Download Lesión del cerebro por Hemorragia

PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
1
LESIÓN DEL CEREBRO EN DESARROLLO POR HEMORRAGIA DE LA
MATRIZ GERMINAL
Eduardo Cuestas
Resumen
La hemorragia de la matriz germinal o hemorragia
intraventricular (HIV) en el neonato prematuro es
consecuencia de una ruptura microvascular en la
matriz germinal. Su patogenia es multifactorial y
se relaciona principalmente con la falta de
autorregulación circulatoria del cerebro prematuro,
las fluctuaciones del flujo sanguíneo, las
alteraciones de la coagulación y la fragilidad de la
vasculatura de la matriz germinal. Se postulan
varias intervenciones para prevenir la HIV. El
pronóstico de la lesión se relaciona con la
severidad y extensión de la hemorragia, con el
compromiso isquémico del parénquima cerebral y
la presencia de complicaciones como hidrocefalia
posthemorragia. Aun en ausencia de alteraciones
demostrables por los estudios de imágenes, los
recién nacidos de muy bajo peso presentan una
alta incidencia de problemas
escolares y
trastornos de conducta que pueden persistir hasta
la vida adulta.
Palabras clave: hemorragia intraventricular.
Índice
Introducción
Hemorragia de la matriz germinal
Bases anatómicas y fisiológicas
El desarrollo único del cerebro humano
Observaciones clínicas
Encefalopatía neonatal
Reorganización del cerebro
Intervención farmacológica
Estudios epidemiológicos
Factores de riesgo vasculares
Factores de riesgo vasculares
Factores de riego extra vasculares
Prevención e intervenciones
Intervenciones prenatales
Intervenciones en el parto
Intervenciones postnatales
Discusión
Conclusiones
Bibliografía
Servicio de Pediatría y Neonatología
Hospital Privado Centro Médico de Córdoba.
Naciones Unidas 346.
X5016KEH-Córdoba-R. Argentina.
[email protected]
Centro Formador, Facultad de Ciencias
Universidad Nacional de Córdoba.
01
01
02
03
03
03
03
04
05
05
05
05
05
06
06
06
07
08
08
Médicas,
Introducción
Los indicadores de mortalidad en los recién
nacidos prematuros de muy bajo peso han
mejorado ostensiblemente en las últimas décadas,
aunque por el contrario, datos demográficos
recientes en todo el mundo, sugieren un aumento
gradual y sostenido en la incidencia de
nacimientos de muy bajo peso. El entusiasmo
inicial generado por la declinación de la
mortalidad, se ha atemperado por la inquietud que
despierta la elevada expectativa de riesgo de
morbilidad neurológica entre los sobrevivientes de
las unidades de cuidados intensivos neonatales,
creando dilemas éticos intensificados por el
interés de la sociedad en detener la espiral
creciente en los gastos en salud. Por ende,
preguntas tan controversiales como: ¿cuán
pequeño es muy pequeño?, ¿Hasta que punto
debe hacerse?, ¿Cuánto podemos gastar?, Y
¿quién debe decidir sobre esto?, Deben
plantearse solo después de revisar a conciencia la
incidencia de lesión cerebral en esta población.
Los dilemas éticos plantean problemas difíciles de
salvar, pues la verdadera extensión del daño
cerebral no se puede detectar con frecuencia en
forma
precoz,
mediante
los
medios
convencionales de diagnóstico disponibles en la
clínica, y aparecer luego en forma evidente
muchos años después. Existe entonces, la
necesidad de definir el rol de nuevas técnicas que
permitan un diagnóstico temprano y exacto, de la
magnitud y significación de la lesión cerebral del
prematuro. Además, es indispensable evaluar el
impacto del aumento de la supervivencia de los
prematuros extremos, mediante estudios de
seguimiento prolongados, incluso hasta la vida
adulta, para determinar sus consecuencias en
niveles múltiples (1-6).
Hemorragia de la matriz germinal / hemorragia
intraventricular
La hemorragia de la matriz germinal o hemorragia
intraventricular (HIV) es el tipo más común de
hemorragia intracraneal en el neonato y es una
lesión característica del cerebro prematuro.
Aunque la incidencia de HIV en recién nacidos
prematuros de muy bajo peso ha descendido en
los últimos años a menos del 20%, continua
siendo un problema significativo debido
principalmente a la disminución de la mortalidad
en los prematuros de extremo bajo peso, pues,
como es sabido, su presentación se correlaciona
inversamente con la edad gestacional, y tan
ciertamente, que la mayor parte de las lesiones
del
cerebro en desarrollo
pueden ser
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
2
consideradas complicaciones de la HIV, como por
ejemplo, los infartos hemorrágicos periventriculares (IHP) y la hidrocefalia posthemorrágica (HPH); O lesiones que ocurren en
forma concomitante a la HIV, como la
leucomalacia periventricular (LPV) Las secuelas
neurológicas a largo plazo son determinadas
principalmente por la extensión de la lesión del
parénquima
cerebral
involucrado,
sea
indistintamente el insulto causal, hemorrágico o
isquémico.
El presente artículo tiene por fin revisar el
espectro de lesión cerebral asociado a HIV en el
recién nacido prematuro y discutir las principales
estrategias de prevención y manejo en el contexto
de la práctica clínica, además de repasar las
consecuencias a largo plazo que produce la lesión
del cerebro en desarrollo a fin de asentar sobre
cimientos racionales las nuevas tendencias de
investigación, tanto básica como aplicada, en
medicina perinatal (7-10).
fluctuaciones del flujo sanguíneo en la región.
Aproximadamente el 80% de las hemorragias de
la matriz germinal se originan en la ruptura de los
capilares adyacentes a la pared ependimaria de
los ventrículos laterales (figuras 1 y 2), con
diseminación de la sangre hacia el sistema
ventricular. Muy rara vez, la HIV ocurre en
neonatos a término, y solo en este caso, se
origina en los plexos coroideos.
Fig. 2. Ecografía de una HIV
Bases anatómicas y fisiológicas de la
enfermedad
Aunque un repaso detallado de la neuropatología
de la HIV escapa a los fines de este artículo, el
conocimiento de algunos de sus aspectos, es
crítico para comprender la patogénesis de la
enfermedad. La HIV se origina en la matriz
germinal subependimaria, una región ricamente
vascularizada, que presenta una muy activa
proliferación celular. Se localiza en la zona
ventrolateral de los ventrículos laterales del
cerebro en desarrollo.
Fig. 1. Hemorragia de la matriz germinal con
extensión a los ventrículos laterales
Un grupo de prematuros, los cuales generalmente
presentan grandes HIV, desarrolla necrosis
hemorrágica unilateral en la sustancia blanca
periventricular adyacente. Esta lesión presenta
una característica apariencia de abanico y puede
extenderse desde las regiones frontales a las
frontoparietales (figura 3).
Fig. 3. Infarto periventricular
La matriz germinal es la fuente de los precursores
neuronales entre la décima y vigésima semana de
gestación, y subsecuentemente, durante el tercer
trimestre, provee elementos gliales que luego
originaran oligodendroglia y astrocitos. El lecho
capilar de la matriz germinal es una frágil zona
terminal del flujo arterial cerebral, lo que la hace
altamente vulnerable al insulto isquémico. El
principal mecanismo subyacente a la HIV
involucra la ruptura de los capilares dentro de la
matriz germinal, como resultado de las
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
3
La incidencia de HIV se correlaciona inversamente
con la edad gestacional y el bajo peso de
nacimiento; un tercio de los casos ocurre entre los
recién nacidos de 500 a 700 gramos. Como lo
demuestran
cuidadosos
estudios
neuropatológicos, de flujo cerebral y de RNM, el
infarto periventricular, no es simplemente una
extensión de la HIV; Es más, resulta del infarto
isquémico causado por la interrupción del flujo
sanguíneo de las venas terminales en la región
subependimaria por una gran HIV ipsilateral. El
infarto periventricular debe distinguirse de la
hemorragia secundaria dentro de una región de
leucomalacia periventricular, una lesión isquémica
del cerebro prematuro, que es de origen arterial y
ocurre generalmente en forma bilateral (figura
4)Como la HIV ocurre con frecuencia en forma
simultanea con leucomalacia periventricular e
infartos periventriculares, la distinción entre estas
entidades puede ser difíciles (11-12).
Fig. 4. Leucomalasia periventricular (LPV)
El desarrollo único del cerebro humano
El proceso de desarrollo de la neocorteza en el
ser humano es admirablemente plástico y se
desenvuelve con un patrón de progreso constante.
Cualquier distinción entre el cerebro humano y el
de otros primates y mamíferos inferiores, reside
en las características particulares del desarrollo
del hombre propiamente dicho, especialmente el
del cerebro. Se han identificado al menos cinco
elementos que diferencian al desarrollo del
cerebro humano del de otras especies de
mamíferos, estos son: 1) La conservación del
crecimiento neuronal fetal después del nacimiento.
2) La migración de las células hacia el tálamo
dorsal. 3) La elevada actividad transcripcional. 4)
La forma específica del gen FOXP2, como crítico
para el habla y el lenguaje; y 5) La continuación
de la maduración del cerebro en la vida adulta.
Conociendo éstos elementos y basados en
observaciones clínicas de patrones de lesión,
ciertos grupos de investigadores han intentado
crear modelos animales de lesión y reparación del
cerebro en desarrollo que provean información útil
para ser transferida al ámbito clínico de la
medicina perinatal.
Observaciones clínicas de los patrones de
lesión en el recién nacido humano
La mayoría de las veces la HIV es asintomática,
por lo que el diagnóstico se debe realizar
mediante ecografía cerebral transfontanelar.
Cuando el sangrado es cataclísmico, hay una
repercusión clínica, manifestada por aparición
súbita de anemia intensa, shock, y síntomas y
signos neurológicos incluyendo convulsiones.
De mayor importancia es comprender que los
patrones de lesión después de una injuria
hipóxico-isquémica sobre el cerebro en desarrollo
dependen de la severidad del insulto y de la edad
en que se produce. Sabemos por estudios
seriados basados en imágenes realizados en
seres humanos y confirmados por histopatología,
que las lesiones evolucionan en días o aún en
semanas. Las diferentes regiones del cerebro
presentan distintas susceptibilidades a la injuria
dependiendo de su estado madurativo. El cerebro
inmaduro responde al insulto hipóxico-isquémico
cuando éste ocurre temprano en la gestación y el
producto nace prematuramente, con la pérdida de
una importante cantidad de oligodendrocitos en
desarrollo y de las neuronas inferiores de la placa
neurogénica; éstas últimas células aparecen
transitoriamente durante el desarrollo del sistema
nervioso y juegan un rol crítico en la formación de
las conexiones entre el tálamo y la corteza visual.
En el neonato a término, en cambio, la injuria
hipóxico-isquémica afecta determinadas neuronas
en los núcleos grises de la base y la corteza perirolándica.
Otras
células
nerviosas,
fundamentalmente las que expresan la oxido
nítrico- sintetasa, son más resistentes a la hipoxia;
dichas células, en los núcleos basales, participan
además en los procesos de estrés oxidativo y
excitotoxicidad que llevan a la muerte a las
neuronas vecinas. La inflamación y la apoptosis
mediante los receptores de citoquinas, son otros
de los mecanismos involucrados de daño y muerte
celular (13-20)
El síndrome de encefalopatía neonatal humana
La encefalopatía neonatal humana se expresa
clínicamente como una encefalopatía que
evoluciona desde el letargo o la hiperexitabilidad
al estupor, en días o semanas. Pero muy a
menudo, es una entidad que elude el diagnóstico,
especialmente en los prematuros de muy bajo
peso, pues la clínica sugerente del síndrome no
se presenta a esta edad, o es atribuida muchas
veces a la misma inmadurez. La gran frecuencia
de presentación de signos y síntomas sutiles
conducen comúnmente a un retraso del
diagnóstico de parálisis cerebral, de dificultades
en el aprendizaje, y de trastornos complejos de la
conducta hasta edades muy avanzadas. Fuera de
la encefalopatía propiamente dicha, la lesión
cerebral puede manifestarse luego como
síndrome convulsivo de presentación inusual o
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
4
una encefalopatía isquémica del niño o del joven
(21-23).
Neurogénesis postnatal y reorganización del
cerebro en desarrollo luego de una lesión
Múltiples estudios en crías de ratas y ratones han
demostrado que el cerebro puede reorganizar
patrones de conexiones para recobrarse o
compensar las lesiones durante el desarrollo; este
fenómeno de plasticidad se ha atribuido tanto al
incremento de la neurogénesis y de la
sinaptogénesis como a la reorganización de
circuitos preexistentes. Se considera plausible que
los recién nacidos presenten patrones de
reorganización de las conexiones neuronales
cuando éstas se encuentran aún en un período de
refinamiento; sin embargo, la forma como el
cerebro en desarrollo se recupera realmente de la
injuria, sea por
regeneración celular por
reconstrucción de circuitos preexistentes, es
materia de controversia.
Se sabe desde hace algunos años que ciertas
regiones del cerebro postnatal y aún adulto,
contienen células madres capaces de constituirse
en células neurogénicas, pero hace relativamente
poco tiempo se ha demostrado este fenómeno en
una variedad considerable de mamíferos,
incluyendo el hombre. Aunque las células madre
están presentes en todo el cerebro, sólo aquellas
ubicadas en la zona su ventricular del cerebro
anterior y en la capa subgranular del núcleo
dentado parecen ser capaces de neurogénesis in
vivo. Estas dos regiones proveen de neuronas al
bulbo olfatorio y al propio núcleo dentado
respectivamente. Experimentalmente, las células
granulosas generadas de novo en el hipocampo
han mostrado integrarse por sí mismas dentro de
circuitos preexistentes, tornarse eléctricamente
activas y formar conexiones sinápticas.
La neurogénesis postnatal está influenciada tanto
por el medio interno cómo por el externo. La
neurogénesis en el hipocampo declina con la edad
y es suprimida por el estrés; en contraste, la
proliferación de células progenitoras en el
hipocampo es estimulada por los estrógenos y por
el ejercicio, mientras la supervivencia de las
neuronas recién generadas es promovida por un
medio pericelular enriquecido. Los estímulos
ambientales positivos incrementan la sobrevida
neuronal; en consecuencia, la intervención
temprana protege las neuronas lesionadas,
posiblemente debido al aumento de las
concentraciones
de
neurotrofinas
en
el
hipocampo. Como el enriquecimiento del medio
mejora la memoria espacial en los modelos
animales, alcanzar una neurogénesis suficiente y
un mantenimiento de las condiciones de sobrevida
neuronal en el núcleo dentado puede incrementar
la habilidad de un animal para adquirir nueva
información.
Las células madre de la zona subventricular
postnatal y del núcleo dentado también son
capaces de responder a una variedad de
estímulos nocivos del medio interno. En el ratón
adulto, las células madre pueden reconstruir casi
la totalidad de la zona subventricular después de
un 90% de destrucción de la región. Éstas células
progenitoras dan origen a las neuronas
piramidales corticales, si es que ha ocurrido una
apoptosis generalizada de la corteza cerebral, y
también a las neuronas piramidales del
hipocampo y del núcleo estriado después de la
isquemia experimental en ratas adultas. Las
neuronas recién generadas son dirigidas hacia la
región
lesionada,
sugiriendo
que
la
neuronogénesis es inducida por cambios locales
en la expresión genética luego de la injuria.
También se ha descrito regeneración superior al
40% en la capa piramidal CA1 del hipocampo
después de isquemia en ratas adultas, pero sólo
con posterioridad a la infusión de factor de
crecimiento de los fibroblastos (FGF) y de factor
de crecimiento epidérmico (EGF) en los
ventrículos cerebrales. Como el grado de
regeneración se acompaña de una sustancial
recuperación de la conducta, la elucidación de los
mecanismos que median los eventos de
regeneración neuronal son esenciales para
desarrollar estrategias en el tratamiento de la
lesión cerebral. Recientemente se ha sugerido
que la recuperación de la lesión en el cerebro
prematuro incluye la reactivación de la glia radial
en las capas germinales, ya que en curso de los
días posteriores al insulto isquémico se observa
un incremento de la proliferación celular en la
zona subventricular y en el núcleo dentado; estas
células que comienzan a dividirse luego de la
injuria hipóxica-isquémica parecen ser una forma
fenotípicamente determinada de glia radial.
Incluso los astrocitos son capaces de
“rejuvenecer” y reconvertirse en células
neuronogénicas. Recordemos que los astrocitos
se originaron a su vez en las células madre de la
glia radial, que constituyen los progenitores
embrionarios
mitóticamente
activos
que
normalmente participan en el desarrollo del
neuroepitelio emitiendo prolongaciones basales y
apicales entre las capas ventricular y la pía.
Dichas células serían las encargadas de generar
las neuronas corticales durante la embriogénesis,
mediante los procesos de mitosis simétrica y
asimétrica, realizando largas migraciones desde
su origen hasta su destina final o blanco en las
diferentes capas de la corteza. Después que la
corticogénesis termina, la glia radial gradualmente
retrae las prolongaciones ventriculares dentro de
los astrocitos multipolares, finalizando el proceso
de neuronogénesis, y, en este caso particular, de
recuperación luego de un insulto hipóxicoisquémico (24-38)
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
5
Intervención y neuroprotección farmacológica
Los modelos de intervención en animales han
demostrado que el cerebro inmaduro responde de
manera diferente al cerebro adulto frente a la
hipoxia-isquemia. Las terapéuticas desarrolladas
para disminuir la lesión cerebral los adultos
pueden empeorar los resultados en los recién
nacidos, posiblemente por acentuación de la
apoptosis. Las drogas que bloquean los
receptores de n-metil-d-aspartato o que potencian
los receptores de ácido -amino butírico dispara
amplios mecanismos de apoptosis en los roedores
prematuros. Por esto, las drogas que en sentido
inverso activan estos receptores, como el
midazolan, el óxido nítrico, y el isoflourano,
producen una mejoría en la capacidad de
aprendizaje cuando se aplican a ratas de 7 días
sometidas a hipoxemia. Otros principios activos
como el alopurinol, la desferoxamina y la 3imibiotina interrumpen la injuria causada por los
radicales libres y han demostrado ser beneficiosos
en varios modelos animales. Los efectos
neuroprotectores de la eritropoyetina han recibido
recientemente mucha atención (39).
Estudios epidemiológicos
La HIV es una condición heterogénea con una
patogénesis multifactorial, desde el punto de vista
expositivo, es mejor agrupar los factores de riesgo
en intra vasculares, vasculares y extra vasculares
(40-49).
Factores de riesgo intra vasculares
Los factores de riesgo intra vasculares involucran
al flujo sanguíneo cerebral (FSC), al volumen intra
vascular y a las anomalías de la coagulación.
El principal mecanismo responsable de las
fluctuaciones del FSC es la pérdida de la
autorregulación de la circulación cerebral en el
recién nacido prematuro, seriamente enfermo y en
asistencia respiratoria mecánica. En los individuos
maduros la autorregulación cerebro vascular es el
mecanismo que asegura un FSC constante dentro
de un amplio rango de variación de la presión
arterial sistémica, por medio de la dilatación o
constricción compensatoria de la vasculatura
cerebral. En el prematuro enfermo, en quien la
autorregulación cerebro vascular es inefectiva, y
por ende, la circulación cerebral es pasiva a la
presión arterial, el FSC aumenta o disminuye
directamente en respuesta a las fluctuaciones de
la presión arterial sistémica. Esto, a su vez, puede
causar la ruptura del frágil lecho microvascular
dentro de la matriz germinal.
En trabajos de investigación practicados en
corderos prematuros, se ha demostrado que en
etapas muy tempranas del desarrollo, aun al
rango de presión arterial normal, en la cual el FSC
permanece constante, el control de las
fluctuaciones es sumamente estrecho y cercano al
límite de la curva autorregulatoria, por esto
Incluso, los prematuros que aparentemente están
estables,
pueden
presentar
importantes
fluctuaciones en el FSC.
Los recién nacidos prematuros están expuestos a
diferentes situaciones en las cuales la presión
arterial
sistémica
presenta
fluctuaciones,
incluyendo estas, maniobra de cuidado rutinario,
como la aspiración de secreciones traqueales,
expansión
rápida
de
volumen,
altas
concentraciones de O2 inspirado, ductus arterioso,
síndrome de dificultad respiratoria, neumotórax y
convulsiones. Además la anemia y la
hipoglucemia pueden afectar el FSC. Los
disturbios respiratorios pueden adicionalmente
producir alteraciones por aumento de la presión
venosa. Los trastornos de la coagulación también
juegan un rol contributivo en la génesis de la HIV.
La significación de las alteraciones específicas de
la coagulación con relación a la HIV no ha sido
aun bien establecida. (Tabla 1).
Tabla 1. Factores de riesgo intra vasculares
Patogénesis
Alteraciones del FSC
Factor de riesgo
Ventilación
Autorregulación
deficiente
Indometacina antenatal
Sulfato de Mg.
Anemia
Hipoglucemia
Hipoxia-isquemia
Aumento de la presión
Venosa
Trabajo de Parto
Parto
Distress respiratorio
Oxido nítrico
Alteraciones de la
Coagulación
No bien establecidos
Factores de riesgo vasculares y extra
vasculares
Los factores de riesgo vascular se relacionan a la
fragilidad del lecho endotelial de la micro
vasculatura inmadura de la matriz germinal, al
elevado índice metabólico que se presenta en
ésta área, y a su localización en la zona de
frontera vascular entre las zonas irrigadas por las
arterias talámica y estriada, haciendo que la
región quede en situación de indefensión frente a
los insultos hipóxico-isquémicos.
Condiciones como la corioamnionitis y la sepsis
neonatal pueden empeorar la fragilidad vascular y
predisponer a HIV independientemente de los
efectos hemodinámicos ( tabla 2) (12-15).
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
6
Tabla 2. Factores de riesgo vasculares y extra
vasculares
Patogénesis
Fragilidad vascular
Factor de riesgo
Hipoxia-isquemia
Coriamnionitis
Sepsis neonatal
Falta de soporte vascular Deshidratación
Fibrinólisis aumentada
CID
Proinflamatorios
Il-6 , Il-8 y FNT
Peroxidación aumentadas Malandialdehido
Prevención e intervenciones
El objetivo básico en la prevención de HIV, es al
menos prevenir el desarrollo de la HIV severa, la
cual está asociada más frecuentemente a con la
presencia de secuelas a largo plazo. Los objetivos
secundarios de la prevención incluyen minimizar
la extensión de la HIV y sus complicaciones.
Como entre el 25 y el 70% de las HIV ocurren
dentro de las primeras 6 horas de vida, las
intervenciones prenatales e intrapartales merecen
especial atención (tabla 3) (50)
Tabla 3. Prevención y manejo de la HIV
Intervenciones antenatales
Prevención del parto prematuro
Tratamiento de la vaginitis bacteriana
Terapia tocolítica
Esteroides antenatales
*
Derivación del EAR a centros perinatales
Intervenciones intrapartales
Evitar trabajo parto prolongado
Evitar parto vaginal
Retrasar el clampeo del cordón
Intervenciones postnatales
Evitar alteraciones hemodinámicas
Prevenir el distress respiratorio
Indometacina
Pancuronio
Inositol
Vitamina E
Evitar esteroides postnatales
Evitar morfina
*Embarazo de alto riesgo
Intervenciones prenatales
La baja edad gestacional, independientemente de
si es de peso adecuado o pequeño, se
correlaciona directamente con el aumento del
riesgo de HIV severa (grados III y IV de Papile). El
objetivo básico de prevenir la ocurrencia del parto
prematuro ha sido muy difícil de lograr, dado que
muchos de los determinantes socio-económicos
de la prematuridad son inmodificables en las
actuales condiciones políticas y sanitarias.
Debemos recordar también, que aunque
elimináramos casi totalmente la incidencia de
parto prematuro, no se podría eliminar totalmente
la HIV dado que puede ocurrir intra útero o aun en
recién nacidos a término.
Los intentos por detener el trabajo de parto
prematuro mediante agentes tocolíticos como
beta-simpaticomiméticos, indometacina o sulfato
de magnesio han sido decepcionantes debido a
que solo detienen brevemente el trabajo de parto
y no evitan la precipitación del nacimiento
prematuro; pero aun así, pueden ser suficientes
para permitir la derivación de la mujer
embarazada a un centro perinatal e iniciar la
administración de esteroides prenatales a fin de
inducir la madurez pulmonar y disminuir el riesgo
de HIV. En el contexto de la falta de
autorregulación de la vasculatura cerebral del
prematuro,
los
simpaticomiméticos,
la
indometacina y el sulfato de magnesio pueden
afectar la hemodinamia y la perfusión cerebral del
feto y el recién nacido, aumentando el riesgo de
presentar HIV, por ello, se recomienda
actualmente la utilización de ritodrine, un agente
tocolítico que presenta evidencia de no afectar la
hemodinamia cerebral del feto y el recién nacido,
y su utilización se ha asociado a menor incidencia
de HIV. Otros tocolíticos están siendo probados
en la actualidad.
Una medida muy sencilla y eficaz de evitar el
parto prematuro, es el tratamiento oportuno de las
vaginitis bacteriana en las mujeres embarazadas,
ya que es una condición muy frecuente que se
produce por el reemplazo de la flora normal por
anaerobios durante la gestación. La Vaginitis
bacteriana está asociada a parto prematuro,
ruptura prematura de membranas y coriamnionitis,
que a su vez producen, entre otros efectos
adversos, aumento de la incidencia de HIV y LPV.
La eritromicina y el metronidazol han demostrado
ser efectivos en el tratamiento de la infección,
reduciendo de este modo la incidencia de parto
prematuro entre las mujeres afectadas.
Cuando el parto prematuro es irreversible, los
esteroides
antenatales
han
demostrado
incuestionablemente su utilidad para disminuir la
mortalidad y la morbilidad por distess respiratorio
y HIV, aun cuando se utiliza en forma incompleta
(51,52).
Intervenciones en el parto
Cuando el nacimiento prematuro es inevitable, la
atención debe dirigirse directamente hacia la
prevención de la HIV, principalmente mediante el
manejo del parto, del modo de nacimiento y
posiblemente
utilizando
algunos
agentes
farmacológicos. La vitamina K y el fenobarbital, no
han demostrado utilidad en una reciente revisión
sistemática de todos los ensayos clínicos
controlados publicados hasta la fecha.
Varios trabajos han demostrado que el trabajo de
parto mayor de 10 horas se correlaciona con
aumento del riesgo de presentar HIV. En muchos
análisis multivariados se ha demostrado que la
cesárea electiva disminuye el riesgo de presentar
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
7
HIV un 17% aproximadamente. Estos dos eventos
están relacionados a la deformación del cráneo
con el consecuente aumento de la presión venosa
intracerebral (50).
Intervenciones postnatales
Dadas las graves implicancias que presenta la
alteración de la autorregulación cerebro vascular
para producir lesión del parénquima cerebral tanto
por hemorragia como por isquemia, la
identificación precoz de los recién nacidos
prematuros en riesgo, antes de que se ocurra el
daño cerebral es un punto
esencial en la
prevención de la HIV. La utilización de técnicas no
invasivas, como la espectroscopia cercana al
infrarrojo, presenta el potencial de calcular, el
volumen sanguíneo cerebral, y la oxigenación en
tiempo real, con lo cual puede detectarse flujo
cerebral pasivo a la presión sistémica; se ha
demostrado con ésta técnica que los neonatos
que pierden la regulación del flujo cerebral,
presentan cuatro veces más riesgo de presentar
HIV severa. También con el mismo método se ha
estimado que la prevalencia de alteraciones del
FSC ronda el 53% de los prematuros extremos
internados en terapia intensiva. En los niños de
riesgo deben evitarse todas las maniobras que
alteren el FSC, especialmente el asociado a
distress respiratorio, neumotórax y displasia
bronco pulmonar.
El tratamiento con surfactante ha sido el avance
más importante en el manejo de la inmadurez
pulmonar. La administración intra traqueal de
surfactante en forma profiláctica en la sala de
partos, es más eficaz que la administración,
cuando el distress respiratorio está ya instalado.
No se han encontrado diferencias en la reducción
de HIV entre los surfactantes natural y sintético.
Los prematuros en asistencia respiratoria
mecánica que compiten con el respirador,
presentan mayor riesgo de presentar neumotórax
y HIV, la utilización de bromuro de pancuronio
reduce esta asociación en forma significativa,
como sus efectos a largo plazo se desconocen
todavía, se recomienda su uso en forma juiciosa.
La sedación con fenobarbital a pesar de
estabilizar la presión arterial y aumentar la
protección contra radicales libres, se asocia con
un aumento de la necesidad de indicar asistencia
respiratoria mecánica y está demostrado que no
reduce la incidencia de HIV. Para disminuir la
peroxidación existe evidencia que tanto el inositol
como la vitamina E, decrece el riesgo de presentar
HIV. Existen datos muy limitados sobre la
sedación con midazolan en prematuros extremos.
La ventilación oscilatoria de alta frecuencia ha
demostrado presentar una mortalidad mayor y una
más alta incidencia de HIV comparada a la ARM
tradicional, utilizada con experiencia y maestría,
manejando presiones y frecuencias
medias
adecuadas.
Además de las alteraciones hemodinámicas, los
trastornos de los factores de la coagulación, entre
ellos los plaquetarios, contribuyen a aumentar el
riesgo de HIV, es importante conocer al respecto
que no existe evidencia de que el uso racional de
expansores plasmáticos tales como solución
salina, albúmina, plasma fresco congelado, otros
hemoderivados, etamsilato y ácido tranexánico,
aumenten o reduzcan, la mortalidad general, la
prevalencia de HIV o de parálisis cerebral.
Aparentemente la práctica de heparinizar a dosis
controladas los catéteres colocados en las arterias
umbilicales tampoco aumenta la aparición de HIV.
Durante el tratamiento farmacológico con
indometacina del ductus arterioso persistente, se
observó una disminución en la prevalencia de HIV
en los sujetos tratados comparados con sus
controles; posteriormente se demostró que el uso
profiláctico de indometacina es beneficioso para
prevenir HIV, pues reduce el FSC inhibe la
síntesis de radicales libres, acelera la maduración
de la microvasculatura de la matriz germinal, y
disminuye la concentración de sustancia
proinflamatorias. Este efecto no se observa, por
ahora, con el ibuprofeno, que tanto se ha
difundido en el tratamiento del DAP . Estudios
recientes han demostrado la utilidad del clampeo
retrasado del cordón umbilical para prevenir
hemorragia intraventricular y sepsis tardía en
recién nacidos prematuros de muy bajo peso (53).
Discusión
Uno de los aspectos más estimulantes que
presenta actualmente la neurobiología perinatal es
el desafío de elaborar
herramientas que
posibiliten la predicción de la encefalopatía
hemorrágica en los recién nacidos prematuros de
muy bajo peso, durante las escasas horas de que
disponemos alrededor del nacimiento, este hecho,
tiene una importancia trascendental para disminuir
el daño neurológico a corto, mediano y largo
plazo. Se han investigado varios parámetros para
el diagnóstico y pronóstico de la encefalopatía
hemorrágica del recién nacido prematuro,
comenzando por los universalmente accesibles,
como el
puntaje de Apgar
y el examen
neurológico, en forma aislada o asociada al
electroencefalograma, hasta los métodos más
sofisticados y gravosos, entre ellos, la tomografía
por emisión de positrones, la espectroscopia, la
resonancia nuclear magnética o la estimación del
flujo sanguíneo cerebral por diferentes medios.
Pero, al fin y al cabo, ninguno de éstos
parámetros ha resuelto el problema de cómo
predecir el advenimiento
inmediato de una
encefalopatía hemorrágica, que permanece como
un reto aun no resuelto por la medicina perinatal
en la esfera clínica.
Considerando los datos expuestos anteriormente,
las evidencias aportadas por la neurobiología del
desarrollo y los experimentos realizados en
modelos animales, nos podemos plantear en el
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
8
presente, con bastante seriedad, la posibilidad de
investigar diferentes variables clínicas en diseños
experimentales de predicción, que nos permitan
reflejar la intensidad del riesgo de hemorragia
intraventricular en los recién nacidos prematuros
de muy bajo peso, a fin de instrumentar medidas
de prevención específicas y eficaces (54)
Conclusiones
Para finalizar, podemos concluir que la lesión del
cerebro en desarrollo por hemorragia de la matriz
germinal subependimaria en el neonato prematuro
de muy bajo peso, es consecuencia de una
ruptura microvascular en la matriz germinal. Su
patogenia es multifactorial y se relaciona
principalmente con la falta de autorregulación
circulatoria del cerebro prematuro. Se postulan
varias intervenciones para prevenir la HIV. El
pronóstico de la lesión se relaciona con la
severidad y extensión de la lesión, con el
compromiso isquémico del parénquima cerebral y
la presencia de complicaciones. Los recién
nacidos de muy bajo peso presentan una alta
incidencia de trastornos neurológicos que pueden
persistir hasta la vida adulta. Por ello, el gran
desafío de la medicina perinatal en el presente, es
crear herramientas que permitan en forma
específica y eficiente predecir con rapidez el
posible desenvolvimiento de una encepalopatía
hemorrágica neonatal, a fin de instaurar las
medidas preventivas o curativas que sean
pertinentes de acuerdo a los avances alcanzados.
Bibliografía
1.Sarasqueta P. Mortalidad neonatal y posneonatal en
recién nacidos de peso menor a 2500 g en la República
Argentina (1990-1997). Arch Arg Ped 2001;99:58-61.
2.Horbar JD, Badger GJ, Carpenter JH, et al. Trends in
mortality and morbiditity for very low birth weight infants.
Pediatrics 2002;110:143-51.
3.Futagi Y, Toribe Y, Ogawa K, Susuki Y.
Neurodevelopmental
outcome
in
children
with
intraventricular
hemorrhage.
Pediatr
Neurol
2006;34:219-24.
4.Cuestas E. Is routine EEG helpful in the management
of complex febrile seizures? Arch Dis Child.
2004;89:290.
5. Volpe JJ. Perinatal brain injury: from pathogenesis to
neuroprotection. Ment Retard DevDisabil Res Rev
2001;7:56-64.
6. Vohr RB, Ment LR. Intraventricular hemorrhage in the
preterm infant. Early Hum Dev. 1996;44:1-16.
7.Ahamann P, Lazzara A, Dykes F. Intraventricular
hemorrhage in the high risk newborn. Ann Neurol.
1980:7;118-24.
8. Lazzara A, Alemann P, Dykes F. Clinical predectibility
of intraventricular hemorrhage in preterm infants.
Pediatrics.1980;65:30-4
9.Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, et al. Antenatal
steroids, delivery mode, and intraventricular hemorrhage
in premature infants. AM J Obstetr Gynecol.
1995;172:795-800.
10.Osborn D, Evans N, Kluckow M. Hemodinamic and
antecedent
risk
factors
of
early
and
late
periventricular/intraventricular hemorrhage in premature
infants. Pediatrics.2003;112;33-39
11.Papile LA, Burstein J, Burstein R,Koffler H. Incidence
and evolution of sbependimal and intraventricular
hemorrhage: a study of infants with birth weight s less
than 1500 gm. J Pediatr. 1978;92:529-34
12. Volpe JJ. Intraventricular hemorrhage in the
premature infant. Ann Neurol.1989;25:3-11
13.Cáceres A, Quiroga S. Regulation of membrane
expansion at nerve growth cone. J Cell Sci
2003;116:1209-17.
14.Dobbing J. Undernutrition and the developing brain:
the use of animal models to elucidate the human
problems. Psychiat Neurol Neurochir 1971; 74:433-42.
15.Ferriero DM. Neonatal brain injury. N Engl J Med
2004;351:1985-95.
16.Vexler ZS, Ferriero DM. Molecular and biochemical
mechanisms of perinatal brain injury. Semin Neonatol
2001;6:99-108.
17.Back SA, Volpe JJ. Cellular and molecular
pathogenesis of periventricular white matter injury. Ment
Retard Dev Disabil Res Rev 1997;3:96-107.
18.Nyakas C, Buwalda B, Luiten P. Hypoxia and brain
development. Prog Neurobiol 1996; 49:1-51.
19.Szebenyi G, Bollati F, Bisbal M, et al. Activity-driven
dendritic remodeling requires microtubule-associated
protein 1A. Curr Biol 2005;15:1820-6.
20.Curristin SM, Cao A, Steward WB, et al. Disrupted
synaptic development in the hypoxic newborn brain. Proc
Natl Acad Sci USA 2002;99:1529-34.
21. Vexler ZS, Ferriero DM. Molecular and biochemical
mechanisms of perinatal brain injury. Semin Neonatol
2001;6:99-108.
22. Cuestas E. Are bedside features of shock
reproducible between different observers?
J Pediatr. 2005 Mar;146(3):434.
23. Ferriero DM. Neonatal brain injury. N Engl J Med
2004;351:1985-95.
24. Kitagawa K, Motsumoto M, Hari M. Protective and
regenerative responses endogenously induced in the
ischemic brain. Can J Physiol Pharmacol2001;79:262-5.
25. Alvarez-Buylla A, Herrera DG, Wichterle H. The
subventricular zone : source of neural precursors for
brain repair. Prog Brain Res 2000;127:1-11.
26. Altman J, Das GD. Autoradigraphic and histological
evidence of postnatal hippocampal neurogesis in rats. J
Comp Neurol 1965;124:319-35.
27. Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, et al.
Neurogenesis in the adult human hippocampus
[comment]. Nat Med 1998;4:1313-17.
28. Song HJ, Stevens CF, Gage FH. Neuronal stem cells
from adult hippocampus develop essential properties of
functional CNS neurons. Nat Neurosci 2002;5:438-45.
29. Cáceres A, Quiroga S. Regulation of membrane
expansion at nerve growth cone. J Cell Sci
2003;116:1209-17.
30. Gould E, Tanpat P, McEwen BS, et al. Proliferation of
granule cell precursors in the dentate gyrus of adults
monkeys is disminished by stress. Proc Natl Acad Sci
USA 1998;95:3168-71.
31. Kemperman G, Kuhn HG,Gage FH. Experience –
induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus. J
Neurosci 1998;18:3206-12.
32. Tanapat P, Hastings NB, Reeves AJ, et al. Estrogen
stimulates the proliferation of granule cell precursors in
the dentate gyrus of adult females rats. Neuroscience
Abstracts 1998;24:796-8.
33. Young D, Lawlor PA, Leone P, et al. Environmental
enrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents
seizures and is neuroprotective. Nat Med 1999;5:448-53.
PDFMAILER.COM
www.pdfmailer.com
Print and send PDF files as Emails with any application, ad-sponsored and
free of charge www.pdfmailer.com
9
34. Doetsch F, García-Verdugo JM, Alvarez-Builla A.
Regeneration of germinal layer in the adult mammalian
brain. Proc Natl Acad Sci USA 1999;11919-24.
35. Magavi SS, Macklis JD. Induction of neuronal typespecific neurogenesis in the cerebral cortex of adult
mice: manipulation of neural precursors in situ. Dev Brain
Res 2002;134:57-76.
36. Wang Y, Sheen VL, Macklis JD. Cortical interneurons
upregulate neurotrofins in vivo in response to targered
apoptotic degeneration of neighboring pyramidal
neurons. Exp Neurol 1998;154:389-402.
37. Nakatomi H, Kuriu T, Okabe S, et al. Regeneration of
hippocampal pyramidal neurons after ischemic brain
injury by recruitment of endogenous neural precursors.
Cell 2002;110:429-41.
38. Doetsch F, Caille i, Lim DA, et al. Subventricular
zone astrocytes are neural stem cells in the adult
mammalian brain. Cell 1999;97:703-16
39. Solá A, Wen T-C, Hamrick SEG, et al. Potential
protection and repair following injury to the developing
brain: a role for erythropoietin?. Ped Res 2005;57:110R17R.
40.Gleisner M, Jorch G, Avenarius S. Risk factors for
intraventricular hemorrhage in a birth cohort of 3721
premature infants. J Perinatal Med.2000;28:104-10
41.Linder N, Haskin O, Levit O, Klinger G, et al. Risk
factors for intraventricular hemorrhage in very low birth
weight premature infants: a retrospective case control
study. Pediatrics. 2003;111:e590-e595.
42. Sirota L. Risk factors for intraventricular hemorrhage
in
very
low
birth
weight
premature infants.
Pediatrics.2003;111;550-595
43.Alexander JM, Giltrap LC, Cox SM, et al. Clinical
chroriamnionitis and the prognosis for very low birth
weigth infants. Obstetr Gynecol. 1998;91:725-9.
44.Macones GA, Marder SJ, Clothier B, et al. The
controversy surrounding indometacin for tocolysis. Am J
Obstetr Gynecol. 2001;184:264-72.
45.Manzar S. Relationship between CRIB score and
intraventricular hemorrhage in very low birth weight
infants. J Trop Pediatr. 1999;45:252-3
46.Spinillo A, Ometto A, Stronati M, et al.
Epidemiologigic association between maternal smoking
during pregnancy and intracranial hemorrhage in preterm
infants. J Pediatr.1995;127:472-78.
47.Strauss A, Kitz D, Mondolou HD, Freeman RK.
Perinatal events and intraventricular hemorrhage in the
very low birth weight infants. Am J Osbtet Gynecol .
1985;151:1022-7
48.Verna U, Tejani N, Klein S, et al. Obsteric
antecedents of intraventricular hemorrhage in tthe low
birth weight neonate. Am J Obster Gynecol.
1997;176:275-81.
49. Weintraub Z, SolovechicK M, Reichman B, et al.
Effect of maternal tocolisis on the incidence of severe
intraventricular hemorrhage in very low birth weight
infants. Arch Dis Chil. 2001;85: F13-F17.
50.Wells JT, Ment LR. Prevention of intraventricular
hemorrhage in preterm infants. Early Hum Dev.1995;42209-233.
51.Egarter C, Leitich H, Karas H. Antibiotic treatment in
preterm premature rupture of membranes and neonatal
morbidity:
a
meta-analysis.
Am
J
Obstet
Gynecol.1996:174:589-597
52.Perlman JM, Risser RC, Gee JB. Pregnancy-induced
hypertension and reduced intraventricular hemorrhage in
preterm infants. Pediatr Neurol. 1997;17:29-33.
53.Lou HC, Phibbs RH, Wilson SL, Gregory GA.
Hyperventilation at birth may prevent early periventricular
haemorrhage. Lancet.1982;1:1407
54. Cuestas E, Cáceres A, Palacio S. Modelos animales
de lesión y reparación del cerebro en desarrollo.
Medicina(Bs As) 2006 en prensa.
© Eduardo Cuestas. Todos los derechos reservados.