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Inmunodeficiencias
primarias
Dra.
Dra. Siham
Siham Salmen
Salmen H
H
Instituto
Instituto de
de Inmunología
Inmunología Clínica
Clínica
2007
2007
Inmunodeficiencias:
CONTENIDO
•
•
•
•
Definición
Evaluación general de IP
Clasificación
Inmunodeficiencias Primarias
–– Humorales
Humorales
–– Celulares
Celulares yy combinadas
combinadas
–– Células
Células fagocíticas
fagocíticas yy complemento
complemento
Abbas
Abbas A
A et
et al
al Immunol
Immunol Cell
Cell Mol
Mol 2001
2001
Inmunodeficiencias
¿Como se clasifican?
•• Primarias:
Primarias:
–– Errores
Errores en
en los
los mecanismos
mecanismos de
de defensa
defensa específicos
específicos oo
inespecíficos,
inespecíficos, derivados
derivados de
de alteraciones
alteraciones genéticas
genéticas que
que
conducen
conducen aa ::
•• Deficiencia
Deficiencia funcional
funcional de
de algunos
algunos de
de los
los elementos
elementos de
de la
la RI
RI
•• Imposibilidad
Imposibilidad para
para el
el reconocimiento
reconocimiento Ag
Ag
•• Alteración
Alteración de
de la
la interconexión
interconexión del
del SI
SI
•• Secundarias:
Secundarias:
–– La
La causa
causa mas
mas común
común de
de inmunodeficiencia:
inmunodeficiencia:
•• Malnutrición,
Malnutrición, post-transfusión,
post-transfusión, infecciones
infecciones crónicas
crónicas
•• Secundaria
Secundaria aa infecciones
infecciones virales:
virales: HIV,
HIV, sarampión,
sarampión,
•• Iatrogénica:
Iatrogénica: tto
tto cáncer,
cáncer, esteroides.
esteroides. esplenectomía
esplenectomía
Inmunodeficiencias:
¿cuáles son las consecuencias?
•• Predisposición
Predisposición aa las
las infecciones
infecciones
•• Predisposición
Predisposición aa desarrollar
desarrollar
cáncer
cáncer
•• Predisposición
Predisposición aa desarrollar
desarrollar
enfermedades
enfermedades autoinmunes
autoinmunes
Inmunodeficiencias primarias:
¿cuáles son las manifestaciones?
•• Manifestaciones
Manifestaciones altamente
altamente sugestivas:
sugestivas:
––
––
––
Infección
Infección crónica
crónica (sinopulmonar)
(sinopulmonar)
Infección
Infección recurrente
recurrente
Agentes
Agentes infecciosos
infecciosos inusuales
inusuales
––
––
––
––
Diarrea
Diarrea crónica
crónica
Retardo
Retardo del
del crecimiento
crecimiento yy desarrollo
desarrollo
Hepato-esplenomegalia
Hepato-esplenomegalia
Abscesos
Abscesos recurrentes
recurrentes
•• Manifestaciones
Manifestaciones moderadamente
moderadamente
sugestivas:
sugestivas:
Inmunodeficiencias primarias:
EVALUACIÓN CLÍNICA
Inmunodeficiencias primarias:
EVALUACIÓN
EVALUACIÓN CLÍNICA
CLÍNICA
¿Cuales
¿Cuales son
son los
los gérmenes
gérmenes mas
mas frecuentes?
frecuentes?
•• Historia
Historia clínica
clínica
–– Antecedentes
Antecedentes personales:
personales:
•• Crecimiento
Crecimiento yy desarrollo
desarrollo
•• Respuesta
Respuesta aa las
las inmunizaciones
inmunizaciones
•• Historia
Historia de
de infecciones
infecciones
•• Fenómenos
Fenómenos autoinmunes
autoinmunes
–– Antecedentes
Antecedentes familiares
familiares
•• Historia
Historia de
de infecciones
infecciones
•• Fallecimiento
Fallecimiento aa temprana
temprana edad
edad
Inmunodeficiencias primarias:
CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
•• 11 por
por cada
cada 10.000
10.000 personas
personas (con
(con
deficiencia
deficiencia de
de IgA
IgA secretada
secretada (SIGA)
(SIGA) == 11
por
por 330
330 aa 11 por
por 700)
700)
–– Humorales
Humorales 50%
50%
–– Celulares
Celulares 10%
10%
–– Combinadas
Combinadas 18%
18%
–– Células
Células fagocíticas
fagocíticas 20%
20%
–– Complemento
Complemento 2%
2%
Inmunodeficiencias primarias:
Inmunodeficiencia combinada severa
Disgenesia IL-7
Reticular
IL-7
Candotti F et al JCI 2002; 109:1261
Ligada al
cromosoma X:
Mutación de la
cadena gamma
común
Diferenciación de los Linfocitos T:
TIMO
NK
Respuesta inmune: ACTIVACIÓN
DEL LINFOCITO T
Respuesta inmune: CD40/CD40L
Linfocito
Linfocito BB
IgM
IgM
Apoptosis
Apoptosis
Rescate
Rescate
Cambio
Cambio de
de isotipo
isotipo
Ag
Ag ++ CD40
CD40
Hipermutaciones
Hipermutaciones somáticas
somáticas
Maduración
Maduración de
de la
la afinidad
afinidad
Antígeno
Antígeno
Linfocito
Linfocito T
T
CD40L
CD40L
Cambio
Cambio de
de
isotipo
isotipo yy
sobreviviencia
sobreviviencia
de
de alta
alta
afinidad
afinidad
Células
Células dendríticas
dendríticas
IL-12
IL-12
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias primarias:
primarias:
CELULARES
CELULARES Y/O
Y/O COMBINADAS
COMBINADAS
Involucrada
Involucrada en
en la
la
transmisión
transmisión de
de señales
señales
aa través
través del
del TCR,
TCR,
carecen
carecen de
de CD8
CD8
ZAP70
Ausencia
Ausencia de
de MHC-II
MHC-II
(CIITA,
(CIITA, RFX5)
RFX5)
Ausencia
Ausencia de
de MHC-I
MHC-I
(defecto
(defecto de
de TAP1
TAP1 yy
TAP2)
TAP2)
Ausencia
Ausencia de
de CD40L
CD40L
JAK3
Proteína
Proteína intracelular
intracelular
involucrada
involucrada en
en la
la
señalización
señalización aa través
través del
del
IL2R
IL2R
Gadola Clin Exp Immunol 2000;121:173; Reith et al Ann Rev Immunol 2001; 19:331; Simonte et
al Clin Immunol 2003 (en prensa)
Inmunodeficiencias primarias:
CELULARES Y/O COMBINADAS
• Síndrome
del
linfocitos
desnudo
– Tipo I
• Deficiencia
de TAP
• Deficiencia
selectiva
de CD8
• Ulceras
necroticas
Inmunodeficiencia celular:
Síndrome de Hiper-IgM
Linfocito
Linfocito BB
IgM
IgM
Apoptosis
Apoptosis
Rescate
Rescate
Cambio
Cambio de
de isotipo
isotipo
Ag
Ag ++ CD40
CD40
Hipermutaciones
Hipermutaciones somáticas
somáticas
Maduración
Maduración de
de la
la afinidad
afinidad
Antígeno
Antígeno
Linfocito
Linfocito T
T
CD40L
CD40L
Cambio
Cambio de
de
isotipo
isotipo yy
sobreviviencia
sobreviviencia
de
de alta
alta
afinidad
afinidad
Células
Células dendríticas
dendríticas
IL-12
IL-12
Inmunodeficiencia
Inmunodeficiencia celular
celular
y/o
y/o combinadas
combinadas
•• Son
Son susceptibles
susceptibles a:
a:
–– Hongos,
Hongos, virus
virus yy protozoarios
protozoarios
•• Asociado
Asociado aa enfermedades
enfermedades
autoinmunes,
autoinmunes,
endocrinopatías
endocrinopatías
•• Retardo
Retardo del
del crecimiento
crecimiento
•• Atrofia
Atrofia de
de la
la región
región
corticomedular
corticomedular en
en los
los
ganglios
ganglios
Ammann 1994
INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS: Humorales
WHO
WHO1997;
1997;Rosen
RosenFF1993;
1993;Puck
PuckJAMA
JAMA1997;
1997;Curr
CurrOpin
OpinImmunol
Immunol1998;
1998;10:399-406
10:399-406
Inmunodeficiencia humoral:
CON
CON O
O SIN
SIN LINFOCITOS
LINFOCITOS B
B
Médula
Médula ósea
ósea
Ganglio
Ganglio linfático
linfático
Activación
Activación
Btk o
µ--, λ
Hipogammaglobulinemia
infantil ligada al X (Bruton)
(ausencia de linfocitos B y
amígdalas)
Hipogammaglobulinemia transitoria
de la infancia
Deficiencia selectiva de Igs (IgA)
Inmunodeficiencia común variable
(asociado HLA-B8, A1 y DR3)
Deficiencia selectiva de
anticuerpos
Abbas
Abbas et
et al
al Immunol
Immunol mol
mol Cel
Cel 2001
2001
Inmunodeficiencia humoral:
SIN LINFOCITOS B
• Aganmaglobulinemia ligada al
cromosoma X
– Déficit de células B maduras y células
palsmáticas
– Niveles bajos o ausentes de Igs
– Defecto molecular mediado por ausencia
o mutación de BTK
– Déficit de centros germinales
Rawlings
RawlingsClin
ClinImmunol
Immunol1999;
1999;91:243;
91:243;Abbas
Abbaset
etalalImmunol
Immunolmol
molCel
Cel2001
2001
Inmunodeficiencia humoral:
CON LINFOCITOS B
• Deficiencia de IgA
– Mas frecuente
– Bajos niveles de IgA, con IgM e IgG
normales
– Infecciones recurrentes respiratorias y
gastrointestinales
Alzueta Allergol et Immunopathol 2001: 101; Simonte et al Clin Immunol 2003 (en prensa); Engel et al Nat
Rev Immunol 2003; 3: 813
Inmunodeficiencia humoral:
PRESENCIA DE LINFOCITOS B
• Inmunodeficiencia común
variable:
– Producción defectuosa de
anticuerpos (por lo menos dos
Ig: IgG e IgA o IgM)
– Disfunción de células B y/o T
de memoria
– Se asocia con enfermedad
inflamatoria crónica
(enfermedad pulmonar crónica,
granulomas, enfermedad
inflamatoria intestinal)
Inmunodeficiencia
Inmunodeficiencia primarias:
primarias:
HUMORALES
HUMORALES
•• Gérmenes
Gérmenes más
más frecuentes:
frecuentes:
–– Streptococcus
Streptococcus pneumoniae
pneumoniae
–– Haemophilus
Haemophilus influenzae
influenzae
–– Giardia
Giardia lamblia
lamblia
–– Enterovirus
Enterovirus
•• Síndrome
Síndrome de
de malabsorción,
malabsorción, enfermedad
enfermedad
periodontal
periodontal ,, infección
infección sinopulmonar,
sinopulmonar, +/+/hiperplasia
hiperplasia linfoide,
linfoide, -/+
-/+ centros
centros germinales
germinales
•• Asociado
Asociado aa enfermedades
enfermedades autoinmunes
autoinmunes
INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS: Células
fagociticas y de los
componentes del complemento
Puck.
Puck.JAMA
JAMA1997;278:1835
1997;278:1835
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias primarias:
primarias:
CÉLULAS
CÉLULAS FAGOCITICAS
FAGOCITICAS
•• Enfermedad
Enfermedad granulomatosa
granulomatosa
crónica
crónica
–– Ligada
Ligada al
al cromosoma
cromosoma X
X
–– Autosómica
Autosómica recesiva
recesiva oo dominante
dominante
•• Adhesión
Adhesión de
de leucocitos
leucocitos
–– Defecto
Defecto de
de CD18b
CD18b y/o
y/o CD11,
CD11,
CD11c,
CD11c, compromiso
compromiso de
de NK
NK
Puck.
Puck.JAMA
JAMA1997;278:1835;
1997;278:1835;Abbas
AbbasAAet
etalalImmunol
ImmunolMol
MolCel
Cel2001
2001
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias
primarias:
CÉLULAS
primarias: CÉLULAS
*
*
FAGOCITICAS
FAGOCITICAS
•• Enfermedad
Enfermedad granulomatosa
granulomatosa
crónica
crónica
*
*
GP
LP
**
14 años
Paciente
YP
16 años
–– Ligada
Ligada al
al cromosoma
cromosoma X
X
Fallecieron entre los 3 y
5 años de edad por
enfermedades
respiratorias
*
AP
13 años
*
YP
12 años
**
SP
10 años
**
Niño P
4 años
15 meses,
actualmente
asintomáticoa pesar
de producción de
superóxidonegativo
(*) Heterocigotopara la mutación(**)
; Homocigoto
para la mutación
–– Autosómica
Autosómica recesiva
recesiva oo
dominante
dominante
EV
RV
PV
85 años
GG
32 años
HG
JV
IV
82 años
70 años
VV
EV
SV
52 años
45 años
43 años
CV
40 años
NV
42 años
CV
SV
Murieron a los
2 meses
28 años
35 años
AV
Murieron a los 3
meses
MV
32 años
HV
AV
HV
14 años
12 años
JV
PV
10 años
8 años
NV
NV
ZV
NV
19 años
2 años
5 años
13 años
NV
11 años
Inmunodeficiencias primarias:
CÉLULAS FAGOCITICAS
• Defecto de la adhesión de
leucocitos (LAD)
– Defecto de CD18b y/o CD11,
CD11c, compromiso de NK,
ausencia del ligando E-selectina
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias primarias:
primarias:
Defectos
Defectos del
del complemento
complemento
•• Incremento
Incremento en
en la
la susceptibilidad
susceptibilidad
desórdenes
desórdenes reumáticos,
reumáticos, infección
infección yy
angioedema.
angioedema.
–– Componente
Componente temprano:
temprano: (C1,
(C1, C4,
C4, C2)
C2) infección
infección
bacteriana
bacteriana recurrente
recurrente (gram-positvos)
(gram-positvos)
–– C3:
C3: infección
infección bacteriana
bacteriana recurrente
recurrente yy Neisseria
Neisseria
sp
sp
–– Componente
Componente lítico
lítico (C5-C9):
(C5-C9): infección
infección por
por
Neisseria
Neisseria sp
sp
Evaluación sistemática de las
inmunodeficiencias primarias
Evaluación de la historia clínica sugestiva de inmunodeficiencia
Identificación del agente etiológico
si el paciente está infectado
Cultivos
H. influenzae
S. aureus
Neumococo
Adenovirus
Echovirus
Deficiencia
humoral
P. carinii
Candida sp
M. tuberculosis
Serología
Pruebas
moleculares
Neisseria sp
Citomegalovirus
Herpes simplex
Varicela-zoster
Bacterias piógenas
Deficiencia
celular
Deficiencias del
Complemento
S. epidermidis
S. marcencens
Aspergillus sp
Nocardia sp
Candida sp
Deficiencias de las
cél. fagocíticas
Arch
Arch Ven
Ven Puer
Puer Ped
Ped 1997;
1997; Clin
Clin Immunol
Immunol Immunopathol
Immunopathol 1998;
1998; 86:237-245
86:237-245
Evaluación
Evaluación de
de un
un paciente
paciente con
con
Inmunodeficiencia
Inmunodeficiencia
Pruebas de exploración inicial
de la función inmune
Recuento diferencial de
las células sanguíneas
y frotis
Prueba DTH
Función fagocítica y SO-
Cuantificación de las
Inmunoglobulinas,
electroforesis
e inmunoelectroforesis
CH50 y
via alterna
La asociación
entre los resultados
obtenidos en
ambos grupos
de pruebas, conducirá
a la ejecución
de otras más
específicas orientadas
al tipo de
defecto encontrado