Download Filminas Inmunología (Natalia Paladino)

BACTERIAS
REPLICACION
EXTRACELULAR
REPLICACION
INTRACELULAR
Neumococo
Mycobacterium
tuberculosis
BACTERIAS
Gram positivas
Gram negativas
VIRUS
Replicación de los virus
Herpes
simplex
Parásitos
Helmintos
Protozoos
Taenia
Tripanosoma Crusi
Hongos
Histoplasma
capsulatum
Trichophyton
Respuesta Inmune
Innata
Adaptativa
• Inmediata (horas)
• Lenta (días)
• Menos específica
• Más específica
Respuesta inmune innata
Redundancia y especialización
Adherencia al epitelio
Penetración sub- epitelial
Infección local de tejidos
Protección contra la infección
 Flora Normal
 Factores químicos locales
(ácidos grasos antibacterianos,
lisozima, transferrina,
lactoferrina, defensinas, etc)
 Factores físicos (descamación,
secreciones, oscilaciones
ciliares, movimiento peristáltico,
etc)
 Fagocitos (especialmente a nivel
alveolar)
 Péptidos y proteínas
antibacterianas
 Fagocitos
 Células Tgd
 Células fagocíticas
(neutrófilos, macrófagos,
dendríticas)
 Mastocitos
 Células NK
 Complemento
Respuesta inflamatoria aguda
1-ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
VIA CLASICA
VIA LECTINAS
VIA ALTERNA
Complejo Ag-AC
Unión de la lectina de unión a manosa
(MBP) a carbohidratos ricos en manosa
de la superficie de microorganismos
SUPERFICIE DEL
MICROORGANISMO
MBP
C3
B,D,P
C3 CONVERTASA
C3a,C5a
C3b
MEDIADORES
INFLAMATORIOS
OPSONIZACION
RECLUTAMIENTO FAGOCITOS
Remoción complejos ines.
MICROORGANISMOS
REMOCION DE
Componentes
Terminales
C5b, C6, C7,
C8 y C9
COMPLEJO ATAQUE LITICO
OPSONIZACION
INFLAMACION
C3a
C5a
C3b
COMPLEMENTO
C5-C9
CITOTOXICIDAD
C3bi y productos
degradación
POTENCIACION DE LA
RESPUESTA B
Cascada de extravasación leucocitaria
El desplazamiento (rolling) celular sobre la superficie del endotelio vascular, se
debe a la débil unión de las selectinas
Flujo sanguíneo
S-Lex
E-Selectin
Adhesion y rolling
Unión estable
Diapédesis
(A favor de gradiente de
quimioatractantes)
(Activación de integrinas)
Mac-1
Rc
IL-8
IL-8
Quimoquinas (IL-8)
Migración
ICAM-1
2-ACTIVACION DE CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA
(MACRÓFAGOS, NEUTRÓFILOS)
Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones)
reconocen PMAP (patrones moleculares asociados a
patógenos)
Características de los PMAP
son patrimonio de los patógenos pero no de sus
huéspedes
son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del
microorganismo
son estructuras invariantes compartidas por clases
enteras de patógenos (conservadas evolutivamente)
Ejemplos de PMAP
 LPS
 Peptidoglicano
 Acido lipoteicoico
 manosa de oligosacáridos microbianos
 DNA conteniendo motivos CpG no metilados
 RNA doble cadena
Los RRP mejor estudiados son los Receptores
Tipo Toll (TLR)
El macrófago destruye al microorganismo por mecanismos
dependientes e independientes del oxígeno
1- Reconocimiento del patógeno.
2- Fagocitosis.
3- Destrucción del patógeno por
mecanismos microbicidas:
Dependientes del oxígeno
hipohalitos, cloraminas, etc.)
(O2-,
H2O2,
OH-,
1O ,
2
Independientes del oxígeno (Enzimas lisosomales,
péptidos anti-microbianos como defensinas, catelicidinas,
BPI, etc.)
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas y quimioatractantes
Citoquinas
Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNF
IL-12, IL-18
• Aumento de expresión de
• Activación de
células NK
moléculas de adhesión
Extravasación leucocitaria
IL-8
LTB4
• Reclutamiento de
neutrófilos al foco
inflamatorio
• Aumento de la
permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de
componentes del
complementos, Igs,
proteínas de fase aguda
Drenaje incrementado a
los ganglios linfáticos
Efectos locales
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas que también ejercen efectos sistémicos
IL-1, IL-6, TNF
Respuesta de
fase aguda
IL-12, IL-18
Activación de
células NK
HIGADO
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
MEDULA OSEA
Movilización de neutrófilos
HIPOTALAMO
Inducción de la
diferenciación de
células T CD4 al
fenotipo TH1
Aumento de la temperatura corporal
Efectos sistémicos
Cinética de la respuesta inmune
IFN 
TNF
IL-12
Células T citotóxicas
Anticuerpos
Células NK
Carga viral
Días post-infección
3- Activación de células NK durante procesos infecciosos:
IFN-g, IFN- e IFN-
IFN-g
IL-12
Efectivo frente a bacterias
intracelulares
IL-15
IL-18
Células NK
Macrófago
IFN-, IFN-
Célula infectada
con virus
LPS
Bacterias
Productos bacterianos
Funciones conocidas de las células NK
Actividad anti-tumoral y anti-viral (citotoxicidad
mediada por receptores NK y secreción de IFN-g)
Inmunidad contra infecciones por bacterias y
parásitos intracelulares (activación de macrófagos por
secreción de IFN-g)
CCDA: citotoxicidad celular dependiente de Ac
(receptores para fracción constante de Ac)
Regulación de la respuesta inmune a través de un
diálogo recíproco con CDs y secreción de citoquinas
La lógica del sistema inmune y las células NK
“lo microbiano no-propio”
“lo propio ausente”
“lo propio alterado/inducido”
RRPs
NKRs
RECEPTORES DE LAS CÉLULAS NK (NKRs):
KIRs, NKG2, etc.
UN PATÓGENO PODRÁ TRANSFORMAR UNA
CÉLULA DEL HUÉSPED EN BLANCO POTENCIAL
DE LAS CÉLULAS NK POR DOS MECANISMOS:
Diferencias entre inmunidad innata y
adaptativa
Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Inmediata
Lenta
No es clonal
Es clonal
Reconoce motivos
conservados: RRP pesentes en
la línea germinal
Antígeno-específica: TCR y
BCR generados por
reordenamientos génicos
No genera memoria
Genera memoria
INTERACCION
Diferenciación de la respuesta adaptativa
PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS Y SU
PRESENTACIÓN A LOS LINFOCITOS T
Células Presentadoras
de Antígenos
Células
Dendríticas
Macrófagos
Linfocitos B
El TCR reconocen tanto el MHC
como el peptido
Linfocito T
CPA
¿cómo llega el péptido hasta este sitio?
1. Vía endógena o biosintética
péptidos presentados por
CMH de clase I a LT CD8+
2. Vía endocítica
péptidos presentados por
CMH de clase II a LT CD4+
Vía endógena o biosintética
Vía endocítica
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Clase I
Clase II
En células
pesentadoras
de antígeno
En todas las
células del
organismos
LT citotoxicos
(CD8+)
LT helpers
(CD4+)
Características del MHC
POLIMORFISMO
POLIGENISMO
citoplasmático
Intravesicular
Extracelular
Sitio de
degradación
citosol
Vesículas
endocíticas
Vesículas
endocíticas
Unido a
Clase I
Clase II
Clase II
Presentado a
LT citotóxico
LT helper
LT helper
Ejemplos
virus
Micobacterias
Hongos,
bacterias
Tipo de
patógenos
LINFOCITOS T
ONTOGENIA,
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
Y FUNCIONES
Los timocitos generan su receptor antigénico
(TCR) por recombinación somática
SELECCIÓN
POSITIVA
SELECCIÓN
NEGATIVA
Cambios en el patrón de expresión de moléculas de
adhesión inducidos a consecuencia de la activación T
Ingresa al ganglio
por las HEV
Ingresa al endotelio activado
de un tejido inflamado
ACTIVACION
Linfocito T
CD8+ naive
Linfocito T CD8+
citotóxico
Linfocito T
CD4+ naive
Linfocito
Linfocito
Linfocito
Linfocito
Linfocito B
naive
Plasmocito
secretor de Ac
Th1
Th2
Th17
Treg
Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol
Perfil Th1 y activación del macrófago
LB
Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol
Th17
Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol
Paradigma Th1/Th2
• El camino de diferenciación esta determinado por el
patrón de citocinas presente en el ganglio linfático
durante la activación, el cual depende de las señales que
recibió la CD en el tejido infectado a través de sus RRPs.
• Los linfocitos Th1 y Th2 secretan diferentes citocinas
las cuales marcan el perfil completo de la respuesta
inmune que se montara.
Th1
Respuesta celular
Th2
Respuesta humoral
Activación de linfocitos T CD8+
Colaboración de LT CD4 en la activación de LT CD8
LINFOCITOS B
ONTOGENIA,
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
Y FUNCIONES
Recombinación somática de los genes
de inmunoglobulinas (médula ósea)
IgM
IgD
IgG
IgE
IgA
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL
DE LINFOCITOS B (médula ósea)
ZONA PARACORTICAL
Señal 1
Señal 2
Funciones de los anticuerpos
Activación de complemento
Degranulación de mastocitos
Estimulación de ADCC en neutrófilos
Transporte de IgA a través de mucosas
Homeostasis del
sistema inmune
Inducción de
tolerancia
Central
Periférica
Regulación postactivación
Inducción de
anergia clonal
de linfocitos T
Inducción de anergia clonal de linfocitos B
Células T regulatorias
Apoptosis inducida por activación
Resolución del proceso inflamatorio agudo
CTLA-4 en el control de la expansión clonal T
FUNCIONES EFECTORAS
LT
CD8+
citotóxico
Apoptosis de células
infectadas
LT CD4+ Th1
Colaboración con
macrófagos y LT CD8+
LT CD4+ Th2
Colaboración con LB
LT CD4+ Treg
Regulación de la respuesta
inmune
Inmunidad antiparasitaria?,
autoinmunidad?
LT CD4+ Th17
Plasmocitos
Secreción de Ac específicos
contra el agente patógeno
Hepatitis Autoinmune Pediátrica
(HAIp) o Adulta (HAIa)
Presentan características serológicas e
histológicas similares
Las manifestaciones autoinmunes extrahepáticas
son más frecuentes en HAIa.
La HAIp tiene una evolución más severa a pesar
de emplearse dosis mayores de inmunosupresores.
La HAIp se asocia con HLA DRB1*1301 y
DRB1*03. La HAIa con HLA DRB1*03 y DRB1*04.
El infiltrado portal predominante de LT
CD4+, junto con la asociación con el HLA
de clase II, es indicativo de la
participación de estos linfocitos en la
patogénesis de la HAIp y la HAIa
Objetivo:
Definir el patrón de citocinas
secretadas por las células CD4+ en el
hígado de pacientes con Hepatitis
Autoinmune tipo I.
Expresión de citocinas Th1 y Th2 en el hígado
de pacientes HAIp y HAIa: INF-g e IL-4
RT-PCR-Southern blot
***
(n=11)
***
(n=11)
**
(n=3)
(n=7)
#
(n=3)
(n=9)
** p<0.01 y *** p<0.001 en comparación con los controles sanos;
# p<0.05 en comparación con los HAIp (test U de Mann-Witney)
La IL-12 juega un papel central
en la diferenciación hacia LTh1
La IL-12 es un heterodímero formado por las subunidades p35 y
p40, reguladas independientemente.
El receptor de IL-12 está constituido por 2 subunidades: IL12R1 e IL-12R2. La IL-12R2 se induce con la diferenciación
hacia LTh1.
La IL-18 colabora con la IL-12 en la inducción de las respuestas
Th1 y en la secreción de IFN-g.
El IFN-g es la principal
citocina efectora de las
respuestas Th1.
Sobreexpresión de otras citocinas Th1 en el
hígado de HAIp: IL-12p40, IL-12R2 e IL-18
RT-PCR-Southern blot
Western blot IL-12p40
**
(n=6)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
40 Kda-
**
(n=11)
HAIp
CS
Western blot IL-18
**
(n=5)
(n=5)
1
(n=5)
(n=5)
2
3
4
5
7
8
9
24 Kda18 Kda-
HAIp
** p<0.01 pacientes HAIp vs. controles sanos
(test U de Mann-Witney)
6
CS
10 11
Expresión de otra citocina Th2 en el hígado
de HAIp: IL-10
RT-PCR-Southern blot
(n=8)
(n=8)
El análisis del
polimorfismo de IL-10,
tampoco mostró
diferencias entre
pacientes y controles
Estos resultados sugieren que la IL-10 no
estaría implicada en la patogénesis de la HAI
El aumento de la citocina Th2 IL-4
no se acompaña de IL-10.
Sin embargo, se encontró un
incremento de la cadena del TCR
V24 en estos pacientes.
La IL-4 podría provenir de linfocitos
NKT V24+
Transcriptos Predominantes en HAIp
Mayor expresión de moléculas asociadas a respuestas
Th1 en HAIp respecto del hígado control:
•
IFN-g
•
IL-12p40
•
IL-12R2
•
IL-18
Estos resultados confirman la
diferenciación Th1 local