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Hepatitis B
Epidemiología del
HBV
Distribución geográfica de la infección
crónica por HBV
Prevalencia de HBsAg
8% - Alta
2-7% - Intermedia
<2% - Baja
Impacto de la Prevalencia en la infección
Prevalencia
infección crónica
Edad predominante
de infeccion
8% – Alta
40– 90%
Perinatal e infancia temprana
2–7% – Media
16– 55%
Infancia temprana
< 2% – Baja
CDC, 1991
Prevalencia de
infeccion pasada
4– 15%
Adulta
Impacto Global de la enfermedad
por HBV
Aproximadamente la mitad de la población vive en zonas de
alta prevalencia de HBV
2 billones con evidencia de
Infección HBV
Población Mundial
6 billones
WHO and CDC fact sheets,
25–40% mueren de
cirrosis or
hepatocarcinoma
300–400 millones con
HBV crónica
Evolución de la Hepatitis B
dependiendo de la edad de la infección
100
80
80
Infección Crónica
60
60
40
40
20
20
Infección Sinptomática
0
Nacimiento
1-6 meses
7-12 meses
1-4 años
Edad a la infeccion
Infeccion Sintomática (%)
Infección crónica (%)
100
0
Niños mayores
y adultos
HBV: Un Problema Mayor
•
Los datos disponibles globales no están actualizados
•
Datos actuales sugieren que es una sobresimplificación
•
La distribución ha sido modificada por movimientos
poblacionales
•
La edad de la infección es el factor determinante de la
evolución
La infección en perspectiva
Annual incidence (thousands)
700
600
500
HIV
HCV
HBV
Liver cancer
400
300
200
100
0
Americas Eastern Med.
WHO World Health Report 2002
Europe
South East
Asia
Western
Pacific
Historia Natural del
HBV
Transmisión del HBV
Transmisibilidad 100 veces superior que el HIV
Vertical
Infección madre-hijo
durante el primer año de vida
Horizontal
Exposición hogareña
Multiples parejas sexuales
Drogadicción EV
Transfusiones hemoderivados
Agujas contaminadas
La menor edad al momento de la exposición aumenta el
riesgo de desarrollar una infección crónica
1
2
WHO-CSR
WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov
HBV: REPLICACION VIRAL
Infectious
HBV virion
Infectious
HBV virion
DNA pol
Partially
doublestranded DNA
cccDNA
HBsAg
envelopes
RT
(-)-DNA
A(n)
mRNA
Encapsidated
pregenomic
mRNA
Factores de riesgo de HBV
Heterosexual*
(41%)
Drogadicción
endovenosa
(15%)
Actividad homosexual (9%)
Contacto hogareño (2%)
Trabajadores de la salud (1%)
Otros (1%)
Desconocido (31%)
* Incluye contacto sexual con casos agudos, portadores, y parejas multiples.
Fuente: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis
Concentracion del virus de la HBV en
fluidos corporales
Alta
sangre
suero
exudados
de heridas
Moderada
semen
fuido vaginal
saliva
Baja / No
detectable
orina
heces
sudor
lágrimas
leche materna
HBV : Evolución
Infección
HBV
Infección HBV
Hepatitis
aguda
Hepatitis
fulminante
94%
Hepatitis
crónica
1%
Curación
Clearence viral
Muerte
5%
Cirrosis
HCC
Infección aguda por el HVB con recuperación
Curso serológico típico
Síntomas
anti-HBe
HBeAg
Total anti-HBc
Título
0
4
anti-HBs
IgM anti-HBc
HBsAg
8
12
16
20
24
28
32
36
Semanas postexposición
52
100
Progresión a la infección crónica por el HVB
Curso serológico típico
Aguda
(6 meses)
Crónica
(años)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
Total anti-HBc
Título
IgM anti-HBc
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36
52
Semanas post-exposición
Anos
Hepatitis B
Criterios diagnósticos
1. Evidencias de infección
- Positividad de HBs Ag
2. Evidencias de replicación viral
- Positividad de HBe Ag (salvaje) o anti HBe (mutante)
- Positividad de HBV-DNA
3. Evidencias de exposición al virus
- Positividad de IgM-anti HBc (aguda)
- Positividad de IgG-anti HBc (crónica)
4. Evidencias de lesion hepatocelular
- Bioquímica
Transaminasas
- Histológica
PBH
Hepatitis B
Tipos etiológicos
VHB
salvaje
DNA-VHB en suero
HBeAg
antiHBe
Regresión espontánea
+
+
posible
(10%anual)
VHB
mutante
+
+
no
Inmunopatogénesis del HBV
-
Portador
Respuesta inmune
HBV - específica
+
Hepatitis crónica
Linfocitos T
+++
Hepatitis aguda
Clearence viral
Evolución de la hepatitis crónica HBV
HCC
5%–10%
6% in 5 a
Hepatitis
Crónica
30%
Cirrosis
Trasplante
Muerte
23% in 5 a
Exacerbación
aguda
Insuf
Hepática
La cirrosis por HBV es la sexta causa de trasplante hepático
Impacto de la replicación viral en la
progresión HBV
Replicacion viral
Aumento de ALT
Progresión
histológica
(cirrosis)
HCC
Sobrevida Actuarial en cirrosis HBV
100
80
60
55%
Cirrosis
(n = 130)
14%
Cirrosis
descompensada
(n = 21)
40
20
0
0
1
2
3
Años
Weissberg JI, et al. Ann Intern Med. 1984;101:613.
De Jongh FE, et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.
4
5
Sobrevida en cirrosis compensada
HBeAg Positivo vs Negativo
HBeAg negativo (n = 34)
Sobrevida (%)
100
97%
80
72%
HBeAg positivo (n = 43)
60
40
20
0
0
1
2
3
Años
Gastroenterology. 103, 1630
4
5
Objetivos del Tratamiento del HBV
“Endpoints” potenciales de la hepatitis crónica por HBV
Pérdida
HBeAg
Normalización
ALT
Mejoría
Histológica
Seroconversion
HBeAg
Objetivos
Clearance
HBsAg
HBV DNA
indetectable
Clearance
cccDNA
Objetivos del Tratamiento del HBV
Mejorar la función hepática:
- normalizar transaminasas
- disminuir actividad necroinflamatoria
Disminuir
contagio
Objetivo
Disminuir la
recurrencia
Post-TX
Evitar cirrosis y carcinoma hepatocelular
End Points of Therapy
Two Distinct Patient Populations
• HBeAg+ (wild-type)
– HBeAg response/seroconversion a potential endpoint-?
Is the cirrhotic patient different
• HBeAg-/anti-HBe+/HBV DNA+
(precore mutant)
– HBeAg seroconversion not an endpoint
– High relapse rate and long-term therapy the rule
AASLD HBV Treatment
Guidelines
HBeAg
HBV DNA
(copies/mL)
ALT
Management
+
> 105
2 2 x ULN
Follow
+
> 105
> 2 x ULN
Treat
–
> 105
> 2 x ULN
Treat
–
–
2 2 x ULN
Follow
+/–
> 105
Cirrhosis
If compensated, treat; if decompensated,
refer for liver transplant
Cirrhosis
If compensated, observe; if
decompensated,
refer for liver transplant
+/–
–
Lok ASF, MacMahon BJ. Hepatology. 2001;34:1225. Lok ASF, MacMahon BJ. Hepatology. 2004;39:857.
FDA-Approved for Treatment of
Chronic Hepatitis B
•
•
•
•
Interferon
Lamivudine
Adefovir
Entecavir
Incidence of Resistance
80
Cumulative Incidence
HBV Antiviral Resistance
70%
70
60
LAM
50
ADV
(N236T/A181V)[1]
LAM (M204V/I)[2]
40
ETV (WT / LAM
refractory)[3]
30
20
ADV
ETV
0% / 6%
10
3.9%
0
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
1. Qi, et al. EASL 2004, Abstract 57. 2. Lai, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.
3. Tenney DJ, et al. AASLD 2004 Abstract 184.
TIPOS DE INTERFERON
ORIGEN
TIPO
Linfoblastos
Alfa
Fibroblastos
Beta
Linfocitos T
Gamma
EFECTO
Antiviral
Inmunomodulador
Antiproliferativo
Inmunomodulador
Antiproliferativo
EFECTO DEL INTERFERON
SOBRE LOS HEPATOCITOS INFECTADOS
+
TH
INTERFERON
+
+
+
CMH
clase I
TH
TS
+
TC
NK
Ags Age
2-5A sintetasa
-
hepatocito
Tratamiento con Interferon
• Dosis de tratamiento
IFN alfa 4,5 a 9 MU trisemanal SC
Cepa salvaje
6 meses
Duración
del tratamiento
Cepa mutante
12 meses
Respuesta completa: 30-40% de pacientes
negativización del ADN-VHB
seroconversión a anti-e
normalización de transaminasas
Hoofnagle (NIH); Perrillo; Kings College London
Tratamiento de HBV con Interferon:
Predictores de Respuesta
Bajo HBV- DNA
Elevadas ALT- AST
Virus salvaje (HBe Ag +)
Ausencia de cirrosis
Sexo femenino
Tratamiento con Interferon
Efectos adversos:
Generales: Síndrome gripal
Fatiga
Malestar general
Mialgias
Nauseas
Anorexia
Pérdida de peso
Hematológicos:
leucopenia, plaquetopenia
Nerosiquiátricos: Irritabilidad
Depresión
Alteración de la concentración
Autoinmunitarios: hipo o hipertiroidismo
Producción de anticuerpos
Tratamiento con Interferon:
Respuesta sostenida
% de respuesta sostenida
100
Interferon
Placebo
80
* p < 0.05
60
40
20
33
31
*
12
17
8
2
0
Hbe Ag
Wong, Ann Int Med 1993
HBV DNA
HBs Ag
Tratamiento con Interferon:
Durabilidad de respuesta
Duración de respuesta virológica en
seroconversión HBeAg
80- 90%
(seguimiento de 4 a 8 años)
3TC Lamivudine en Hepatitis B crónica
Análogo nucleótido con actividad selectiva como terminador de cadena
Metabolito intracelular, larga vida ½
Absorción oral completa > 80% - vida ½ plasmática: 3-4 hs
Eliminación renal inalterada en un 72%
DOSIS UTIL
- 100 mg/d mejor tasa de respuesta que 25 mg/d en estudios controlados
ACCION TERAPEUTICA
- supresión del ADN-VHB > 90%
- mejoría de necroinflamación y fibrosis > 60%
- seroconversión de Hbe Ag a anti-e de 16% en un año
(Lai y col, NEngJMed, 1998)
RESISTENCIA
- mutación a nivel del YMDD 24% al año de tratamiento
Especial indicación del 3TC en poblaciones especiales:
- peritrasplante de órgano sólido (hígado, riñon, corazón)
- coinfección con HIV-HVB
- cirrosis descompensada
HEPATITIS B
Tratamiento con Lamivudine
% de respuesta sostenida
100
80
* p < 0.05
60
40
*
20
0
LAM
52 sem.
Dienstag, NEJM 1999
IFN + LAM
24 sem.
PBO
52 sem.
LAMIVUDINE
HEPATITIS BCRONICA
HBs Ag + > DE 6 MESES
HBe Ag +
ALT ELEVADA PERSISTENTE O INTERMITENTE
PERDIDA DEL HBe Ag 16-18%
RECAIDA DEL50%
HBe Ag -
ALT NORMAL
SEROCONVERSIONMENOR DEL10%
SOLOEL 11 % TIENE RESPUESTASOSTENIDA
APROXIMADAMENTE 90% RECAIDAS
DOSIS Y DURACION
• PACIENTES HIV -: 100 MG/DIA
• PACIENTES HIV +: 300 MG/DIA
• HBe Ag +: 12 MESES
• HBe Ag -: MAS DE 12 MESES
APARICION DE MUTACION YMDD DURANTE EL
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
24% ( 14 - 34%) durante el primer año de tratamiento
Reconocimiento: reaparición del DNA-HBV y > de TGP
Menor respuesta terapéutica pero:
Título de DNA - HBV < 20% del basal
Mejoría del nivel de TGP y de la hístología
Excepción en los pacientes inmunosuprimidos
La seroconversion del HBeAg puede ocurrir
La suspension resulta en un retorno del virus salvaje y en
un aumento del nivel de DNA - HBV y de la TGP
LAMIVUDINE
• LOS NO RESPONDEDORES AL IFN SE
COMPORTAN IGUAL QUE LOS PACIENTES
NAÏVE
• INDICADO EN CIRROSIS DESCOMPENSADA
• A PESAR DE LA RESISTENCIA PUEDE HABER
SEROCONVERSION EN UN 25%
DURABILIDAD DE LA
RESPUESTA
• SEROCONVERSION (HBe Ag)
• 81% LUEGO DE UN PERIODO DE
SEGUIMIENTO DE 21 MESES
Tratamiento de la Hepatitis crónica B
INTERFERON O LAMIVUDINE ?
HEPATITIS CRONICA B : INTERFERON O LAMIVUDINE
INTERFERON
LAMIVUDINE
Pro
Efectos adversos significativos
Pro
Sin efectos adversos
Duración determinada
30% pérdida del HBeAg
Duración?
Pérdida del HBsAg (10%)
Baja aparición de mutantes
Mejoría de la historia natural
Con
Inyectable/ efectos adversos
Eficacia limitada en ciertos grupos
30% pérdida del HBeAg
Respuesta histológica en la mayoria
Efectivo en refractarios a INF
Con
Aparición de mutantes YMDD
HEPATITIS CRONICA B : TRATAMIENTO COMBINADO
• Lamivudine con Interferon u otras citoquinas
Lamivudine primero
Interferon primero
Simultáneos no se recomiendan, no hay sinergismo
• Inducción con prednisona mas lamivudine
• Lamivudine mas famciclovir
• Lamivudine mas otros análogos nucleósidos
El tratamiento de la hepatitis B crónica
aun presenta aspectos no resueltos:
• Baja respuesta con las terapias existentes.
• Interferon: parenteral, efectos adversos, “no
respondedores ?”
• Lamivudine: resistencia que limita su eficacia
• Se necesitan nuevas drogas para el tratamiento de
pacientes con hepatitis B crónica
• Situaciones especiales:
–
–
–
–
–
Pacientes inmunocomprometidos
Pacientes con cirrosis descompensada
Pacientes con valores normales de ALT
Pacientes resistentes a lamivudine
No-respondedores a lamivudine o interferón
Desarrollo de Nuevas Drogas: Variables
< tiempo para eliminar células infectadas
Regeneración
Celula no infectada
Eficacia de la inhibición de producción
de nuevos virus
HBV
producción
Celula infectada
con HBV
Hepatitis Clínica
< desarrollo de resistencia
Tasa de eliminación de DNA circular
de cierre covalente (cccDNA)
Eficacia en la inhibición de la infección
de células no infectadas
Tasa de eliminación de celulas
infectadas
Agentes en Desarrollo para la
Hepatitis B Crónica
Adefovir dipivoxil
Peg-Interferon
Presentado en FDA/MAA
(aprobado 09/2002)
Fase 2/3
Entecavir
Fase 2/3
Emtricitabine (FTC)
Fase 1/2
Clevudine (L-FMAU)
Fase 1
L-dT
Fase 1
Adefovir dipivoxil (ADV)
• Biodisponible por vía oral (10 mg)
• La prodroga de adefovir es un nucleótido
fosforado, análogo del monofosfato de adenosina
• Racionalidad para su uso en HBV:
El compuesto intracelular (difosfato de adefovir)
actúa como un inhibidor competitivo y terminador
de cadena en la replicación del HBV mediada
por la HBV - DNA polimerasa
Estudio randomizado, controlado con placebo, dobleciego, de Adefovir en la
Hepatitis B (HBeAg-positivos)
Randomizados
ADV 30 mg
n=173
HBeAg+
ALT >1.2xULN
HBV DNA >106
ADV 10 mg*
n=172
Placebo
n=170
Placebo
0
W48
Histología
Histología
Marcellin et. al., Hepatology, Octubre 2001
Cambios respecto al Basal
0
Cambios de HBV DNA
sérico (log10 copias / mL)
-1
El grupo ADV 10 mg
presenta una
disminución de ~4
log en HBV RNA,
medido por PCR.
-2
-3
P<0.001
-4
BL
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Semanas de estudio
Placebo (n=)
167
164
162
162
158
158
156
156
153
153
152
150
148
10 mg (n=)
171
164
170
168
164
164
160
165
156
150
157
157
152
Respuesta Serológica, Virológica
y Bioquímica (5 años)
53 %
50
PLB
48 %
ADV
Pacientes (%)
40
30
24 %
21 %
20
16 %
12 %
10
22 %
11 %
6%
0%
0
HBeAg
Seroconversión
p <0.05
HBeAg
Neg
HBV DNA
neg*
ALT Normal
p <0.001
p <0.001
p <0.001
* por PCR, límite de cuantificación < 400 copias/mL
Histología
p <0.001
Estudio randomizado, doble-ciego,
controlado con placebo, de Adefovir
en Hepatitis B (HBeAg-negativos)
Seguimiento luego del tratamiento:
24 semanas
Randomizados
ADV 10 mg, n = 80
ADV 10 mg*
n = 123
HBeAgALT>1.5xULN
HBV DNA >105
Placebo
Placebo, n = 40
ADV 10 mg
Placebo
n = 62
n = 60
0
Histología
W48
Histología
*Re-randomizados (2:1) al final de semana 48
Hadziyannis, et al, EASL 2002; Abril 18 - 17:30
W96
Histología
W120
Cambios en suero de HBV DNA
(log10 copias / mL)
Cambios respecto al Basal
0
-1
-2
El grupo ADV
presenta una caída de
4 log 10 en los niveles
de HBV DNA luego de
1 año de tratamiento
-3
-4
P<0.001
-5
BL
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Semanas de estudio
Placebo (n=)
10 mg (n=)
61
61
57
58
58
58
56
58
59
57
59
60
55
123
120
116
115
122
117
116
121
119
119
121
122
117
Resúmen: Adefovir vs Placebo en sujetos
HBeAg-positivo & HBeAg-negativo
El efecto de ADV en los niveles de HBV DNA en pacientes HBeAg() y HBeAg(+) es similar
– Interrupción de la progresión de la enfermedad hepática
– Interrupción / reversión de la progresión de la injuria
hepática
– Interrupción de la progresión de fibrosis en algunos
pacientes
– Reducción de HBV DNA en suero
– Normalización de ALT
– Aumento de la tasa de seroconversión de HBeAg
– No hubo desarrollo de mutantes resistentes a ADV durante
las 48 semanas de tratamiento (tampoco a 136 - PC)
– Perfil de seguridad similar al placebo
ADV: Conclusiones
• Eficaz en HBV crónica HBeAg(+) y HBeAg(-)
• Eficaz en HBV crónica resistente a LAM
(compensada, descompensada, HIV, Tx)
• La eficacia se incrementa con la prolongación del
tratamiento
• No se desarrolla resistencia a ADV hasta 136
semanas de monoterapia
• Perfil de seguridad de ADV similar al placebo
• Los datos apoyan el uso de ADV como terapia de
primera línea en la hepatitis B crónica
Peg-Interferon alfa-2b (PEG-IFN)
• Conjugado covalente de IFN recombinante
con monometoxi polyetilen glicol (PEG)
• El IFN pegylado altera la farmacocinética
–
–
–
–
Clearance 7 veces menor
Vida media 5 veces mayor
Cmax 10 veces menor
AUC 5 veces mayor
• Racionalidad para el uso en HBV: Mayor
eficacia con menores efectos colaterales
PEG-IFN en Hepatitis B
• Cooksley, 2002
Objetivos del estudio:
– Comparar la eficacia y seguridad de PEG-IFN
alfa-2a (40KD) 90 mg, 180 mg, or 270 mg
administrado qw con IFN alfa-2a 4.5 MIU 3 veces
por semana durante 24 semanas, en el
tratamiento de HBeAg+
– Explorar los factores pronósticos predictivos de
una respuesta favorable al tratamiento con PEGIFN alfa-2a (40KD)
Diseño de estudio
194 randomizados
vírgenes al IFN
EOT
24 semanas
EOF
48 semanas
4.5 MIU IFN alfa-2a tiw
904g PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
24-semanas de
seguimiento
1804g PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
2704g PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
0
6
12
18
24
Semanas del estudio
48
Indicadores de Respuesta
• Respuesta serológica
– Final de seguimiento:
negativización de HBeAg
(<0.280 PEIU/mL, inmunoensayo Abbott AxSYM® )
anti-HBe positivo
– En tratamiento: HBeAg cuantitativo
• Respuesta combinada
– Negativización de HBeAg
– HBV DNA < 500,000 cps/mL
(COBAS AMPLICOR HBV Monitor™, sensibilidad 200
cps/mL)
– Normalización de ALT
HBeAg cuantitativo en tratamiento
4.5 MIU IFN alfa-2a
90 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD)
180 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD)
270 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD)
Reducción de HBeAg
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Basal
4
8
12
16
Semanas de estudio
20
24
Pérdida de HBeAg o Seroconversión al final
del seguimiento (semana 48)
Tratamiento
Neg. HBeAg
IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw (n=51)
Seroconversión
25%
25%
90 µg (n=49)
37%*
37%*
180 µg (n=46)
35%*
33%*
270 µg (n=48)
29%
27%
PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
Pacientes con respuesta (%)
Respuesta combinada al final del
tratamiento*
30
27%*
28%*
25
19%
20
15
12%
10
5
0
n = 51
4.5 MIU
IFN alfa-2a
n = 49
90 µg PEG-IFN
alfa-2a (40KD)
n = 46
180 µg PEG-IFN
alfa-2a (40KD)
n = 48
270 µg PEG-IFN
alfa-2a (40KD)
* negativ
negativ.. de HBeAg , HBV DNA < 500,000 cps/
cps/mL
mL,, normalizaci
normalizació
ón de ALT
Log10 HBV DNA (copias/mL)
Reducción media Log10 de HBV DNA
4.5 MIU IFN alfa-2a
90 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD)
180 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD)
270 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD)
10
9
8
7
6
5
Basal
4
8
12
16
Semanas de estudio
20
24
Pacientes con baja ALT ( 2 xULN) y elevada carga viral
(HBV DNA 8 log10 cps/mL) en condiciones basales
IFN 4.5 MIU tiw
PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
44%*
Respuesta* (%)
50
40
25%*
30
20
17%
17%
10
0
n=6
n=16
Reducción de HBV DNA
n=6
n=16
Negativización de
HBeAg
Efecto de los niveles de HBV DNA
pretratamiento: negativización de HBeAg
IFN 4.5 MIU tiw
PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
60
56%
Respuesta (%)
50
40
38%
24%
30
36%
20%
20
0%
10
0
n=13
n=27
5 – <8.5
n=34
n=97
8.5 – 11
Log10 HBV DNA
n=3
n=15
>11
Peginterferón alfa-2b: Conclusiones
•
Promisorio en el tratamiento de pacientes HBeAg+
•
Provee una mayor y mas rápida caida de HBeAg y mayor
reducción de los niveles de HBV DNA
•
Buena tolerancia
•
Se asocia a una mayor eficacia que IFN en pacientes con
enfermedad “dificil de tratar”:
– Menores niveles basales de ALT
– Elevados niveles de HBV DNA pre-tratamiento
– Presencia de cirrosis / transición a cirrosis
•
Estudios en fase 3 deberán validar estos resultados
Entecavir (ETV)
• Oral
• Análogo de nucleósido de guanosina
• Inhibidor potente y selectivo de HBV DNA
polimerasa
• Altamente eficaz en la inhibición de la
replicación viral, incluyendo mutantes
resistentes a lamivudine
• Racionalidad para su uso en HBV:
Alta eficacia
Posibilidad de clearance del cccDNA sin
desarrollo de resistencia
AI463-005: Fase 2, ETV vs LAM, 24-semanas, en
pacientes HBeAg-(-) o (+)
Mean change in log HBV DNA
0
-1
-2
0.01 mg ETV
-3
100 mg LVD
-4
0.1 mg ETV
0.5 mg ETV
0
4
8
12
16
20
Week
N=169
0.1 and 0.5 ETV vs. LVD, p=0.0001; 0.5 vs. 0.1 ETV, p=0.018
Emitricitabine (FTC)
•
•
•
•
Oral
Análogo de nucleósido de citosina
derivado 5-fluorinado de lamivudine
Racionalidad para su uso en HBV:
potencia y selectividad esencialmente
idénticas a las de lamivudine
• Nota: puede ser inactivo contra cepas
mutantes YMDD resistentes a LAM y su
uso puede asociarse con desarrollo de
cepas de similar resistancia
Clevudine (L-FMAU)
• Oral
• Análogo de nucleósido de pirimidina
• Racionalidad para su uso en HBV: Actúa a
través de su forma trifosfato para inhibir la
HBV DNA polimerasa
• Disminución hasta de 3 log en HBV DNA a 1
mes de terapia
• Respuesta durable por 5 meses
• Posible desarrollo de mutantes YMDD
L-deoxythymidine (L-dT o telbivudine)
• Oral
• Nucleósido natural en su configuración -L
• Racionalidad para su uso en HBV:
presenta efectos marcados sobre la
replicación de HBV; inactivo vs. HIV o
virus herpes
• Disminución > 4 logs en los niveles de
HBV DNA (4 semanas) sin toxicidad
mitocondrial
• Posible desarrollo de mutantes YMDD
Nuevos Nucleósidos: Conclusiones
• Entecavir y otros nuevos nucleósidos/tidos
son de gran interés para aumentar la
respuesta al tratamiento
– Evaluar resistencia a largo plazo
– Requieren mas estudios para evaluar seguridad y
eficacia
– Combinación entre nucleósidos/tidos
– Combinación con Peg-IFN o tratamientos
inmunoestimulantes buscando reducir viremia,
incrementar la respuesta inmune
clearance
RECOMENDACIONES
• HBe Ag + , DNA + y ALT< X 2 : OBSERVAR
• HBe Ag - , DNA – y ALT < X 2 : NO TRATAR
• HBe Ag +/- , DNA – y CIRROSIS:
DESCOMPENSADA: TRASPLANTE
COMPENSADA: OBSERVAR
VACUNACION HEPATITIS B
... Existen indicaciones aceptadas para la profilaxis del VHB
riesgo ocupacional
hemodiálisis
homosexuales
drogadicción EV
hemofilia
hepatopatía crónica
contacto cercano portador VHB, ........
UNIVERSAL
Profilaxis Hepatitis B
Pasiva: HBIG (gammaglobulina)
Activa: vacuna recombinante
esquema: 3 dosis
- rápido:0,1,2 meses
- clásico:0,1,6 meses
Tipo de exposición
- Perinatal
- Sexual - infeccion aguda
- Sexual - portador
- Conviviente - portador
- Conviviente -infección aguda
- Inadvertida -percutanea mucosa
Inmunoprofilaxis
- HBIG + Vacuna
- HBIG + Vacuna
- Vacuna
- Vacuna
- HBIG + Vacuna
- Vacuna +- HBIG
VIRUS DE LA HEPATITIS DELTA: agente infeccioso único
HDV- RNA: cadena circular simple
Virion con 3 componentes
•Genoma RNA-HDV
• Antígeno Delta
• Antígeno superficie HBV
36 nm
Distribución geográfica de la infección HDV
Taiwan
Pacific Islands
HDV Prevalence
High
Intermediate
Low
Very Low
No Data
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR VIRUS D
HBV naive
Portador HBV
Infección HDV
Coinfección aguda
HDV-HBV
Hepatitis aguda
Hepatitis fulminante
Superinfección aguda
HDV
Hepatitis aguda
Hepatitis fulminante
~20%
HBV crónica
>70%
<5%
Infección crónica HDV-HBV
• Hepatitis crónica
• Cirrosis
>95%
Recuperación
DETERMINANTES DE LA EVOLUCION DE LA
INFECCION POR HDV
Severidad de la enfermedad
Genotipo
Replicación del HBV
Cronicidad
Respuesta inmune / genética
Estado de la infección HBV
Hepatitis Virus Delta
Modos de transmision
• Exposición Percutánea
– drogas EV
• Exposición mucosa
– contacto sexual
HBV - HDV Coinfección
Curso serologico típico
Síntomas
Título
ALT Elevada
anti-HBs
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
Total anti-HDV
Tiempo post-exposición
HBV - HDV Superinfección
Curso serológico típico
Ictericia
Síntomas
Total anti-HDV
Título
ALT
HDV RNA
HBsAg
IgM anti-HDV
Tiempo post-exposición
BROTES DE SEVERA HEPATITIS DELTA EN SUDAMERICA
Asociación con el genotipo III del HDV
PERU
Brotes intermitentes entre personal militar y
en nativos de zonas selváticas
COLOMBIA
Hepatitis de Santa Marta
VENEZUELA
Severos brotes entre los Yucpa, 1979
ECUADOR
Severos brotes entre los Waorani (1997-8)
BRASIL
Fiebre de La brea
TRATAMIENTO HEPATITIS CRONICA DELTA
Requiere la supresion del HBsAg
No hay tratamiento efectivo
Interferon: no suprime el HBsAg, requiere
altas dosis, respuesta variable, frecuentes
recaídas
Lamivudine: inhibe la viremia HBV, pero no la
expresion del HBsAg, no afecta la viremia
HDV
Clevudine: fase II, potente antiviral, inhibe la
viremia HBV y HDV, suprime la expresion del
HBsAg
Profilaxis de la Hepatitis Delta
Vacunación contra el HBV
No existe vacuna específica
Educación para reducir el riesgo