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Linfoma cutáneo primario
de células B centrofolicular.
MINICASOS TERAPÉUTICOS
Dra. V. Tous, Dr. G. Burgos,
Dr. L. Sevinsky y col.
Act Terap Dermatol 2005; 28: 94
Linfoma cutáneo primario
de células B centrofolicular.
A propósito de un caso con respuesta
favorable a la radioterapia
Dra. Victoria Tous*, Dr. Guillermo Burgos*, Dr. Luis Sevinsky**,
Dr. Ariel Sehtman***, Dr. Gabriel Casas****, Prof. Dr. Miguel A. Allevato*****
*
**
***
****
*****
MÉDICO BECARIO
MÉDICO DERMATÓLOGO
JEFE DE BECARIOS Y CURSISTAS
MÉDICO PATÓLOGO
JEFE DE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA
DIVISIÓN Y CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA . HOSPITAL DE CLÍNICAS "JOSÉ DE SAN MARTÍN".
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES, ARGENTINA
RESUMEN
Los
RESUMO
O
linfomas cutáneos primarios de
células B (LCPCB) se definen como una
proliferación neoplásica maligna de
células B que se origina en la piel sin
evidencia de lesión extracutánea
durante al menos seis meses de haber
realizado el diagnóstico.
s linfomas cutâneos primários de
células B (LCPCB) definem-se como
uma proliferação neoplásica, maligno,
de células B que origina-se na pele sem
qualquer evidência de lesão extracutânea durante os primeiros seis meses de
ter realizado o diagnóstico.
De acuerdo a su localización, histopatología, inmunofenotipo y evolución,
se les clasifican en grupos, conformando una variedad heterogénea de procesos linfoproliferativos malignos de
células B.
De acordo com sua localização, histopatologia, imunofenotipo e evolução,
classificam-se em grupos, formando
uma variedade heterogênea de processos linfoproliferativos malignos de células B.
Se manifiestan como lesiones nodulares, placas o tumores, rodeados de
eritema, únicos o múltiples.
Manifestam-se como lesões nodulares em placa ou tumores, cercados de
eritema, únicos ou múltiplos.
Se presenta un caso de LCPCB variedad centrofolicular, realizándose una
actualización del tema y destacando su
respuesta a la radioterapia y su permanencia como forma primaria cutánea de linfoma B dada por la ausencia
de Bcl2.
Apresenta-se um caso de LCPCB
variedade Centro folicular, realizandose uma atualização do tema, destacase sua resposta à radioterapia e sua
permanência como forma primaria
cutânea de linfoma B dada pela ausência de Bcl2.
Palabras clave: Linfoma cutáneo primario de células B variedad centrofolicular, Bcl2., Radioterapia.
Palavras chave : linfoma cutâneo primário de células B variedade centro
folicular, Bcl2, radioterapia.
SUMMARY
P
rimary Cutaneous B Cell Lymphomas
(PCBCL) are malignant neoplasm proliferation of B cells that appear on the
skin without any other site of extracutaneous lesions at least during six months
since arriving to their diagnostic.
According to their localization, histopathology, immunophenotype and
evolution, they are classified in groups
forming an heterogeneous variety of
malignant lymphoproliferative process
of B cells.
Clinically they present as single or
multiple nodular lesion, plaques or
tumors, surrounding by erythema.
We present a case of PCBCL in its
centrofollicular variety, review the literature and highlight its response to
radiotherapy and also its permanency
as a primary cutaneous form of B cell
lymphoma due to absence of Bcl2.
Key words: Primary Cutaneous B Cell
Lymphomas (centrofollicular variety),
Bcl2, Radiotherapy.
Caso Clínico
Varón de 51 años que consulta por
lesión de 7 meses de evolución caracterizada por una placa eritematosa, de
aproximadamente 20 cm. de diámetro,
con sectores nodulares, indurados, de
superficie brillante, y áreas de piel sana,
asintomática. Se localiza en región
escapular izquierda, extendiéndose
hacia la parte anterior del tórax del
mismo lado. (fotos)
No se palpan adenomegalias. El resto
del examen físico es normal.
El paciente no tiene antecedentes
patológicos personales ni familiares.
Exámenes complementarios:
Histopatología:
Se tomó una biopsia con punch del
área con sectores nodulares y el resultado de la histopatología fue el siguiente:
piel con infiltración dérmica por células
linfoides, las cuales se disponen formando folículos con centros germinales. Estas
son de tamaño intermedio, algunas
hipercromáticas y otras de contornos irregulares, con numerosas mitosis. (fotos)
Lesiones
en región
escapular
izquierda y
en tórax.
Por técnicas de inmunomarcación se
determinó CD45RO + en zona parafolicular, CD20+ en centros germinales,
bcl2 - en centros germinales. Con estos
hallazgos se llega al diagnóstico de linfoma de células B, Centrofolicular. (fotos)
Estadificación:
Hematoncología, realizó la estadificación. Biopsia por punción de médula
ósea: sin infiltración linfomatosa.
Citometría de flujo de sangre periférica:
sin linfocitos B patológicos., TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis: normal.
Laboratorio: hemograma, pruebas de
función hepática, pruebas de función
renal, glucemia, ESG, LDH: normales.
Se estadifica como un Linfoma no
Hodgkin folicular, estadío I de bajo
grado de malignidad.
Lesiones de región escapular, a mayor aumento.
MINICASOS TERAPÉUTICOS
Histopatología (Hematoxilina y Eosina)
Tratamiento:
Se inicia tratamiento con radioterapia local con acelerador lineal de electrones para un total de 17 sesiones de
200 cGy cada una, realizadas en un
período de 3 semanas. Dosis total acumulada: 3400 cGy.
Evolución:
Al mes de finalizado el tratamiento
se observó la resolución completa de
las lesiones.
El paciente ha tenido una evolución
favorable, sin lesiones aparentes clínicamente.
Se realiza una nueva biopsia del
área tratada, a los 6 meses del diagnóstico, que informa: queratinocitos
basales pleomórficos con macrocariosis, fibroblastos en dermis papilar
con núcleos hipercromáticos, grandes y de contornos angulosos y algunas células endoteliales prominentes.
Infiltrado linfocitario perivascular en
dermis superficial. Diagnóstico: alteraciones vinculables a la terapia radiante.
Por la ausencia de hallazgos patológicos tanto histológicos, clínicos y en los
estudios complementarios a los 6 meses
de realizado el diagnóstico, se confirma
el carácter cutáneo primario del linfoma
de células B, en este caso, variedad centrofolicular.
Lesiones a las 3 semanas de tratamiento (resolución parcial).
CD 45 Ro (+)
CD 20 (+)
Inmunomarcación
Discusión
Los LCPCB son menos frecuentes que
los Linfomas Cutáneos de Células T.
Constituyen el 25 % de los linfomas no
Hodgkin que se originan en la piel y son
el segundo grupo de Linfomas de células
B extraganglionar más frecuente, después de los del tracto gastrointestinal.1
Se consideran linfomas no Hodgkin,
ya que la enfermedad se detecta en la
piel y no en los ganglios linfáticos6. Los
linfomas cutáneos de células B pueden
ser primarios o secundarios. Son primarios cuando las lesiones sólo comprome-
ten la piel, sin evidencia de lesiones
extracutáneas durante al menos 6 meses
después de la aparición del cuadro2,4.
Son secundarios a una enfermedad sistémica (ganglionar, médula ósea, visceral) que posteriormente desarrolla lesiones en la piel, considerándose estas
metástasis cutáneas con un pronóstico
desfavorable.2
Los LCPCB son una entidad distinta,
que está claramente separada de los linfomas cutáneos secundarios de células
B, ya que existen diferencias en cuanto a
las características clínico patológicas,
epidemiológicas y moleculares.
BCL 2 (-)
Los linfomas cutáneos de células B no
tienen una clasificación unificada y existen controversias al respecto.3 Existen
tres clasificaciones (REAL1,5, EORTC1,3),
WHO1), pero actualmente se usan 2
para fines prácticos: la europea y la de
la WHO. (Ver tabla I).1
La EORTC (European Organization
for Research and Treatment of Cancer)
clasifica a las entidades de acuerdo a la
expresión clínica, y difiere en la ubicación del LCPCB Centrofolicular, con respecto a la clasificación de la WHO
(World Health Organization) en que en
ésta (WHO), es considerado como una
Desaparición de las lesiones al mes de finalizado el tratamiento.
MINICASOS TERAPÉUTICOS
LCCB CLASIFICACIONES ACTUALES
EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer)
Indolentes:
Inmunocitoma (Linfoma B de la Zona Marginal)
Linfoma de Células del Centro Folicular
Grado Intermedio:
Linfoma B de Célula Grande de la Pierna
Provisionales:
Linfoma B de célula Grande Intravascular
Plasmocitoma
WHO (World Health Organization) (Excluyendo la Enfermedad de Hodgkin)
• Neoplasia de células B precursoras:
Leucemia Linfoblástica B precursora/ Linfoma(leucemia Linfoblástica aguda
del precursor de células B)
• Neoplasia de Células B Maduras (Periféricas)
Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/ Linfoma Linfocítico pequeño
Leucemia Promielocítica Cél. B
Linfoma Linfoplasmocítico
Linfoma Cel. B de la Zona Marginal Esplénico
Leucemia de Células Peludas
Mieloma de Células Plasmáticas/Plasmocitoma Extraóseo y óseo solitario
Linfoma B zona Marginal extranodal asociado a Mucosas
Linfoma cel B Zona Marginal Ganglionar (+/- cél B monocitoides)
Linfoma Folicular (Variante Linfoma Centro folicular Cutáneo)
Linfoma Células del Manto
Linfoma Cél. B Grandes Difuso (Mediastínico, Linfoma por efusión primaria.
Intravascular)
Linfoma de Burkitt/ Leucemia de Células de Burkitt
Amiloidosis Primaria
Enfermedad de Cadenas Pesadas
Tabla I
variante del linfoma folicular ganglionar; aunque reconoce que son dos entidades sin conexión, ya que se diferencian tanto en sus características evolutivas y moleculares.1
Hay linfomas cuya presentación en la
piel sólo se deben a diseminación secundaria como es el caso del linfoma de las
células del manto. Los linfomas ganglionares como el linfoma folicular, de la
zona marginal y el linfoma de células B
grandes difuso, pueden también comprometer a la piel secundariamente, pero
estos sí pueden ser cutáneos primarios. El
linfoma linfoblástico B y la leucemia linfocítica crónica de células B, también
pueden comprometer secundariamente a
la piel. Estos se clasificarían en Estadio
IV, y son manejados de acuerdo a la
enfermedad sistémica o ganglionar.1,3
Los linfomas cutáneos de células B no
poseen una clasificación para la estadi-
ficación clínica, como la tienen los linfomas cutáneos de células T, por lo cual,
se estadifican usando el sistema de estadificación de los Linfomas no Hodgkin
de Ann Arbor. (Ver tabla II).11
Ningún paciente con un linfoma centrofolicular que se presenta en la piel
deberá ser estadificado inicialmente, ya
que el compromiso de la piel puede ser
secundario a un linfoma sistémico clínicamente no aparente, el cual sería
manejado muy diferente de una neoplasia cutánea primaria; por lo cual se
debe esperar al menos 6 meses para
volver evaluar al paciente y estadificarlo
correctamente.1
El linfoma centrofolicular es el más
común de los linfomas cutáneos primarios de células B, siendo el 40% de los
linfomas B cutáneos y el 10% de todos
los linfomas cutáneos. En la clasificación
de la EORTC están dentro del grupo que
tiene comportamiento indolente, junto
con el linfoma de células B de la Zona
Marginal (Inmunocitoma). En la clasificación de la WHO está clasificado
como una variante del Linfoma Folicular
Ganglionar.
Los Linfomas Centrofoliculares aparecen clínicamente como lesiones nodulares, en placa, o tumores, eritematosos,
únicos o múltiples. En la mayoría de los
casos se hallan agrupados, localizados
en cabeza y tronco. Reticulohistiocitoma del dorso o Linfoma de Crosti son
sinónimos que han sido empleados para
los linfomas centrofoliculares que se
localizan en la espalda, como en este
caso.5,9
Los LCPCB histopatológicamente
están compuestos por centroblastos
(núcleo grande no hendido y nucleolo
prominente) y centrocitos (núcleo denso
hendido). En las lesiones precoces y
pequeñas hay predominio de células B
neoplásicas con escasos centrocitos y
muchas células T entremezcladas, las
cuales son Linfocitos T reactivos. En las
lesiones tumorales grandes y evolucionadas predominan las células grandes
sobre todo centrocitos y en menor núme-
ESTADIFICACION DE LOS LINFOMAS
NO HODGKIN EN ADULTOS
ESTADIO
I
DEFINICIÓN
Compromiso de un solo ganglio linfático regional o un solo sitio u
órgano extraganglionar.
II
Compromiso de dos o mas ganglios linfáticos regionales del mismo
lado del diafragma, o compromiso localizado de un sitio u órgano
extraganglionar y uno o mas ganglios linfáticos regionales del mismo
lado del diafragma.
III
Compromiso de ganglios linfáticos regionales de ambos lados del diafragma, los cuales pueden estar acompañados de compromiso localizado de un órgano o sitio extraganglionar, o esplénico o ambos.
IV
Compromiso diseminado o difuso de uno o más órganos extraganglionares distantes con o sin compromiso de ganglios linfáticos asociados.
Fiebre >38ºC, sudoración nocturna, y/o pérdida de peso >10% en los 6 meses precediendo al reconocimiento, son definidos como síntomas sistémicos.
Tabla II
ro centroblastos e inmunoblastos. La
relativa proporción de estas células
depende pues del grado de proliferación, tamaño y tiempo de evolución de
las lesiones sin que haya correlación
significativa con el pronóstico.3,4,5
El patrón de crecimiento puede ser
nodular o difuso (más frecuente) en toda
la dermis, sin epidermotropismo, con
infiltración profunda hasta el tejido subcutáneo. Es discutido si el linfoma centrofolicular con patrón de crecimiento
nodular sería un verdadero linfoma, por
lo cual a menudo se considera un pseudolinfoma de células B o como un linfoma de la zona marginal con centro germinales reactivos.5
Las células de los linfomas cutáneos de
células B carecen de la traslocación
14;18 la cual afecta al gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (Ig)
que expone a oncogenes como el Bcl2, el
cual codifica para una proteína antiapoptótica favoreciendo la proliferación.
Esta normalmente se expresa durante el
desarrollo de las células pre-B, pero son
reguladas negativamente en las células B
maduras y quedan restringidas topográficamente a las zonas centrogerminales
de células B sobrevivientes.
Bcl2 fue identificado inicialmente en
los linfomas cutáneos de células B y su
nomenclatura deriva de las iniciales: B
cell lymphomas (Bcl).7,3
LINFOMAS DE CEL B
CUTANEO PRIMARIO
BCL2 negativo, t(14;18) negativa
GANGLIONAR, MEDULA OSEA,
VISCERAL Y CUTANEO SECUNDARIO
BCL2 positivo/negativo, t(14;18) +/-
En los linfomas foliculares ganglionares Bcl2 es positiva en el 95% de los
casos, pero negativa en los cutáneos,
así como también la t (14;18).
La ausencia de Bcl2 apoya fuertemente el diagnóstico de la enfermedad cutánea primaria; a la inversa si se presenta
la traslocación molecular la sospecha de
linfoma folicular sistémico se intensifica.
La t 14;18 o Bcl2 negativos, no excluyen
el diagnóstico de linfoma folicular ganglionar.7,3
El inmunofenotipo de las células B
neoplásicas es CD5 (-), CD10 (-), CD19
(+), CD20(+), CD22 (+), y variable
expresión monotípica de Ig de superficie
que habitualmente se pierden en las
lesiones tumorales más evolucionadas.5,4
El análisis de reordenamiento genético de los genes de cadenas pesadas de
las Ig se utiliza para determinar la
monoclonalidad de los linfocitos B, lo
cual sugiere malignidad; en contraste
con los linfocitos reactivos de los pseudolinfomas en donde se encuentra una
proliferación policlonal, siempre y cuando la muestra de tejido y el procedimiento sean adecuados.3,8
Ante la presencia de un LCPCB se
debe proceder a realizar:
✓ Examen completo de la piel
✓ Exploración de adenopatías palpables (Biopsia Ganglionar)
✓ Laboratorios: Hemograma completo,
Pruebas de Función renal, Pruebas de
Función Hepática, LDH, B2 microglobulina, Citomegalovirus, Virus de
Epstein Bar
✓ Radiografía de Tórax
✓ Tomografía Computada de tórax y
abdomen
✓ Biopsia de Médula Ósea.2
El diagnóstico diferencial debe realizarse con:
✓ Pseudolinfomas, entre los que se destaca la Linfadenosis benigna cutis
(Enf. de Bafverstedt) y la infiltración
linfocítica de Jessner y Kanof.
✓ Linfomas Cutáneos de Células T, el
MINICASOS TERAPÉUTICOS
TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS CUTANEOS PRIMARIOS DE CEL B
◆ RADIOTERAPIA: TSED, UVA, UVB, luz solar
◆ CIRUGÍA
◆ QUIMIOTERAPIA TÓPICA O SISTÉMICA: Mostaza nitrogenada,
Carmustina/ Doxorrubicina, Antraciclina
◆ RADIO-QUIMIOTERAPIA: PUVA, Retinoides Orales + PUVA (RePUVA)
cual difiere en su historia evolutiva
más larga, multiplicidad de lesiones,
sin compromiso ganglionar, con epidermotropismo.
✓ Otras entidades son: lepra, sarcoi-dosis,
lupus vulgar, Leishmaniasis lupoide y
difusa, Lupus eritematoso, granulomatosis disciforme, rosácea, leucemia cutánea, sarcoma reticular, linfosarcoma; en
los cuales la Histopatología aclararía el
diagnóstico.10
El tratamiento de los LCPCB (Estadio I)
suele ser:
✓ Radioterapia - TSED (irradiación total
de la piel con haz de electrones): la
cual penetra solamente hasta la dermis, sin efectos sistémicos, con una
respuesta del 80%.
✓ Las lesiones que no puedan ser abarcadas con la radioterapia, se puede
hacer quimioterapia con doxorrubicina o antraciclina.
✓ En casos seleccionados, la escisión de
lesiones nodulares puede ser suficiente.
✓ En lesiones de poca extensión se
puede usar mostaza nitrogenada o
carmustina tópica.
✓ La luz solar puede disminuir las lesiones en la piel.
✓ Otros tratamientos con resultados
variables son: PUVA, PUVA + INF,
PUVA + retinoides o irradiación corporal total + UVB, TSED + quimioterapia tópica o sistémica, o con irradiación corporal total.3,8,10
El pronóstico es excelente, con una
sobreviva del 97% a los 5 años, pero
son frecuentes las recurrencias (35 60%) y se requiere el seguimiento del
paciente.3,4,6
Sus homólogos los linfomas centrofoliculares ganglionares son muy agresivos y requieren regímenes quimioterapéuticos severos.
El dermatólogo podrá tratar conjuntamente con los hematoncólogos y
radioterapeutas aquellos procesos que
se demuestre que son realmente
LCPCB, la mayoría de los cuales
corresponden histológicamente a linfomas centrofoliculares o linfoma de la
zona marginal, ambos de relativo
buen pronóstico y buena respuesta a la
radioterapia.
Conclusiones
Los Linfomas Cutáneos Primarios de
Células B, aún siendo procesos poco
frecuentes, de buen pronóstico y relativamente fácil manejo terapéutico,
deben ser sospechados y diagnosticados a tiempo, no olvidando las connotaciones que su diagnóstico implica
para el paciente, siendo una enfermedad linfoproliferativa maligna, incurable, a la cual hay que hacerle seguimiento de por vida. ‰
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Febiger, USA, 1993: 2107-2108.
U
no no advierte jamás lo que está hecho,
sólo puede ver lo que falta por hacer
MARIE CURIE