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El papel de la inflamación
en la esquizofrenia
■ Al igual que sucede en otras partes del organismo, en el
Sistema Nervioso Central (SNC) los procesos inflamatorios tienen una doble función: pueden ser tanto protectores
como neurotóxicos. El concepto de la “inflamación latente”
implica que en el desarrollo de las enfermedades neuropsiquiátricas este fenómeno tiene efectos diferentes, tanto
agudos como crónicos: mientras que en la inflamación aguda el sistema inmune general interactúa cercanamente con
el del SNC, en sus procesos crónicos todo indica que la
respuesta inmune neural se independiza del sistema inmune periférico. Se sabe que la interacción entre los factores
ambientales y los componentes genéticos de la respuesta
inflamatoria, son los elementos que van a definir si el resultado va a ser de salud o de enfermedad.
La inflamación en el SNC está mediada por las citocinas pro-inflamatorias, por las células de la microglía y por
la presencia de células inmunológicas periféricas como
los monocitos, los macrófagos y los linfocitos T o B. Una
respuesta inflamatoria exagerada puede generar daño tisular. La microglía comprende alrededor del 15% del total
de la población celular del encéfalo y, como se mencionó,
es el componente inmunológico primario en el SNC. Se le
puede activar por diferentes vías: por un reto inflamatorio
sistémico o por sensibilización generada por diferentes estímulos como la neuro-degeneración, la edad y el estrés.
En el proceso de sensibilización participa el fenómeno de
“kindling”: la exposición repetida a un mismo estímulo de
baja intensidad produce con el tiempo la liberación de citocinas y de otros mediadores de la respuesta inmune. De esta
manera, una vez sensibilizado el sistema, basta la presencia
de un estímulo leve para desarrollar una intensa respuesta
global. Con el efecto del estrés, la reacción inflamatoria va
a tener un papel primordial para generar síntomas psicopatológicos ya que produce, a su vez, alteraciones en los sistemas de neurotransmisión y modificaciones de la conducta.
Esto ha sido comprobado en varios modelos animales y ha
dado lugar a la postulación de la teoría del modelo vulnerabilidad-estrés de varios trastornos psiquiátricos.
Este modelo, postulado hace más de 30 años, considera
que el estrés, tanto el mental como el físico, puede ser un
factor que dispare, por ejemplo, un episodio psicótico en
sujetos genéticamente vulnerables. En este sentido, el estrés representa un riesgo adicional para que la esquizofrenia se desarrolle. Hay estudios que demuestran que inclusive en la vida adulta las infecciones graves y los trastornos
autoinmunes adicionan un riesgo importante para padecer
Vol. 26, Número 11, Noviembre 2015
esquizofrenia o patología dentro del espectro esquizofrénico. El mecanismo subyacente de esta asociación se ha estudiado en modelos animales en los que se ha comprobado
que la exposición a niveles elevados de estrés induce una
activación de las citocinas pro inflamatorias. Se ha comprobado que las citocinas generan una reducción de la actividad glutamatérgica del cerebro al modificar el metabolismo del triptófano/kinurenina generado por la alteración
del receptor NMDA, y esto va de acuerdo a la hipótesis que
postula que la esquizofrenia es una condición determinada
por una hiperdopaminérgia y una hipoglutamatérgia. Este
mecanismo en su parte inicial, se ejemplifica en la figura 1.
Se han descrito varios productos de degradación de las
sustancias inflamatorias en el tejido cerebral post mortem
de los esquizofrénicos y en el líquido céfalo-raquídeo del
50% de los pacientes con este diagnóstico. En los pacientes
que aún no han recibido medicación se observa un patrón
particular consistente en un aplanamiento de citocinas tipo I
(interferón-γ, interleucina 2) en conjunto con un incremento compensatorio de las del tipo II (interleucinas 6 y 10).
Esto indica que posiblemente el desbalance del sistema de
las citocinas sea un factor que participa en la etiopatogenia
del trastorno. De hecho, hay varios trabajos pioneros que
muestran que el uso de interferón-γ como tratamiento para
la esquizofrenia produce resultados promisorios. Por otra
parte, algunas de las interleucinas parecen tener un efecto
regulador de los sistemas de glutamato y de dopamina cerebrales. De manera particular, se ha documentado que el
ácido quinurénico (que es un antagonista natural del receptor NMDA de glutamato y que es uno de los tres productos
intermediarios neuroactivos de la vía de la quinurenina) se
incrementa en la enfermedad, debido a que las respuestas
inmunes tipo II inhiben la acción de la enzima IDO (Indolamina-2-3-dioxigenasa) que es la que participa en su metabolismo. Esto genera, por consiguiente, una reducción de la
actividad del glutamato, lo cual, como se mencionó, forma
parte de la teoría etiopatogénica de la esquizofrenia.
La participación de los fenómenos de inflamación en el
SNC y su relación con la etiología de la esquizofrenia se
ha reforzado con los intentos de tratamiento que se han
llevado a cabo con medicamentos anti-inflamatorios. Entre ellos destaca el uso de los inhibidores de la cicloxigenasa-2 (COX-2). Uno de éstos, el celecoxib, se ha probado en ensayos clínicos prospectivos y doble-ciego en las
fases agudas de la enfermedad. En uno de estos trabajos,
el celecoxib adicionado a la risperidona generó un efecto
antipsicótico superior al observado con la combinación risperidona-placebo en un grupo seleccionado de pacientes.
Los efectos diferenciales más identificados fueron los de la
mejoría de las funciones de cognición. De acuerdo a la ma-
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Señales de daño neuronal
Muerte/daño
neuronal
Desencadenantes
pro-inflamatorios
X
O
PH
Oligómeros Aβ
agregados
Microgliosis
reactiva
Aβ fibrilares
Placas
Activación
de microglía
(PGE2, IL-1, THFα, NO–, NOO–, O2•–, H2O2)
Factores neurotróficos
Figura 1
yoría de los resultados obtenidos, parece ser que esta aproximación terapéutica funciona mejor en aquellos pacientes
con poco tiempo de evolución y no así en los crónicos y/o
multitratados. Otra alternativa que se ha utilizado es la del
antibiótico minociclina. Se sabe que en los procesos inflamatorios se presenta una activación intensa de la microglía
y que esta activación se puede reducir con el uso de algunos
antibióticos. La minociclina ha demostrado ser de utilidad
en algunos ensayos clínicos y en casos anecdóticos, sobre
todo porque ayuda a reducir los síntomas negativos de la
enfermedad. Finalmente, otra alternativa es la del uso ya
mencionado del interferón-γ.
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En conclusión se puede considerar que los fenómenos de
inflamación, que durante mucho tiempo fueron ignorados,
participan de manera importante en el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, aún se requiere mucha investigación para comprender mejor la participación del sistema
inmunológico en este tipo de enfermedades.
Bibliografía
MÜLLER N, WEIDINGER E, LEITNER B y cols.: The role of inflammation in schizophrenia. Front Neurosci, 9:372-381, 2015.
Vol. 26, Número 11, Noviembre 2015