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SEROTONINA y ENFERMEDAD BIPOLAR
En la década de los sesenta se consolida la hipótesis de lo mucho y lo poco en la patogenia de
las enfermedades del ánimo: la disminución de los neurotransmisores sinápticos provoca
depresión y su aumento, manía. En los años setenta los cambios en la sensibilidad de los
receptores pre y post- sinápticos explican la demora de más de 2 semanas en la acción
terapéutica de los fármacos antidepresivos.
Más recientemente, se habla de la heterogeneidad biológica. Se plantea que existiría
heterogeneidad en las causas de las enfermedades del estado anímico, puesto que la
neurotransmisión en las sinapsis puede alterarse de varias maneras: precursor del
neutransmisor (mensajero de señales entre las neuronas), su síntesis, recaptación,
almacenamiento, metabolización, receptor, segundo mensajero, canales de calcio, expresión
genética, etc. Pero también habría heterogeneidad fisiopatológica: existirían muchas
interacciones e interdependencias entre los varios sistemas de neurotransmisión (basados en
el tipo de neurotransmisor: serotonina, dopamina, noradrenalina , etc.) siendo muy posible
que la disfunción de uno de ellos provoque manifestaciones conductuales similares.
En esta oportunidad se revisará la probable participación de la serotonina en el trastorno
bipolar, abordando de manera especial las manifestaciones maníacas y solo ocasionalmente
las depresivas cuando correspondan a trabajos efectuados en bipolares. Importa recordar que
en comparación con la depresión monopolar, la enfermedad bipolar tiene muchos menos
estudios sobre neurotransmisores, en particular serotonina.
MANIA y NEUROTRANSMISORES CEREBRALES
La hipótesis original de las enfermedades afectivas indicaba que la manía se caracterizaba por
un aumento de catecolaminas. Los fundamentos surgían de la acción de determinados
fármacos: la precipitación de manía por sustancias que estimulaban la actividad
catecolaminérgica (L-dopa,alfa) y la disminución de los síntomas por fármacos que inhibían ese
sistema (clonidina).
En todo caso, la especificidad de las anomalías de la neurotransmisión catecolaminérgica es
solo hipotética, aunque la evidencia acumulada favorecería una hiperactividad de
noradrenalina sobre dopamina.
En forma alternativa se ha propuesto que la actividad serotoninérgica sería anormal,
posiblemente deficitaria. Como en el caso de las catecolaminas, la hipótesis serotoninérgica ha
buscado soporte en los efectos de ciertas sustancias y en el posible mecanismo de acción del
litio.
En los últimos años las mediciones en líquido cefalorraquídeo LCR de MHPG, metabolito de
noradrenalina, y HVA, metabolito de dopamina, indican una hiperactividad de ambos sistemas,
pero los estudios son más abundantes y consistentes para el primero. De hecho el MHPG es el
único metabolito que se correlaciona de manera significativa con la evaluación sistemática de
la manía utilizando escalas de medición, lo cual no ocurre con HVA y 5-HIAA, este último
metabolito de serotonina. Sin embargo, mediciones recientes de metabolitos urinarios y en
LCR son contradictorias con las ideas más aceptadas. MHPG puede estar elevado en
depresiones y 5-HIAA elevado en pacientes con manía. Estos resultados demuestran lo difícil
que es obtener una hipótesis coherente para las enfermedades afectivas.
MANIA Y SEROTONINA
Los resultados de las mediciones de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo de enfermos
maníacos, comparados con sujetos control, no son suficientemente consistentes: varios
trabajos no muestran diferencias, algunos indican un nivel inferior en los pacientes, e incluso
otro encuentra valores más elevados, aunque solo en mujeres; cuando se comparan con
pacientes deprimidos los resultados indican que no habrían diferencias o que los bipolares
tienen valores más bajos que los monopolares. Esto sería consistente con la proposición de
que este metabolito es independiente del estado anímico y que no sería posible saber si tiene
relevancia en la enfermedad maniaco-depresiva.
Una de las ideas más atractivas entre los estudiosos de la enfermedad bipolar es la Hipótesis
Permisiva: el déficit de la transmisión de serotonina posibilita la aparición de los trastornos
afectivos pero no es suficiente para causarlos, en tanto que los cambios en la
neurotransmisión catecolaminérgica, cuando se producen en el contexto de un déficit de
serotonina, provocan la enfermedad afectiva y además determinan su cualidad, es decir,
cuando las catecolaminas están elevadas producen manía y cuando están disminuidas,
depresión.
Existen suficientes datos para aceptar que la depresión depende de la actividad disminuida de
catecolaminas y serotonina, pero más difícil es fundamentar que la reducción de serotinina
constituye el mismo sustrato para manía y depresión.
LA HIPOTESIS PERMISIVA
Los puntos siguientes intentarán buscar fundamentos para esta manera de entender la
enfermedad bipolar.
Los precursores de Serotonina:
En un estudio que emplea 5 hidroxitriptofano (5-HPT), precursor de serotonina (5-HT), se
observa un incremento de la concentración de cortisol plasmático tanto en pacientes maníacos
como depresivos y de manera mucho más intensa que en controles sanos. Sabiendo que la 5HT es habitualmente un estimulante de este sistema neuroendocrino, lo importante es que en
los enfermos afectivos la respuesta intensa puede significar una hipersensibilidad de los
receptores serotoninérgicos, quizás en hipotálamo y/o hipófisis.
Se sabe que sustancias útiles en depresión pueden ser también eficaces en manía. En un
trabajo con pacientes maníacos tratados con L-triptófano, aminoácido precursor de 5-HT, se
consigue un alivio levemente mayor que con 400 mg de clorpromazina, en un diseño doble
ciego y con placebo. Aquí no olvidemos que este fármaco se ha ensayado con pacientes
depresivos con efectos favorables, y también sabemos de informes sobre el efecto euforizante
que tiene este mismo precursor en pacientes deprimidos muy probablemente unipolares e
incluso en sujetos sanos. Tal vez lo que aquí ocurre es una acción de serotonina sobre
receptores hipersensibles que lleva a la desestabilización del ánimo y desencadena manía.
ALGUNOS ASPECTOS CLÍNICOS
Obviamente los estados maníacos y depresivos tienen algo en común cuando se dan en un
mismo individuo que padece el trastorno bipolar. Por otra parte, en el mismo enfermo y en el
mismo período pueden presentarse simultáneamente síntomas maníacos y depresivos, los
llamados estados mixtos, lo que es otra prueba que depresión y manía no son solamente
estados diametralmente opuestos y excluyentes.
Otros estudios de seguimiento han encontrado que los niveles de 5-HIAA en LCR son similares
en las fases depresivas y maníacas y también que la alteración bioquímica persistiría en el
estado eutímico, lo que indicaría una inestabilidad persistente del sistema neurotransmisor.
Hay varios informes del efecto maníaco o hipomaníaco de L-triptofano y de 5
hidroxitriptofano, ambos precursores de la síntesis de serotonina, tanto en sujetos sanos como
en pacientes depresivos. Pero también se sabe que alrededor del 10% de los pacientes
depresivos tratados con antidepresivos presentan switch hipomaníaco, en especial si son
bipolares con antecedentes premórbidos de personalidad ciclotímica. Estos resultados
indicarían que un estímulo serotoninérgico puede gatillar una reacción hipomaníaca, pero no
permiten concluir que la serotonina por sí misma sea la causa inmediata del episodio maniaco,
entre otras cosas porque este switch no es específico para los fármacos serotoninérgicos y
porque los precursores del neurotransmisor en algunos estudios también han demostrado
acción antimaníaca; se piensa que el estímulo serotoninérgico puede sacar a la persona del
estado depresivo y proporcionar un estímulo a otro sistema que tiene una mayor relación con
los síntomas maníacos. Otros autores estiman que una hipersensibilidad de los receptores
serotoninérgicos se presentaría en los pacientes bipolares pero que se requiere la activación
del sistema catecolaminérgico para la aparición de los síntomas maníacos.
LITIO Y SEROTONINA
Si bien hoy día no existe una visión global de los mecanismos de acción del litio, conocemos
algunos datos que son de interés. Es muy probable que éste inhiba la hipersensibilidad
dopaminérgica en los pacientes maníacos. Respecto de serotonina hay varios estudios en
animales y humanos que indican su activación por el litio y la evidencia es suficiente como para
aceptar que el tratamiento con antidepresivos puede ser asociado con hipersensibilidad a la
serotonina, lo que facilitaría la acción de litio cuando en algunos pacientes se lo elige como
potenciador de la acción antidepresiva.
Ya se sabe que muchos antidepresivos ejercen su acción sobre receptores siempre que exista
indemnidad del sistema serotoninérgico y que el litio puede provocar una hiporegulación de
los mismos receptores. Podríamos preguntarnos si la acción del litio en manía también es
serotoninérgica y tal vez anticatecolaminérgica, en concordancia con la hipótesis permisiva,
más aún cuando el litio puede ser usado no sólo en la profilaxis de la enfermedad bipolar sino
también en la monopolar y es claro su efecto antidepresivo puro.
CONTROL DE IMPULSOS Y SEROTONINA
Existen innumerables estudios que indican que una disminución de la función serotoninérgica
no solo se asocia con depresión en general, sino también con algunos síntomas específicos de
ella y con otra patologías, especialmente en presencia de conducta suicida, impulsividad y
violencia. Al parecer habría alguna alteración de la actividad presináptica en una población
heterogénea de pacientes caracterizados por una reducción del control de impulsos.
Al mismo tiempo, se ha encontrado que los activadores de la función serotoninérgica son
eficaces en el tratamiento del desorden obsesivo compulsivo: antidepresivos tricíclicos y
precursores (L-triptofano y S- hidroxitriptofano). Se ha planteado que esta patología es la
imagen en espejo de aquella con bajo control de impulsos, ya que se caracteriza por un alto
control. En el trastorno obsesivo compulsivo también se podría hablar de una reacción contra
el descontrol y de hecho ciertos pacientes pierden el control. Algunos trabajos sugieren que
aquí habría una hipersensibilidad de los receptores serotoninérgicos para compensar el déficit
funcional presináptico. En el caso de enfermos maníacos también podríamos decir que existe
descontrol impulsivo: el sujeto no puede detenerse, presenta hiperactividad motora y verbal,
facilitación sexual y social, en algunos casos llega a la violencia y en general son conductas no
premeditadas. Si esto lo asociamos con la hipótesis permisiva, vale decir, déficit de serotonina,
la manía podría ser asimilable al grupo de patologías en que este neurotransmisor ha sido
relacionado con descontrol de impulsos: bulimia, alcoholismo, conducta autodestructiva,
suicidio violento y trastorno obsesivo compulsivo.
Sabemos también que las sales de litio han sido empleadas con éxito en pacientes con
conducta violenta, en especial en esquizofrenia. Tal vez aquí la acción ocurra en el sistema
serotoninérgico.
Dr. Pedro Retamal C.
Profesor Psiquiatría
Facultad Medicina Universidad de Chile.