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ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Dr. Roberto Álvarez Lafuente
Investigador principal
Grupo de Investigación de Esclerosis Múltiple
Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC)
Madrid
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
La etiología de la esclerosis múltiple es todavía desconocida
Image by J.Oksenberg/UCSF
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales
La prevalencia de la esclerosis múltiple varía alrededor del mundo
Image by www.Thelancet.com
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales
La susceptibilidad puede modificarse por la emigración en edades críticas (p.e., en torno a la pubertad)
La susceptibilidad en la descendencia de los emigrantes difiere de la de sus progenitores
Image by Compston A, et al.Lancet 2008;372:25-31
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Distintos hallazgos sugieren la implicación de las infecciones en la etiopatogenia de la EM
La incidencia ha cambiado en periodos cortos de tiempo
Se han descrito focos y epidemias.
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Coronavirus
HTLV-1
HERVs (H,K,W)
HERVs (Fc,H,K,W)
Virus del sarampión
Virus de la parotiditis
Virus parainfluenza tipo I
JCV
HSV
VZV
EBV
EBV
HHV-6
HHV-6
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Virus de la familia Herpesviridae
- Miembros: HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, EBV, HHV-6, -7, -8.
- Se trata de microorganismos ubicuos, con altas tasas de prevalencia a nivel mundial (>
90% en mayores de 2 años).
- Infectan en los primeros años de vida, aunque la primo-infección suele ser
asintomática.
- Establecen latencia en un gran número de
células.
- Pueden reactivar periódicamente dando lugar
a las infecciones recurrentes.
- Están relacionados
patologías.
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
con
un
sinfín
de
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Virus del Epstein-Barr (EBV)
•
La infección por EBV es muy frecuente en la población general (>90%). Suele
transmitirse a través de la saliva, pero puede transmitirse igualmente por vía sexual o
sanguínea.
•
Durante la primoinfección el virus se multiplica activamente en las células epiteliales
de la orofaringe, infectando más tarde a los linfocitos B locales.
•
Aunque la primoinfección es habitualmente asintomática, pueden producirse varios
casos clínicos, siendo el más habitual la mononucleosis infecciosa.
•
El EBV es un virus oncogénico que ha sido
implicado en la etiopatogenia del linfoma de Burkitt y
otros linfomas, en el carcinoma nasofaríngeo,
linfoepiteliomas y en leiomiosarcomas en pacientes
inmunodeprimidos.
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
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Epidemia de EM en Fjelso (Dinamarca) asociada a brote infeccioso por EBV
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Elevada seropositividad de EBV en pacientes con EM vs. controles
Almohmeed YH, et al. Plos One 2013;8:e61110
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Elevado riesgo de desarrollar EM después de mononucleosis infecciosa
Handel AE, et al. Plos One 2010;5:e12496
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Incremento de anticuerpos anti-EBNA1 al comienzo de la enfermedad (CIS)
Lünemann JD, et al. Ann Neurol 2010;67:159-69
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Títulos muy elevados de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 en casos de EM pediátrica
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Relación entre los niveles anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y actividad medida en RMN
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Relación entre respuesta humoral a EBV y atrofia cortical
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Reducción de los niveles de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y VCA con Vitamina D3
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Asociación entre los niveles de IgG anti-EBNA1 y SNPs en región HLA
Rubicz R, et al. Plos Genet 2013;9:e1003147
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Reacción cruzada entre epítopos de la proteína básica de la mielina y antígenos de EBV
Gabibov AG, et al. FASEB J 2011;25:4211-21
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Reacción cruzada entre epítopos de proteínas de la mielina y antígenos de EBV
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Reacción cruzada entre epítopos de proteínas de la mielina y antígenos de EBV
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Herpesvirus humano 6 (HHV-6)
•
Se adquiere normalmente a una edad muy temprana: se han descrito tasas de
seroprevalencia que oscilan del 64-83% a los doce meses de edad, siendo del casi 100% a
partir de los 3 años.
•
Infecta un amplio espectro de células
oligodendrocitos en el Sistema Nervioso Central.
•
humanas,
incluyendo
neuronas
y
La primoinfección por la variante B puede dar lugar a exantema súbito.
•
La primoinfección por la variante A suele ser asintomática, si bien pueden presentarse
complicaciones neurológicas como meningitis y meningoencefalitis.
•
El HHV-6, y en particular la variante A, se
caracteriza por un fuerte neurotropismo. Además, se ha
comprobado in vitro que es capaz de inducir
desmielinización.
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
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Presencia de partículas virales de HHV-6 en lesiones de pacientes con EM
Challoner PB, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7440-4
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Presencia de ADN de HHV-6 en tejido cerebral de pacientes con EM
Goodman AD, et al. J Infect Dis 2003;187:1365-76
Cermelli C, et al. J Infect Dis 2003;187:1377-87
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Presencia de ADN de HHV-6 en LCR de pacientes con EM
Tejada-Simon MV, et al. J Virol 2002;76:6147-54
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Presencia de ADN de HHV-6 en suero de pacientes con EM
Año
1994
1997
1997
1998
1999
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2009
2011
2011
2013
Autores
Wilborn et al.51
Martin et al.73
Soldan et al.56
Fillet et al.54
Goldberg et al.74
Mirandola et al.75
Akhyani et al.48
Tomsone et al.60
Tejada-Simon et al.63
Al-Shammari et al.76
Alvarez-Lafuente et al.77
Fögdell-Hahn et al.78
Alvarez-Lafuente et al.79
Martinez et al.70
Kuusisto et al.61
Ahram M, et al.80
Franciotta D et al.81
Nora-Krukle et al.82
Garcia-Montojo et al.64
Ben Fredj et al.62
Pacientes de EM
Controles
Pos. Casos % Pos. Casos %
0 / 21
0,0% 0 / 16
0,0%
0 / 20
0,0% 0 / 20
0,0%
15 / 50 30,0% 0 / 47
0,0%
2 / 32
6,3% 1 / 34
2,9%
1 / 24
4,2% 0 / 30
0,0%
0 / 32
0,0% 0 / 12
0,0%
8 / 34 23,5% 0 / 19
0,0%
14 / 38 36,8% 0 / 43
0,0%
22 / 33 66,7% 7 / 21 33,3%
0 / 24
0,0% 1 / 33
3,0%
17 / 105 16,2% 0 / 49
0,0%
4 / 42
9,5% 0 / 123
0,0%
16 / 63 25,4% 0 / 63
0,0%
22 / 99 22,2% - /
0 / 34
0,0% - /
8 / 30 26,7% 8 / 33 24,2%
0 / 54
0,0% 0 / 25
0,0%
8 / 17 32,0% - /
18 / 35 33,9% - /
4 / 56
6,7% 2 / 61
3,2%
TOTAL 159 /
843
18.9% 19 /
P<0.000001. O.R.=11.71
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
629
3.0%
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Homología entre secuencias de la proteína básica de la mielina y antígenos del HHV-6
Tejada-Simon MV, et al. Ann Neurol 2003;8:189-197
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM
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Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM
SERIE 1
HSV1
150 kD
75
50
37
25
20
HHV-6
EBV
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Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM
Bronson PG, et al. Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, No. 11 2331–2340
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM
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Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta
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Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta
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Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes y progresión
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Relación entre evolución de anticuerpos IgG frente a HHV-6 y progresión
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Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes
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Relación entre otros herpesvirus y brotes
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VIRUS
GENÉTICA
↑Seroprevalencia EBV
↑Reactivación HHV-6
SNPs-GWAS:
Mimetismo molecular
↓
Posible reacción cruzada
con péptidos de la MBP
(EBV, HHV-6)
Posible reacción cruzada
con otras proteínas del
SNC (EBV, HHV-6, HSV-1)
Correlación con la
progresión de la EM (EBV,
HHV-6)
Correlación con la
respuesta a clínica a
tratamientos (EBV, HHV-6)
↑Prevalencia en brotes
(EBV, HHV-6, HSV-1, VZV)
- Respuesta a infecciones vía IFN
- Producción de anticuerpos
- Maduración de células B
- Activación del sistema inmune
- Modificación niveles IL
…
HLA-I y HLA-II
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Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs
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VIRUS
GENÉTICA
↑Seroprevalencia EBV
↑Reactivación HHV-6
SNPs-GWAS:
Mimetismo molecular
- Respuesta a infecciones vía IFN
- Producción de anticuerpos
- Maduración de células B
- Activación del sistema inmune
- Modificación niveles IL
…
↓
Posible reacción cruzada
con péptidos de la MBP
(EBV, HHV-6)
Posible reacción cruzada
con otras proteínas del
SNC (EBV, HHV-6, HSV-1)
HLA-I y HLA-II
Correlación con la
progresión de la EM (EBV,
HHV-6)
Correlación con la
respuesta a clínica a
tratamientos (EBV, HHV-6)
↑Prevalencia en brotes
(EBV, HHV-6, HSV-1, VZV)
Incremento de la actividad
transcriptasa inversa
RETROVIRUS ENDÓGENOS
HUMANOS (HERVs)
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Los retrovirus endógenos humanos (HERVs) han sido denominados como “virus fósiles”
- Evolutivamente se considera que entraron en nuestro genoma hace millones de
años, representando las huellas de infecciones retrovirales previas:
- A lo largo del tiempo se han transmitido verticalmente a través de la línea germinal,
heredándose por las sucesivas generaciones de forma mendeliana.
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
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Las secuencias de los HERVs han sido consideradas como ADN basura
8% del
Genoma
¿ADN Basura??
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
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Los HERVs están repartidos por todo el genoma humano
- A lo largo del tiempo los HERVs han sido sometidos a amplificaciones
repetidas y eventos de transposición, dando lugar a copias sencillas y
múltiples de provirus que están integradas en el genoma de todas las células:
Retrovirology 2004; 1: 32
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- Los HERVs comparten la estructura LTR-gag-pol-env-LTR de los retrovirus
exógenos infecciosos:
- Algunos incluso incorporan transcriptasas inversas dentro de su ciclo replicativo y
pueden codificar para partículas similares a los retrovirus, si bien generalmente no
son infecciosas.
- Sin embargo, la mayoría de las secuencias de los HERVs son defectivas debido
a la acumulación de mutaciones sin sentido, cambios del marco de lectura y
deleciones, a lo largo del tiempo, por lo que no podría completarse el ciclo
replicativo de estos provirus.
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
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- Existen alrededor de 26 familias de HERVs que han sido identificadas durante
las dos últimas décadas:
Conclusiones aportadas por el autor de la presentación
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MSRV: multiple sclerosis-associated retrovirus
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Aumento de la carga proviral de MSRV (HERV-W) en pacientes con EM
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Aumento de carga proviral de MSRV en pacientes con EM. Asociación con discapacidad
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Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM
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Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM
Retrovirology 2014, 11:2
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Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM
Retrovirology 2014, 11:2
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Transactivación de HERVs por herpesvirus
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Interacción herpesvirus – retrovirus endógenos humanos (HERVs)
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Interacción herpesvirus – retrovirus endógenos humanos (HERVs)
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Interacción herpesvirus – retrovirus endógenos humanos (HERVs)
ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016
Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs
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VIRUS
HYDROXYUREA - 2010
GENÉTICA
↑Seroprevalencia EBV
↑Reactivación HHV-6
SNPs-GWAS:
- Respuesta a infecciones vía IFN
- Producción de anticuerpos
- Maduración de células B
- Activación del sistema inmune
- Modificación niveles IL
…
VALACICLOVIR - 2005
Mimetismo molecular
↓
Posible reacción cruzada
con péptidos de la MBP
(EBV, HHV-6)
HLA-I y HLA-II
Posible reacción cruzada
con otras proteínas del
SNC (EBV, HHV-6, HSV-1)
Correlación con la
progresión de la EM (EBV,
HHV-6)
Correlación con la
respuesta a clínica a
tratamientos (EBV, HHV-6)
↑Prevalencia en brotes
Interacción antígenos virales
– retrovirales
Secuencias repetitivas no
estudiadas en los GWAS
Aumento producción
citoquinas proinflamatorias
Los HERVs están repartidos por
todo el genoma
Incremento de la respuesta
inmune celular
Están sometidos a procesos de
duplicación, transposición
(EBV, HHV-6, HSV-1, VZV)
RALTEGRAVIR - 2013
Incremento de la actividad
transcriptasa inversa
GNbAC1 - 2012
RETROVIRUS ENDÓGENOS
HUMANOS (HERVs)
El número de copias provirales
está incrementado en los
pacientes con EM
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CONCLUSIONES:
- Aunque hasta el momento no existen evidencias definitivas que relacionen de
forma inequívoca ninguno de los virus mencionados con la patogenia de la EM,
los resultados acumulados en los últimos años parecen apoyar la posible
implicación de uno o más de estos agentes infecciosos en la EM.
- No conviene olvidar que, del mismo modo que es aceptado por todos que ésta
es una enfermedad poligénica, en la que distintos genes contribuirían a la
susceptibilidad de la enfermedad, es posible que también se trate de una
enfermedad “polivírica” en la que más de uno de estos agentes infecciosos
contribuya o interaccione con los otros para desencadenar el proceso autoinmune
que da lugar a la EM.
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