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ORIGINAL
245
R e v. Soc. Esp. Dolor
8: 245-252, 2001
El pindolol, un -bloqueante/antagonista
de 5-hidroxitriptamina1A/1B, potencia
el efecto analgésico del tramadol
M. O. Rojas*, A. Ortega*, J. Gibert*, A. Roca* y J. A. Micó*
Rojas MO, Ortega A, Gibert J, Roca A and Micó JA.
Pindolol, a β-blocker/5-hydroxytryptamine1A/1B antago nist, increases the analgesic effect of tramadol. Rev
Soc Esp Dolor 2001; 8: 245-252.
SUMMARY
The ability of pindolol, a beta-adrenoceptor blocker/5
h y d ro x y t r y p t a m i n e1A/1B antagonist, to enhance the clinical
a n t i d e p ressant response to selective serotonin re - u p t a k e
inhibitors is generally atributes to a blocking of the feedback that inhibits the sero t o n i n e rgic re u ronal activity mediated by somatodendritic 5-hydroxytryptamine (5-HT)1A
a u t o receptors. The current study examined the ability of
pindolol to enhance the analgesic effect to tramadol, an
atypical centralle-acting analgesic agent with re l a t i v e l y
weak opioid receptor affinity and which, like some antidep ressants, is able to inhibit the re-uptake of 5-HT in the
-1
raphe nuclei. Racemic pindolol (2 mg.kg , s.c.), re n d e re d
analgesic a non-effective acute dose of tramadol (10-40
-1
m g . k g , i.p.) in two nociceptive tests: a hot plate test in
mice and a plantar test in rats. More o v e r, (±)8-OH-DPAT
-1
(0.125-1 mg.kg , s.c.), a selective 5-HT1A agonist, re d u c e s
the analgesic effect to tramadol in the same tests. These
results suggest an implication of the somatodendritic 5-H T1A
receptors in the analgesic effect of tramadol and open a
new adjuvant analgesic strategy for the use of this com-
*Departamento de Neurociencias, Unidad de Neuropsicofarmacología.
Universidad de Cádiz. Cádiz.
Pain 88 (2000) 119-124
0304-3959/00/$20.00 © 2000 International Association for the Study of
Pain. Published by Elsevier Science B.V.
PII: S0304-3959(00)00299-2.
Traducción revisada por L.M. To r re s .
23
pound. © 2000 International Association for the Study of
Pain. Published by Elsevier Science B.V.
Key word s : Tramadol. Pindolol. 5-Hydro x y t r y p t a m i n e .
S e rotonin. Pain. Antinociception. 5-Hydro x y t r y p t a m i n e1A
a u t o receptors. 8-Hydro x y - 2 - ( d i - n - p ropylamino) tetralin.
Rat. Mice.
RESUMEN
La capacidad que tiene el pindolol, un bloqueador de βbloqueante/antagonista de 5-hidroxitriptamina1A/1B, de potenciar la respuesta antidepresiva clínica a inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, suele atribuirse al
bloqueo del mecanismo de feedback que inhibe la actividad
neuronal serotoninérgica mediada por los autorreceptores
somatodendríticos de 5-hidroxitriptamina (5-HT)1A. El presente estudio ha examinado la capacidad que tiene el pindolol de potenciar el efecto analgésico del tramadol, un analgésico atípico que actúa a nivel central con una afinidad
relativamente débil por los receptores opiáceos y que, al
igual que algunos antidepresivos, puede inhibir la reabsorción de 5-HT en los núcleos del surco del tronco cerebral. El
-1
pindolol racémico (2 mg.kg , s.c.) convirtió en analgésica
-1
una dosis aguda ineficaz de tramadol (10-40 mg.kg , i.p.)
en dos pruebas nociceptivas: una prueba de placa caliente
en ratón y una prueba plantar en ratas. Además, la (±)8-1
O H - D PAT (0,125-1 mg.kg , s.c.), un agonista selectivo d e
5 - H T 1A, reduce el efecto analgésico del tramadol en las
mismas pruebas. Esos resultados demuestran la participación de los re c e p t o res somatodendríticos de 5-HT1A e n
el efecto analgésico del tramadol y sugieren una nueva estrategia analgésica adyuvante para el uso de ese compuesto. © 2000 International Association for the Study
of Pain. Publicado por Elsevier Science B.V.
Palabras clave: Tramadol. Pindolol. 5-Hidro x i t r i p t a m i n a .
S e rotonina. Dolor. Antinocicepción. Autorre c e p t o res de
5 - H i d ro x i t r i p t a m i n a 1A. 8-Hidro x i - 2 - ( d i -n- p ropilamino) tetralina. Rata. Ratones .
246
M. O. ROJAS ET A L .
INTRODUCCIÓN
El tramadol es un analgésico clínicamente eficaz
que actúa sobre el SNC (Moore y McQuay, 1997;
Sindrup y cols., 1999) con diferentes mecanismos de
acción, especialmente la activación de los receptores
opiáceos (Hennies y cols., 1988), preferiblemente
del subtipo µ (Raffa y cols., 1992), y el aumento de
la concentración extraneuronal de los neurotransmisores monoaminérgicos noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) por interferencia con los mecanismos de
absorción y liberación (Driessen y Reimann, 1992;
R a ffa y cols., 1992; Driessen y cols., 1993; Bamigbade y cols., 1997). El tramadol, por tanto, produce
la activación de los dos principales sistemas implicados en la inhibición del dolor: el sistema opiáceo y el
sistema monoaminérgico descendente. Con respecto
a 5-HT, se ha demostrado que el tramadol reduce la
3
absorción sinaptosómica de [ H ] 5 - H T ( R a ffa y cols.,
1992). Este mecanismo de acción del tramadol es
muy similar al de algunos antidepresivos (Markowitz
y Patrick, 1998). De hecho, se ha demostrado que el
tramadol exhibe propiedades antidepresivas en el ratón (Rojas-Corrales y cols., 1998; Micó y cols.,
1999) y es clínicamente eficaz como tratamiento adyuvante para potenciar el efecto de otros antidepresivos (Fanelli y Montgomery, 1998).
Las rutas de la serotonina en el SNC parten de una
serie de núcleos situados en la línea media o surco
del tronco cerebral, que constituyen la fuente más rica de 5-HT neuronal sintetizada en el cerebro de un
mamífero (para una revisión, véase Baumgarten y
Grozdanovic, 1997). El núcleo dorsal del surco
(NDS) se ha relacionado con el efecto regulador de
los antidepresivos en trastornos anímicos (Artigas y
cols., 1996), así como con la modulación del dolor
( Wang y Nakai, 1994). El núcleo magno del surco
(NMS) es probablemente el núcleo serotoninérg i c o
más importante que modula el control descendente
de la transmisión del dolor.
Una característica específica de las neuronas que
contienen 5-HT en el NDS y el NMS es la abundancia de contactos dendrodendríticos, dendrosomáticos
y axodendríticos derivados de colaterales axonales
recurrentes (Felten y Harrigan, 1980; Chazal y Ralston, 1987). Este tipo de conectividad puede explicar
la electrofisiología característica de esas neuronas: el
carácter rítmico con el que descargan neurotransmisores de forma espontánea y regular bajo el estricto
control inhibitorio de la 5-HT, que actúa sobre los
autorreceptores somatodendríticos de 5-HT1 1A u n i d o s
a la proteína Gi. En este sentido, el uso de agonistas
y antagonistas selectivos de los receptores de 5-HT 1A
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 4, Mayo 2001
ha demostrado claramente la importancia de los receptores de 5HT 1A, situados en los núcleos del surco
(Pazos y Palacio, 1985; Weissman-Nanopoulos y
cols., 1985), en la regulación de la activación, la
síntesis, el metabolismo y la liberación neuronales
de 5-HT (Hjorth y cols., 1982; Hutson y cols., 1987;
Sprouse y Aghajanian, 1987; Sinton y Fallon, 1988;
Fletcher y cols., 1996).
La administración aguda de inhibidores selectivos
de la reabsorción de serotonina (ISRS) (Bel y A r t igas, 1992) y tramadol (Bamigbade y cols., 1997),
produce un aumento de las concentraciones extracelulares de 5-HT en la proximidad del cuerpo celular
y las dendritas de las neuronas que liberan 5-HT e n
los núcleos del surco. Por tanto, una explicación del
escaso efecto agudo de los ISRS en las concentraciones extracelulares de 5-HT parece estar relacionada
con el hecho de que los ISRS (y probablemente el
tramadol) activan indirectamente a los autorreceptores somatodendríticos de 5-HT 1A en la región del
surco. El exceso de 5-HT inducido por la acción
específica de los ISRS y el tramadol, básicamente un
bloqueo del transporte de 5-HT en esa región, activaría
a los autorreceptores somatodendríticos de 5-HT1A. Así
pues, entraría en juego un control de f e e d b a c k n e g ativo que causaría la hipoactividad de esas neuronas;
esto es, un descenso de la actividad eléctrica de las
neuronas del surco, así como una menor síntesis y
liberación de 5-HT en las terminaciones nerviosas.
Por consiguiente, la eficacia de los ISRS como antidepresivos (Romero y Artigas, 1997), y probablemente del tramadol como analgésico, podría verse limitada por ese mecanismo de f e e d b a c k n e g a t i v o .
Según eso, el bloqueo preventivo de los autorreceptores somatodendríticos de 5-HT 1A por antagonistas
e specíficos previene la disminución de la liberación
de 5-HT en las regiones terminales causada por la
administración de bloqueadores de la absorción de
5 - H T y potencia los efectos de los ISRS sistémicos
en esas regiones terminales (Artigas, 1995; Romero
y Artigas, 1997).
Este proceso explica las proyecciones ascendentes
de 5-HT que parten del NDS y probablemente también las proyecciones serotoninérgicas descendentes
que parten del NMR y se dirigen al asta dorsal. Por
consiguiente, nuestro estudio tenía como finalidad
explorar si el bloqueo o la estimulación de los autorreceptores somatodendríticos de 5-HT 1A por acción
del pindolol (un bloqueador selectivo de los autorreceptores somatodendríticos de 5-HT 1A) o del 8-hidrox i - 2 - ( d i -n-propilamino) tetralina (un agonista selectivo de 5-HT 1A), respectivamente, modifica los
efectos antinociceptivos del tramadol.
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E L PINDOLOL, UN β-B L O Q U E A N T E/ A N TA G O N I S TA DE 5 - H I D R O X I T R I P TA M I N A 1A/1B,
P O T E N C I A E L E F E C TO ANALGÉSICO DEL T R A M A D O L
MÉTODOS
Animales de experimentación
Los protocolos experimentales fueron revisados y
autorizados por el Comité Local de Experimentación
Animal de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cádiz (nº de autorización 079604). Los cuidados recibidos por los animales cumplían los requisitos establecidos por el citado comité local y las
directrices relativas al estudio del dolor en animales
conscientes establecidas por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (Zimmermann,
1983). Los experimentos se realizaron con ratones
macho albinos de la raza CDI (25-30 g) y ratas Wi star macho albinas (225-250 g). Todos los animales
fueron suministrados por el Servicio de Experimentación y Producción Animal (SEPA) de la Universidad de Cádiz. Los animales se mantuvieron en las
mismas condiciones: ciclos de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 8:00 h) con comida y
bebida a voluntad y una temperatura constante de
21±1ºC).
P reparación y administración de los fármacos
Todas las sustancias, salvo el pindolol, se disolvieron en suero salino (ClNa 0,9%). El tramadol (Grünenthal, España) se administró por vía intraperitoneal
-1
(i.p.) en dosis de 10 y 40 mg.kg a los ratones y en
-1
dosis de 40 mg.kg a las ratas. La 8-hidroxi-2-(di-npropilamino) tetralina (8-OH-DPAT) (Sigma, St.
Louis, MO), se inyectó por vía subcutánea (s.c.) en
-1
dosis de 0,125 y 1 mg.kg a ratones y ratas, respectivamente. El (±) pindolol (Sigma, St. Louis, MO) se
suspendió en goma arábica (1%) y se inyectó por vía
-1
s.c. en dosis de 2 mg.kg para todos los experimentos. Los animales de control recibieron suero salino.
Los fármacos se inyectaron según un volumen de 0,1
-1
ml.10 g de peso corporal en el ratón y de 0,**/100 g
de peso corporal en ratas.
Prueba de la placa caliente
La prueba de la placa caliente se realizó en ratones
básicamente como la habían descrito Woolfe y Macdonald (1944). Los animales se colocaron sobre un
aparato provisto de una placa caliente (modelo digital DS-37 Socrel) que se mantuvo termostáticamente
a 55±1ºC. El periodo de latencia hasta la primera respuesta de los animales (ya fuera lamerse la pata o
25
247
saltar) se registró como la latencia de la respuesta al
dolor en segundos. Sólo se realizó una determinación
para cada animal y se estableció como umbral de
tiempo 30 segundos de exposición a la placa caliente. En los experimentos que utilizaron esta prueba, se
administró pindolol u 8-OH-DPAT 10 minutos antes
del tramadol, administrado éste 30 minutos antes de
la prueba.
Prueba plantar
Se utilizó un aparato de prueba plantar (Ugo Basile nº 7370) (Hargreaves y cols., 1988) para evaluar
las respuestas nociceptivas al estímulo térmico en la
rata. En cada prueba, las ratas se colocaron en una
jaula de plexiglás transparente sobre un suelo de plexigás elevado. Se dejó que los animales se aclimataran durante aproximadamente 5 minutos. Acto seguido, se dirigió una fuente de calor radiante de
intensidad constante hacia la zona media plantar de
las dos patas traseras. Se registró el tiempo, en segundos, transcurrido desde la activación inicial de la
fuente de calor hasta que el animal retiró la pata. Se
registró una medida de la latencia por cada pata y
cada rata. La media de las dos medidas correspondientes a cada animal experimental se utilizó como
latencia de retirada de la pata. Para evitar un excesivo sufrimiento de los animales, se estableció un umbral de tiempo de 30 segundos. Se determinó una latencia basal de retirada de la pata para seleccionar a
aquellos animales que mostraran una latencia basal
de entre 6 y 10 segundos. A continuación, se administró pindolol u 8-OH-DPA 10 minutos antes del
tramadol, administrado éste 20 minutos antes de la
prueba.
Análisis estadístico
Los resultados se expresan como media ± EEM de
la latencia de la respuesta al dolor en la prueba de la
placa caliente y la latencia de retirada de la pata en la
prueba plantar, expresado en segundos. También se
calcularon los porcentajes del efecto máximo posible
(% EMP) inducido por los fármacos, comparado con
los animales de control {% EMP = [(latencia del grupo de ensayo - latencia del grupo de control)/(umbral
- latencia del grupo de control)] x 100}. Los datos
originales se sometieron a un análisis unilateral de la
varianza, seguido de un test de Student-NewmanKeuls. Se consideró significativo un valor p<0,05.
248
M. O. ROJAS ET A L .
RESULTADOS
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 4, Mayo 2001
A
30
Prueba de la placa caliente en ratones
25
El efecto de la administración de pindolol y tramadol se evaluó en la placa caliente (Fig. 1A). El
análisis A N O VA unilateral indicó un efecto significativo del tratamiento [F (3,36) =3,47; p<0,05]. La in-1
yección de tramadol (10 m g . k g i.p.) (10,94±1,02 s;
-1
n=10; % EMP=+1,74) o pindolol (2 m g . k g s . c . )
(10,56±0,83 s; n=10; % EMP=-0,22) no tuvo efecto
alguno en la latencia de la respuesta al dolor, comparado con el suero salino utilizado como control
(10,60±2,10 s; n=10). Los animales que recibieron
pindolol y tramadol (16,44±1,84 s; n=10; % EMP=
+ 3 0 , 1 3 ) registraron una mejora significativa de la latencia de la respuesta al dolor comparado con el tramadol y el control salino (p<0,05). La antinocicepción obtenida con tramadol más pindolol fue
-1
similar a la inducida por 20 m g . k g de tramadol administrado como agente único (15,90±2,39 s; n=10;
% EMP=+27,33).
El efecto de la administración de 8-OH-DPAT y
tramadol se estudió utilizando el modelo de placa
caliente (Fig. 1B). El análisis A N O VA u n i l a t e r a l
indicó un efecto significativo del tratamiento [F (3,36)=
4,77; p <0,01]. La administración de tramadol (40
-1
mg.kg i.p.) (20,51±2,91 s; n=10; % EMP= +48,45)
indujo un aumento significativo de la latencia de la
respuesta al dolor comparado con el control salino
( 11,60±1,16 s; n=10; p<0,05). El tratamiento con 8O H - D PAT (12,21±1,48 s; n=10; % EMP=+3,30) no
modificó significativamente la respuesta al dolor
frente a los ratones tratados con suero salino. Los
ratones que recibieron 8-OH-DPAT y tramadol
(15,06±1,36 s; n=10; % EMP=+18,80) mostraron una
reducción significativa de la latencia de la respuesta
al dolor comparado con los que sólo recibieron tramadol (p<0,05). La administración conjunta de 8-1
O H - D PAT y 40 m g . k g de tramadol redujo la latencia
hasta un valor similar al obtenido con la administra-1
ción de 20 mg.k g de tramadol como agente único
(15,90±2,39 s; n=10; % EMP=+27,33).
20
Prueba plantar en ratas
El efecto de la administración de pindolol y tramadol se evaluó con la prueba plantar (Fig. 2A). El
análisis A N O VA unilateral demostró un efecto significativo del tratamiento [F (3,38)=8,72; p <0,01]. La in-1
yección de tramadol (40 m g . k g i.p.) (11,99±1,82 s;
n=8; % EMP=+16,70) indujo un aumento de la laten-
*
*
15
10
5
0
B
SAL PIN TRM
PIN –
TRM –
2
–
–
10
PIN
+ TRM
TRM
2
10
–
20
#
*
mg-kg-1
30
25
*
20
15
10
5
0
SAL DPAT TRM
PIN –
TRM –
0,125
–
–
40
DPAT
+ TRM
TRM
0,125
40
–
20
mg-kg-1
Fig. 1— Variación de la latencia, medida como el tiempo transcurrido hasta la primera respuesta en la prueba
de la placa caliente en ratones (en segundos) tras la in-1
yección de pindolol (2 m g . k g s.c.) (A) u 8-OH-DPAT
-1
(0,125 m g . k g s.c.) (B) y tramadol. El tramadol [10 y
-1
-1
20 m g . k g en (A); 20 y 40 m g . k g en (B)] se administró
por vía intraperitoneal 30 minutos antes de la prueba.
El pindolol (A) y la 8-OH-DPAT (B) se administraron
10 minutos antes del tramadol. En la figura se representa la media ± EEM de los resultados de diez animales
por grupo. (A) El tramadol tiene efecto analgésico sólo
-1
en dosis de 20 m g . k g . La combinación pindolol-tramadol produce un aumento significativo de la latencia de
la respuesta comparado con el control salino, el pindo-1
lol y el tramadol (10 m g . k g ; dosis no analgésica) (test
de Student-Newman-Keuls; p<0,05; (B) El efecto anti-1
nociceptivo del tramadol (40 m g . k g ) (*p<0,05 frente a
control salino) se ve significativamente antagonizado
por la 8-OH-DPAT (#p<0,05 frente a tramadol 40
-1
mg.kg ).
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E L PINDOLOL, UN β-B L O Q U E A N T E/ A N TA G O N I S TA DE 5 - H I D R O X I T R I P TA M I N A 1A/1B,
P O T E N C I A E L E F E C TO ANALGÉSICO DEL T R A M A D O L
cia de la respuesta de retirada de la pata, pero no fue
estadísticamente significativo comparado con el con-1
trol salino (8,38±1,18 s; n=8). El pindolol (2 m g . k g
s.c.) (6,16±0,89 s; n=8; % EMP=-10,27) no tuvo
efecto alguno en la latencia de la retirada comparado
con el control salino. Los animales que recibieron
pindolol y tramadol (20,91±3,71 s; n=8; %
EMP=+57,96) registraron un aumento significativo
de la latencia de retirada de la pata frente al tramadol
y el control salino (p<0,05). El efecto inducido por
-1
40 mg.kg de tramadol más pindolol fue similar al
-1
conseguido con 80 m g . k g de tramadol administrado
como agente único (27,89±1,27 s; n=8; % EMP=
+90,24) (Fig. 2A).
El efecto de la administración de 8-OH-DPAT y
tramadol se estudió utilizando la prueba plantar (Fig.
2B). El análisis A N O VA unilateral indicó un efecto
significativo del tratamiento [F (3,34)=6,90; p <0,01).
-1
La administración de tramadol (40 m g . k g i . p . )
(15,43±3,26 s; n=10; % EMP=+37,68) indujo un aumento significativo de la latencia de retirada de la
pata comparado con el control salino (6,62±0,85 s;
n=9; p <0,05). El tratamiento con 8-OH-DPAT
(5,23±0,58 s; n=9; % EMP=-5,95) no modificó la latencia de la retirada de la pata. Las ratas que recibieron 8-OH-DPAT y tramadol (6,29±0,69 s; n=10; %
EMP=-1,41) mostraron una reducción significativa
de la latencia de retirada de la pata comparado con el
tramadol (p <0,05). La latencia de retirada de la pata
obtenida con esta combinación fue similar a la indu-1
cida con la mitad de la dosis de tramadol (20 m g . k g )
administrado como agente único (10,78±0,95 s;
n=8%; % EMP=+11 , 1 0 ) .
DISCUSIÓN
El presente estudio demuestra claramente que el
(±) pindolol, un bloqueador de beta-adrenoceptores y
supuesto antagonista de 5-HT 1A/1B, hace analgésica
una dosis aguda ineficaz de tramadol en dos pruebas
nociceptivas realizadas en ratas y ratones. A d e m á s ,
la (±)8-OH-DPAT, un agonista selectivo de 5-HT 1A
(Hamon y cols., 1984), redujo su efecto analgésico
en las mismas pruebas. Estos resultados sugieren una
implicación de los receptores somatodendríticos de
5 - H T1A en el efecto analgésico del tramadol.
El tramadol es un analgésico que actúa a nivel
central y que inhibe la absorción sinaptosómica de
5 - H T ( R a ffa y cols., 1992; Giusti y cols., 1997), un
mecanismo similar al de los ISRS .
Estudios recientes indican que el pindolol puede
también potenciar las respuestas experimentales
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A
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*
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PIN –
TRM –
2
–
–
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PIN
+ TRM
TRM
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–
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mg-kg-1
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#
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SAL
DPAT
0
PIN –
TRM –
1
–
TRM DPAT TRM
+
TRM
–
–
1
mg-kg-1
40
40
20
Fig. 2— Variación de la latencia de retirada de la pata
medida en la prueba plantar en ratas (en segundos) pro-1
ducida por la inyección de tramadol (40 y 80 mg.kg
-1
i.p.) y pindolol (2 m g . k g s.c.) (A) o tramadol (20 y 40
-1
mg/kg i.p.) y 8-OH-DPAT (1 m g . k g s.c.) (B). El trama-1
dol (20, 40 y 80 m g . k g ) se administró por vía intraperitoneal 20 minutos antes de la prueba. El pindolol
(A) y la 8-OH-DPAT (B) se administraron 10 minutos
antes que el tramadol. En la figura se representa la media ± EEM de los resultados de entre ocho y diez ani-1
males por grupo. (A) El tramadol (40 m g . k g ) produce
un aumento no significativo de la latencia de retirada
de la pata comparado con el grupo de control salino. El
pindolol es ineficaz por sí solo, pero su combinación
-1
con tramadol (40 m g . k g ) produce un aumento significativo de la latencia comparado con los grupos de
-1
tramadol (40 m g . k g ) y control salino (test de StudentNewman-Keuls: *p<0,05). (B) El claro efecto antinoci-1
ceptivo del tramadol (40 m g . k g ) (*p <0,05 frente al
grupo de control salino) se ve antagonizado cuando se
combina con una dosis ineficaz de 8-OH-DPAT
(#p<0,05 frente a tramadol).
250
M. O. ROJAS ET A L .
(Redrobe y cols., 1996) y terapéuticas a los IRSR
(Artigas y cols., 1994; Pérez y cols., 1997). Esta
acción suele atribuirse a la capacidad que tiene el
pindolol de bloquear los supuestos autorreceptores
de 5-HT 1A situados en los cuerpos celulares y las
dendritas de las neuronas serotoninérgicas centrales
(Artigas, 1995; Romero y Artigas, 1997). De hecho,
esos receptores forman parte del mecanismo de f e e d b a c k negativo por el cual la liberación local de 5-HT
en el surco del tronco cerebral inhibe la actividad de
d e s c a rga de serotonina en las neuronas. La activación indirecta de los autorreceptores somatodendríticos de 5-HT 1A por los IRSR, y probablemente por el
tramadol, inhibe la actividad neuronal y la liberación
del neurotransmisor, contrarrestando con ello la capacidad de esos compuestos para potenciar la acción
de la 5-HT endógena en sitios diana postsinápticos
(es decir, inducción de analgesia).
Se sabe que la 5-HT desempeña un papel polifacético en la regulación de la transmisión nociceptiva.
Esa complejidad se debe a que actúa en diferentes sitios dentro del sistema de transmisión del dolor (periferia, médula espinal y centros supraespinales) a través de diferentes subtipos de receptores de 5-HT. Los
receptores 5-HT 1A parecen desempeñar un papel modulador de la nocicepción (Hamon, 1997). En la médula espinal, esos receptores se concentran especialmente en las capas superficiales del asta dorsal,
donde terminan las fibras aferentes primarias que
transmiten señales nociceptivas (Daval y cols., 1987).
Además, algunos de esos receptores se localizan en
los terminales de las fibras aferentes primarias (Laporte y cols., 1995) y pueden, por tanto, mediar algunas acciones moduladoras presinápticas de la 5-HT
en la liberación de sus neurotransmisores. A d e m á s ,
está claro que los receptores de 5-HT 1A se localizan
tanto en las neuronas 5-HT postsinápticas como en
las propias neuronas 5-HT al nivel del soma y las
dendritas en los núcleos del surco mesencefálico y
medular (Weissman-Nanopoulos y cols., 1995) que
están implicados en las rutas de proyección descendente y ascendente del dolor (Wang y Nakai, 1994).
Por otra parte, teniendo en cuenta que el pindolol es
capaz de bloquear eficazmente a los receptores 5-HT 1B,
no puede descartarse su participación en la mayor eficacia analgésica del tramadol. Recientemente, Bourin
y cols. (1998) han demostrado que la acción del pindolol sobre los receptores serotoninérgicos presinápticos
de 5-HT 1B, además de los receptores 5-HT 1A, fue capaz
de potenciar la actividad de algunos antidepresivos en
un modelo experimental de depresión. Este tipo de
receptores se han implicado con frecuencia en procesos de dolor, pero a nivel medular (Eide y cols., 1990;
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 4, Mayo 2001
Alhaider y Wilcox, 1993). No obstante, los receptores
5-HT1B están también presentes en las terminales nerviosas que liberan 5-HT en muchas regiones del cerebro, entre ellas el NDS. Se ha demostrado que estos receptores regulan la liberación de 5-HT en el NDS,
donde su localización no está muy clara (es decir, no se
sabe si se localizan en las dendritas o en colaterales recurrentes) (Davidson y Stamford, 1995).
Finalmente, además de sus propiedades de inhibición de la reabsorción de 5-HT, el tramadol, al igual
que la morfina pero en menor medida, es un agonista
de los receptores opiáceos µ (Hennies y cols., 1988).
En ratas tratadas con 8-OH-DPAT se ha observado
una marcada disminución de la nocicepción inducida
por la morfina (Millan y Copaert, 1991; Alhaider y
Wilcox, 1993), un resultado similar al obtenido en
nuestro estudio con tramadol. Por lo tanto, no puede
descartarse una interrelación entre los receptores de
opiáceos µ y 5-HT 1A en nuestro estudio. De hecho, la
morfina estimula la liberación de 5-HT por medio de
una acción supraespinal (Bineau-Thourottes y cols.,
1984) y la disminución de 5-HT en el SNC reduce el
efecto analgésico de la morfina (Bodnar y cols.,
1981). Además, las técnicas inmunohistoquímicas
han revelado la existencia de neuronas encefalinérg icas en los núcleos del surco (Moss y cols., 1981),
una región donde existen receptores de opiáceos µ
(Bowker y Dilts, 1988). En ese contexto, Peckys y
Landwehrmeyer (1999) observaron recientemente
señales para el mRNA del receptor de opiáceos µ en
neuronas del NDS en seres humanos. Por lo tanto,
puede suponerse que la morfina, al igual que el tramadol, ejerce su efecto analgésico, al menos en parte, a través del sistema serotoninérgico (Yang y cols.,
1994), aunque la participación de las neuronas liberadoras de 5-HT del NMR en el efecto analgésico de
la morfina ha sido cuestionada recientemente (Gao y
cols., 1998). Otro estudio más reciente (Hain y cols.,
1999) insiste en la importancia de los receptores de
5 - H T1B como mediadores de la sensibilidad antinociceptiva de la morfina. En el citado estudio, la 8-OHD PAT, un agonista de 5-HT 1A, inhibió siempre el
efecto analgésico de la morfina.
En conclusión, se supone que la combinación de un
inhibidor de la reabsorción de serotonina, como el tramadol, y un bloqueador de receptores somatodendríticos de 5-HT 1A/1B, como el pindolol, puede potenciar el
efecto de 5-HT a nivel de las terminales nerviosas,
produciendo una analgesia más eficaz. Deberían hacerse otros estudios similares de agentes que actúen
de forma más selectiva sobre los receptores de 5-HT1A
y 5-HT 1B a diferentes niveles dentro de las rutas serotoninérgicas que regulan la nocicepción.
28
E L PINDOLOL, UN β-B L O Q U E A N T E/ A N TA G O N I S TA DE 5 - H I D R O X I T R I P TA M I N A 1A/1B,
P O T E N C I A E L E F E C TO ANALGÉSICO DEL T R A M A D O L
AGRADECIMIENTOS
Este estudio ha sido financiado con fondos de
C I C Y T (SAF97-0225) y el Plan Andaluz de Investigación (CTS-145).
CORRESPONDENCIA:
J. A. Micó
Tlfn - Fax.: +34 956 01 52 25
Email: [email protected]
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