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JOSE RICARDO SANDOVAL GONZÁLES
RELEVANCIA DEL USO DE LOS
ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE
SEROTONINA (ISRS)
EN MULTIPLES TRASTORNOS PSICOLÓGICOS
GUATEMALA MAYO 2012
INDICE
I. Introducción
Objetivos
Justificación
Metodología
.............................................. 2
.............................................. 3
.............................................. 5
II. Contenido
Historia de los antidepresivos
......................... 6
Tipos de antidepresivos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Distintos Antidepresivos ISRS y sus principales características. . . . . . . . . . 14
Efectos secundarios.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Dosis, efectos secundarios y principales ventajas de algunos . . . . . . . . . 23
Mecanismos de acción de los ISRS
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Trastornos que se puede tratar con ISRS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Uso de los ISRS en niños y adolescentes
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Uso de los ISRS durante el embarazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Contraindicaciones para el uso de ISRS
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Combinación y potenciación con otros fármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
III. Conclusiones y Prospectiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
IV. Referencias bibliográfícas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
V. Anexos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Cuestionario para psiquiatras en Guatemala en cuanto al uso de los ISRS.
1
OBJETIVOS GENERALES
1. Describir los antidepresivos, especialmente los ISRS.
2. Definir los principales trastornos para los que un ISRS puede ser útil.
3. Explicar el mecanismo de acción de los ISRS.
4. Definir los síntomas secundarios asociados a los ISRS.
5. Enumerar los diferentes trastornos que pueden ser tratados con ISRS.
6. Ilustrar sobre el uso de los ISRS en niños y adolescentes.
7. Determinar el uso de los ISRS durante el embarazo.
8. Ilustrar las dosis recomendadas así como tiempos de tratamiento
estimado con ISRS para los principales trastornos.
9. Definir las principales contraindicaciones para la ingesta de un ISRS.
JUSTIFICACIÓN
2
Los antidepresivos en sus aproximadamente seis décadas de existencia y como
muchos otros fármacos, han tenido una notable evolución a través del tiempo en
cuanto a su eficiencia, reducción de síntomas secundarios, ingredientes activos,
etc. Actualmente los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
(ISRS) son en la clínica por su especificidad, bajo nivel de efectos secundarios,
seguridad, etc., el psicofármaco de primera elección para el tratamiento de
trastornos mentales de diversa índole y el psicofármaco que en otros casos es
usado como coadyuvante en el tratamiento de algunos otros trastornos. Por tal
razón exponer la información que ilustra sus características, comparaciones,
beneficios, efectos secundarios, contraindicaciones, etc., es de interés y utilidad
tanto para los clínicos como para las personas que los utilizan o necesitan.
El presente tema adquiere relevancia debido a diversas razones, dentro de las
cuales cabe destacar que entre los trastornos mentales de mayor prevalecía se
encuentran los trastornos depresivos y ansiosos, que el estrés y la ansiedad con
son cada vez más frecuentes e interferentes en la vida cotidiana debido a las
exigencias de la misma, que la depresión es uno de las principales causas de
suicidio, que la depresión representa una significativa merma en la
productividad, así como una fuerte inversión económica ante el cuidado de los
afectados y que en la mayoría de ocasiones el fármaco de elección para estos y
otros tratamientos será un ISRS.
Los antidepresivos en general y últimamente los Inhibidores Selectivos de la
Recaptación de Serotonina (ISRS), han sido utilizados básicamente como
eutimizantes (reguladores del ánimo) y así son entendidos por la mayoría de las
personas. Su uso suele asociarse, casi exclusivamente al tratamiento de
disminuciones psicopatológicas del estado de ánimo, pero en realidad además
de esa función pueden ser usados con muy diversos propósitos como los son el
tratamiento de distintos trastornos de ansiedad, algunos trastornos de
personalidad, trastornos bipolares, trastornos sexuales, trastornos de la
alimentación, trastornos del sueño, etc.
Dado que tienen un espectro clínico mayor que simplemente el tratamiento de la
depresión, se puede cuestionar si es o no pertinente denominar antidepresivos a
los ISRS, pues se vinculan errónea y exclusivamente al tratamiento de la
depresión y desarrollan cierta evitación por algunas personas que no tienen
ningún trastorno depresivo, pero que sin embargo han sido o deben ser
medicadas con ellos.
Una abrumadora mayoría de las enfermedades es de origen psicosomático y
una significativa parte de las consultas médicas está asociada a algún problema
o trastorno mental. Tan así que se estima que 4 de cada 10 personas con
disfuncionalidades, adolecen a causa de un problema de salud mental. Se
calcula que 1 de cada 5 personas adultas padecen algún tipo de trastorno
mental diagnosticable anualmente.
3
Y es que en realidad salud física y salud mental no son dos cosas distintas, si
bien se denominen con distintos nombres.
Por todo lo anterior y debido a que el cuidado mental tanto psicológico como
psiquiátrico es cada vez más una prioridad y que además estos campos de
estudio e investigación están afortunadamente en continua evolución, el
presente trabajo adquiere una relevancia significativa.
METODOLOGÍA
4
En la presente investigación se sigue la trayectoria de conceptos teóricos, por lo
cual se circunscribe dentro del tipo documental bibliográfico. De acuerdo con
Alfonzo I. (1994).
Esta investigación posee un procedimiento científico, “un proceso sistemático
de indagación, recolección, análisis e interpretación de información o datos en
torno a un tema determinado”. Así, las herramientas principales en el desarrollo
de la investigación documental fueron la lectura, el análisis, la reflexión teórica,
la interpretación y la escritura. Tanto la lectura como la escritura, son vividas
como procesos de construcción de significados, vistos en su función social.
Dentro de esta línea de investigación existe la libertad de elegir los textos que se
desean leer y que sean pertinentes para el tema en cuestión. No se pretende
llegar a un significado único del texto; “se busca la construcción de la propia
comprensión del texto, la explicación de la realidad a la que se hace referencia”.
El material principal que se utiliza en tal tipo de investigación es el documento
escrito en sus diferentes modalidades: documentos impresos, electrónicos y
audiovisuales. No obstante, el trabajo monográfico no se limita a las consultas
bibliográficas.
De acuerdo con Kaufman y Rodríguez (1993), se puede recurrir a otras 35
fuentes, tales como “el testimonio de testigos calificados, o de especialistas en el
tema”.
Dentro de las fuentes impresas se ubican libros, enciclopedias, diccionarios,
revistas, tesis y otros documentos. En las fuentes electrónicas, por su parte, se
incorporan, CD‟s, base de datos, revistas y periódicos en línea y páginas Web.
HISTORIA DE LOS ANTIDEPRESIVOS
5
Torres B., y Escarabajal M. (2005) refieren que la psicofarmacología moderna se
inicia gracias a una serie de acontecimientos que se suceden en ámbitos como
la práctica clínica psiquiátrica, la investigación farmacológica de laboratorio, y los
estudios conductuales realizados con animales y seres humanos. Gran parte de
estos acontecimientos comparten una serie de rasgos comunes que se
comentan a continuación.
En primer lugar, es indudable que muchos de los descubrimientos que se han
revisado no fueron el resultado de una búsqueda sistemática dirigida por
hipótesis teóricas bien elaboradas, ni tampoco se lograron siguiendo una
metodología con plenas garantías científicas. Lejos de ello, los primeros
hallazgos psicofarmacológicos se debieron con frecuencia a afortunadas
observaciones casuales, detrás de las cuales siempre hubo personas que
supieron apreciar con gran audacia su relevancia.
Esta singular capacidad de observación de los descubridores de los primeros
psicofármacos es citada con frecuencia como un factor crucial en el surgimiento
de la psicofarmacología. Debido a ello, los primeros trabajos realizados en el
ámbito clínico carecieron del necesario rigor metodológico, y a menudo las
conclusiones obtenidas en los mismos se llevaron a cabo sin incluir grupos de
control, utilizar las variables dependientes adecuadas, o emplear procedimientos
de doble ciego que aseguraran la obtención de resultados objetivos. Sólo a partir
de la década de los años sesenta puede apreciarse un cambio positivo en este
sentido.
Del mismo modo, la mayoría de estos primeros estudios se dedicaron a buscar
las indicaciones clínicas de las sustancias sin prestar atención a sus
mecanismos de acción. Esta falta de interés es comprensible si se tienen en
cuenta varios factores. Por un lado, los escasos conocimientos de neuroquímica
cerebral de la época, que no permitían desarrollar hipótesis adecuadas que
guiaran la investigación. Así, muchos autores mantenían aún la hipótesis de la
comunicación eléctrica interneuronal, y por ello las primeras pruebas que
demostraban la existencia de neurotransmisores en el cerebro no fueron muy
bien acogidas y pasaron en gran medida desapercibidas. Por otro lado, tampoco
se habían propuesto teorías coherentes sobre las posibles causas orgánicas de
las diferentes psicopatologías, lo que hacía muy complicado comprender el
modo en que los fármacos podían aliviar los síntomas. Por todo ello, la vertiente
clínica de la psicofarmacología tomó ventaja en estos primeros años a la
investigación básica, marcándole un camino que sería crucial para su desarrollo
posterior.
Retamal P. (1998) Menciona que el primer tratamiento eficaz para la depresión
fue desarrollado en la década de los treintas: el electroshock, inicialmente poco
humano, pero que fue progresivamente mejorando técnicamente. Agrega que la
revolución psicofarmacológica da inicio en la década de los cincuentas.
Medina, P. (2009) menciona que la era de la Psicofarmacología moderna
comienza, para algunos autores, a finales de la década de los cuarenta, con la
publicación de la eficacia antimaníaca del litio por John F. Cade, en 1949. No
6
obstante, se atribuye el descubrimiento del litio a Afwerdson en Suecia, en
1817. Durante todo el siglo XIX fue utilizado para el tratamiento de la
enfermedad artrítica. En los comienzos del siglo XX se le utiliza en la profilaxis
de la depresión y como antiepiléptico o hipnótico. El antecedente más nefasto de
la historia del litio se remonta a los años 1940, cuando se le indicaba como
sustituto de la sal común en pacientes cardiópatas, con innumerables casos de
intoxicaciones y muertes, por lo que su venta fue prohibida en Estados Unidos.
El abordaje de los trastornos afectivos, tiene su origen en la década de los 50, la
misma década en la que se desarrollan los primeros agentes antipsicóticos y
ansiolíticos, con la introducción de la Imipramina y la Iproniazida. Estos agentes
inauguraron una nueva era en el tratamiento de la depresión, relegando a la
electroconvulsivoterapia y otros tratamientos igual de cruentos a unas
indicaciones muy específicas, como el riesgo suicida elevado, las depresiones
delirantes o el estupor depresivo.
Los Inhibidores de la Monoaminaoxidasa (IMAO) corresponden a la primera
generación de antidepresivos, descubiertos durante los años 50'. Bloquean la
Monoaminoxidasa, una enzima que metaboliza serotonina y norepinefrina. Esto
permite que los neurotransmisores aumenten en la sinapsis, incrementando su
efecto sobre sus receptores. Clásicamente se han agrupado en base a la
presencia de un grupo hidrazina en su estructura.
La Iproniazida, fue el primer IMAO en utilizarse. Ya en la actualidad, estos
medicamentos han caído en cierto desuso fundamentalmente por sus
limitaciones y efectos colaterales.
El año 1957 fue clave para el futuro de estos fármacos hidrazídicos como
agentes antidepresivos, ya que durante una Reunión de la American Psychiatric
Association (APA), celebrada ese año en Siracusa, se aportan los primeros
datos sobre los efectos de la iproniazida en la depresión. George Crane, del
Montefiore Hospital de Nueva York, comunicó la mejoría del humor de varios
pacientes tuberculosos con depresión concomitante, resultados muy parecidos a
los aportados también por Arthur L. Scherbel, reumatólogo del Cleveland Clinic
and Hospital, en pacientes deprimidos afectos de Artritis Reumatoide.
La historia de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC) comienza en 1956 con la
salida al mercado de la Imipramina. En un estudio previo este compuesto fue
administrado a unos 300 esquizofrénicos y a algunos pacientes afectos de
depresión endógena, y aunque su eficacia en los pacientes psicóticos era
inferior a la de la clorpromazina, su actividad antidepresiva era superior a la de
cualquier sustancia conocida hasta la fecha. Salía formalmente al mundo el
primer antidepresivo y de esta manera nacen los ATC, fármacos que son
capaces de disminuir la recaptación de aminas endógenas aumentando, así su
concentración en el espacio sináptico.
Medina, J y García de León, M.(2004) refieren que la historia de los
antidepresivos se inicia en 1957, al comprobar que 2 fármacos, la iproniazida y
la imipramina, mejoraban el humor de los pacientes depresivos. Estos fármacos
fueron inicialmente concebidos para otros fines terapéuticos, y fue mérito de sus
descubridores confirmar su eficacia en un porcentaje elevado de depresivos. La
iproniazida es el primer fármaco antidepresivo de la serie de los inhibidores de la
7
monoaminooxidasa (IMAO), y la imipramina se considera el antidepresivo
tricíclico patrón.
Según López F. y Álamo C. (2006) la introducción de la la iproniazida y la
imipramina como tricíclicos ganaron la batalla ante los IMAO debido a su mejor
tolerancia, aunque todo esto hasta la llegada de los ISRS que hasta la fecha
suelen ser el psicofármaco de elección para distintos trastornos.
Según Noguera R. (s.f.) , desde que en 1957 Khun definió la eficacia
antidepresiva de la imipramina, se inicia la era farmacológica de los trastornos
afectivos y desde entonces el crecimiento del arsenal terapéutico ha sido
espectacular hasta el punto de que actualmente la elección del fármaco más
adecuado en cada caso es una de las labores más importantes que se le
plantean al clínico.
En 1960 se descubría la amitriptilina y se sintetizaba la clorimipramina, y un año
después se creaba la trimipramina, fármacos que iniciaron el grupo de los
antidepresivos tricíclicos sedativos. En 1964 se evidenciaba que la imipramina y
otros antidepresivos tricíclicos eran capaces de inhibir la recaptación
presináptica de la noradrenalina (Glowinski y Axelrod, 1964). Un año más tarde,
Joseph J. Schildkraut desarrollaría la hipótesis catecolamínica de los trastornos
afectivos, que resaltaba el papel de la noradrenalina (Nad) en la aparición de los
cuadros depresivos.
En la década de los setenta aparecieron los llamados antidepresivos de segunda
generación (maprotilina, mianserina), de potencia antidepresiva igual o menor
que los anteriores, pero en general mejor tolerados por su menor acción
anticolinérgica. A este grupo también se añadirían los llamados antidepresivos
atípicos (trazodona, nomifensin, alprazolam). El conjunto de antidepresivos:
tricíclicos, de segunda generación y atípicos, se denominan antidepresivos
heterocíclicos.
En 1972, el grupo de Copen, en Inglaterra, desarrolló la hipótesis indolamínica
de la depresión, y destacó el papel de la serotonina (5HT). En la búsqueda de
antidepresivos más seguros, el desarrollo de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram,
sertralina, etc.) ha representado un avance significativo.
Medina P. (2009) señala que en los años 90, Blier y de Montigny involucran al
receptor 5HT1A en el mecanismo responsable común de la actividad
antidepresiva. Según estos autores, los distintos grupos de antidepresivos,
incluyendo la Terapia electroconvulsivante, a través de diferentes mecanismos,
incrementarían la transmisión serotoninérgica a nivel del hipocampo. Pero, en la
década de los noventa, se ha llegado a la consideración de que los mecanismos
de transmisión sinápticos son aún más complejos. En la actualidad, se conoce
que la regulación de la unión neurotransmisor-receptor y los procesos de
segundos mensajeros forman sólo una pequeña parte de los mecanismos
responsables de la respuesta neuronal.8 Surgen los Inhibidores Selectivos de la
Recaptación de Serotonina (ISRS). Comienza una nueva era en los tratamientos
8
psiquiátricos y la Neuropsicofarmacología es ciencia constituida.
Menciona también que en los últimos 16 años han sido per sé, absolutamente
brillantes: ¨ cada año sabemos de algo nuevo, más eficaz ya que con dosis
menores obtenemos mejores resultados con menos incidencia de efectos
colaterales ¨.
TIPOS DE ANTIDEPRESIVOS
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Medina, J; García de León, M (2004) mencionan que los antidepresivos
disponibles presentan estructuras químicas muy diversas, sin que pueda
apreciarse correlación entre su estructura química y su especificidad terapéutica.
Aunque el mecanismo de la acción antidepresiva todavía no se ha podido
dilucidar, se sabe que los antidepresivos eficaces interactúan, de forma
inmediata, con uno o más receptores o enzimas relacionados con los
neurotransmisores monoaminérgicos. Estas acciones inmediatas proporcionan
el fundamento farmacológico para la clasificación actual de los diferentes
antidepresivos. Se cree existen, al menos, 8 mecanismos de acción
farmacológicos distintos y más de 2 docenas de antidepresivos. La mayoría de
los antidepresivos bloquean la recaptación de monoaminas, pero algunos de
ellos bloquean los receptores alfa-2, y otros, la enzima monoaminooxidasa
(MAO).
Pinheiro (S.F.) en el contexto de los ISRS refiere que la Serotonina es un
neurotransmisor, una sustancia involucrada en la comunicación de las neuronas
relacionadas con la regulación del estado de ánimo, las emociones, el apetito y
el sueño, por lo que actúa previniendo la eliminación de la serotonina de la
hendidura sináptica, donde este neurotransmisor ejerce sus acciones. Por lo
tanto, la serotonina permanece disponible durante más tiempo, haciendo que la
mejora en el estado de ánimo de los pacientes.
Cabe mencionar que la mejora del ánimo es solo uno de varios beneficios
posibles asociados a los ISRS.
Cervera G., (S.F.) menciona que la serotonina y la noradrenalina constituyen dos
neurotransmisores claves en la etiología de la depresión, participando en un
amplio espectro de síntomas depresivos. La serotonina y la noradrenalina
envían proyecciones desde los núcleos de rafe (el principal centro
serotoninérgico cerebral) y el locus ceruleus (el principal centro noradrenérgico
cerebral) respectivamente a diversas áreas cerebrales como la corteza prefrontal
(donde se regulan las conductas de inhibición) y al sistema límbico (relacionado
con las emociones y el placer) donde parecen intervenir en los síntomas
depresivos. Además, existen vías ricas en serotonina y noradrenalina hacia la
medula espinal que modulan la percepción dolorosa. Algunos síntomas (por
ejemplo el apetito o la atención) parecen depender más de un neurotransmisor
que del otro. Mientras que otros síntomas (como la ansiedad) pueden estar
mediados por cualquiera de los dos neurotransmisores.
Otros síntomas (como las quejas físicas y dolor, perdida de energía, función
cognitiva, etcétera) parecen estar mediados por una combinación de ambos
neurotransmisores. Por lo tanto, las alteraciones en el sistema serotoninérgica y
noradrenergico en el cerebro están asociadas con la depresión. Por su parte, la
alteración de estos dos sistemas de neurotranspision en la medula espinal
ayuda a explicar la mayor percepción, así como la mayor presencia de síntomas
dolorosos en pacientes deprimidos. La mayoría de fármacos antidepresivos
eficaces ayudan a restablecer el normal funcionamiento de estos
neurotransmisores.
10
Los antidepresivos se clasifican en varios grupos químicos y presentan una
amplia diversidad de acciones neurofarmacológicas. Se agrupan en función del
mecanismo de acción primario de acción que lleva al efecto antidepresivo.
Noguera R. (s.f) refiere que la clasificación inicial de los antidepresivos puede
efectuarse desde varias perspectivas: por su estructura química, por su
farmacocinética o por su farmacodinamia, por su eficacia o por sus efectos
adversos.
Retamal P. (1998) opina que las clasificaciones basadas en la estructura
química, resultan poco practicas para el trabajo clínico, en cambio aquellas
basadas en su probable acción, bioquímica facilitan la elección más apropiada
de un medicamento, así como los cambios posibles cuando el efecto terapéutico
no se obtiene.
Algunos antidepresivos tienen acciones directas sólo en un sistema
neurotransmisor y otros actúan sobre varios sistemas.
Velásquez et. al. (2008) refieren que tradicionalmente se ha combinado criterios
químicos (antidepresivos heterocíclicos) y funcionales (IMAO) para clasificar los
antidepresivos, aunque en la actualidad las estructuras químicas son muy
diversas, mientras que los mecanismos de acción son aparentemente limitados,
motivo por el cual tiende cada vez más a basarse en estos su clasificación. No
obstante, el hecho de que no se conozca el mecanismo fundamental de estos
fármacos y siga usándose el término antidepresivos heterocíclicos para
denominar los antidepresivos de un amplio grupo hace que se utilice este grupo
como parte de su clasificación. Se considera que entre los mecanismos más
importantes de estos fármacos se encuentra la inhibición de la recaptación
presináptica de noradrenalina y serotonina.
El antidepresivo heterocíclico prototípico es la imipramina, amina terciaria a
partir de la que, mediante modificaciones químicas, se originaron otros
antidepresivos heterocíclicos con distintos perfiles farmacológicos. Cabe
mencionar además, por su interés, la desipramina, metabolito de la imipramina,
la clomipramina, con potente acción serotoninérgica, la amitriptilina y la
nortriptilina, metabolito de la anterior.
En relación con las formas galénicas de estos fármacos, existen en el mercado
algunos preparados de liberación retardada. Es el caso de la fluoxetina.
Algunos de estos bajo esa agrupación, señalados por Medina P. (2009) son:
IMAO (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A-B)


Tranilcipromina (Parnate, Implicane, Cuait D, Stelapar)
Fenelzina
11
RIMA (Reversibles Inhibidores de la Recaptación de la MAO-A)



Moclobemida (Aurorix, Manerix)
Taloxotona (Humoryl)
Brofaromina
Antidepresivos Tricíclicos:








Imipramina (Tofranil)
Clomipramina (Anafranil)
Desipramina (Nebril, Norpramine)
Amitriptilina (Anapsique, Elavil, Tryptanol, Tryptizol, Deprelio, Uxen)
Nortriptilina (Ateben, Karile)
Trimipramina (Surmontil)
Maprotilina (Ludiomil)
Doxepina
ATC de segunda generación



Amoxapina (Asedin, Demolox)
Mianserina (Lerivon, Lantanon)
Trazodone (Deprax, Trazolan, Desyrel, Taxagon, Trazoni
ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina)






Fluoxetina (Prozac, Fluoxac, Ansilan, Neupax, Adofen, Reneuron,
Foxetin, Zepax)
Paroxetina (Paxil, Motivan, Frosinor, Seroxat Aropax)
Sertralina (Zoloft, Aremis, Besitran, Atruline,
Lustral)
Fluvoxamina (Luvox, Dumirox)
Citalopram (Celexa, Seropram, Prisdal)
Escitalopram (Cipralex, Esertia, Lexapro, Meridian, Ipran)
ISRD (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina)


Amineptino (Survector)
Bupropion (Wellbutrin, Odranal)
ISRN (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina)


Reboxetina (Prolift, Irenor)
Oxaprotilina
ISRNS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina y
Serotonina)
12



Venlafaxina (Effexor, Dobupal, Elafax, Vandral)
Minalcipran (Ixel, Dalcipran)
Duloxetina (Cymbalta, Duxetin)
Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina:

Nomifesín
Inhibidores Específicos de la Recaptación de Serotonina y Dopamina:

Banzinaprina
Otros:





Mirtazapina (Remeron, Vastat) Efectos mixtos sobre 5-HT y NA (bloquean
alfa-2 presinápticos centrales).
Nefazodona (Serzone, Deprefax) Efectos mixtos sobre 5-HT (bloquean
recaptación y al receptor 5-HT2
Litoxetina
Tianeptino (Stablon)
Agomelatina (Valdoxan, Melitor) Agonista de receptores melatoninérgicos
(MT1 y MT2) y antagonista selectivo de los serotoninérgicos. Este
antidepresivo salió al mercado en el año 2007.
DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS ISRS, SUS PRINCIPALES
CARACTERISTRICAS Y EFECTOS SECUNDARIOS
13
Se han realizado distintos estudios comparativos entre distintos tipos de
antidepresivos y entre distintos antidepresivos ISRS. Los estudios usualmente
reflejan pequeñas diferencias y no parecen tener conclusiones definitivas en
parte, porque muchas veces son hechos por las propias casas farmacéuticas.
En general se evidencian entre los efectos secundarios más frecuentes y
comunes de los ISRS los síntomas gastrointestinales (estreñimiento, diarrea,
nauseas), afecciones del sueño (insomnio, somnolencia) síntomas neurológicos
(vértigos, dolor de cabeza).
Puras P. y Gómez E. (2011) describe los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS) como fármacos de fácil manejo, buena tolerancia en
general y seguros en caso de sobredosis. Todo ello, ha contribuido a convertirlos
en fármacos de primera elección en el tratamiento de las depresiones levesmoderadas y de los trastornos por ansiedad. Su baja incidencia de efectos
secundarios también ha hecho que los ISRS sean un grupo de fármacos muy
empleados en el tratamiento de la depresión en el anciano.
Tamayo JM (2006) refiere que la mayoría de los efectos adversos de los ISRS
disminuyen o desaparecen a medida que transcurre la terapia. El estímulo inicial
sobre receptores 5-HT2 es responsable de efectos colaterales como ansiedad
(proyecciones a hipocampo y sistema límbico), disturbios del sueño (por
proyección a neuronas colinérgicas del tegmento ventral), mioclonus nocturno,
acatisia (proyecciones a ganglios basales) y disfunción sexual (proyecciones
ascendentes a hipotálamo y proyecciones descendentes a médula espinal).
Algunos de los principales Antidepresivos Inhibidores Selectivos de la
Recaptación de Serotonina (ISRS) catalogados como atípicos o de nueva
generación son con sus respectivas características y efectos secundarios:
Fluoxetina
La fluoxetina tiene la incidencia más baja en cuanto a causar síntomas de dolor
de cabeza, vértigos y náusea.
Tamayo JM (2006) lo describe como un antidepresivo bicíclico de la familia de
las fenilpropilaminas. Tiene una biodisponibilidad oral del 72% y una larga vida
media de 2-3 días.
Su metabolismo se conjuga con ácido glucurónico y se eliminan por riñón en un
60%. Hace referencia en base a diversos estudios que dosis mayores o iguales
a 60 mg./día son menos eficaces que dosis de 20 a 40 mg./día y sin mayor
diferencia al placebo, incluso, dosis tan bajas como 10 mg./día han mostrado ser
tan eficaces como 20 mg./día en estudios a corto plazo (6 semanas de
duración), contrario a lo que afirman otros autores. Un incremento innecesario
de las dosis podría significar tan sólo, según lo anterior, un incremento en los
efectos adversos (insomnio, disminución de la libido, ansiedad,
extrapiramidalismo).
14
En pacientes con TOC, sin embargo, las dosis propuestas de Fluoxetina suelen
estar entre 40 y 80 mg./día, sugiriendo un mecanismo diferente, exclusivamente
dependiente de la disfunción serotoninérgica, en la fisiopatología del TOC. Dosis
de 20 mg./día son sustancialmente menos eficaces
Retamal P. (1998) refiere que su efecto antidepresivo puede aparecer entre 1 a
3 semanas, pero se deben esperar al menos 4. Es bastante inocua en su acción
cardiovascular. También es muy segura en su sobredosis en paciente suicidas.
Paroxetina
Retamal P. (1998) refiere que su uso más importante se reserva para la
depresión mayor. La vida media de eliminación es variable pero generalmente
es de 24 horas. Los niveles sistémicos en estado de equilibrio se logran a los 714 días después de iniciado el tratamiento.
Es seguro en sobredosis y no tiene efectos cardiovasculares significativos.
Las experiencias adversas más comunes observadas asociadas con el uso de
Paroxetina y no observadas en incidencias equivalentes en pacientes tratados
con placebo fueron: náuseas, somnolencia, sudoración, temblores, astenia,
sequedad bucal, insomnio y disfunciones sexuales (incluyendo impotencia y
desórdenes eyaculatorios), vértigo, constipación, diarrea e inapetencia.
Los síntomas de dolor de cabeza, vértigos y náusea son usualmente más
frecuentes en los pacientes tratados con paroxetina que con otros ISRS.
La paroxetina se asocia con aumentos de peso según algunos estudios.
Velásquez et. Al (2008) señala que la paroxetina sería el único ISRS cuya
potencia de inhibición de los receptores muscarínicos se acercaría a la de
algunos antidepresivos heterocíclicos.
Tamayo JM (2006) la describe en función de diversos estudios como un
compuesto fenilpiperidínico cuya absorción es lenta pero completa sin alteración
por alimentos. Posee una cinética no linear ; su vida media se incrementa de 10
horas con la primera administración hasta 20 horas en estado de equilibrio. Se
metaboliza extensamente por oxidación dando formación a un metabolito catecol
(M2) el cual sufre luego procesos de metilación y glucoronidación, lo que dificulta
el cálculo de su biodisponibilidad.
En cuanto a efectos secundarios, Tamayo JM(2006) refiere que los efectos
secundarios más comunes son: náuseas (23-26%), somnolencia (19-24%),
eyaculación retardada (13-28%), mareos (11-14%), fatiga (10%), anorgasmia
(10%), disfunción eréctil e impotencia (10%), sudoración (9%), insomnio (1324%), temblor (8-11%), boca seca (9-18%), constipación (5-16%), nerviosismo
(5-9%), disminución del apetito (4-6%), diarrea (9-12%), disminución de la libido
(3-12%), cefalea(18%).
15
Sertralina
Retamal P. (1998) lo describe como un fármaco con una vida media de 26 hrs.
Lo que permite una dosis diaria y un nivel plasmático estable en 1 semana en
jóvenes y de 2 a 3 en adultos mayores.
Ha demostrado eficiencia en el tratamiento de Trastorno Depresivo moderado,
severo, con y sin melancolía, con elevada o escasa ansiedad, con agitación o
lenificación psicomotora, con y sin insomnio y en las depresiones de adultos
mayores, así como en la distímia. Ha sido utilizado en, TOC, Trastorno de
Pánico, Trastorno de Ansiedad Social y TEP.
La dosis inicial es de 50mg pero si no hay buena respuesta puede aumentarse
hasta 200mg si no hay buena respuesta. Esta aparece entre 2-4 semanas.
Tamayo JM (2006) describe absorción gradual y completa por vía oral. La
biodisponibilidad de las presentaciones en cápsulas puede verse modestamente
reducida en un 28% por lo que se ha recomendado su administración con
alimentos. Tiene metabolismo hepático.
Velásquez et. Al (2008) menciona que la potencia de la sertralina como
inhibidora de la recaptación de dopamina la diferencia de otros antidepresivos de
su grupo. Su potencia sería superior incluso a la del bupropión. Agrega que
estos fármacos pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de
parkinson, aunque con riesgo de aumentar la actividad psicomotora y
desencadenar psicosis.
En distintos estudios realizados, la sertralina presenta índices más altos (8%) de
diarrea que otos fármacos como: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina,
nefazodona y paroxetina. Los efectos adversos más comúnmente observados
asociados con el uso de sertralina clorhidrato y no observados en incidencia
equivalente entre los pacientes tratados con placebo, son: molestias
gastrointestinales, incluyendo náuseas, diarrea/materia fecal blanda y
despepsia; temblor; vértigo, insomnio, somnolencia, aumento de la sudoración;
sequedad de boca y disfunción sexual masculina (primariamente demora
eyaculatoria).
Citalopram
Derivado de la fenilbutilamina. Actúa inhibiendo de forma selectiva la recaptación
de serotonina por parte de la membrana presináptica neuronal, potenciando la
transmisión serotoninérgica en el Sistema Nervioso Central. Tiene muy poca
afinidad hacia los receptores colinérgicos (M), y carece de actividad significativa
sobre los receptores adrenérgicos (alfa y beta), dopaminérgicos (D),
histaminérgicos (H), serotonérgicos (5-HT, 5-hidroxitriptamina) y otros
neurotransmisores. Aunque citalopram no tiene afinidad por los receptores
16
opioides, potencia el efecto antinociceptivo de los analgésicos narcóticos. Su
efecto sedante es mínimo, incluso asociado a alcohol. Citalopram disminuye la
cantidad de sueño paradójico y aumenta el porcentaje de las fases de sueño
profundo.
Tamyo JM (2006) refiere en función de diversos estudios que la eficacia del
Citalopram en depresión mayor ha sido demostrada también en sujetos con
demencia, en los que no sólo hubo una disminución de los síntomas depresivos,
también se observó mejoría de las funciones cognitivas.
Salazar M, Peralta C y Pastor F. (2009) refieren que el citalopram es muy
específico, eficaz, con relativamente pocos efectos secundarios e interacciones
por lo que ha sido ampliamente usado.
Señalan que ha sido utilizado con éxito en trastorno depresivo con ansiedad
generalizada, síntos de ansiedad en general, fóbicos, trastorno de angustia a
largo plazo, TOC. Refiere también una efectividad discreta ante la dependencia
de sustancias.
Mencionan también que con la comercialización del esteroisómero,
escitalopram, su utilización ha ido decreciendo.
Señalan finalmente que se ha descrito una mejoría en los niveles de agresividad,
agitación, labilidad y hostilidad en pacientes dementes.
Escitalopram
Medina P. refiere que los impulsos serotoninérgicos que parten de la
estimulación de receptores 5-HT2 hacia los ganglios basales pueden inhibir vías
dopaminérgicas que provocan agitación y acatisia y en raros casos efectos
extrapiramidales. Así mismo menciona que la estimulación de otros receptores
5-HT2 también podría explicar varios de los efectos adversos de los ISRS:
ansiedad, insomnio y disfunción sexual. La libido y el placer parecen estar
mediados por vías dopaminérgicas mesolímbicas, que pueden ser inhibidos por
vías serotoninérgicas que responden a receptores 5-HT2; así las primeras
tienden a incrementar la actividad sexual y las segundas a inhibirla.
Salazar M, Peralta C y Pastor F. (2009) refieren que en distintos estudios se ha
evidenciado un efecto terapéutico precoz con escitalopram que con otros
antidepresivos.
Mencionan también que se ha comprobado su efecto terapéutico en trastornos
de ansiedad generalizada, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social,
trastorno obsesivo-compulsivo, disforia premestrual, en el aplanamiento afectivo,
la irritabilidad, la confusión, la ansiedad, el ánimo depresivo y la intranquilidad en
pacientes con enfermedad de alzheimer, pero sin depresión y en la
tricotilomanía. También se refiere eficiencia ante la depresión y la dificultad para
realizar actividades posterior a un accidente cerebrovascular.
El citalopram potencia la neurotransmisión serotoninérgica inhibiendo su
recaptación. Junto con esteroisómero escitalopram, es el inhibidor más selectivo
17
conocido hasta la fecha. El citalopram está compuesto de S-citalopram y Rcitalopram, siendo el isómero S el farmacológicamente activo; por ello, es más
potente escitalopram que citalopram.
En general y en función de diversos estudios que han establecido algunas
diferencias estadísticamente significativas que favorecían el escitalopram en
comparación con otros antidepresivos, el escitalopram parece ser unos de los
ISRS con más beneficios en comparación con otros ISRS en función de su
potente acción, la mayor rapidez con la que actúa, por la respuesta de remisión
de síntomas, por la buena tolerancia demostrada en distinto estudios.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ISRS
18
En cuanto a los efectos secundarios de los ISRS las siguientes son algunas
referencias:
Medina P. (2009) menciona que los ISRS actúan sobre el citrocromo P450,
responsable del metabolismo de una gran cantidad de fármacos y, como
consecuencia, pueden provocar modificaciones en su eliminación cuando se
administran conjuntamente.
Menciona que hay que tener sumo cuidado al indicar concomitantemente
medicamentos de acción serotoninérgica con los ISRS debido a que puede
producir el Síndrome serotoninérgico.
Con los IMAO, al igual que los ATC, debe mediar dos semanas entre los
primeros debido a que producen toxicidad en el SNC.
Disminuyen los efectos anticonvulsivantes de los antiepilépticos.
Potencian los efectos de los anticoagulantes y del Haloperidol.
Con el Litio, pueden producir toxicidad en el SNC.
Agrega Medina que al inicio de la administración pueden inducir ansiedad y
raramente crisis de pánico, tal vez por la estimulación de receptores 5-HT2 de
las vías que proyectan hacia hipocampo y corteza límbica. El insomnio puede
aparecer por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que llegan a las
neuronas colinérgicas de los centros del sueño del tronco cerebral, en especial
tegmentum lateral.
Rojtemberg S. (2001) menciona que la estimulación a nivel 5HT3 provocan
nauseas, diarrea y otros trastornos gastrointestinales.
Un cuadro mas serio es el síntoma serotoninérgicos caracterizado por
mioclonias, hipereflexias, temblor, inestabilidad autonómica, hipertermia y
alteraciones del sensorio que se puede producir, entre otras causas al
administrar fármacos serotoninérgicos con un antidepresivo IMAO.
Por otra parte se refiere un síndrome de discontinuación de los ISRS, que no es
probativo de ellos sino que se observa con TCA, IMAO y venlafaxina. Este
síndrome no está relacionado con un síndrome de abstinencia y se caracteriza
por mareos, nauseas, vómitos, cansancio, somnolencia y el paciente puede
referir ansiedad e irritabilidad.
Este efecto se observa mas habitualmente con los fármacos de vida media corta
como paroxetina, entre los ISRS y la venlafaxina, entre los otros grupos.
Los efectos secundarios en función del tipo de afecciones:
Efectos Digestivos: Puede aparecer diarrea, que es más frecuente con
fluoxetina y sertralina, mientras que el estreñimiento se asocia más con la
paroxetina.
Disfunción sexual: Con bastante frecuencia produce anorgasmia, problemas
en la erección y eyaculación retardada. Cabe destacar que el nivel de afección
puede ser muy variado, así como la importancia que distintas personas puedan
darle a la misma.
Bobes J., Dexeus S., y Gubert J. (2000) señalan que cada vez es más conocido
que los fármacos antidepresivos afectan el funcionamiento sexual, pudiendo
comprometer a una o varias fases del ciclo de la respuesta sexual. La incidencia
19
exacta de disfunción sexual durante el tratamiento con antidepresivos es
desconocida; se estima que puede variar entre un 20% y un 40%, pero también
existen cifras de un 2% con fluoxetina y hasta un 92% para clomipramina; entre
todos los ISRS el rango oscila entre un 1% y un 75%. Factores como el
funcionamiento sexual previo, la edad, la gravedad de la clínica depresiva y la
dosis de fármaco utilizados, son relevantes a la hora de obtener cifras, indo
también más elevados los porcentajes de afección cuando la información es
tomada con evaluaciones estructuradas que cuando se hace por simple
referencia espontánea.
Bobes J., Dexeus S., y Gubert J. (2000) refieren que estudios señalan que
existen bastantes diferencias intersexos en el efecto disfuncionante sobre la
sexualidad que ejercen los ISRS y así en el aspecto concreto de la excitación,
más de 2/3 de la mujeres padecen dificultades excitatorias solo por el impacto
de la clínica depresiva, mejorando en algunos casos al recibir el tratamiento,
mientras que solo la cuarta parte de los hombres padecen algún un problema
eréctil relacionado con la depresión y un 63% se convierten en impotentes al
iniciar tratamiento con un ISRS.
López F. y Álamo C. (2006) mencionan que los efectos colaterales de los ISRS
sobre la esfera sexual construyen un problema en el tratamiento a largo plazo
desde el punto de vista de la calidad de vida.
Rojtemberg S. (2001) por su parte señala que los efectos secundarios
observados en el área sexual son la disminución de la libido, el retardo
eyaculatorios o directamente la imposibilidad eyaculatoria en el hombre, lo que
es muy mal tolerado, y la disminución de la intensidad del orgasmo, cuando no
anorgasmia, en la mujer.
El retardo eyaculatorio ha sido utilizado para el tratamiento de la eyaculación
precoz con muy buenos resultados.
Estas perturbaciones sexuales suelen ser un elemento disuasivo respecto a la
continuidad del tratamiento y la disomnia provocada puede llevar a la
prescripción concomitante de hipnoforos u otros antidepresivos con efecto
hipnoinducidor.
Síndrome inapropiado de secreción de hormona antidiurética: Los ISRS se
han relacionado con la aparición de este síndrome, pero la incidencia es
desconocida.Hay que poner énfasis en el anciano, donde esta reacción es más
frecuente. Clínicamente puede manifestarse con letargia, cefalea, hiponatremia,
elevación de la excreción urinaria de sodio en orina hiperosmolar y en progresa
a confusión y coma. A la aparición de esta sintomatología es necesario
descontinuar el tratamiento.
Hiponatremia: que según refieren Puras P. y Gómez E. (2011) ,se define como
una concentración plasmática de sodio (natremia) inferior a 136 mEq/l. Los
síntomas clínicos suelen aparecer con cifras inferiores a 130 mEq/l y se
20
considera un cuadro grave que requiere ingreso cuando las cifras son inferiores
a 125 mEq/l. En el rango de 125-130 mEq/l, los síntomas mas frecuentes son
gastrointestinales y con cifras por debajo de 125 mEq/l predominan los síntomas
neuropsiquiátricos.
La patogénesis de la hiponatremia en pacientes tratados con antidepresivos no
se conoce bien. El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
(SIADH) aparece en la mayoría de los casos publicados, como la posible causa
de la hiponatremia secundaria a tratamiento con ISRS
Reacciones extrapiramidales: Puede aparecer esporádicamente acatisia,
parkinsonismo, distonía aguda y discinesias.
Riesgo de suicidios: es muy controversial, fundamentalmente en la paroxetina.
Precipitación de la fase maníaca: Se plantea que es en menor medida que los
antidepresivos tricíclicos.
Otros efectos colaterales: somnolencia, pueden incrementar la frecuencia de
despertares tempranos e incluso llegar a producir insomnio.
El Escitalopram tiene un poderoso efecto ansiolítico. No obstante, en el caso de
la Fluoxetina, el paciente puede referir intranquilidad. Efectos dermatológicos,
cardiovasculares y hematológicos escasos.
Ceñellas F. (2004) refiere específicamente que la Trazodona tiene como efecto
secundario más frecuente el cansancio, más raramente puede provocar náuseas
y vértigo.
Tamayo JM (2006) en base a una revisión de reportes de caso, refiere que se
encontró que la acatisia es el efecto adverso de tipo extrapiramidal más
frecuente entre los pacientes que consumen ISRS, con una tasa de presentación
del 45%, seguida por distonía (28%), parkinsonismo (14%) y estados similares a
discinesia tardía (11%). Así mismo refiere que la Sertralina es el ISRS con
menor incidencia de efectos extrapiramidales.
Como un efecto secundario ante la combinación de antidepresivos con acción
serotoninérgica (ISRS, Clomipramina, IMAOs, Nefazodona, Venlafaxina) o su
asociación a L-triptófano puede llevar a la presentación de un síndrome
serotoninérgico, el cual se desarrolla en un período de minutos o semanas
después de la adición del segundo fármaco serotoninérgico, al parecer por el
bloqueo del receptor 5-HT1A a nivel central no dependiente de la dosis, dicho
síndrome consiste en inquietud motora (45% de los pacientes exhibiéndola),
confusión (42%), mioclonías (34%), hipomanía (21%), y en menor medida :
irritabilidad, hostilidad, diaforesis, dolor abdominal, diarrea, rigidez, hipertermia,
hiperreflexia, taquicardia, hiper o hipotensión, temblor y delirium. En forma
severa puede manifestarse como hipertermia marcada, shock cardiovascular y
muerte. La administración de Propranolol, que posee acciones bloqueadoras
sobre receptores 5-HT1A, puede mejorar la sintomatología del síndrome.
Salazar M, Peralta C y Pastor F. (2009) señalan que las reacciones adversas
más comúnmente observadas son síntomas gastrointestinales (nauseas,
21
diarrea, heces blandas y dispepsia), temblor, vértigo, insomnio, somnolencia,
aumento de la sudoración, sequedad de boca y disfunción sexual masculina
como retraso de la ayaculación.
Mencionan que en general los ISRS pueden disminuir el umbral convulsivo y se
recomienda precaución cundo se usan con otros medicamentos capaces de
disminuir ese umbral.
Velásquez et. al. (2008) señala que existen pocas diferencias entre los ISRS con
respecto a la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas. Las
principales ventajas de los ISRS en comparación con los antidepresivos
heterocíclicos son su menor efecto anticolonérgico y la ausencia de
cardiotoxicidad. Sin embargo algunos estudios sugieren que los ISRS pueden
generar con mayor frecuencia que los antidepresivos heterocíclicos síntomas
gastrointestinales, nerviosismo o agitación, alteraciones del sueño, y
posiblemente alteraciones sexuales. Las alteraciones más comunes son los
síntomas gastrointestinales, y entre ellas las nauseas (21%), que conllevan con
relativa frecuencia al abandono del tratamiento, aunque a menudo desaparecen
tras varias semanas. Los trastornos diarreicos son más comunes con fluoxetina,
citalopram y sertalina y el estreñimiento, con fluvoxamina y paroxetina. La
fluoxetina causa perdida de peso a diferencia de los antidepresivos
heterocíclicos.
Al igual que sucede con los antidepresivos heterocíclicos, han aparecido efectos
extrapiramidales con los ISRS, especialmente en individuos susceptibles. Por
ello se recomienda precaución cuando se administran a pacientes con
enfermedad de Parkinson, así como cuando se asocian a neurolépticos.
Agrega Tamayo JM (2006) que el efecto de la descontinuación de los ISRS en
forma abrupta, se atribuyen a su potencia anticolinérgica y pueden ocasionar
síntomas como mareo y ataxia, sudoración, náuseas, insomnio y sueños vívidos,
temblor, fatiga y mialgias, alteraciones perceptuales (parestesias) y confusión.
Al igual que los pacientes que toman Sertralina, los que usan Paroxetina pueden
beneficiarse de cortos períodos de 1 o 2 días de suspensión en caso de
disfunción sexual sin la pérdida de la eficacia terapéutica.
Medina, J; García de León, M (2004) aclaran que los ISRS no potencian los
efectos del alcohol, los sedantes, los anticolinérgicos o los antihistamínicos.
DOSIS, EFECTOS SECUNDARIOS Y PRINCIPALES VENTAJAS DE
ALGUNOS ISRS
22
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram Escitalopram
20-80 mg
20-50 mg
50-200 mg
20-60 mg
10-20 mg
náuseas,
insomnio,
disminución
Efectos
de la libido,
Aumenta
Síntomas
Sudoración,
Secundarios eyaculación
peso,
gastrointestinales
cefaleas,
retardada,
disfunción
(nausea, diarrea)
nauseas
Sequedad
temblores,
sexual,
diarrea
de boca
disminución somnolencia
del apetito,
astenia y
ansiedad
Dosis
Principales
Ventajas
Efectos
secundarios Eficaz ante
solo al
la depresión
inicio del
tratamiento
Eficaz ante la
depresión
Menor
disfuncion
sexual
Acción
prematura
de los
efectos
terapéuticos
MECANISMOS DE ACCION DE LOS ISRS
23
Lo neurotransmisión desempeña un papel primordial en la biología de la
depresión. La 5-HT cada día cobra más relevancia a pesar de no ser uno de los
neurotransmisores más abundantes del sistema nervioso central. Las neuronas
serotonérgicas tienen al núcleo grande del rafe (núcleo magno) como uno de sus
principales puntos de salida.
Los antidepresivos que actúan solamente sobre los transportadores reciben la
denominación de selectivos y su falta de bloqueo de otros receptores les dotará
de un perfil de efectos secundarios más favorable.
La serotonina también interviene en el control de los reflejos espinales que
forman parte de la respuesta sexual, el vómito, la motilidad gastrointestinal y las
vías descendentes del dolor, lo que explica el porqué de algunos de los
síntomas secundarios relativamente frecuentes ante la ingesta de ISRS.
Retamal P. (2001) describe en cuanto al mecanismo de los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que la bomba de recaptación
de serotonina hacia la neurona presináptica es inhibida prontamente al
administrar algún ISRS. Esto provoca un aumento inmediato de serotonina
disponible en el área somatodendrítica y no en el área terminal del axón, donde
se ejercería la acción terapéutica sobre la neurona postsináptica. Si el ISRS es
administrado en forma prolongada, el aumento de serotonina en el área
somatodendrítica de la neurona presináptica provoca la desensibilización de los
autorreceptores 5-HT1A, llevando a una mayor conducción de impulsos,
liberando mayor cantidad de serotonina en el axón, estimulando los receptores
postsinápticos.
La desinhibición de las distintas vías serotoninérgicas y la consecuente
estimulación de los receptores 5-HT2 puede explicar el amplio espectro de
acciones terapéuticas de los ISRS. La desinhibición de la neurotransmisión
serotoninérgica en la vía que va desde el rafe del cerebro medio a la corteza
prefrontal tendría que ver con su acción antidepresiva.
La desinhibición de la vía desde el rafe a los ganglios basales podría
corresponderse con la actividad terapéutica en el trastorno obsesivo compulsivo.
Las vías hacia corteza límbica e hipocampo explicarían la acción terapéutica en
el trastorno de pánico, en tanto que la desinhibición de las vías hacia hipotálamo
tendría acción terapéutica en los trastornos de alimentación.
La estimulación de otros receptores 5-HT2 también podría explicar varios de los
efectos adversos de los ISRS: ansiedad, insomnio y disfunción sexual. La líbido
y el placer parecen estar mediados por vías dopaminérgicas mesolímbicas, que
pueden ser inhibidos por vías serotoninérgicas que responden a receptores 5HT2; así las primeras tienden a incrementar la actividad sexual y las segundas a
inhibirla. Los ISRS que desinhiben la función serotoninérgica pueden provocar
disfunción sexual en tanto que aquellos fármacos que incrementan la actividad
dopaminérgica, como bupropion o estimulantes, pueden revertir la alteración de
la líbido inducido por los ISRS. Las alteraciones de la sexualidad que estos
antidepresivos provocan también parecen tener origen en las vías descendentes
serotoninérgicas del tronco cerebral que controlan reflejos espinales como
24
eyaculación y orgasmo. Esto explicaría que antagonistas de receptores 5-HT2
en ocasiones pueden revertir la disfunción sexual de los ISRS. Por otra parte
antidepresivos (nefazodone, mirtazapina, bupropion) con distinto mecanismo de
acción pueden mejorar la disfunción sexual de los ISRS.
Los impulsos serotoninérgicos que parten de la estimulación de receptores 5HT2 hacia los ganglios basales pueden inhibir vías dopaminérgicas que
provocan agitación y acatisia y en raros casos efectos extrapiramidales.
Al inicio de la administración los ISRS pueden inducir ansiedad y raramente
crisis de pánico, tal vez por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que
proyectan hacia hipocampo y corteza límbica. El insomnio puede aparecer por la
estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que llegan a las neuronas
colinérgicas de los centros del sueño del tronco cerebral, en especial tegmentum
lateral.
La estimulación de los receptores 5-HT3 cuyas vías van hacia el centro del
vómito en el tronco cerebral y al hipotálamo que controla el apetito parecen ser
los responsables de las náuseas, anorexia y disminución de peso que a veces
provoca esta familia de antidepresivos. También estos mismos receptores
ubicados en la pared del intestino, pueden asociarse con molestias abdominales
y diarreas.
Rojtemberg S. (2001) refiere que todos los antidepresivos clínicamente
efectivos, así como otras estrategias de tratamiento, como el electroshock, la
privación del sueño y la luz brillante, producen cambios en la actividad de los
sistemas de neurotransmision monoaminérgicos.
Sin embargo, estos cambios no son producidos en igual forma por estas
diferentes estrategias terapéuticas, o se producen en concentraciones
cerebrales de los fármacos que no alcanzan en la clínica, o no cumplen con los
bien establecidos parámetros temporales de la respuesta antidepresiva vista en
el hombre. Estas evidencias, no ofrecen un mecanismo básico común que
pueda explicar los efectos neurobiológicos de los tratamientos antidepresivos.
Por este motivo, tanto los investigadores básicos como los clínicos, han
intentado encontrar efectos bioquímicos-funcionales que puedan explicar los
mecanismos neurobiológicos de la respuesta antidepresiva.
Las evidencias actuales sugieren fuertemente que un aumento de la actividad
serotoninérgica central, medida por la estimulación de la actividad 5HT en
neuronas límbico-corticales, puede ser la vía final común neurobiológica que
expliquen los efectos antidepresivos de diversos tratamientos con éxito en la
clínica.
Tamayo JM (2006) señala que la desinhibición de la vías serotoninérgicas hacia
la corteza prefrontal daría cuenta del efecto antidepresivo, mientras la
desinhibición de las proyecciones a los ganglios basales explicaría el efecto
antiobsesivo (Insel, 1992 ; Baxter et al., 1992). La proyecciones al sistema
límbico e hipocampo le confieren su efecto antipánico (Gorman et al., 1989) y
sobre el hipotálamo, su efecto antibulímico (Walsh & Devlin, 1995).
25
Según Medina P., la bomba de recaptación de serotonina hacia la neurona
presináptica es inhibida prontamente al administrar algún ISRS, locual provoca
un aumento inmediato de serotonina disponible en el área somatodendrítica y no
en el área terminal del axón, donde se ejercería la acción terapéutica sobre la
neurona postsináptica. Refiere también que si el ISRS es administrado en forma
prolongada, el aumento de serotonina en el área somatodendrítica de la neurona
presináptica provoca la desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A,
llevando a una mayor conducción de impulsos, liberando mayor cantidad de
serotonina en el axón, estimulando los receptores postsinápticos.
La desinhibición de las distintas vías serotoninérgicas y la consecuente
estimulación de los receptores 5-HT2 puede explicar el amplio espectro de
acciones terapéuticas de lo ISRS. La desinhibición de la neurotransmisión
serotoninérgica en la vía que va desde el rafe del cerebro medio a la corteza
prefrontal tendría que ver con su acción antidepresiva.
Por su parte Velásquez et. al. (2008) mencionan que en cuanto a la potencia y
selectividad de los ISRS sobre la recaptación de 5-HT, mientras que el
citalopram, el más selectivo, los es 10 veces más que la paroxetina, esta es 10
veces más potente que el anterior. No obstante ni potencia ni selectividad se han
relacionado con el grado de eficiencia antidepresiva de cada ISRS, aunque si se
ha comprobado que en dosis mínimas eficaces todos ellos producen un grado
de ocupación del transportados 5-HT con PET del 80%.
La mayoría de los antidepresivos que se utilizan hoy en día tienen como
mecanismo principal de acción el bloqueo del transportador presináptico, es
decir, la estructura proteica responsable de la recaptación del neurotransmisor,
lo que se traduce inicialmente en un aumento de los niveles del neurotransmisor
en el espacio sináptico.
Algunos antidepresivos bloquean además una serie de receptores postsinápticos
ya sean muscarínicos, adrenérgicos o histaminérgicos (Sedación
Aumento de peso), lo que determinará la aparición de los respectivos perfiles de
efectos secundarios de dichos antidepresivos.
Tamayo JM (2006) refiere que varios estudios han revelado que: (1) en los
pacientes deprimidos disminuyen las concentraciones cerebrales de serotonina y
disminuyen las de 5-HIAA en el LCR; (2) se encuentran alteraciones en los
receptores serotoninérgicos pre y postsinápticos en el SNC; (3) alteraciones en
la función periférica de la serotonina a nivel plaquetario (en la recaptación), en la
densidad de receptores 5-HT2 plaquetarios y en el contenido sanguíneo de
serotonina; (4) todos los antidepresivos conocidos, virtualmente incrementan la
eficacia de la neurotransmisión serotoninérgica en el SNC; (5) en pacientes que
muestran remisión del cuadro, una rápida depleción de la serotonina resulta en
una recaída clínica; y (6) todos los bloqueadores conocidos de la recaptación de
serotonina han demostrado ser efectivos antidepresivos. Varios estudios
muestran efectos terapéuticos comparativamente similares entre ISRS y ADTs y
26
entre ISRS y otros antidepresivos sin importar la severidad del trastorno
depresivo mayor.
Tamayo JM (2006) refiere también que todos los ISRS tienen una buena
absorción por vía oral, aunque lenta (t.máx. = 4-8 horas) (Preskorn, 1993). El
efecto de los alimentos sobre la absorción es poco, salvo para la Sertralina que
es mejor absorbida en presencia de ellos.
Así mismo señala que se ha encontrado que los efectos crónicos de los
antidepresivos probablemente varían con las regiones cerebrales, con una
mayor rapidez en la desensibilización de las neuronas del tallo cerebral, pero un
cambio más lento y sostenido a nivel cortical (Petty et al., 1996). Esto ha sido
probado a través de varios estudios preclínicos donde la administración de
Fluvoxamina, Sertralina, Clomipramina y Tranilcipromina conduce a un
incremento rápido de la serotonina a nivel de los núcleos del rafe pero no a nivel
de la corteza frontal y sólo una administración crónica de estos medicamentos
lleva a concentraciones elevadas de serotonina en ambas áreas.
Por su parte Silva H. et al. (2010) refieren que uno de los sitios que ha
despertado mayor interés es el gene del transportador de serotonina. El papel
biológico de este transportador es la reabsorción de la serotonina desde el
espacio sináptico hacia el interior de la neurona pre-sináptica para su reutilización. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina ejercen su
acción bloqueando este transportador, lo que aumenta la concentración de
serotonina en el espacio sináptico.
Esto llevaría a un aumento del tono serotoninérgico y a una regulación hacia
abajo de los receptores serotoninérgicos post-sinápticos, que estarían
relacionados al efecto terapéutico de estos fármacos.
Agregan también que estudios genéticos han encontrado una asociación entre el
gene del transportador de serotonina, impulsividad y conductas suicidas, lo que
puede representar un factor de vulnerabilidad en condiciones en las que habría
una disfunción del sistema serotoninérgico.
Retamal P. (1998) menciona que inicialmente se creía que las enfermedades del
ánimo se correlacionaban directamente con la cantidad de neurotransmisores
disponibles en la sinapsis del sistema nervioso central: su disminución
provocaba depresión y su aumento manía. Luego quedó más claro que se
requería de un modelo más complejo, sobre todo para explicar la acción
farmacológica de los antidepresivos y se descubrió que la sensibilidad de los
receptores (de los neurotransmisores) pre y post-sinápticos explicaba la latencia
en el efecto de los medicamentos, algo más de dos semanas.
Los mecanismos de acción más importantes reconocidos para la acción
farmacológica son dos: 1. aquellos que inhiben la recaptación del
neurotransmisor desde el espacio entre dos neuronas la sinapsis, hacia la
neurona presináptica, lo que consigue la acumulación del mensajero en el
espacio intersináptico, facilitando su acción sobre la neurona postsináptica. En
donde se ubica la mayoría de fármacos disponibles actualmente. 2. aquellos que
inhiben la enzima monoaminoxidasa, presente en el espacio intersináptico y que
27
normalmente inactiva o desintegra el neurotransmisor que sale desde la neurona
presináptica hacia la neurona postsináptica pasando por el espacio
intersináptico. Los ISRS pertenecen a un tercer grupo en donde su principal
característica en la especificidad sobre el neurotransmisor serotonina, en cuanto
a la capacidad de inhibir la recaptación del neurotransmisor desde la sinapsis
hacia la neurona presináptica, de manera que existe una mayor cantidad
disponible para que actúe sobre el receptor de la neurona postsináptica. Esta
mayor selectividad para interferir con la actividad serotoninérgica determina una
menor posibilidad de actuar sobre otros sistemas bioquímicos, lo que produce
menos efectos colaterales.
TRASTORNOS QUE SE PUEDEN TRATAR CON ISRS
28
Una de las principales ventajas del uso de los antidepresivos inhibidores
selectivos de la recaptación de Serotonina ISRS es que son el fármaco de
elección en trastornos de diversa sintomatología o puedes ser de ayuda en
trastornos de distintos tipos como (Depresivos, Ansiosos, de personalidad,
alimenticios, del sueño, sexuales).
Un síndrome de deficiencia serotoninérgica puede manifestarse como depresión,
ansiedad, pánico, fobias, obsesiones, compulsiones, pérdida del control de los
impulsos o trastornos de la alimentación, lo que fundamenta el hecho de que los
¨antidepresivos¨ ISRS puedan ser más que simples antidepresivos, el fármaco
de elección ante diversas manifestaciones clínicas.
Tal como se mencionó en el apartado de mecanismos de acción y según refiere
Tamayo JM (2006), la desinhibición de la vías serotoninérgicas hacia la corteza
prefrontal daría cuenta del efecto antidepresivo, mientras la desinhibición de las
proyecciones a los ganglios basales explicaría el efecto antiobsesivo, la
proyecciones al sistema límbico e hipocampo le confieren su efecto antipánico y
sobre el hipotálamo, su efecto antibulímico. El efecto de los ISRS sobre los
parámetros del sueño es similar en general, con reducción de la fase REM y
disminución del sueño de ondas lentas (Sharpley & Cowen, 1995).
López F. y Álamo C. (2006) haciendo referencia a la evaluación de la calidad de
vida en ensayos de pacientes con síntomas depresivos y ansiosos, concluye que
los ISRS son eficaces sobre todo en cuadros de depresión moderada crónica y
en la depresión recurrente, porque, al parecer no inducen una personalidad
depresiva.
El impacto de los antidepresivos sobre el bienestar subjetivo, de acuerdo con las
escalas de evolución, tienen un efecto retrasado, sin embargo en el tratamiento
a largo plazo de los pacientes unipolares, los ISRS son muy eficaces.
En cuanto a los trastornos de ansiedad, refieren que en estos, el uso de los
ISRS reflejó una mejoría en la calidad de vida “sin efectos reparadores del
ánimo”.
Trastornos depresivos:
La depresión es una alteración en el estado de ánimo, de diversa intensidad y
temporalidad. Puede aparecer junto con síntomas físicos. Intervienen en su
manifestación diversos factores como la personalidad, así como factores
genéticos, bioquímicos y ambientales.
Noguera R. (2004) la describe de con los siguientes campos de deterioro:
síntomas nucleares (ánimo deprimido, disminución o pérdida de la capacidad de
disfrutar, disminución del nivel de la capacidad de soportar el dolor y el estrés,
disminución de vitalidad, alteración de los ritmos circadianos en relación con el
sueño), accesorios (disminución de la capacidad de concentración y de
mantener la atención, disminución de la autoestima y sentimientos de
29
inferioridad, pérdida o falta total de ilusión por el futuro junto a ideas de culpa,
pensamientos de muerte, alteraciones del sueño, alteraciones del apetito) y
orgánicos (quejas somáticas inespecíficas que pueden referirse a cualquier parte
del cuerpo).
Rodés J., Piqué J.M. y Trilla A. (2007) mencionan que los fármacos
antidepresivos han cambiado sustancialmente el diagnóstico de la depresión,
reduciendo no sola la intensidad de los síntomas y la duración de la enfermedad,
sino también evitando las frecuentes recaídas. El grado de respuesta de un
primer episodio de depresión a los antidepresivos, se sitúa entre 60% a 70%.
Agregan que deben considerarse diversos factores clínicos antes de elegir un
antidepresivo, así como que la historia de una respuesta positiva previa, en un
episodio anterior, es un indicador muy fiable de elección. Otros factores son los
trastornos médicos asociados, la historia familiar de respuesta, las potentes
interacciones con otros fármacos, la naturaleza de los síntomas depresivos y las
preferencias del paciente.
Refieren también que de las diversas familias de antidepresivos, los clásicos
tricíclicos y tetracíclicos, han pasado a ser fármacos de segunda elección frente
a los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como
fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram) e ISRN (inhibidores
selectivos de la recaptación de noradrenalina como venlafaxina y duloxetina).
Esta tendencia se apoya en diversos estudios controlados que demuestra una
eficiencia similar de todos los antidepresivos, aunque menor riesgo de efectos
adversos con los nuevos. No obstante determinados pacientes parecen
responder exclusivamente a los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo
imipramina o nortriptilina).
Dado que la depresión es una enfermedad recurrente, es decir que el paciente
puede sufrir diversos episodios a lo largo de la vida, el tratamiento no se limita a
la utilización de un antidepresivo durante la fase aguda de la enfermedad. En
general la mayoría de pacientes requieren tratamientos prolongados. En efecto,
frente a un primer episodio de depresión, la duración del tratamiento
farmacológico no es menor de seis meses (usualmente de seis a doce meses).
Esta medida terapéutica ha demostrado una reducción significativa de síntomas
residuales que peden condicionar futuras recaídas. Para los pacientes que han
sufrido dos o más episodios, la duración del tratamiento alcanza los tres años.
Finalmente cuando un paciente presenta un episodio depresivo tardío (después
de haber cumplido los 65 años) se recomiendo un tratamiento profiláctico
ininterrumpido.
Se puede hablar de trastornos depresivos, puesto que existen muchas formas
clínicas de depresión, y ante tanta diversidad es difícil poder hablar de un
substrato biológico común.
En cuanto a etiología, se considera que, sobre una predisposición genética y con
la influencia de factores ambientales y educacionales, se produce un trastorno
bioquímico a nivel del sistema límbico consistente en la disregulación de varios
30
sistemas de neurotransmisión, siendo uno de los principalmente afectados el
serotoninergico.
Tamayo JM (2006) refiere en cuanto al uso de ISRS en trastornos depresivos:
Los ISRS son eficaces en el manejo de la depresión mayor, recurrente o de
episodio único, en la depresión bipolar, distimia, depresión atípica y depresión
geriátrica.
En cuanto a la Depresión psicótica, aunque la combinación de ISRS con
antipsicóticos probado ser tan eficaz como la combinación triciclicos antipsicóticos para el control de la depresión psicótica, estudios recientes
señalan que la administración en forma de monoterapia de estos medicamentos
puede ser suficiente para la respuesta con menor incidencia de efectos
adversos. Esto ha sido explorado con Sertralina, Fluvoxamina y Fluoxetina. El
efecto posiblemente radica en la acción inhibitoria sobre la liberación de
dopamina ejercida por la interacción de la serotonina con los heteroreceptores 5HT2A (Tamayo, 1996).
Noguera R. (2004) en cuanto al tratamiento de fases depresivas en un trastorno
bipolar señala en los últimos 20 años, nuevos fármacos (los ISRS y los
antidepresivos de última generación), más selectivos y sin apenas actividad
sobre receptores muscarínicos, alfa-adrenérgicos e histaminérgicos, presentan
una eficacia similar a la de los antidepresivos clásicos, pero con un perfil de
efectos secundarios mucho más favorable. Refire también que la medicación no
se debe suspender antes de nueve o preferiblemente doce meses de
tratamiento, siempre y cuando los síntomas hayan desaparecido en su totalidad
y si se trata de un primer o segundo episodio depresivo. Si se decide retirar el
tratamiento, se ha de hacer de forma paulatina y con una valoración constante
del estado del paciente.
Trastornos Ansiosos:
Martínez S., Sáiz P. y Garcia M. (2008) señalan que los estudios
epidemiológicos de los trastornos de ansiedad muestran tasas de prevalencia
elevadas. Se calcula que a lo largo de la vida cerca del 20% de la población
presenta algún trastorno de ansiedad. En general, la proporción en cuanto al
sexo señala que son más frecuentes en las mujeres que en los hombres, a
excepción del trastorno obsesivo-compulsivo y la fobia social.
En cuanto a los tratamientos farmacológicos según los distintos trastornos
refieren que los siguientes tratamientos:
Para el trastorno de pánico, los fármacos de primera elección son los ISRS; en
concreto están indicados citalopram, escitalopram, paroxetina y sertralina. Los
rangos de dosis son similares a los recomendados para los trastornos
depresivos. Se mantendrá el tratamiento con ISRS durante al menos 1 año en
dosis plena y otros 3 años a media dosis.
Los ISRS son eficaces en el pánico y la agorafobia, en las siguientes
condiciones: pacientes con escasa severidad, con crisis con síntomas limitados,
en ausencia de una evitación extensa, predominio de hipocondrías, comorbilidad
31
con depresión secundaria. Según estudios, la Sertralina fue uno de los ISRS que
demostró mejor respuesta para el tratamiento de trastorno de pánico.
En cuanto a la Fobia social en la actualidad hay un claro consenso en la
utilización de ISRS como tratamiento de primera elección para la fobia social no
complicada. En concreto, son 2 los ISRS que han obtenido la indicación
terapéutica: escitalopram y paroxetina. La dosificación es similar a la
determinada para los trastornos depresivos, y puede aumentarse de manera
progresiva en caso de falta de mejoría. Otro fármaco indicado es la venlafaxina.
En los trastornos más resistentes pueden prescribirse IMAO.
En la Fobia simple o específica se consideran de utilidad los ISRS y las
benzodiacepinas, como se exponen en otros tipos de fobias.
Para el Trastorno de ansiedad generalizada los fármacos de primera elección
son los antidepresivos. Entre ellos, escitalopram, paroxetina y venlafaxina, así
como los antidepresivos tricíclicos no sedativos (imipramina y clomipramina). De
nuevo la dosificación es similar a la de otros trastornos de ansiedad o del estado
de ánimo. No obstante, en este trastorno también está indicado otro fármaco
perteneciente a un grupo distinto, la pregabalina, en dosis entre 150 y
600 mg/día. El tratamiento se mantiene durante un período de tiempo
prolongado, originado por la tendencia a la cronicidad del trastorno. Otras
posibilidades terapéuticas que se contemplan son la buspirona y la hidroxicina.
En el trastorno obsesivo-compulsivo son los antidepresivos de acción
preferentemente serotoninérgica en dosis muy elevadas. Los ISRS son de
primera elección y tienen indicación para este trastorno escitalopram, citalopram,
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. En caso de ineficacia, se
recomienda el cambio de un ISRS a otro; en segundo lugar, el cambio por
clomipramina, y, finalmente, la combinación de 2 ISRS.
En los Trastorno por estrés postraumático, se recomienda el inicio del
tratamiento en aquellos casos en que la sintomatología persiste durante al
menos 3 o 4 semanas. Los fármacos de primera elección son los ISRS, en
concreto la paroxetina y la sertralina, o bien la venlafaxina. Los fármacos de
segunda línea son los antidepresivos tricíclicos y los IMAO.
Tamayo (2006) refiere en cuanto al uso de ISRS en ciertos trastornos ansiosos:
En cuanto al trastorno obseso-compulsivo, inicialmente los ISRS como
Fluoxetina, Fluvoxamina y Sertralina se consideraban como un tratamiento
alternativo en pacientes refractarios a la Clomipramina o con intolerancia a sus
efectos adversos (Owen, 1992). Esto se hacía basado en un meta análisis que
sugería que la Clomipramina podía ser más efectiva que los ISRS en el
tratamiento del TOC con tasas de eficacia del 60% vs. 44% para ISRS.
Actualmente son propuestos como los medicamentos de elección en este
trastorno por la menor tasa de abandonos de los pacientes y similar eficacia a la
Clomipramina con tasas de respuesta entre 20% y 40% (Tollefson et al., 1994c ;
Greist et al., 1995a).
En cuanto al trastorno de pánico, la mayor cantidad de estudios se ha llevado a
cabo con Paroxetina, Fluvoxamina y Fluoxetina en su orden. Estos tres ISRS
han demostrado ser tan eficaces como los ADTs (Imipramina en el control de las
32
crisis de pánico (Schneier et al., 1990 ; Hoehn-Saric et al., 1993 ; Oehrberg et
al., 1995).
Se han hecho estudios sobre su utilidad en fobia social generalizada, con buena
tolerancia y eficacia durante 6 meses por lo menos.
En trastorno de pánico condujo a una reducción significativamente mayor de los
ataques de pánico significativamente superior al placebo, especialmente a dosis
de 40 mg./día. El 86% de los pacientes tomando esta dosis no volvieron a
presentar ataques de pánico durante las 10 semanas que duró el estudio. Con
20 mg./día las tasas de respuesta fueron de 65%.
En trastorno obseso-compulsivo varios estudios han demostrado la utilidad de
Paroxetina, con dosis cercanas a 60 mg./día, además se han hecho estudios
sobre su utilidad en fobia social generalizada, con buena tolerancia y eficacia
durante 6 meses por lo menos.
Trastornos de personalidad
Silva H., et al. (2010) refieren que la impulsividad, la inestabilidad afectiva, las
conductas rabiosas o agresivas y de automutilación son algunas de las
características centrales en los pacientes con trastorno límite de personalidad y
que hay fuertes evidencias de que las conductas impulsivas se asocian a una
disfunción del sistema serotoninérgico central. Mencionan que se han descrito
reducciones en los índices de función serotoninérgica en sujetos con trastorno
de personalidad y con historia de conductas agresivas e impulsivas, por lo que
los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) son fármacos
ampliamente utilizados en el tratamiento de los pacientes con trastorno límite de
personalidad. Así mismo mencionan que los ISRS han sido propuestos como
medicamentos de primera línea para el control de la rabia, la ansiedad, la
labilidad anímica, la agresividad impulsiva y las conductas de automutilación.
Mencionan también que la American Psychiatric Association, en su guía práctica
para el tratamiento del trastorno límite de personalidad, también adopta esta
recomendación.
Por su parte Marín J. y Fernández M.J. (2007) señalan que tradicionalmente, se
ha considerado que los sujetos con un trastorno de personalidad no se podían
beneficiar del tratamiento farmacológico, pero intrínsecamente serían incapaces
de modificar la personalidad. Sin embargo, la farmacoterapia se está
convirtiendo en una práctica habitual en el tratamiento de los trastornos de
personalidad, pese a que no existe ningún medicamento aprobado para este tipo
de afecciones porque no está demostrada, en absoluto, la especificidad de los
mismos.
Los trastornos de personalidad se consideran como una encrucijada de teorías,
investigación y conceptualización. Pero en este cruce de caminos, los sujetos
afectos de estos cuadros necesitan ser tratados. Se acepta, desde un
acercamiento psicopatológico dimensional, que los trastornos de personalidad
constituyen una afectación crónica del humor, impulsividad, agresividad,
cognición o ansiedad, existiendo un correlato biológico, más o menos complejo,
para varias de estas dimensiones. Este paradigma facilita y justifica el abordaje
33
psicofarmacológico de los trastornos de personalidad. De hecho, diversos
estudios basados en las dimensiones clínicas de estos trastornos sugieren que
la psicofarmacología puede ser beneficiosa en la sintomatología de los
trastornos del estado de ánimo, incluida la inestabilidad afectiva y la depresión
transitoria, en la impulsividad y la agresividad, en los síntomas psicóticos y
distorsiones cognitivas y en la ansiedad de estos sujetos.
Basado en las anteriores premisas Los antidepresivos ISRS son el tratamiento
de primera elección para la conducta impulsiva y desinhibida en trastornos de
personalidad. El efecto de los ISRS sobre la conducta impulsiva es
independiente del efecto sobre la depresión.
Los efectos de los ISRS sobre la impulsividad aparecen antes que los efectos
antidepresivos, con un inicio de acción en pocos días. La interrupción del
fármaco tras un tratamiento con éxito da como resultado la reemergencia de la
agresión impulsiva. La duración del tratamiento está determinada por el estado
clínico del paciente, incluyendo el riesgo a la exposición a acontecimientos
estresantes y el progreso en habilidades de afrontamiento.
En el caso de que haya una eficacia parcial, o donde la necesidad clínica sea
urgente, deben añadirse bajas dosis de neurolépticos
En el caso de la falta de eficacia del ISRS, y cuando el tiempo lo permita, puede
considerarse un segundo ensayo con otro ISRS.
La eficacia parcial del ISRS puede potenciarse mediante la adición de carbonato
de litio por sus efectos anti-impulsivos demostrados.
Hernán et. al. (2003) refieren que el trastorno límite de personalidad presenta
entre sus características fundamentales la impulsividad y la inestabilidad
afectiva, especialmente la tendencia al ánimo disfórico y ansioso. La American
Psychiatric Association (APA), en su guía práctica para el tratamiento de los
trastornos límite de personalidad, recomienda a los ISRS como fármacos de
primera línea para tratar el descontrol de impulsos y la falta de regulación
afectiva. Estas recomendaciones están basadas en la evidencia aportada por
estudios abiertos y unos pocos controlados con placebo.
Trastornos alimenticios
Rodés J., Piqué J.M. y Trilla A. (2007) describen los trastornos del
comportamiento alimentario como patologías psiquiátricas que se caracterizan
por una alteración grave de la cantidad y forma de comer, que se acompaña, en
general, de una preocupación exagerada respecto a la comida, el peso y la
forma corporal y que llevan al paciente a situaciones físicas que representan
riesgo para la salud.
Entro de una de las prioridades que plantean Rodés J., Piqué J.M. y Trilla A.
ante los trastorno alimentarios, está el manejo de síntomas depresivos y
ansiosos, labor en la que los antidepresivos ISRS pueden jugar un papel
importante.
Tamayo JM (2006) refiere que los efectos terapéuticos de la Fluoxetina también
se han observado con pacientes que presentan trastornos de la alimentación. En
34
anorexia nervosa se ha encontrado disminución de los pensamientos obsesivos
acompañantes, disminución de los síntomas depresivos y ganancia de peso.
En bulimia nervosa y obesidad la Fluoxetina a dosis de 60 mg./día es útil no sólo
por el control de la ingesta compulsiva de alimentos, sino también por la
disminución de peso en pacientes obesos, pues hay evidencia que en la
obesidad están involucrados mecanismos serotoninérgicos en el hipotálamo
medio que controlan la saciedad y el consumo de carbohidratos. Sin embargo, el
efecto puede disminuir a partir del tercer o cuarto mes.
Miján A. (2004) señala que en el caso de la anorexia nerviosa, la American
Psychiatric Association (APA) recomendó el uso de antidepresivos únicamente
para prevenir recaídas en pacientes que ya han recuperado su peso y para tratar
la comorbilidad asociada a la AN, como depresión o problemas obsesivocompulsivos, así como para mejorar los síntomas ansiosos.
En la actualidad, a inmensa mayoría de las anorexias se tratan con
antidepresivos independientemente del peso.
Refiere también que los ISRS se recomiendan habitualmente como tratamiento
farmacológico de primera elección en la bulimia nerviosa, en la que parecen
provocar cambios de actitud clínicamente significativos.
Numerosos clínicos sugieren prescribir sistemáticamente los antidepresivos en
tres situaciones, siendo estas: 1) cuando hay una clara existencia de
coexistencia de trastornos afectivos, especialmente si estos se hayan en la base
del trastorno alimentario; 2) en pacientes que continúan deprimidos a pesar de la
mejoría, de su trastorno alimentario, conseguida con otras terapias y 3) en los
que responden poco o nada a la psicoterapia.
Trastornos del sueño:
Uno de los trastornos en donde los ISRS pueden ser de utilidad es el insomnio,
el cual es la alteración del sueño más frecuente. Su ayuda puede ser de una
manera secundaria pero curativa igualmente como refiere Cañellas F. (2004) al
mencionar que en estudios recientes se afirma que el 28% de insomnes
presenta además otro trastorno psiquiátrico asociado. Siendo los más frecuentes
la depresión y la ansiedad.
Cañellas F. menciona que entre los compuestos más utilizados en los últimos
años en el tratamiento del insomnio en pacientes insomnes y en depresivos con
insomnio están la trazodona y la mirtazapina, ambos con un mejor perfil de
efectos secundarios. La trazodona es un antidepresivo ISRS atípico, por su
efecto sedativo debido a su acción antagonista sobre los receptores 5HT2 y alfa
1. Menciona Cañellas que un amplio estudio confirma la eficacia de la trazodona
para mejorar la ansiedad y el insomnio en pacientes depresivos en toma única
nocturna. También ha demostrado ser un hipnótico efectivo y seguro en
pacientes con insomnio secundario al tratamiento con antidepresivos
estimulantes como la fluoxetina.
En cuanto a la administración refiere que en insomnio secundario a trastorno
depresivo, se debe administrar el antidepresivo de elección a dosis plenas y en
35
insomnio crónico y abuso de sustancias dar preferentemente antidepresivo
sedativo a dosis bajas, en toma nocturna.
Trastornos sexuales
Refiere Pinheiro (s.f.) que el principal efecto adverso de los ISRS son las
disfunciones sexuales, incluidas la disminución de la libido y la dificultad para
llegar al orgasmo, lo que si bien representa una desventaja en el tratamiento de
otros trastornos, los convierte en una opción en el tratamiento de la eyaculación
precoz.
Por su parte Cardona W. (2010) en una trabajo realizado para evaluar la
definición y el tratamiento de la eyaculación precoz, concluye que hay diversas
definiciones sin un consenso sobre las mismas, pero señala que implica tres
características específicas que son: el corto tiempo de latencia eyaculatoria
intravaginal, la falta de control voluntario sobre el reflejo eyaculatorio y la
insatisfacción sexual por uno o ambos en la pareja.
Si bien se señala como un factor fundamental el aspecto psicológico, se
recomienda como parte del tratamiento, intervenciones psicológicas,
comportamentales y farmacológicas. Dentro de estas últimas se destaca el uso
de Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En cuanto a
estos menciona que aumenta el nivel extracelular del neurotransmisor
serotonina mediante la inhibición de su recaptación dentro de la célula
presináptica, aumentando el nivel de serotonina disponible para unirse a los
receptores postsinápticos. Refiere que el tratamiento diario con paroxetina,
aumenta el TLEI (corto tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal) alrededor de
8.8 veces en comparación con el placebo.
Otros beneficios
Tamayo JM (2006) refiere de la Fluoxetina en base a distintos estudios que ha
probado ser eficaz en otros trastornos tan diversos como migraña (profilaxis),
parafilias (fetichismo, exhibicionismo, voyeurismo), adicciones sexuales no
parafílicas (masturbación compulsiva, dependencia a la pornografía), trastorno
de personalidad limítrofe, autoagresión en retardo mental, síntomas negativos de
la esquizofrenia tipo II, hipocondriasis en ausencia de síntomas depresivos
marcados, cataplejia y parálisis del sueño y fibromialgia. La Fluoxetina también
ha sido útil en pacientes autistas con TOC y pobre control de impulsos y en la
reducción de los síntomas de TDAH.
En cuanto a la Sertralina menciona que también ha demostrado ser eficaz sin
asociarse a antipsicóticos en el manejo de la depresión delirante. En el manejo
del trastorno disfórico premenstrual ha probado ser mejor que el placebo en la
reversión de la sintomatología depresiva, en la recuperación del funcionamiento
laboral y familiar, así como en la distímia, pedofilia, bulimia nervosa, trastornos
de personalidad con componente impulsivo-agresivo, trastorno de Tourette y
tricotilomanía, disminución del "craving" y el uso de cocaína.
36
En cuanto al Citalopram refiere que ha sido estudiado además en el control de la
agresividad en pacientes esquizofrénicos crónicos hospitalizados con
comportamiento disruptivo y fue evaluado en pacientes con trastorno de pánico
en un estudio abierto con adecuados resultados. Un estudio abierto con 29
pacientes obseso-compulsivos mostró que Citalopram es tan eficaz como los
otros ISRS en este trastorno con tasas de respuesta del 76% a dosis de 40 mg.
y 60 mg./día.
Rojtemberg S. (2001) describe que la serotonina tiene una amplia distribución en
el organismo y la fracción que se sintetiza a nivel del sistema nervioso central es
pequeña a comparación del resto de la que se produce en el organismo.
Además no atraviesa la barrera hematoencefalica pero si sus precursores.
Por lo tanto, el dosaje periférico de los metabolitos de la serotonina como
representante del desbalance serotoninérgico central en la depresión no tiene
sustento científico para ser utilizado ni como diagnostico y tampoco como
marcador de estado, de evolución o de pronóstico.
Este desbalance parece estar relacionado con numerosos cuadros psiquiátricos
como la depresión, la impulsividad, la conducta suicida (aumento de densidad de
los 5HT2), el trastorno obsesivo compulsivo, los trastornos del sueño, las
adicciones, la bulimia, los trastornos ansiosos y entre ellos el trastorno de
pánico, las fobias y el síndrome premenstrual.
Por lo citado, a los ISRS se les ha encontrado aplicación en el tratamiento de
una amplia gama de patologías.
Pero, mas allá de que comparten el mecanismo de acción, no tienen eficacias
cruzadas como tampoco iguales niveles de tolerancia/aceptabilidad.
Esto implica que si un ISRS no fue eficaz en el tratamiento de un trastorno si
puede ser lo otro, y si un ISRS no se tolera bien se puede cambiar por otro.
Por su parte Hernán et. al. (2003) refieren que múltiples evidencias sugieren que
el sistema serotoninérgico tiene un importante papel en el control de las
conductas agresivas e impulsivas. Experimentos efectuados en modelos
animales concluyen que estas conductas aumentan cuando se reducen las
concentraciones cerebrales de serotonina y pueden ser parcialmente reducidas
por la administración de triptófano, precursor de serotonina. Por otra parte, ratas
que carecen del gene que codifica para el receptor de serotonina 5-HT1B
(obtenidas por la técnica de "gene knock-out") exhiben conductas agresivas y
preferencia por el alcohol y la cocaína en comparación con las ratas normales.
Hallazgos similares se han efectuado en seres humanos empleando diferentes
técnicas. Los estudios de serotonina en plaquetas encuentran una relación
inversa entre los niveles de este neurotransmisor y los niveles de impulsividad y
agresividad. También los niveles reducidos de 5 hidroxi indol acético (5-HIAA) en
líquido cefalorraquídeo (LCR) se han asociado con una variedad de medidas de
agresividad, tales como criminalidad, hostilidad (evaluada clínicamente o por
cuestionarios autoadministrados) e irritabilidad. El empleo de pruebas
neuroendocrinas, como la prueba de estimulación de prolactina por agonistas
serotoninérgicos (tales como fenfluramina o buspirona), han encontrado una
37
respuesta aplanada de prolactina en pacientes con trastornos de personalidad e
intentos de suicidio o irritabilidad.
La depresión también ha sido asociada con disfunciones del sistema
serotoninérgico. Varios estudios han encontrado niveles reducidos de 5-HIAA en
el LCR de pacientes depresivos, especialmente en quienes han tenido intentos
de suicidio. Por su parte, una rápida disminución de los niveles de triptófano
produce una baja del ánimo en sujetos sanos, o una recaída en pacientes
depresivos previamente estabilizados. Varios estudios neuroendocrinos también
sugieren una disfunción serotoninérgica en pacientes depresivos. El recuento de
receptores serotoninérgicos en el cerebro de pacientes con antecedentes de
depresión apunta en el mismo sentido, particularmente en los que cometen
suicidio.
En síntesis, tanto las conductas impulsivas y agresivas como la depresión
estarían asociadas a una alteración de la función serotoninérgica. Este hecho es
congruente con el empleo de fármacos que aumentan la neurotransmisión
serotoninérgica para tratar estas condiciones. Entre dichos fármacos, los más
utilizados son los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS).
La impulsividad y la inestabilidad afectiva han sido consideradas dos
dimensiones separadas. Ambas parecen estar vinculadas con la función
serotoninérgica, pero en la inestabilidad afectiva también puede estar
involucrados mecanismos noradrenérgicos. Por lo tanto, las vías por las cuáles
los ISRS producen la mejoría de estas dimensiones psicopatológicas pueden
diferir, lo que podría manifestarse por diferentes patrones de respuesta frente a
la administración de estos fármacos.
USO DE LOS ISRS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES
38
Salazar M, Peralta C y Pastor F. (2009) refieren que varios metaanálisis
publicados al inicio de la pasada década, acerca de la eficiencia de los ISRS en
el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes, concluyeron que
citalopram, paroxetina y sertralina no presentaba eficiencia diferente a placebo a
las 8-12 semanas de tratamiento y sugirieron un incremento del riesgo de
ideación o conducta suicida generando una alerta importante en lo medios de
comunicación, lo cual resultó en una drástica disminución de casos recetados
con estos medicamentos. Refieren también que la controversia generada por
estos estudios dista mucho de haber concluido y, si bien no hay evidencia de la
relación de la sertralina con mayores tasas de suicidio, los consensos
recomiendan la fluoxetina como antidepresivo de primera elección, en el
tratamiento de la depresión infantojuvenil. Concluyen que en cualquier caso, el
tratamiento farmacológico de la depresión en niños y adolescentes, supone un
balance riesgo/beneficio y que es necesario conocer adecuadamente los
antecedentes de respuesta previa a antidepresivos, existencia o no de ideación
suicida y monitorización adecuada de la presencia de activación o hipomanía.
Toro J. y Rey J. (2005) señalan que desde hace tiempo se ha alegado que la
fluoxetina aumenta el riesgo de suicidio en adultos, pero hasta la fecha nunca ha
podido probarse de forma concluyente. A pesar de que la prescripción de ISRS
en niños y adolescentes ha aumentado espectacularmente en los últimos años,
son muy escasas las publicaciones que denuncien el aumento de conductas
suicidas en menores tratados con estos medicamentos. Este hecho indica que o
bien el supuesto incremento de conducta suicida es un problema de muy baja
incidencia, o que los médicos no lo perciben (quizá por creer que se debe a la
depresión y no al medicamento), o no informan acerca de su existencia.
Agrega que los escasos estudios epidemiológicos disponibles dibujan una
imagen poco clara. En primer lugar, los ISRS son medicamentos más seguros
que los antidepresivos tricíclicos. En segundo lugar, la tasa de suicidio en
menores comenzó a disminuir por primera vez desde finales de la década de los
años noventa en la mayoría de países occidentales, tasa que había ido
aumentando inexorablemente desde la Segunda Guerra Mundial. Este descenso
parece debido a muchos factores, pero algunos expertos creen que está
asociado al aumento del uso de ISRS en menores. En tercer lugar,
investigaciones en las que se examinan víctimas de suicidios han hallado que
los ISRS habían sido consumidos en menos casos de los que cabía esperar.
Desde hace mucho tiempo los psiquiatras saben que algunos pacientes
depresivos experimentan un incremento de conductas suicidas y, por tanto, de
tentativas de suicidio al iniciar el tratamiento con cualquier antidepresivo. No
puede olvidarse que la ideación suicida es muy frecuente en el trastorno
depresivo y que los antidepresivos tienen un efecto desinhibidor, por lo que
pueden reactivar la conducta suicida hasta ese momento bajo el ¨control¨ de la
inhibición depresiva. Así pues, los ISRS pueden aumentar la conducta
autodestructiva en un pequeño porcentaje de menores, lo que no es posible
ignorar. Pero ello no significa necesariamente que aumente el número de
suicidios. Por el contrario, el tratamiento con antidepresivos parece reducir el
39
riesgo de suicidio a largo plazo. Es posible que suicidio y conducta
autodestructiva, aunque relacionados entre sí, entrañen mecanismos distintos.
Así, en algunos niños y adolescentes los ISRS pueden producir inquietud,
irritabilidad, agitación y disforia, es decir, lo que se conoce como ¨activación¨ o
hipomanía. Y los pacientes que presentan activación manifiestan conductas e
ideas afines al suicidio 7 veces más a menudo que los que no la tienen. Esta
asociación subraya la necesidad de que el clínico observe y trate los efectos
secundarios, que aumentan con las dosis
Concluye Toro J. y Rey J. comentando que el temor a prescribir un ISRS no
debe llevar a prescribir de nuevo tricíclicos. Éstos son más tóxicos y menos
eficaces en menores. El suicidio es el resultado de agentes muy complejos que
incluye factores individuales, familiares y sociales, así como depresiones y otros
trastornos psiquiátricos.
Soutullo C., Mardomingo M.J. (2010) por su parte refieren que los ISRS son los
psicofármacos más usados y de primera elección debido a su gran efectividad,
buena tolerancia y seguridad. Disminuyen los síntomas depresivos, las
conductas impulsivas y agresivas y las ideas de suicidio. Mencionan que se ha
descrito eficiencia en niños desde los 7 años, pero por otra parte señalan que los
niños presentan una tasa de respuesta de entre el 40 y el 70% similar al de los
adultos, aunque también refieren que los niños obtienen con placebo, una tasa
de entre el 30 y el 60%. Así mismo concluyen que el ISRS de elección en niños
y adolescentes debe ser la fluoxetina.
Pacheco B. y Ventura T. (2009) señalan que la farmacoterapia debería ser
considerada en el tratamiento de los trastornos de ansiedad si la sintomatología
es severa o invalida notoriamente el funcionamiento del niño, o en el caso de
que de 6-8 semanas de psicoterapia (considerando la intervención con los
padres), no logró reducir los síntomas ansiosos en el niño. Los fármacos de
primera elección en el tratamiento del TAS son los inhibidores selectivos de
recaptación de serotonina. Los ISRS han demostrado su efectividad en el
tratamiento de los trastornos de ansiedad y los trastornos del ánimo por su
efecto ansiolítico y antidepresivo. Estudios controlados demuestran la eficacia y
la seguridad de los ISRS en niños y adolescentes con trastornos de ansiedad.
Dentro de los ISRS se ha comprobado la eficacia de la fluoxetina en el
tratamiento con niños, algunos pacientes que no han respondido a
intervenciones terapéuticas han presentado mejoría sintomática al uso de este
fármaco. Los efectos colaterales de la fluoxetina son sido leves y breves. La
sertralina y fluvoxamina, también fármacos ISRS, han demostrado ser más
eficaces que placebo en la disminución de síntomas ansiosos. Esta reducción
sintomática se ha asociado a mejoría clínica global. Una segunda línea de
farmacoterapia pueden ser las benzodiacepinas, tales como el alprazolam y el
clonazepam. Estos medicamentos con efecto ansiolítico más inmediato, podrían
ser utilizados en conjunto con los ISRS mientras se espera que comience el
efecto de estos últimos que usualmente toma de 1 a 2 semanas.
40
USO DEL LOS ISRS DURANTE EL EMBARAZO
41
Ramió X. y Aguilera C. (2007) manifiestan que se ha constatado que un
considerable número de mujeres toma estos antidepresivos durante el
embarazo. Estas circunstancias podrían deberse, en parte, a que los ISRS se
utilizan además en indicaciones diferentes de la depresión, y a que cuando se
comercializaron pudo crearse una falsa idea de seguridad al clasificarlos la Food
and Drug Administration (FDA) estadounidense en el grupo B de su clasificación
de riesgo teratogénico (los estudios realizados en animales no mostraban
teratogenicidad y no había estudios controlados en humanos). Actualmente, esta
situación ha cambiado y su seguridad durante el embarazo es controvertida.
En una revisión de los datos disponibles sobre la seguridad de los
antidepresivos durante la gestación no se constató que la toma de ISRS se
asociara a un mayor riesgo para el feto de presentar malformaciones congénitas
mayores. No obstante, se hacía mención a una mayor incidencia de tres
anomalías menores o más (defecto estructural que no tiene importancia
cosmética o funcional y que suele ocurrir en menos del 4% de la población
general).
Recientemente se han dado a conocer otros datos controvertidos sobre la
seguridad de la paroxetina. Las agencias reguladoras estadounidense (FDA) y
canadiense (Health Canada) advirtieron en septiembre y diciembre de 2005 del
posible riesgo de malformaciones congénitas relacionadas con la toma de
paroxetina durante el primer trimestre. Se basaron en los datos preliminares no
publicados de un estudio retrospectivo realizado por el laboratorio fabricante y
en algunos datos presentados en congresos. El estudio se realizó con una base
de datos administrativa, y aunque no era el objetivo principal, se detectó que la
exposición a paroxetina durante el primer trimestre doblaba el riesgo de
malformaciones congénitas mayores frente a otros antidepresivos, y en concreto
incrementaba el riesgo de malformaciones. Se observó una tendencia similar en
los expuestos a fluoxetina, pero sin llegar a la significación estadística.
Por otro lado, se han descrito complicaciones obstétricas o perinatales con el
uso de ISRS. Algunos estudios han notificado un ligero incremento del riesgo de
aborto, de parto prematuro y de bajo peso al nacer. No obstante, no se puede
descartar que la propia depresión pueda haber actuado como un factor de
confusión, ya que se ha sugerido que en sí misma puede predisponer a estos
acontecimientos adversos. También se han descrito síntomas que denotan una
pobre adaptación neonatal (inquietud, alteración del tono muscular, llanto débil o
ausente, dificultad respiratoria, hipoglucemia, puntuación baja en la prueba de
Apgar y convulsiones) en los niños expuestos hasta el momento del parto a los
ISRS. La presencia de estos síntomas se ha observado en alrededor del 30% de
los niños expuestos a ISRS hasta el final del embarazo, en comparación con un
6-9% en los no expuestos o expuestos al principio.
Reece A. (2010) cita a Worley L. y Melville J. al referir que las mismas describen
que los trastornos psiquiátricos son frecuentes durante el embarazo y el periodo
de postparto, aunque muchas veces pasan inadvertidos y no se tratan.
Alrededor de una cuarta parte de las mujeres embarazadas y puérperas pueden
experimentar un trastorno psiquiátrico pero la mayoría de estas pacientes no
42
reciben un tratamiento adecuado como parte de su atención obstétrica. El
maneo de los trastornos psiquiátricos es complicado por el embarazo y el riesgo
potencial para el feto.
Las mujeres con antecedentes de depresión tienen un 25 % de posibilidades de
desarrollar depresión post-parto mientras que las mujeres con antecedentes de
depresión postparto tienen un 50% de probabilidades de recurrencia y deben ser
controladas en forma estricta durante el embarazo y el puerperio.
Tanto la depresión como la ansiedad materna se relacionan con
comportamientos adversos para la salud, que a su vez contribuyen a provocar
evoluciones desfavorables del embarazo.
En un estudio las mujeres embarazadas deprimidas tuvieron 4.1 veces mas
probabilidades de ser fumadoras que las no deprimidas.
Los trastornos depresivos afectan al 9-23% de las mujeres antes del parto y al
12-16% de las mujeres después del parto.
Se cree que el periodo post parto es una época con riesgo elevado de
exacerbación de los síntomas relacionados con trastorno de ansiedad.
La prevalencia de la crisis de pánico en las mujeres oscila entre 1 y 8%. Los
síntomas de la crisis de parto muchas veces continúan durante todo el embarazo
y empeoran después del parto si no se tratan.
Alrededor del 50% de las pacientes con crisis de pánico experimentan una
depresión mayor asociada. En un estudio el tratamiento común ISRS durante el
tercer trimestre y después del parto fue efectivo para prevenir la exacerbación
postparto del trastorno.
Velásquez et. al. (2008) señalan que todos los antidepresivos atraviesan bien la
barrera placentaria, por lo que solo deben prescribirse en la gestación cuando
sean absolutamente necesarios.
CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DE LOS ISRS
43
Jiménez G, Salzman L., Golberg G. (2005) hacen referencia a distintos estudios
que asociaron el consumo de ISRS con índices de suicidio en la adolescencia, a
excepción de la fluoxetina, aunque finalmente concluyen que no parece que
haya suficiente evidencia de relación causal entre el consumo de ISRS y la
ideación autolítica, aunque sí la hay del riesgo de suicidio en la depresión.
Salazar M, Peralta C y Pastor F. (2009) en cuanto a la que suele mencionarse
como la mayor contraindicación como lo es el síndrome serotoninérgico a causa
de la interacción con IMAO, hacen referencia a que es un cuadro potencialmente
mortal, caracterizado, clínicamente por la triada de alteraciones del estado
mental (desorientación, confusión, letárgia, inquietud motora) disfunción
autónoma (fiebre, diaforesis, rubefacción, temblor, diarrea) y anomalías
neuromusculares (ataxia, hiperreflexia, mioclono). Puede asemejarse
clínicamente al síndrome neuroléptico maligno. Aunque potencialmente mortal,
los pacientes pueden recuperarse de manera espontanea con medidas de
soporte tras retirar el fármaco. Es importante el diagnostico precoz. El
mecanismo fisiopatológico parece ser un exceso de estimulación
serotoninérgica, hipótesis apoyada en casos en los que se utilizaron con éxito
antagonistas serotoninérgicos como (propranolol, ciproheptadina, metisergida).
Aunque se ha descrito con el uso exclusivo de un ISRS, es más probable
cuando se utilizan dos o más fármacos serotoninérgicos, habiéndose descrito
casos mortales con la combinación ISRS-IMAO. Dada la letalidad potencial de
esta interacción, debe esperarse un tiempo de, al menos, 5 veces la semivida
del ISRS antes de introducir un IMAO. Después de suprimir un IMAO hay que
esperar 2 semanas para introducir un ISRS.
También debe evitarse la asociación de ISRS con fenfluramina, desfenfluramina
y triptófano, debido riesgo del mismo riesgo de síndrome serotoninérgico.
El Litio debe utilizarse con precaución en pacientes con ISRS debido al riesgo
de convulsiones y síndrome serotoninérgico.
Medina, J; García de León, M (2004) indica que se ha descrito una interacción
negativa entre fluoxetina y litio (puede desarrollar manía y neurotoxicidad). El
cuadro más grave se produce por la interacción de los ISRS con IMAO, y
produce un grave síndrome confusional.
Así mismo refiere que la discontinuación del tratamiento con ISRS puede
provocar reacciones de abstinencia, como vértigos, parestesias, temblor,
ansiedad y náuseas. Estos síntomas son más frecuentes con paroxetina y muy
raras con fluoxetina. También se ha descrito, con la discontinuación de un
tratamiento con fluvoxamina, un síndrome de abstinencia caracterizado por
vértigos, cefaleas, náuseas, confusión y debilidad. El síndrome se atribuye a la
vida media relativamente corta de la fluvoxamina y a su gran especificidad como
inhibidor de la recaptación de serotonina. Aunque en conjunto no puede
concluirse que exista un auténtico síndrome de abstinencia de los ISRS.
Los diferentes estudios comparativos entre los ISRS y los antidepresivos
tricíclicos, considerados como patrón, muestran un mejor perfil de efectos
secundarios y una mejor tolerancia general.
44
Velásquez et. al. (2008) señalan que el síndrome de interrupción o retirada
puede producirse con gran parte de los antidepresivos. Debido a que también
puede presentarse al cambiar un antidepresivo por otro, se recomienda, salvo en
casos particulares, reducir y aumentar, respectivamente, las dosis de forma
progresiva.
El síndrome de interrupción de los ISRS o de los inhibidores selectivos de la
recaptación de 5-HT y noradrenalina (ISRSN) pueden aparecer en alrededor de
un tercio de los pacientes que abandonan su consumo. No obstante es raro que
este tipo de trastorno ocurra en pacientes con menos de 7 semanas de
tratamiento. Los síntomas consisten en sensación de desequilibrio, nauseas y
vómito, clínica de tipo gripal y alteraciones sensoriales y del sueño. Tampoco es
rara la presencia de ansiedad, agitación, crisis de llanto, e irritabilidad. Los ISRS
con semivida más corta como la fluvoxamina y, especialmente, la paroxetina,
conllevan mayor riesgo de aparición de síntomas de retirada, aunque también se
ha descrito con fármacos de semivida prolongada como la fluoxetina. Se han
notificado síntomas de retirada incluso a las 12-24 horas del olvido de una de las
tomas de algunos de los antidepresivos de semivida menos prolongada.
En cuanto a la intoxicación aguda, los antidepresivos heterocíclicos pueden
producir arritmias hasta 36 horas después de la sobredosis. El riesgo de
alteraciones cardiacas graves puede alcanzar el 46% en ciertas circunstancias,
etc. A diferencia de lo que sucede con los antidepresivos heterocíclicos,
sobredosis de hasta 30 veces la dosis diaria de ISRS pueden originar síntomas
mínimos o nulos y cuando estos aparecen, consisten en somnolencia,
temblores, nauseas y vómitos. Dosis mayores pueden causar convulsiones,
alteraciones en el ECG y afectación de la conciencia. Casi todas las dosis
mortales se produjeron en pacientes que recibían estos fármacos junto con otros
de diferente grupo. El citalopram podría entrañar mayor riesgo de muerte por
sobredosis.
CONBINACIÓN Y POTENCIACION CON OTROS FARMACOS
45
Según refiere Rojtenberg (2001) la práctica psiquiátrica tradicional, siempre ha
defendido el uso de la terapia farmacológica con drogas únicas, la
monofarmacoterapia, ya que la polifarmacia lleva a una variedad importante de
interacciones medicamentosas difíciles de predecir, a una mayor incidencia de
defectos adversos y a un peor acatamiento del tratamiento por parte de los
pacientes, además de que muchas veces el costo de su tratamiento se
incrementa significativamente.
Una pregunta, sensata e ineludible, que se debe hacer el profesional antes de
prescribir es: ¿podrá el paciente aceptar, tolerar y sostener estas indicaciones
durante todo el tiempo que demande el tratamiento?.
Optimización
La optimización es el incremento de las dosis para lograr concentraciones
terapéuticas eficaces, constantes, durante periodos perdurables.
A veces los pacientes reducen las dosis para disminuir los efectos secundarios
porque se les tornan intolerables o porque piensan que después de cierto tiempo
“no hace falta tanto”. También pueden interrumpir por razones económicas.
Con los ISRS la relación concentración plasmática/eficiencia terapéutica no es
tan ostensible como con los demás grupos, en especial con los tricíclicos, IMAO
y venflafaxina.
Sustitución
El cambio del antidepresivo por otro constituye una de las estrategias más
comunes en el tratamiento de la depresión cuando esta no mejora.
Una de las desventajas de esta estrategia se relaciona con el riesgo de eventos
adversos devenidos de la interrupción del tratamiento, conocido como el
síndrome de discontinuación.
Esto puede ser erróneamente interpretado como efectos colaterales del agente
recientemente iniciado. En los casos de sustitución la mayoría de médicos suele
optar por una sustitución rápida.
Potenciación con coadyuvantes
La monoterapia bien tolerada es efectiva solo en el 50-60% de los pacientes con
TOC, depresión y trastornos bipolares. El agregado de otras drogas puede ser
beneficioso desde las interacciones farmacocinéticas y desde las
farmacodinámicas.
Los tratamientos combinados están creciendo con la introducción de “agentes
específicos” más nuevos y el descubrimiento de nuevos usos para los viejos
agentes, por ejemplo, anticonvulsivos, Betabloqueantes y bloqueantes de los
canales del CA. No es raro que los pacientes puedan padecer dos o más
trastornos psiquiátricos diversos a la vez o sucesivos, y la comorbilidad es una
palabra más conocida y reconocida.
Con el paso del tiempo y las recurrencias, algunos trastornos serán crónicos y
refractarios a drogas únicas y solo la combinación farmacoterapéutica traerá
algún alivio, disminuyendo el riesgo de mortalidad y mejorando la calidad de vida
46
de los pacientes.
En este sentido, los fármacos coadyuvantes se pueden asociar a la terapéutica
farmacológica antidepresiva contribuyendo a cortar el periodo de latencia
aumentando la afinidad de la droga por el receptor.
Es decir, la idea es lograr que un “no respondedor” o un “respondedor parcial”
pase a ser un “respondedor pleno” en remisión.
No existen en el momento actual, parámetros clínicos o químicos definidos para
evaluar cuales coadyuvantes utilizar, en que dosis, en que tipo específico de
cuadro clínico de depresión o de refractariedades, lo cual lleva a los
investigadores a encontrar roles más definidos para esta heterogénea clase de
fármacos.
Dentro de estos coadyuvantes los principales son: precursores de síntesis (L-5
hidroxitriptófano y L-triptófano), antirecurrenciales (litio, carbamazepina y
clonazepam), estimulantes del SNC (metifenidato, dietilpropión,
dextroanfetamina, mazindol y pemolina), hormonas (tiroideas, estrógenos y
anabolizantes esteroideos), neurofármacos (antiparkinsonianos, nootrópicos,
drogas vasoactivas, moduladores colinérgicos centrales) , vetaadrenérgicos
(salbutamol) .
Dentro de estos antes mencionados grupos algunos de los más comunes en su
uso son:
Dentro de los estabilizadores, el litio agregado, es la estrategia farmacológica
más estudiada para manejar pacientes deprimidos que fallan al responder a la
terapéutica antidepresiva habitual.
El litio aumenta en forma aguda la función serotoninérgica en modelos animales
con efectos sinérgicos sobre los cambios inducidos en el receptor
serotoninérgico postsinaptico por los antidepresivos, se postula que lo hace
inhibiendo la liberación de noradrenalina y dopamina calcio-dependiente.
El litio se puede utilizar al comienzo del tratamiento, cuando el paciente tiene
antecedentes de resistencia, también se debe continuar en el tratamiento de
mantenimiento o adicionar cuando no hay respuesta o la respuesta es parcial.
La carbamazepina es un fármaco anticonvulsivante cuyo mecanismo de acción
es la inactivación de los canales de sodio, pero también al igual que el litio, se
comporta como un fármaco antirecurencial.
Por otra parte el clonazepam es una benzodiacepina con efecto ansiolítico con
efecto ansiolítico antipanicoso, anticonvulsivante y escaso efecto miorrelajante.
En el tratamiento de los trastornos de ansiedad y depresión, el clonazepam se
utiliza frecuentemente con ISRS y antidepresivos tricíclicos.
Cuando el Clonazepam es administrado con estos agentes, sus propiedades
farmacológicas, como su prolongada vida media de eliminación y su actividad
serotoninérgica, pueden constituir una ventaja para el alivio de la agitación y la
ansiedad observada con los ISRS, así como para los efectos colaterales
extrapiramidales asociados con los antidepresivos tricíclico
47
Llacer B. et.at. (2007) en referencia al uso de Trazodona combinada con ISRS e
ISRN en pacientes deprimidos que presentan ansiedad e insomnio comenta que
el clorhidrato de trazodona (TZD) es el primer miembro del grupo SARI.
Combina la capacidad de bloqueo de la serotonina con su poder antagonista de
los receptores 5-HT2A, sin estimular áreas del sistema nervioso central
habitualmente relacionadas con la agitación, la ansiedad y los trastornos del
sueño. La TZD ha mostrado ser una molécula eficaz y segura para el tratamiento
de la depresión con efectos beneficiosos en el sueño y la ansiedad. Con
frecuencia los pacientes deprimidos presentan, entre otros síntomas, problemas
de sueño. Se ha publicado que la TZD sola o combinada con otros
antidepresivos parece mejorar el insomnio. Por lo anterior concluye que al
agregar TZD al tratamiento con ISRS o ISRN de pacientes deprimidos que
presentaban problemas residuales de sueño, mejoraron tanto la depresión como
el insomnio y la ansiedad. Estos beneficios se acompañan de una mejor
situación emocional y vitalidad que afectaron positivamente a la calidad de vida
del paciente.
48
CONCLUSIONES Y PROSPECTIVA
Al final de la revisión de la bibliografía, de las observaciones, entrevistas, etc.,
hay conclusiones que se hacen evidentes y contundentes en cuanto a los
múltiples usos que pueden tener los antidepresivos Inhibidores Selectivos de la
Recaptación de Serotonina (ISRS), sus múltiples usos, sus efectos secundarios,
sus contraindicaciones, etc.
Algunas de las más relevantes y resumidas conclusiones son las siguientes:
- Debido a la especificidad de acción sobre el neurotransmisor Serotonina, los
ISRS producen significativamente menos efectos secundarios que los
antidepresivos tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO).
- En general los ISRS se recomiendan para trastornos depresivos, trastornos
ansiosos, trastorno de personalidad límite, trastornos sexuales, trastornos
alimenticios, trastornos del sueño asociados a depresión, agresividad,
irritabilidad, etc.
- En la gran mayoría de los trastornos de ansiedad, el tratamiento farmacológico
de primera línea son los ISRS.
- La mayoría de ISRS suelen recomendarse con una dosis inicial del 50% de la
dosis usual durante la primera semana, en parte para disminuir los efectos
secundarios probables.
- Usualmente los efectos secundarios de los ISRS son leves y transitorios y son
más prominentes durante la primera y segunda semana del tratamiento.
- En general cuando se usan ISRS tanto en niños como en adultos mayores o
personas con insuficiencia hepática, las dosis deben ser de la mitad de las dosis
usuales.
- El temor difundido de que los ISRS aumentan el riesgo suicida en niños, no
parece tener suficientes argumentos ni evidencia y más bien parece un temor
que cada vez pierde más credibilidad.
- En el caso del uso de ISRS durante el embarazo, parece que existe algún
riesgo moderado de teratogenicidad, especialmente con el uso de Paroxetina.
Cabe destacar que riesgo beneficio el uso de ISRS pueden ser una buen opción
en casos de peligrosidad.
- La gran mayoría de ISRS, suelen recomendarse en cuanto a su ingesta
indistintamente con o sin alimentos a excepción de la Sertralina que se
recomienda tomarla con alimentos para una mejor biodisponibilidad.
49
- El ISRS Escitalopram, suele asociarse con un inicio relativamente más rápido
que otros en cuanto a los efectos terapéuticos deseados.
- Si bien los ISRS no se pueden catalogar como fármacos para el tratamiento de
los trastornos de personalidad, sí son los fármacos de elección para distintas
sintomatologías propias de estos como la agresividad, impulsividad, conducta
desinhibida, alteraciones anímicas, síntomas deficitarios (aislamiento social),
miedos obsesivos, ansiedad, autoagresiones, depresión.
- La más contundente contraindicación por su peligrosidad, es la toma conjunta
de ISRS con IMAO por su riesgo potencial de generar síndrome serotoninérgico.
Ante lo que se recomiendan tiempos de espaciamiento después de la retirada de
uno de los dos.
- En general los síntomas secundarios indeseados más comunes generados por
los ISRS son nauseas, vómitos, diarrea, sequedad de boca, disminución de la
libido, etc.
- Los ISRS son psicofármacos seguros entre otras razones por su relativamente
baja toxicidad en casos de sobredosis.
- La información obtenida con el cuestionario aplicado a 5 psiquiatras en
Guatemala, contrasta con la información obtenida en las otras referencias,
respaldando que los ISRS son el psicofármaco más recetado en la actualidad,
para el tratamiento de múltiples trastornos, especialmente depresivos y de
ansiedad.
Una conclusión generalizada es que en realidad son denominados
antidepresivos, dado a que cuando fue descubierta su eficiencia en ese sentido,
obtuvieron esa denominación, misma que continuó con el pasar del tiempo pese
a que progresivamente se les fueran asociando otros beneficios y un aspecto
mucho más amplio que la simple depresión.
Hasta e momento no cabe duda de que los ISRS han representado una
significativa evolución terapéutica, respecto a sus predecesores los
antidepresivos tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)
especialmente por la seguridad y reducción de síntomas secundarios
indeseados.
Como es evidente y muchos teóricos concluyen, afortunadamente la evolución
de los psicofármacos no se detiene y de momento se observan en cierto apogeo
aunque aún bajo análisis e investigación los nuevos antidepresivos duales
actuando tanto sobre la serotonina como sobre la dopamina o noradrenalina
como los otros dos neurotransmisores de relativa importancia en cuanto a su
asociación a disfunciones de estados mentales o emocionales.
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