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Novedades en farmacogenética y
farmacoterapia en el trastorno por
consumo de cocaína
Tiffany N. Andry, MD, Daryl Shorter, MD, y Thomas R. Kosten, MD
En Estados Unidos el consumo de
drogas ilícitas está en alza. Según
la Encuesta Nacional sobre la Salud
y el Consumo de Drogas (NSDUH,
por sus siglas en inglés), 27 millones de personas de más de 12
años de edad consumieron drogas
ilícitas en 2014, lo que representa
un aumento con respecto a las
cifras registradas entre 2002 y
2013. Los resultados también
indican que de los 1,5 millones
de individuos mayores de 12 años
que al momento de la encuesta
eran consumidores de cocaína
(en todas sus presentaciones),
354.000 de ellos eran usuarios del
derivado conocido como crack.1
Según el Instituto Nacional sobre el Abuso de
Drogas (NIDA, por sus siglas en inglés), el
costo a nivel nacional del consumo de drogas
ilícitas es de USD 11.000 millones en materia
de atención médica, y de USD 193.000 millones en costos totales (lo que incluye aquellos
vinculados a la delincuencia y la pérdida de
productividad).2 Si se dispusiera de mejores
tratamientos para estos trastornos, se podrían
lograr efectos positivos no solo en los induividuos afectados, sino también en sus familiares
y en la sociedad en su conjunto.
Actualmente no hay ninguna farmacoterapia
aprobada por la FDA para el tratamiento del
trastorno por consumo de cocaína. Este artículo, sin embargo, contiene una revisión del uso
fuera de prospecto de algunos medicamentos
prometedores (Tabla). Estos tratamientos pueden dividirse en tres categorías: agentes dopaminérgicos, agentes noradrenérgicos, y agentes con un mecanismo de acción mixto. Entre
los blancos de estas terapéuticas se encuentran
algunas proteínas con variantes genéticas relativamente frecuentes, las cuales aparentemente actúan como mediadoras de una mejor respuesta a ciertas terapias farmacológicas . Estas
proteínas son, entre otras, las enzimas metabólicas, los receptores, y los transductores de
receptores que median la unión entre estos últimos y sistemas de segundos mensajeros tales
como el adenosín monofosfato cíclico.
na y la lisdexanfetamina. La levodopa/carbidopa ha sido estudiada en el tratamiento del
trastorno por consumo de cocaína debido a su
capacidad de aumentar el nivel dopaminérgico
a nivel del sistema nervioso central, y por lo
tanto, de corregir la hipodopaminergia inducida por esta sustancia. La levodopa tiene la
capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, pero debe administrarse con carbidopa
(un inhibidor periférico de la decarboxilasa),
que desacelera su descomposición y permite
que ingrese al cerebro en mayor proporción,
evitando que se metabolice y se convierta en
compuestos inactivos.3
Agentes dopaminérgicos
Se ha estudiado la afinidad del polimorfismo
rs1611115 del gen de la DβH con la levodopa.4 Este polimorfismo funcional y regulatorio
reduce entre diez y cien veces la cantidad de
la enzima DβH. Con niveles sustancialmente
bajos de DβH, la conversión de dopamina a
noradrenalina ocurre más lentamente y a una
magnitud inferior a lo normal. En los pacientes con los genotipos que expresan baja actividad de DβH (CT/TT) tratados con levodopa,
la posibilidad de presentar muestras de orina
con resultado positivo para cocaína disminuyó
significativamente en comparación con aquellos tratados con placebo. Los individuos con
el genotipo normal de actividad de la enzima
(CC) no manifestaron diferencia alguna en su
respuesta al fármaco con respecto a los asignados a placebo.
Entre los agentes dopaminérgicos se encuentran la levodopa/carbidopa, la dextroanfetami-
También se ha estudiado la capacidad de la
dextroanfetamina, un derivado de la anfetami-
En este artículo nos concentraremos específicamente en la dopamina β-hidroxilasa (DβH ),
el receptor dopaminérgico, la proteína quinasa
ANKK1(Ankyrin repeat and kinase domain
containing 1), y el receptor adrenérgico α1A
(ADRA1A).
2
na, de corregir la hipodopaminergia y reducir
la unión al receptor D2 que se observa con el
consumo crónico de cocaína.3 Este fármaco,
sin embargo, produce dicho efecto mediante
la reversión del transportador de dopamina, lo
cual provoca una intensificación indirecta de
la función dopaminérgica.
El dimesilato de lisdexanfetamina es una prodroga compuesta por dextroanfetamina unida
al aminoácido lisina por medio de un enlace
covalente. Tras la administración por vía oral,
los glóbulos rojos convierten la lisdexanfetamina en dextroanfetamina (la droga activa)
por medio de una hidrólisis enzimática paso
limitante de lisina a partir de la anfetamina. La
cinética del paso limitante es tal que el medicamento tiene una eficacia sostenida pero de
inicio lento, similar a la de una preparación de
anfetamina de liberación prolongada.5 En un
estudio con lisdexanfetamina, los participantes que la recibieron refirieron menor necesidad de consumir cocaína que aquellos tratados
con placebo.6 Si bien el consumo de cocaína
no divergió entre los dos grupos, los receptores del fármaco activo manifestaron un deseo
de consumo o craving mucho menor que los
individuos con placebo.
Además de tener como blanco a muchos
sistemas de neurotransmisión , las actuales investigaciones en farmacoterapia incorporan la farmacogenética con
el objeto de identificar subpoblaciones
con respuesta preferencial a determinados medicamentos.
Agentes noradrenérgicos
Entre los agentes noradrenérgicos se encuentran la doxazosina, el disulfiram y el nepicastat. La primera, que bloquea los receptores
noradrenérgicos alfa-1, ha sido estudiada en
el tratamiento del trastorno por consumo de
cocaína por su capacidad de reducir los efectos agudos del estupefaciente. Titulada rápidamente, la doxazosina redujo marcadamente el
consumo de cocaína, y aumentó el porcentaje
de individuos que lograron dos o más semanas
consecutivas de abstinencia.7 Titulada lentamente, el fármaco tuvo una eficacia similar al
placebo. Esto sugiere que el efecto de la medicación se debe, en parte, a la veloz titulación
hacia la dosis óptima, y no tanto a una duración más extendida de tal dosis.
Un estudio posterior con doxazosina (actualmente en revisión) no solo replicó su eficacia
como reductora del consumo de cocaína, sino
que también demostró su superior efectividad
en pacientes con variantes genéticas relativamente comunes del receptor alfa-1, que al
parecer modifica la unión de la proteína G de
este receptor al segundo mensajero adenosín
monofosfato cíclico.
El disulfiram también actúa en los sistemas
noradrenérgico y dopaminérgico, inhibiendo
la enzima DβH, que convierte la dopamina en
noradrenalina mediante la quelación del cobre
necesario para su actividad. Según lo demostrado por varios ensayos clínicos, a una dosis
diaria de 250 mg, este fármaco produjo una
reducción significativa del consumo de cocaína.3,8-10 Más recientemente, el disulfiram fue
estudiado junto a ciertos polimorfismos de los
genes que codifican la enzima DβH, y junto
a las variaciones de los genes que codifican
el receptor adrenérgico α1A, la proteína quinasa ANKK1, y el receptor de dopamina D2
(DRD2).8,11,12
La reducción en el consumo de cocaína alcanzada con disulfiram estuvo asociada a un polimorfismo regulatorio funcional específico en
el gen que codifica la DβH (rs1611115). Los
pacientes que tenían dos de los alelos asociados a niveles normales de DβH (CC) respondieron al fármaco, mientras que aquellos con
genotipos que codificaban niveles inferiores
de la enzima (CT y TT) no evidenciaron diferencia con respecto a los tratados con placebo.8
Los genes ANKK1 yDRD29 están asociados
a la sensibilidad del receptor dopaminérgico
D2 (DRD2) a este neurotransmisor. Durante el
tratamiento con disulfiram, los pacientes con
las variantes CT o TT del genotipo ANKK1
manifestaron un declive significativo en las
muestras de orina positivas para cocaína;
aquellos asignados a placebo no evidenciaron
efecto alguno; y los pacientes con la variante CC del genotipo ANKK1 no manifestaron
cambios ni con disulfiram ni con placebo. Con
respecto a las variantes del gen que codifica el
receptor DRD2, el grupo con el genotipo GT/
TT registró, durante la terapia con disulfiram,
una disminución significativa en la cantidad
de muestras de orina positivas, mientras que
el grupo con el genotipo GG evidenció una
reducción más bien limitada. Es más, el análisis de los patrones de genotipos reveló que los
individuos que tenían por lo menos un alelo
menor en cualquiera de los dos genes (DRD2
TABLA – Nuevos tratamientos para el trastorno por consumo de cocaína
DROGA
SISTEMA(S) DE
NEUROTRANSMISIÓN
Levodopa/carbidopa
EFECTO
BLANCOS GENÉTICOS (CONOCIDOS)
Dopamina
Reduce resultados positivos para
cocaína en orina
DβH (rs1611115)
Lisdexanfetamina
Dopamina
Reduce el craving
—
Doxazosina
Noradrenalina
Reduce el consumo de cocaína; aumenta la cantidad de pacientes
con dos semanas consecutivas de abstinencia
ADRA1A (rs1048101)
Disulfiram
Noradrenalina y dopamin
Reduce resultados positivos para cocaína en orina
DβH (rs1611115), proteína quinasa
ANKK1; DRD2; ADRA1A (rs1048101)
Nepicastat
Noradrenalina
Reduce efectos positivos subjetivos inducidos por la cocaína
DβH
Modafinilo
Dopamina, noradrenalina,
glutamato
Reduce la duración del craving
—
DβH, dopamina β-hidroxilasa; ADRA1A, receptor adrenérgico α1A; ANKK1, Ankyrin repeat and kinase domain containing 1; DRD2, receptor de dopamina D2.
3
oANKK1)respondían mejor al disulfiram que
aquellos con solo los alelos mayores.11
El efecto inhibidor que produce el disulfiram
en la enzima DβH reduce los niveles cerebrales de noradrenalina, lo que se traduce
en una menor estimulación de los receptores
adrenérgicos. El gen ADRA1A, que codifica
el receptor adrenérgico α1A,tiene un polimorfismo funcional (rs1048101) en el exón 2, y
codifica dos tipos de receptores en base a la
sustitución del aminoácido arginina (ARG)
por cisteína (CYS). La variante del receptor de
cisteína, que se da más habitualmente, al parecer se une de manera más eficiente, a través de
la proteína G, al segundo mensajero adenosín
monofosfato cíclico, que la variante del receptor de arginina.12 Notamos que la variante
más común, o sea la del receptor de cisteína,
estuvo asociada a una diferencia significativa
en la respuesta ante disulfiram comparado con
placebo, mientras que la variante del receptor
de arginina no mostró diferencia alguna entre
el tratamiento activo y el placebo.
Debido a que ya sabíamos que el genotipo
CC del gen que codifica la DβH estaba asociado a una mayor respuesta farmacogenética
al disulfiram, decidimos armar un grupo de
pacientes con este genotipo más el genotipo
ARDA1A-TT/TC, también susceptible a la
buena respuesta al fármaco.8,12 Los pacientes
con los polimorfismos que respondían bien
al disulfiram nuevamente exhibieron una reducción muy marcada en las muestras de
orina positivas, mientras que los asignados a
placebo manifestaron un cambio mínimo. En
el resto de los pacientes, incluyendo los que
tenían solo uno de los dos polimorfismos, no
se observó diferencia alguna entre la rama activa y la rama con placebo. Por lo tanto, la respuesta óptima al disulfiram parece darse entre
los pacientes que tienen el polimorfismo CYS
«normal» del receptor adrenérgico alfa-1, junto con un nivel de DβH genéticamente normal,
no bajo. 8,12
El nepicastat, inhibidor potente y selectivo
de la enzima DβH, también ha sido objeto de
estudio. Sin embargo, este compuesto no modificó ni la cinética, ni el metabolismo, ni la
excreción de la cocaína y sus metabolitos.13
Por otro lado, la falta de efecto del nepicastat en los perfiles cardiovascular y farmacocinético provocados por la cocaína sugiere
que su actividad selectiva, con la DβH como
blanco, podría ofrecer un mejor perfil de seguridad comparado con el disulfiram, que es
un inhibidor no selectivo de la enzima. En un
estudio aún no publicado, el nepicastat redujo,
en forma significativa, varios efectos positivos
subjetivos inducidos por la cocaína.
Agentes de mecanismo mixto
De todos los agentes de mecanismo mixto
estudiados en el tratamiento del trastorno por
consumo de cocaína, el más exitoso ha sido el
modafinilo.14 Este compuesto inhibe los transportadores de dopamina y noradrenalina, y aumenta los niveles extracelulares de glutamato.
Ha sido estudiado por su impacto en el consumo del estupefaciente, y por su capacidad de
reducir los síntomas del síndrome de abstinencia.3 Según la Brief Substance Craving Scale,
(Escala breve de deseo compulsivo de consumir sustancias, BSCS por sus siglas en inglés),
los pacientes tratados con modafinilo refirieron intensidades y duraciones reducidas de su
deseo de consumo. También tenían más probabilidades que sus pares tratados con placebo
de calificar su estado como «muy mejorado»
en la Clinical Global Impression Scale (Escala
de Impresión Clínica Global, CGI por sus siglas en inglés).14 No se han realizado análisis
de farmacogenética con este compuesto, pero
claramente los polimorfismos funcionales a
nivel de los sistemas dopaminérgico, noradrenérgico, y posiblemente glutaminérgico, ameritan su estudio.
tiples sistemas de neurotransimsión , a subgrupos de pacientes seleccionados genéticamente.
La Dra. Andry es becaria en Psiquiatría de las
Adicciones; el Dr. Shorter es Profesor adjunto;
y el Dr. Kosten es Profesor de la Cátedra J.H.
Waggoner y Profesor de Psiquiatría, Neurociencias,Farmacología, Inmunología y Patología, además de Codirector, del Dan Duncan
Institute, entidad dedicada a la investigación
clínica y traslacional y perteneciente al Departamento Menninger de Psiquiatría y Ciencias
del Comportamiento del Baylor College of
Medicine, Houston, Texas. El Dr. Kosten es
además Editor del American Journal of Addictions, la publicación oficial de la Academia Estadounidense de Psiquiatría de las Adicciones
(American Academy of Addiction Psychiatry,
AAAP). Los autores del presente artículo manifiestan que no tienen conflictos de interés
con respecto a la temática aquí tratada.
Referencias
1.
2.
3.
Conclusión
Entre las comorbilidades asociadas al trastorno por consumo de cocaína se encuentran un
mayor riesgo de contraer enfermedades infecciosas, y un mayor índice de recurso a los servicios de salud.3 El tratamiento de este trastorno exige contar con medicamentos aprobados
por la FDA: las farmacoterapias más recientes,
sin embargo, no han tenido un éxito uniforme,
y es posible que si lo que se busca es una eficacia óptima, estas deban ser aplicadas en subgrupos de pacientes.
Para ser efectivas, las terapéuticas deben combinar los fármacos con grupos de pacientes
óptimos. Una herramienta para poder identificarlos y aplicar este tipo de medicina personalizada consiste en el uso de los marcadores
genéticos. Por eso, además de tener como
blanco a múltiples sistemas de neurotransmisión, las actuales investigaciones farmacológicas incorporan la farmacogenética, con el fin
de detectar las subpoblaciones que respondan
preferencialmente a fármacos específicos . Los
actuales desafíos incluyen aplicar compuestos
tales como el modafinilo, que actúa sobre múl-
4.
5.
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