Download Desarrollo de vacuna contra dengue

Actualización sobre
vacuna del dengue
Dra. Fabiana Michel
Inmunización Integral de la Familia
Contenido
• Carga del dengue
• Desafíos en el desarrollo de una vacuna
contra el dengue
• Estado del desarrollo preclínico y clínico
• Consideraciones finales
Riesgo global de dengue
Sostenibilidad de la
transmisión del dengue
Alta sostenibilidad
Baja sostenibilidad
No sostenible o
no endémico
Más de 2.500 millones de personas
(>40% de la población mundial)
viven a riesgo de dengue
Simmons et al. 2012, NEJM 366:1423‒32
Número de casos (millones)
Número promedio de casos anuales de dengue
notificados a la OMS en 1955–2007 y número de
casos notificados de dengue en 2008–2010
2.5
2.2
2.0
1.5
1.5
1.3
0.9
1.0
0.5
0.5
0.0
0.3
0.0
0.0
0.1
Años
WHO 2012, Global strategy for dengue prevention and control 2012–2020
Infecciones estimadas de virus
del dengue por continente, 2010
(En millones,
con intervalo
de
confianza)
Infecciones
aparentes
Infecciones
inaparentes
Asia
66,8 (47,0–94,4)
204,4 (151,8–273,0)
África
15,7 (10,5–22,5)
48,4 (34,3–65,2)
Américas
13,3 (9,5–18,5)
40,5 (30,5–53,3)
Oceanía
0,18 (0,11–0,28)
0,55 (0,35–0,82)
96,0 (67,1–135,6)
293,9 (217,0–392,3)
Global
Bhatt et al. 2013, Nature 496:504‒7
Cartograma del número anual de infecciones en
todas edades en proporción del área geográfica
Bhatt et al. 2013, Nature 496:504‒7
Estrategia integrada para la prevención
y el control del dengue (EGI-dengue)
Desarrollo de vacunas contra el
dengue: Un largo camino…
24 años
Hace más de 80 años
Desafíos particulares en desarrollo de
vacunas contra dengue
• Falta de modelo animal y por ende explicación
parcial de patogénesis
• Riesgo de ADE (amplificación dependiente de
anticuerpos) implica necesidad de garantizar
protección simultánea y de largo plazo contra los
cuatro serotipos de virus de dengue
• Aunque anticuerpos neutralizantes se relacionan
con protección, correlación entre los dos (es decir,
entre inmunogenicidad y eficacia) es desconocida
Requisitos para vacunas contra dengue
•
Lograr una respuesta inmunitaria balanceada para
los cuatro virus  Vacuna debe ser tetravalente
• Seguras.
• Respuesta balanceada de inmunogenicidad - (para
los 4 serotipos) y de reactogenicidad
• Producir inmunidad de larga duración.
• Ser de fácil aplicación, transporte y
alma-cenamiento
• Accesibles.
• No producir interferencia inmunológica con otras
vacunas en edades pediátricas.
Requisitos para vacunas contra dengue
• En el caso de vacunas atenuadas, conservar su
estabilidad genética en todas sus etapas de
producción.
• Capaces de producir una viremia aceptable de
replicación, útil para una adecuada respuesta
inmunológica, pero limitada en su capacidad de
replicación en el mosquito, para evitar la
transmisión del virus vacunal por los mosquitos.
Wilder-Smith et al. 2010, Curr Infect Dis Rep
12:157‒164
Vacunas contra el dengue en desarrollo preclínico
Schmitz et al. 2011, Vaccine 29:7276–84
Vacunas contra el dengue
en desarrollo clínico, octubre de 2013
Fabricante
Principio
Antígenos
viral
Fase de
ensayo
clínico
# dosis
(esquema
en meses)
Sanofi
Pasteur
prM/E
IIb, III (varios
ensayos)
3 (0,6,12)
Virus entero
II en curso
IIb/III en
preparación
2 (0,3)
Virus entero
II
1 (N/A)
GSK/
Fiocruz
Vivo atenuado
(quimeras
YF17D/DENV)
Vivo atenuado
(quimeras
DENV2-PDK53
DENV)
Vivo atenuado
(mutagénesis
dirigida de
quimeras DENV)
Subunidades
recombinantes
80% de E
I (dos
ensayos)
2 (0,1)
Merck
ADN
prM/E
I
3 (0,1,2)
Takeda
(Inviragen)
US NIH/
Butantan
* En base a información presentada por los fabricantes a
diferentes eventos.
Diferentes fases de ensayos clínicos
para evaluar vacunas en desarrollo
Fase
Meta principal
Tamaño muestra
Diseño de ensayo, comentarios
I
Seguridad
15–50 adultos sanos
Con o sin control; en población sin
exposición
II
Inmunogenicidad
30–100 en población
y edad objeto
Con o sin control; en población objeto
IIb
Eficacia (con amplio
rango de confianza
estadística)
Varias centenas,
hasta 4.000
Ensayo aleatorizado, doble
enmascarado, controlado con placebo
o vacuna de control; en población
objeto; proof of concept
III
Eficacia estadística
Varios miles, hasta
10.000 y más
REGISTRO DE VACUNA
Normalmente considerado critico para
registro
IIIb
Eficacia estadística con
vacuna de producción
>10.000
Introducción escalonada en un área o
país; “proyecto demostrativo”
IV
Efectividad y seguridad
para eventos raros
Variable
Ensayo controlado (aleatorizado o no)
o estudio observacional, toda una
región o país; puede medir inmunidad
de rebaño
Adaptado de: Letson et al. 2010, Human Vaccines 6:802–809
Lancet 2012, 380:1559–67
• Ensayo de fase llb, enmascarado por observador,
aleatorizado, controlado con placebo o vacuna antirrábica
• Escolares sanos de 4–11 años de edad de un distrito a
100km a oeste de Bangkok, Tailandia
• 4.002 participantes (2.669 asignados a CYD-TDV, 1.333 a
control) — 3.673 incluidos en análisis (2.452, 1.221)
• Se investigaron todas enfermedades febriles agudas
• Viremia por dengue confirmada si RT-PCR especifico por
serotipo y ELISA de proteína no-estructural 1
Eficacia de CYD-TDV contra dengue confirmado
por virología a 28 días después de tercera dosis*
Vacuna CYD
Control
Serotipo
Casos / Añospersona a riesgo
Casos / Añospersona a riesgo
Eficacia (IC95%)
1
9 / 2.536
10 / 1.251
55,6% (-21,6–84,0%)
2
31 / 2.510
17 / 1.250
9,2% (-75,0–51,3%)
3
1 / 2.541
2 / 1.257
75,3% (-375,0–99,6)
4
0 / 2.542
4 / 1.263
100,0% (24,8–100,0%)
Total
45 / 2.522
32 / 1.251
30,2 (-13,4–56,6%)
* Análisis por protocolo.
Sabchareon et al. 2012, Lancet 380:1559–67
CYD-TDV: Ensayos de fase III
Ensayos de fase III que evalúan eficacia
THAILAND
CYD14 2–14a N= 1.170
CYD14: Asia, niños y adolescentes de 2–14 años
CYD15: América Latina, adolescentes de 9–16 años
PHILIPINES
CYD14 2–14a N= 3.501
PUERTO RICO
VIETNAM
CYD14 2–14a N=2.336
CYD15 9–16a N=1.316
MEXICO
CYD15 9–16a N=3.364
HONDURAS
MALAYSIA
CYD14 2–14a N=1.401
CYD15 9–16a N=2.800
PERU
CYD29 12–13m N=320
COLOMBIA
CYD15 9–16a N=9.745
CYD29 12–13m N=472
Adaptado de http://clinicaltrials.gov
CYD32 2–11a N=250
BRAZIL
CYD15 9–16a N=3.550
INDONESIA
CYD14 2–14a N=1.870
AUSTRALIA
CYD17 18–60a N=715
México
1. Conformar grupo de
trabajo regional
Puerto Rico
El Salvador
2. Armonizar definiciones
de vigilancia
Panamá
Colombia
Perú
Brasil
Argentina
3. Proponer modelo de
vigilancia
4. Fortalecer red de
laboratorios
Dengue grave por sexo y edad—Brasil, 2012
Mujeres
Tasa por 100.000
400
300
200
173167
194
174
≤4
5–9
Hombres
377
369
328
273
199
164
100
0
10–19
20–59
Grupo de edad (años)
Fuente: Informe del Ministerio de Salud de Brasil
≥60
Conclusiones
• Hay una carga creciente del dengue y por ende
muchas expectativas para una vacuna
• Hay varias vacunas en desarrollo clínico
• Disociación entre inmunogenicidad y eficacia en
ensayo de fase IIb de vacuna CYD-TDV en Tailandia;
necesidad de esperar resultados de fase III
• Eficacia, disponibilidad y costo son datos críticos
para definir estrategias de vacunación
• Necesitamos datos de vigilancia más estandarizados
y confiables en particular para gravedad y edad