Download El primer episodio de esquizofrenia: aspectos neurobiológicos y

El primer episodio
de esquizofrenia:
aspectos neurobiológicos
y terapéuticos
■ Una de las inquietudes más importantes en el campo del
estudio de la esquizofrenia es cómo determinar el momento de inicio de la enfermedad. Si bien la mayoría de las
investigaciones en el tema consideran que el padecimiento
empieza al momento en el que se hacen evidentes los primeros síntomas psicóticos, ahora se reconoce que es muy
probable que existan cambios, sobre todo de tipo cognitivo,
previos al desarrollo de las manifestaciones primarias. Este
concepto tiene implicaciones no sólo para la mejor comprensión de la biología de los trastornos psicóticos, sino
que son de importancia para determinar en qué momento
está justificado comenzar un tratamiento que intente evitar
el desarrollo ulterior de las manifestaciones. La mayor parte de los estudios neurobiológicos en la esquizofrenia definen la presencia de los síntomas psicóticos como el punto
de inicio de la enfermedad, lo cual es refutado por varios de
los grupos que investigan este aspecto.
Resulta claro que las alteraciones neurobiológicas que
llevan al desarrollo de la enfermedad se inician muchos
años antes de la aparición de los síntomas. Esto se comprueba al revisar estudios de imágenes cerebrales de pacientes esquizofrénicos. De acuerdo a lo encontrado existe
una disminución, leve pero significativa, del volumen intracraneal de los pacientes, la cual se identifica tanto en los
crónicos como en los de inicio reciente y también en los
que nunca han recibido tratamiento. Debido a que en condiciones normales el crecimiento cerebral llega a su nivel
más alto alrededor de los 13 años de edad, es por consiguiente factible considerar que en los esquizofrénicos se
presenta una alteración en el crecimiento de este órgano
cercana a ese periodo del desarrollo. Se ha identificado que
la pérdida de materia gris es más notoria en los pacientes
crónicos que en los de inicio reciente, mientras que la sustancia blanca se reduce en forma similar en ambas condiciones. Los estudios dirigidos a buscar la naturaleza de los
cambios en ambas sustancias al inicio del padecimiento
han identificado, por medio de análisis de tractoscopía, que
las fibras de la sustancia blanca en pacientes nunca medicados muestran cambios que sugieren daño axonal o glial,
o bien un incremento de las concentraciones de agua en los
núcleos uncinado y arcuato, que son núcleos de asociación.
En los pacientes de primer episodio no medicados se en-
Vol. 26, Número 3, Marzo 2015
cuentra una reducción de la anisotropía fraccional que se
relaciona con la disfunción cognitiva. Esta medición es el
reflejo de la densidad de la sustancia blanca y de su mielinización. Esta reducción en los pacientes de primer episodio está relacionada al parecer con una pobre respuesta a
los antipsicóticos. En cuanto a los cambios en la sustancia
gris de pacientes de primer episodio, los más evidentes se
localizan en las áreas frontal y temporal. Se sabe que estos cambios progresan con la evolución de la enfermedad y
que su desarrollo se correlaciona con el avance hacia la cronicidad y con la reducción de las funciones de cognición.
Muchos de los trabajos que se llevan a cabo en este campo
han definido a los individuos que estudian como sujetos
en “riesgo del estado mental (REM)”. El REM es una fase
prodrómica de la esquizofrenia que se caracteriza por fallas cognitivas, alteraciones del estado de ánimo, ansiedad,
síntomas psicóticos atenuados y una declinación de las funciones ocupacionales y sociales. Se considera que sólo un
pequeño porcentaje de estos individuos desarrollará con el
tiempo esquizofrenia. Los estudios de imágenes en sujetos
con REM muestran decrementos de volumen en las áreas
frontal y temporal similares, si bien menos marcados, que
los que se identifican en la esquizofrenia. Hay escasos estudios longitudinales en estos sujetos, pero los pocos que se
han llevado a cabo muestran que los decrementos son más
marcados en los que finalmente evolucionan al desarrollo
de la enfermedad.
Para poder comprender las posibles causas de las alteraciones del cerebro de los pacientes de primer episodio
esquizofrénico se requiere integrar la información proveniente de los estudios de tratamiento con los post-mortem,
con los modelos animales y de imágenes cerebrales. Los
primeros trabajos que se han desarrollado con esta integración sugieren que la enfermedad está relacionada con al
menos tres mecanismos fisiopatológicos integrados: disfunción de la dopamina, alteración de la transmisión glutamatérgica y un incremento en la condición pro inflamatoria
del cerebro. Ahora se sabe que la disfunción de dopamina
en la enfermedad corresponde a un fenómeno presináptico caracterizado por una síntesis y liberación elevadas de
dopamina. Estas características están presentes incluso en
los sujetos REM. Por otra parte, se postula que las deficiencias cognitivas en la esquizofrenia se generan por fallas en
el sistema glutamatérgico, fundamentalmente por cambios
del receptor NMDA. Este receptor tiene un importante papel en el desarrollo y la maduración cerebral. Sus fallas
funcionales se corresponden con una baja efectividad del
funcionamiento de las interneuronas GABA. La alteración
de estas interneuronas genera una inhibición insuficiente
sobre las neuronas glutamatérgicas con lo que se incremen-
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ta tanto el disparo de éstas como la cantidad de glutamato
que se libera. Aún no queda claro si las alteraciones de las
neuronas gabaérgicas se producen por una alteración previa
de la señalización del receptor NMDA, o bien si corresponden a una compensación producto de las alteraciones
gabaérgicas previas. Cualquiera que sea el mecanismo, la
consecuencia final de esto es la generación de las deficiencias cognitivas. Aunque sin mucha consistencia, la mayoría
de los estudios en individuos REM muestran una actividad
aumentada del glutamato. El tercer mecanismo que subyace al desarrollo de la enfermedad es un incremento del estado pro inflamatorio del cerebro. Esta teoría propone que el
cerebro inmaduro puede ser expuesto a infecciones virales
o bacterianas que generan inflamación del tejido. En estos
procesos la microglía tiene un papel importante ya que son
las principales células inmuno-competentes del cerebro.
Varios trabajos han demostrado una actividad incrementada de la microglía en pacientes esquizofrénicos que están
en las primeras etapas de la enfermedad. Algunos estudios
de tejido post-mortem encuentran más elementos de inflamación en los cerebros de los pacientes esquizofrénicos
con evolución prolongada. Cuando se activa la microglía,
estas células abandonan sus funciones neurotróficas (como
guiar a los axones o producir neurotrofinas) lo cual deja
a las neuronas en condiciones subóptimas. Por otra parte, la microglía sobreactivada produce varias sustancias
neurotóxicas como los radicales libres y las citosinas pro
inflamatorias que dañan a las neuronas y a la glía y que
producen disfunción cognitiva y reducción del volumen cerebral. También se sabe que existe una correlación entre los
fenómenos pro inflamatorios y la actividad del glutamato:
la microglía activada induce niveles altos de glutamato. Si
bien estos tres mecanismos están involucrados en la patogenia de la esquizofrenia, es poco probable que ésta sea
uniforme en todos los pacientes. Por ejemplo, es posible
que en algunos sujetos exista una hipofunción del receptor
NMDA mientras que en otros esté prácticamente normal.
Estas diferencias podrían servir para identificar a diferentes
tipos de la enfermedad o para predecir la evolución y la
respuesta a los tratamientos. En la investigación futura será
necesario determinar el grado de alteraciones de la síntesis
de dopamina, la función del receptor NMDA y el estatus
pro inflamatorio del cerebro, con el fin de considerarlos
como marcadores individuales para predecir la evolución
e identificar el mejor tipo de tratamiento.
Es comprensible que el tratamiento de la esquizofrenia se
haya enfocado casi exclusivamente en la etapa en la que los
síntomas son claros e irrefutables. Sin embargo ya aparecen
algunos estudios que se dirigen a tratar a la enfermedad en
sus primeras etapas o bien a dar tratamiento a sujetos con
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REM. Estos trabajos muestran que mientras más temprano
se empiece mejor será el pronóstico y menor el desarrollo
de las fallas cognitivas. La mayor parte de la terapéutica
farmacológica actual para la esquizofrenia se basa en lograr
la reducción de la condición de hiperactividad dopaminérgica. Esto ha dejado a un lado las intervenciones para controlar el resto de los fenómenos patológicos relacionados
con la enfermedad y es lo que explica, en parte, la eficacia
parcial e insuficiente de muchos de estos tratamientos. Si
bien la mayoría de los individuos con un primer episodio
suelen responder bien a los antipsicóticos, lo que falta aún
por resolver es cómo mantener esa eficacia a lo largo de la
evolución de los cuadros. Hay varios caminos terapéuticos
para mejorar potencialmente o al menos compensar la hipoactividad del receptor NMDA. Uno de ellos consiste en la
administración de glicina o de D-Serina que son compuestos que aumentan la actividad del sitio de glicina que forma parte del receptor. Hay datos de trabajos que muestran
que la utilización de estos compuestos mejora levemente la
presencia de síntomas positivos y negativos, pero que no
mejora las alteraciones cognitivas. Otra vía es por medio de
la modulación de los receptores AMPA que se co-localizan
en sinapsis cercanas a los NMDA. Para ello se han probado
sustancias tales como el piracetam aunque sin claros beneficios. Otra opción ha sido la modulación del transportador
de la glicina, como por ejemplo con sarcosina, con lo cual
se mejoran algunos de los síntomas. Finalmente también se
está estudiando la regulación del receptor metabotrópico
del glutamato (mGLUR) como un posible blanco terapéutico. Una estrategia alterna es la de modular a las interneuronas GABA. Al menos se han propuesto dos compuestos
con esta función para mejorar las deficiencias cognitivas de
la esquizofrenia y que generan efectos agonísticos en este
sistema. Desafortunadamente, los primeros estudios con
estos compuestos no han mostrado una buena eficacia de
estas alternativas. Finalmente, el uso de antiinflamatorios
para mejorar los síntomas de la esquizofrenia es aún muy
limitado y con poco desarrollo. Existe un buen número de
trabajos que han probado la eficacia de combinar a los antipsicóticos con aspirina, n-aceetilcistína y otros antiinflamatorios como el celecoxib y la minociclina. Aún es muy
prematuro considerar estas alternativas como viables. Con
respecto a las intervenciones no farmacológicas, la que más
evidencia tiene de ser eficaz es el ejercicio físico. Se ha
demostrado en los trastornos del estado de ánimo que una
actividad física persistente ayuda a mejorar las condiciones
afectivas de los pacientes. Recientemente esto se ha comprobado también en el control de los síntomas positivos y
negativos de la esquizofrenia, si bien el grado de eficacia
es limitado y posiblemente temporal. Este efecto benéfico
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se ha sustentado con estudios de imágenes cerebrales que
demuestran que el régimen de ejercicio físico como medida
terapéutica y comparado con el sedentarismo, reduce con
el tiempo la pérdida volumétrica de la sustancias gris. Otra
opción no farmacológica es la del uso de la estimulación
magnética transcraneal. Esta opción está aún en fases iniciales por lo que no se puede todavía determinar su nivel
de efectividad.
Todos estos avances en el conocimiento de las bases neurobiológicas de la esquizofrenia y en la forma de tratarla,
llevan a considerar que ésta es una enfermedad que posiblemente tenga muchas variantes etiológicas individuales.
Por ello los nuevos conceptos derivados de los estudios con
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imágenes cerebrales y en ensayos farmacológicos llevan a
considerar que el tratamiento deberá ser individualizado de
acuerdo a las características propias de cada caso en particular. También enfatizan la necesidad de identificar a los
casos en riesgo y a los individuos con las primeras manifestaciones, con el fin de dar tratamiento eficaz y oportuno
en las etapas tempranas del desarrollo de la enfermedad.
Hacerlo así, beneficiará en una mejor evolución y en una
mejor respuesta terapéutica.
Bibliografía
KAHN RS, SOMMER IE: The neurobiology and treatment of first-episode schizophrenia. Mol Psychiatry, 20:84-97, 2015.
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