877 defiende su Tesis Doctoral titulada “Estudio sobre la esclerosis lateral amiotrófica”5, cuyos
hallazgos han resistido el paso del tiempo y continúan siendo válidos.
En 1882 es nombrado “Médico de los Hospitales
de París”.
En 1887 accede a la jefatura del servicio de neurología del Hospicio de Incurables de Ivry, donde
permanecería hasta su muerte, junto al Dr. AndréVictor Cornil (1837-1908). Convirtió entonces su
servicio de neurología en el mayor de París, después
del de la Salpêtrière. Allí, con la autorización de la
universidad, establece una escuela privada de histología patológica, para suplir la falta de enseñanza de
esta materia, ya que en las facultades de medicina no
se impartía entonces esta disciplina. En estas clases
se reveló como un gran docente.
Desde el Hospicio de Ivry colabora con excelentes neurólogos, como André-Victor Cornil, CharlesJoseph Bouchard (1837-1915), Albert Pitres (18481928), Pierre Marie (1853-1940), Édouard Brissaud
(1852-1909) o Joseph Babinski, que recurren a él
para completar sus trabajos.
Fue también nombrado conservador del museo
Dupuytren6.
Además de sus trabajos anátomo-clínicos, sobre
la localización de las funciones cerebrales, desarrolló
también una faceta investigadora prominente, como
más adelante se señala7. Fue uno de los pioneros de
la fotografía clínica.
Gombault fue uno de los 12 miembros fundadores de la Sociedad de Neurología de París, asociación
que constituyó el germen de la Sociedad Francesa de
Neurología.
Falleció en París el 23 de septiembre de 1904 a
consecuencia de un cáncer abdominal, aunque siguió
trabajando hasta los últimos días de su vida.
❑❑Gombault en la Salpêtrière
La vinculación de Albert Gombault con el hospital
de la Salpêtrière fue muy estrecha y casi siempre relacionada con la figura de Jean-Martin Charcot.
Durante más de 20 años, desde 1866, como externo de los hospitales de París, hasta su marcha al
Hospicio de Incurables de Ivry, en 1887, Gombault
trabaja en la Salpêtrière, con distintas categorías: exREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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Figura 3 Albert Gombault a finales del siglo XIX
(Imagen tomada del trabajo de Clarac, 2010).
terno de los hospitales de París (1866), interno de los
hospitales de París (1869), alumno de Charcot (1870)
y, finalmente, miembro de su equipo (desde 1872),
méritos que le hacen acreedor del nombramiento, en
1882, de Médico de los Hospitales de París.
En la Salpêtrière, y como colaborador de Charcot, pronto se convierte en un patólogo de excelencia, con sus descripciones de la atrofia muscular de
origen medular, con su tesis sobre la Esclerosis Lateral Amiotrófica (o enfermedad de Charcot)5, 8, con
sus trabajos sobre la localización cerebral de determinadas funciones (entre ellas, la afasia)9,10, con su
descripción de la neuropatía tóxica por plomo11 y
con hallazgos no neurológicos (la célula gigante del
granuloma tuberculoso, la nefritis saturnina12 o la cirrosis hepática por colestasis2, por poner sólo unos
ejemplos). Su capacidad de observación y su carácter meticuloso y detallista fueron reconocidos por sus
colegas.
❑❑Publicaciones
Albert Gombault no publicó más que una veintena
de trabajos. Sin embargo, todos ellos son una muestra de su capacidad de observación y un modelo de
síntesis de los conocimientos neurológicos que iban
descubriéndose poco a poco (pasando del reticularismo de Andreas Gerlach (1811-1878) al neuronismo
Eduardo Gutiérrez-Rivas
de Santiago Ramón y Cajal (1852-1934)13 y Wilhelm
Waldeyer (1836-1921)) y que supusieron una revolución conceptual de la arquitectura del sistema nervioso central. Entendió pronto que las neuronas tenían
distintas funciones y que algunas enfermedades afectaban de forma preferente o exclusiva a determinados tipos de neuronas.
Gombault fue un pionero de la anatomía patológica y su actividad cotidiana dedicada a las
lesiones del sistema nervioso central o periférico
contribuyó de forma decisiva a la correlación entre
los síntomas de los pacientes y la localización topográfica de la lesión, es decir, el método anátomoclínico propugnado por Charcot. En esta actividad
colaboró estrechamente con Henri J. L. M. Rendu
(1844-1902)9 y eran célebres sus acaloradas discusiones sobre este asunto con Charcot en las sesiones de la Salpêtrière14, 15. Dedicó especial interés
a los problemas anatomopatológicos de las alteraciones del lenguaje, en colaboración con su alumno preferido Claudien Philippe (1866-1903)10 y
desarrolló hipótesis sobre los centros corticales del
lenguaje. Con este mismo patólogo colaboró en el
Manual de Histología Patológica editado por Cornil
y Louis-Antoine Ranvier (1835-1922), que alcanzó
múltiples ediciones, y en él escribió unos capítulos
sobre la histología patológica del sistema nervioso
central16.
Como investigador, deben subrayarse sus trabajos sobre la intoxicación experimental del cobaya
con plomo, lo que le permitió describir la neuropatía saturnina, con alteraciones en la vaina de mielina
y con axones indemnes; de hecho, como acertadamente señala François Y. Clarac4, en el clásico texto
“Neuropatología de Greenfields”17 aún se reproducen
sus ilustraciones de las lesiones del nervio. Posteriormente pudo encontrar estas mismas alteraciones en
humanos con saturnismo. También describió la nefropatía tóxica experimental por plomo. Provocó lesiones hepáticas experimentales mediante la ligadura
del colédoco en animales de laboratorio (cirrosis por
colestasis).
Lleva su nombre el “fascículo triangular de
Gombault y Philippe”, un haz asociativo de la comisura posterior medular.
A pesar de su dedicación a la patología del siste-
ma nervioso central, no publicó ningún artículo sobre
la esclerosis múltiple.
Deben destacarse algunas de sus publicaciones,
como son:
1871.- Recueils de faits: Sclérose symmétrique
des cordons latéraux de la moelle et des piramides
antérieures dans le bulbe18.
1872.- Pseudoartrose de la jambe19.
1876.- Lésions hépatiques provoquées par la ligature du cholédoque, con Charcot2.
1877.- “Revues générales des localisations cérébrales » con Henri Rendu (1844-1902)9.
1877.- Étude sur la sclérose latérale amyotrophique8, 20, 21.
1878.- La cellule géante, élement charactéristique de la lesión tuberculeuse, con Charcot2.
1879.- Contribution à l’étude de la sclérose latérale amyotrophique, con GM Debove21.
1880.- La névrite hypertrophique (que luego se
denominaría síndrome de Déjèrine-Sottas)22.
1881.- Contribution à l’étude anatomique de la
névrite parenchymatoseuse subaigüe ou chronique:
névrite segmentaire péri-axile11.
1881.- Note relative à l’étude anatomique de la
néphrite saturnine expérimentale, con Charcot12.
1889.- Note sur un cas de lésions traumatiques
de la moelle épinière, con Victor-Jaques Wallich23.
1895.- Contribution à l’etude des lésions systématisées dans les faisceaux blancs de la moelle épinière24.
1896.- Contribution à l’étude des aphasies, con
C. Philippe25, 26.
1902.- Histologie pathologique du systéme nerveux central, en el Manuel d’Histologie Pathologique de Cornil et Ranvier, con su alumno Claudien
Philippe16.
Su excesiva modestia, en todos los ámbitos de
su existencia (en el trabajo, en su familia, en su vida
social, siempre fue muy reservado, rehusó toda popularidad e hizo de la discreción un modo de vida),
ha impedido que se convirtiera en personaje tan conocido como lo justificaría la relevancia de su legado
científico. Sin embargo, su contribución fue decisiva
para los avances en los conocimientos de los grandes neurólogos franceses de la época, como Charcot,
Pierre Marie, Déjèrine o Babinski.
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10.- Gombault A, Philippe C. Contribution à l’étude des aphasies. Archives de Médecine Expérimentales et d’Anatomie
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Novedades Bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
Diagnóstico
■› Cerebrospinal fluid oligoclonal IgM bands predict
early conversion to clinically definite multiple sclerosis
in patients with clinically isolated syndrome
Ferraro D, Simone AM, Bedin R, Galli V, Vitetta F,
Federzoni L, D’Amico R, Merelli E, Nichelli PF, Sola P.
Journal of Neuroimmunology 2013 April 15;257(1-2):
76-81.
Se revisan de forma retrospectiva 391 pacientes
que presentaron un Episodio Clínico Aislado, de
los cuales se seleccionan 205, de los que se dispone de punción lumbar y RM inicial. Se analiza el
impacto en el riesgo de sufrir un nuevo episodio
clínico de la presentación clínica inicial y las variables de RM y LCR. Una menor edad, la presentación como neuritis óptica y la presencia de bandas oligoclonales IgM en el LCR se relacionaban
con un mayor riesgo de presentar un nuevo brote.
Las bandas IgM aisladas en LCR son las únicas
que predecían la aparición del siguiente brote en el
primer año.
■› Assessing the Correlation between Grey and White
Matter Damage with Motor and Cognitive Impairment in
Multiple Sclerosis Patients
Sbardella E, Petsas N, Tona F, Prosperini L, Raz E, Pace
G, Pozzilli C, Pantano P.
PLoS One 2013 May 16;8(5):e63250.
En este trabajo se pretende investigar la relación
entre la discapacidad clínica y la lesión regional
tanto en sustancia gris como blanca en los pacientes con EM. Se reclutaron 36 pacientes con EMRR
y 25 controles pareados por edad y sexo. Todos los
pacientes fueron evaluados clínicamente mediante
la escala EDSS y el test MSFC. A todos los sujetos se les realizó RM de 3T, con spin-eco rápido,
T1-3D e imágenes de tensor de difusión. Además,
se efectuó morfometría por voxels y estadística
espacial por tractos para la evaluación regional de
la sustancia gris y blanca. Junto a esto, también
se llevo a cabo el cálculo semiautomático del volumen lesional en T2. La evaluación volumétrica
cerebral de la sustancia gris y las imágenes de tensor de difusión mostraron diferencias significativas
entre pacientes y controles. En los pacientes las diferentes medidas de lesión de sustancia blanca se
correlacionaban entre sí (p <0.0001), pero ninguna de ellas lo hacía con el volumen de la sustancia
gris. En los pacientes, la atrofia focal de sustancia
gris y la afectación amplia de sustancia blanca se
correlacionaba con las variables clínicas. La morfometría por voxels mostro una correlación significativa (p <0.05) entre el volumen de sustancia gris
en cerebelo y el 9HPT y entre el volumen de sustancia gris en el córtex orbitofrontal y el PASAT.
El análisis combinado de datos volumétricos y de
tensor de difusión puede ayudar a comprender mejor las alteraciones estructurales que subyacen en
la disfunción física y cognitiva en la EM.
■› Do positive or negative stressful events predict
the development of new brain lesions in people
with multiple sclerosis?
Burns MN, Nawacki E, Kwasny MJ, Pelletier D,
Mohr DC.
Psychological Medicine 2013 May 17:1-11.
Aquí se presentan los datos de un análisis secundario realizado en 121 pacientes con EM incluidos
en un estudio randomizado a 48 semanas para valorar el efecto de una terapia de control de estrés.
Se les realizó una RM cada 8 semanas. Todos los
meses realizaban una entrevista evaluando los
eventos estresantes de su vida, y un cuestionario
subjetivo de estrés, ansiedad y síntomas depresivos. Todo esto se empleó para predecir la presencia de lesiones con captación de gadolinio y lesiones en T2 en una RM realizada 29-62 días más
tarde. Los participantes clasificaron los sucesos en
positivos o negativos. Estos últimos son clasificados como: mayores cuando suponen riesgo físico
o en la estructura familiar, y moderados el resto.
Los eventos positivos predicen un menor riesgo
de lesiones con captación de gadolinio en el grupo
control, con una odds-ratio de 0.53 por cada evento positivo adicional (IC95% 0.30-0.91), y menos
riesgo de lesiones nuevas o con aumento de tamaño en T2 (OR 0.74, 95% IC 0.55-0.99). Los eventos negativos mayores predicen las lesiones con
captación (OR 1.77, 95% IC 1.18-2.64) y las lesiones nuevas o aumentadas en T2 (OR 1.57, 95% IC
1.11-2.23), mientras que los moderados y el estrés,
ansiedad y depresión subjetivos no lo hacen. Se
concluye que los eventos negativos mayores predicen un aumento del riesgo de presentar lesiones
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Novedades Bibliográficas
con captación y nuevas en T2, mientras que los
eventos positivos predicen la disminución de este
riesgo.
■› Auditory evoked potentials and vestibular evoked
13
myogenic potentials in evaluation of brainstem lesions
in multiple sclerosis
Ivanković A, Nesek Mađarić V, Starčević K, Krbot Skorić
M, Gabelić T, Adamec I, Habek M.
Journal of Neurological Sciences 2013 May 15;328
(1-2):24-7.
34
Este trabajo analiza el papel de la RM, los potenciales evocados auditivos y los potenciales evocados miogénicos vestibulares en la evaluación
de la afectación de tronco de encéfalo (TE) en los
pacientes con esclerosis múltiple. Participaron en
el estudio 32 pacientes con diagnóstico de EM,
de los que se registró: edad, sexo, EDSS, sistema
funcional troncoencefálico (parte de la EDSS que
evalúa la sintomatología de TE) y la afectación de
TE en la RM. A todos ellos se les realizaron: potenciales auditivos (PEA), potenciales miogénicos
vestibulares oculares (PEMVo) y cervicales (PEMVc). La afectación de TE fue detectada en 9 pacientes (28,1%) por EDSS, en 14 (43,8%) por RM,
en 7 (21,9%) por PEA, 12 (37,5%) por PEMVo
y 10 (31%) por PEMVc. Ninguna de las técnicas
demuestra ventaja significativa para detectar la
afectación de tronco. La combinación de PEMVo
y PEMVc detecta la afectación de TE en un 56,3%
de los pacientes (n=18). Esta combinación resulta
más eficaz que la evaluación del sistema funcional
de TE (p<0.035) y que los PEA (p=0.007). Los potenciales evocados miogénicos vestibulares son un
método eficaz para detectar la afectación de TE en
los pacientes con EM, con resultados similares a la
RM, pero superiores a la evaluación clínica y los
potenciales evocados auditivos.
■› Corpus callosum damage predicts disability
progression and cognitive dysfunction in
primary-progressive MS after five years
Bodini B, Cercignani M, Khaleeli Z, Miller DH, Ron M,
Penny S, Thompson AJ, Ciccarelli O.
Human Brain Mapping 2013 May;34(5):1163-72.
Se evalúan 32 pacientes con esclerosis múltiple
progresiva primaria inicial basalmente y tras cinco años de seguimiento mediante EDSS. Tras este
seguimiento, se le realiza una evaluación neuropsicológica a un subconjunto de 25 pacientes y
a 31 controles sanos. Las imágenes de RM basal
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consisten en dual-eco (densidad protónica y T2),
volumetría T1 e imágenes de tensor de difusión.
Se crearon mapas de anisotropía fraccional (AF)
y tractografía. Se analiza de qué forma la AF y el
volumen de sustancia gris pueden predecir la progresión de la EDSS en el seguimiento y los resultados de la evaluación neuropsicológica a los cinco
años, realizando análisis de regresión lineal basado en voxels. Una AF más baja en el esplenio del
cuerpo calloso al inicio predice una mayor progresión de la discapacidad durante el seguimiento. La
menor AF en todo el cuerpo calloso predice una
peor memoria verbal, atención, velocidad de procesamiento de información y funciones ejecutivas
a cinco años. El volumen de sustancia gris basal no
demostró capacidad para predecir ninguna variable
clínica. Estos hallazgos destacan la importancia de
la lesión de las vías interhemisféricas del cuerpo
calloso en el desarrollo de discapacidad física y
cognitiva en la EMPP.
Clínica
■› Cognitive impairment differs between primary
progressive and relapsing-remitting MS
Ruet A, Deloire M, Charré-Morin J, Hamel D, Brochet B.
Neurology 2013 April 16;80(16):1501-8.
El objetivo del trabajo es presentar los datos de un
estudio realizado para caracterizar las capacidades
cognitivas en los pacientes con esclerosis múltiple
primaria progresiva y recurrente-remitente, comparados con controles sanos pareados por edad, sexo
y nivel educacional. Se reclutaron 41 pacientes
con EMPP, 60 con EMRR y 415 controles sanos.
Los controles fueron divididos en 20 grupos según
edad, sexo y nivel educativo. A todos los participantes se les realizó una amplia batería de test neuropsicológicos, incluyendo una versión modificada
del Brief Repeatable Batery, el test de Stroop, test
computerizados del Test of Attentional Performance battery, the numerical span test y la figura
compleja de Rey. Los pacientes con EMPP obtuvieron resultados peores que sus controles sanos
pareados en casi todos los test neuropsicológicos.
Los EMRR fueron peores que sus controles en el
test de alerta, tiempo de reacción para escaneado
visual y test de 3 segundos del Paced Auditory Serial Addition. Los pacientes con EMPP tenían peores resultados y más discapacidad en los dominios
cognitivos que aquellos con EMRR. Los pacientes
con EMPP presentan un amplio rango de déficits
cognitivos en velocidad de procesamiento de información, atención, memoria de trabajo, función ejecutiva y memoria episódica verbal, mientras que
la afectación cognitiva en pacientes con EMRR
está limitada únicamente a la velocidad de procesamiento de información y la memoria de trabajo.
La afectación cognitiva en los pacientes con EMPP
es más amplia, afectando a casi todos los dominios
cognitivos.
Tratamiento
■› Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing
neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label
pilot study
Sean J Pittock, Vanda A Lennon, Andrew McKeon, Jay
Mandrekar, Brian G Weinshenker, Claudia F Lucchinetti,
Orna O’Toole, Dean M Wingerchuk
Lancet Neurology 2013 June;12(6):554-62
La activación del complemento tras la unión de
un autoanticuerpo IgG contra la aquaporina 4 se
piensa que es el mayor determinante de la inflamación del sistema nervioso y la lesión astrocitaria en la neuromielitis óptica. El objetivo de este
estudio es investigar el uso de eculizumab en los
trastornos del espectro de la neuromielitis óptica.
Se reclutaron pacientes de dos centros en Estados
Unidos en un estudio abierto entre octubre de 2009
y noviembre de 2010. Los pacientes eran positivos para los anticuerpos antiacuaporina 4, tenían
al menos 18 años, tenían una enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica y habían tenido al
menos dos brotes en los seis meses previos o tres
en los doce meses previos. Se les administró la vacuna antimeningocócica en la visita de screening y
dos semanas después iniciaron el tratamiento con
eculizumab. Recibieron 600 mg de eculizumab IV
semanalmente durante cuatro semanas, 900 mg
en la quinta semana y después 900 mg cada dos
semanas durante 48 semanas. Los dos objetivos
primarios fueron la eficacia (medida mediante el
número de brotes) y la seguridad. Los objetivos secundarios fueron la discapacidad (medida mediante la EDSS), capacidad de de ambulación (Hauser Score) y agudeza visual. Se realizaron visitas
de seguimiento en la semana 6 y los meses 3, 6,
9 y 12 meses de tratamiento y 3 y 12 meses tras
la discontinuación. Se realizó exploración neurológica completa y un cuestionario de efectos adversos. Se incluyeron 14 pacientes, todos mujeres.
Tras 12 meses de tratamiento con eculizumab, 12
de ellos permanecían libres de brotes. El número medio de brotes por año cayó desde tres en el
año previo al tratamiento (rango de dos a cuatro)
a cero (rango de cero a uno) durante el tratamiento
(p<0.0001). Ningún paciente presentó empeoramiento de la discapacidad en ninguna escala. La
puntuación media en la escala EDSS mejoró de
4.3 (rango de 1.0 a 8.0) hasta 3.5 (rango de 0-8.0),
con p=0.0078. Dos pacientes mejoraron dos puntos
y tres un punto en el Hauser Score, el resto de los
pacientes permaneció estable. La agudeza visual
mejoró un punto en al menos un ojo en cuatro pacientes y dos puntos en otro paciente, sin cambios
en el resto. Un paciente sufrió una sepsis meningocócica y una meningitis estéril dos meses tras la
primera dosis de eculizumab, pero reinició el tratamiento tras recuperarse por completo. No aparecieron otros efectos adversos importantes relacionados con el tratamiento. En los doce meses tras la
discontinuación del tratamiento se recogieron ocho
brotes en cinco pacientes. El tratamiento con eculizumab reduce de forma significativa la frecuencia
de los brotes y estabiliza o mejora las medidas de
discapacidad neurológica en los pacientes con enfermedad agresiva del espectro de la neuromielitis
óptica, con buena tolerancia. Sera necesario continuar explorando el efecto del eculizumab en estos
pacientes en estudios randomizados de mayor tamaño.
■› Effect of 4-aminopyridine on vision in multiple
sclerosis patients with optic neuropathy
Horton L, Conger A, Conger D, Remington G, Frohman T,
Frohman E, Greenberg B.
Neurology 2013 May 14;80(20):1862-6.
Se presentan los datos de un estudio a 10 semanas
randomizado, doble ciego, cruzado contra placebo
para evaluar la eficacia del tratamiento con 4-aminopiridina (4-AP) en pacientes con neuritis óptica
(NO). Además, se pretende evaluar si podría esperarse una mayor respuesta de pacientes con determinados resultados de P100 o de espesor de capa
de fibras nerviosas de la retina (RNFL). Todos se
realizaron Potenciales evocados visuales, tomografía de coherencia óptica y agudeza visual (AV)
antes de empezar cada periodo de cinco semanas
y tras acabar. Globalmente los pacientes tenían
P100 más rápidas con 4-AP frente a placebo. Un
subgrupo de pacientes presentó mejoría de AV con
la 4-AP. Los ojos con RNFL entre 60 y 80 μm tenían la mejor tasa de respuesta. La 4-aminopiridina
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Novedades Bibliográficas
resulto eficaz para mejorar la visión en pacientes
con NO desmielinizante. Serán necesarios más estudios para analizar los parámetros que detecten
la población que va a responder al tratamiento,
debiendo incluir en los criterios de inclusión parámetros de tomografía de coherencia óptica. Este
estudio proporciona evidencia clase IV para el tratamiento con 4-AP para mejorar la agudeza visual
en ciertos pacientes con neuritis óptica (RNFL 6080 μm).
13
■› Natalizumab therapy for highly active pediatric
multiple sclerosis
Kornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, Milos RI, Steiner I,
Penzien J, Hellwig K, Pitarokoili K, Storm van’s
Gravesande K, Karenfort M, Blaschek A, Meyer A,
Seidl R, Debelic D, Vass K, Prayer D,
Kristoferitsch W, Bayas A.
JAMA Neurology 2013 April;70(4):469-75.
36
Se analizan datos del uso de natalizumab en población pediátrica en once centros de neurología
pediátrica en Alemania y Austria. En total se recogen 20 pacientes que iniciaron el tratamiento con
natalizumab por debajo de los 18 años. De estos,
19 estaban en tratamiento con terapias modificadoras de primera línea. La edad media fue de 16,7
años, y el tiempo de evolución de la enfermedad
de 18 meses. Se recogieron la tasa de brotes anualizada, la EDSS, el número de lesiones nuevas en
T2 y de lesiones con captación, efectos adversos,
prevalencia de anticuerpos antinatalizumab y positividad o no al virus JC. El tratamiento se asoció
con una reducción en la tasa anualizada de brotes
(3.7 previo, 0.4 posterior, p< 0.001), EDSS media (2 sin tto., vs 1 con tto, p<.02) y número medio de lesiones nuevas en T2 por año (7.8 frente a
0.5, p<0.001). Dos pacientes desarrollaron títulos
altos de anticuerpos neutralizantes contra natalizumab y suspendieron el tratamiento. Los efectos
adversos incluyeron cefalea, astenia, infecciones e
hipersensibilidad. Aparecieron resultados anorma-
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les de laboratorio en 8 pacientes. Se encontraron
anticuerpos contra el virus JC en 5/13 pacientes.
Tras discontinuar el tratamiento, reaparecieron los
brotes en 6/8 pacientes dentro de los 6 meses siguientes.
■› Fingolimod reduces recurrence of disease activity
after natalizumab withdrawal in multiple sclerosis
Havla J, Tackenberg B, Hellwig K, Meinl I, Krumbholz
M, Seitz F, Eienbröker C, Gold R, Hohlfeld R, Kleiter I,
Kümpfel T.
Journal of Neurology 2013 May;260(5):1382-7.
Se evalúa la reaparición de la actividad clínica durante el primer año tras cambiar de natalizumab a
fingolimod en pacientes con EMRR. Se recoge el
número de brotes y la tasa anualizada de brotes
antes, durante y tras la discontinuación de natalizumab, comparando un grupo de 10 pacientes que
permaneció sin tratamiento con un grupo de 26
que inició fingolimod en las siguientes 24 semanas. El seguimiento medio tras la discontinuación
fue de 55,1 semanas. En un subgrupo de 20 pacientes se determinó la presencia de lesiones captantes en RM. Once pacientes (42%) del grupo de
fingolimod y siete (70%) del grupo sin tratamiento presentaron uno o más brotes durante el seguimiento (p<0.05). Se encontraron lesiones con captación en 1 de 11 (9%) pacientes con fingolimod y
6 de 9 (67%) sin tratamiento (p<0.05). los pacientes que iniciaron fingolimod menos de 12 semanas
tras discontinuar el natalizumab (n=9) mostraban
tendencia a presentar una tasa de brotes anualizada menor que aquellos que empezaron tras más de
12 semanas. La mayoría de los brotes en el grupo
de fingolimod aparecieron antes de iniciarlo, o en
las primeras 8 semanas. Según esto, fingolimod
reduce la reactivación clínica en los pacientes tras
suspender natalizumab, mostrando la tasa de brotes
tendencia a depender del intervalo de tiempo entre
tratamientos.
Agenda
JUNIO
■› 30th International Epilepsy Congress
Ciudad: Montreal (Canadá).
Fecha: 23-27 junio 2013.
Más información: http://www.epilepsymontreal2013.
org/
■› International Headache Congress 2013
Ciudad: Boston (USA).
Fecha: 27-30 junio 2013.
Más información: http://www.ihc2013.com/
›
■ 29th Congress of the European Committee for
Research and Treatment in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
Ciudad: Copenhague (Dinamarca).
Fecha: 2-5 octubre 2013.
Más información: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/10/02/97/-/29th-congress-of-theeuropean-committee-for-research-and-treatment-inmultiple-sclerosis-ectrims
■› XX Curso Nacional de Trastornos del Movimiento
SEPTIEMBRE
Ciudad: Zaragoza (España).
Fecha: 4-5 octubre 2013
Más información: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/10/04/112/-/xx-curso-nacional-detrastornos-del-movimiento
■› XXI World Congress of Neurology
■› 26th ECNP Congress
Ciudad: Viena (Austria).
Fecha: 21-26 septiembre 2013.
Más información: http://www2.kenes.com/wcn/
Pages/Home.aspx
octuBRE
■› World Parkinson Congress - WPC 2013
Ciudad: Montreal (Canadá).
Fecha: 1-4 octubre 2013.
Más información: http://www.worldpdcongress.org
›
■ 27th Annual PSG symposium on etiology,
pathogenesis, and treatment of parkinson’s disease
and other movement disorders
Ciudad: Montreal (Canadá).
Fecha: 1 octubre 2013.
Más información: http://parkinson-study-group.
org/docs/27th_Symposium/Program_Agenda_
DRAFT_3.14.13.pdf
Ciudad: Barcelona (España).
Fecha: 5-9 octubre 2013
Más información: http://www.ecnp.eu/Congress2013/ECNP%20Congress.aspx
■› 8th World stroke congress
Ciudad: Brasilia (Brasil).
Fecha: 10-13 octubre 2013.
Más información: http://www1.kenes.com/wsc
■› American Neurological Association Annual Meeting
Ciudad: New Orleans (USA).
Fecha: 13-15 octubre 2013.
Más información: http://www.aneuroa.org
›
■ 67th Annual Meeting of the American Academy
of Cerebral Palsy and Developmental Medicine
Ciudad: Milwaukee (USA).
Fecha: 16-19 octubre 2013.
Más información: http://www.aacpdm.org/meetings/
future-meetings
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Normas de publicación
Envío de manuscritos
1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación
a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de
Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto con
una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados
para publicación o simultáneamente sometidos para su evaluación en otra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de
Revista Española de Esclerosis Múltiple.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el
Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo
los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días
a partir de la recepción del citado informe.
Secciones de la revista
Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta
la fecha sobre éste.
13
Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones
originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica,
epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades.
La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán
8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.
38
Originales breves (notas clínicas): trabajos originales de
experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos
clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5
folios y 4 figuras y/o tablas.
Cartas al director: comentarios relativos a artículos recientes de la revista, así como observaciones o experiencias que,
por su extensión o características, puedan ser resumidas en un
texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10
citas bibliográficas.
Otras secciones: crítica de libros: textos breves (una página
de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación.
Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos,
cursos y reuniones relacionados que se remitan.
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Presentación y estructura
de los trabajos
Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio
(30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con
un margen no inferior a 25 mm, y con las páginas numeradas
correlativamente.
Estructura: el trabajo, en general, deberá estar estructurado
en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos
podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del
estudio.
Primera página: en la primera página figurarán en el orden
que se citan:
1.- Título: debe ser conciso e informativo.
2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del autor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.
4.- Nombre del autor y dirección postal.
5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.
Resumen con palabras clave: se acompañará un resumen en
castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés,
con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas.
Bibliografía: las citas se presentarán según el orden de aparición en el texto, con numeración correlativa en superíndices,
vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se ordenarán según las normas de Vancouver disponibles en http://
www.icmje.org
Ilustraciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos
colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es
necesario tener la autorización para su publicación. Las microfotografías deben incluir escala de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparencia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas.
No remita fotocopias.
Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en
formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o
tiff, con un mínimo de 300 puntos por pulgada.
Si las figuras no son originales, aun cuando cite la procedencia o las modifique, debe obtener permiso de reproducción
del autor o de la editorial donde se publicó originalmente.
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BIIB-SP-0104
Con la colaboración de: