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Acidemia Láctica Clasificación de los desórdenes del metabolismo tratables: • Grupo 1: Incluye los desórdenes genéticos que resultan de errores en el metabolismo intermedio y producen un cuadro agudo o crónico de intoxicación. • Grupo 2: Incluye los desórdenes genéticos que resultan de errores en el metabolismo intermedio que afectan los procesos energéticos tanto citoplasmático como mitocondrial. • Grupo 3: Incluye los desórdenes genéticos que involucran a las organelas como las patologías peroxisomales, lisosomales, de glicosilación de proteínas, etc. Grupo 2: Incluye los desórdenes genéticos que resultan de errores en el metabolismo intermedio que afectan los procesos energéticos tanto citosólico como mitocondrial. • Los síntomas se deben en parte a la deficiencia en la producción de energía o en su utilización en el hígado, miocardio, músculo, cerebro y otros tejidos • Las patologías se dividen en: – Mitocondriales • Acidemias lácticas (Def. de PC, de PDH, cadena respiratoria, defectos de la β-oxidación de ácidos grasos) – Citoplasmáticas • Defectos de la glucólisis • Defectos de la gluconeogénesis • Glucogenopatías • Algunas patologías mitocondriales pueden interferir con el desarrollo embrio-fetal y presentar dismorfismo y malformaciones. The two modes of cellular energy metabolism. On the left, the glycolytic mode generates the majority of cellular ATP requirements by metabolizing glucose or glycogen to lactate. On the right, the oxidative mode generates the majority of cellular ATP requirements by oxidation of pyruvate, fatty acids, and ketone bodies in the mitochondria. • Post-ingesta: 50-90% de HC ingeridos que se oxidan a CO2 y H2O se utilizarán por el cerebro. • Durante el ayuno, el cerebro es el sitio más importante de oxidación de la glucosa producida por el hígado. ▼ ▼ • La actividad de PDH, Ciclo de Krebs y cadena respiratoria son esenciales para el normal funcionamiento del SNC. • PC y PEPCK hepáticas son esenciales para el mantenimiento de la glucosa durante el ayuno. • Lactato en sangre: 1-2 mM • Lactato en LCR: 2.2 mM • Piruvato: 0.040-0.150 mM ▼ Lactato:Piruvato: 10:1-25:1 Glucólisis Respiración celular Gluconeogénesis Complejo de la Piruvato deshidrogenasa Piruvato + CoA-SH + NAD+ ↔ AcetilCoA + CO2 + NADH Control of activity in the pyruvate dehydrogenase (PDH) complex. The complex exists in anonphosphorylated active form or in a phosphorylated inactive form. The phosphorylation is catalyzed by a kinase, which is inhibited by ADP, pyruvate, dichloroacetate-increased mitochondrial NAD+/NADH and CoA/AcCoA. The dephosphorylation is catalyzed by a phosphatase, which is activated by Ca2+ and Mg2+. Variaciones clínicas de la deficiencia de PDH (Barnerias et al., 2010) • Encefalopatía temprana con malformaciones cerebrales que involucran el cuerpo calloso y/o la corteza • Disfunción aguda del tronco cerebral en la infancia con o sin las anormalidades típicas del sindrome de Leigh • Desorden motor combinado con neuropatía • La forma clásica de ataxia caracterizada por neuropatía axonal crónica con deficiencia motora recurrente. Tipos de daño neurológico • Desarrollo cerebral prenatal anormal: – Encefalopatía severa no progresiva con agenesia de cuerpo calloso – Microcefalia con retardo en el crecimiento intrauterino – Dismorfismo facial • Falla energética aguda en la infancia: – Lesiones en los ganglios basales – Ataxia neuropática debida a disfunción en el transporte axonal – Epilepsia Mecanismos involucrados en la génesis de los síntomas neurológicos • Agenesia de CC, heterotopias en el area periventricular de la sustancia gris, displasia del giro dentado→ proliferación y migración neuronal requieren altos niveles de E. Tratamiento • Suplemento con tiamina (50mg/kg/día) • Dicloroacetato • Dieta cetogénica Piruvato carboxilasa Piruvato + CO2 + ATP + H2O (Acetil-CoA)↔Oxalacetato + ADP + Pi • Altos niveles de expresión: hígado, tejido adiposo, riñón, glándula mamaria en período de lactancia, islotes pancreáticos • Nivel moderado: corazón, cerebro, glándula adrenal • Nivel bajo: fibroblastos, leucocitos Gluconeogénesis Deficiencia de Piruvato carboxilasa • Es un desorden autosómico recesivo • Causa acidemia láctica (>5 mM) • Disfunción neurológica, encefalopatía Formas de presentación • Tipo A: infantil o de América del Norte • Tipo B: neonatal o de Francia • Tipo C: forma benigna Características bioquímicas de la deficiencia de la PC Deficiencia de Piruvato Carboxilasa Cuerpos cetónicos