Download Inmunodeficiencia primarias

Unidad de Inmunodeficiencias
IMIM-Hospital del Mar
Eduardo López-Granados
Médico Adjunto
Servicio Inmunología
IMIM-Hospital del Mar
Marcia Dias da Costa
Médico Adjunto
Servicio de Pediatria
Hospital del Mar
Hospital del Mar
Consulta de Inmunología clínica
Laboratorio de Inmunología clínica
Unidad de Inmunodeficiencias
Hospital del Mar
Servicio de Pediatria
Marcia Dias
Bases moleculares de las
Inmunodeficiencias primarias
Respuesta inmunitaria
Innata
Filogenéticamente más primitiva: vegetales y animales
Barreras, monocitos, macrófagos, células dendríticas, complemento
Actúa sobre el patógeno sin necesidad de selección
Respuesta rápida
No tiene memoria
Fundamental en la repuesta inflamatoria (sepsis)
Primera línea de defensa
Marcia Dias
Respuesta inmunitaria
Adquirida
Exclusiva de vertebrados
Selección clonal de Linfocitos , Ag específicos
Tardía
Tiene memoria
Protección prolongada
No participa en la patogénesis de sepsis
Marcia Dias
Inmunidad innata y adaptativa
Bacterias extracelulares
Barreras
Parásitos
CPA
Linfocitos B
Eosinophils
Macrófagos
Th2
Polimorfonucleares
Complemento
Linfocitos NK
+
INFγ
Th1
IL-4
IL-5
IL-13
Th1
Linfocitos T CD4+
cooperador
Respuesta inmediata
Reconoce estructuras comunes
Diversidad limitada
No guarda memoria
Linfocitos T
Linfocitos T CD8+ citotóxico
INFγ
Respuesta tardía
Reconoce antígenos específicos
Diversidad en teoría ilimitada
Guarda memoria
Caso clínico 1:
Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg.
5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a
antibióticos.
Un episodio de OMA
4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas
18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentil
Inmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica
Caso clínico 2:
Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados.
4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Absceso de pared costal, que requiere
incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf
3 y 7 meses abscesos staphilococicos en mejilla y glúteo, requiriendo drenaje y tto
antibiótico.
Hasta los 2 años 5 admisiones por abscesos.
Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres
hermanas sanas
Vacunaciones completas
Exploración peso y talla debajo del 3er percentil.
Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia.
¿Que es una
inmunodeficiencia
primaria?
Inmunodeficiencia:
Fallo en la generación de una respuesta inmune que
proporcione una defensa eficiente y autolimitada frente
a noxas ambientales, manteniendo la auto tolerancia
Inmunidad especifica
Sistema
Infección
Patógenos
comunes
Menos
comunes
Cáncer
Célula B
anticuerpo
Inmunidad innata
Célula T
Inmunidad celular
Fagocitos
Complemento
Linfadenitis
Infección cutánea
Abscesos internos
Enfermedad GI
Tracto urinario
Bacterias
Staphylococci
(catalasa +)
Serratia
Klebsiella, E Coli
Hongos
Candida, Aspergillus
Infección bacteriana
sistémica
Enfermedad autoI
Bacterias
Campylobacter
Mycobacteria
Listeria
Bacterias
Salmonella
Proteus
Nocardia
Virus
CMV
HSV
Linfoma,
leucemia
No
No
Tracto respiratorio
Sepsis
Tracto GI
Viriasis sistémica
Gastroenteriris
Linfoproliferación
Bacterias piógenas
Staphylococci
Streptococci
Haemophilus
Org. intracelulares
Virus
CMV, Adenovirus
HSV, Sarampion
Molluscum
Bacterias piógenas
Hongos
Candida, Aspergillus
Pneumocystis carinii
Protozoos
Cryptosporidium
Enterovirus
Otras bacterias
Salmonella
Campylobacter
Raro
Bacterias piógenas
Streptococci
Neisseria
Inmunodeficiencias primarias; Clasificación
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA T Y B
Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)
INMUNODEFICIENCIA EN LA FORMACION DE ANTICUERPOS
OTROS SINDROMES BIEN DEFINIDOS
ENFERMEDADES POR DISREGULACION INMUNE
DEFECTOS CONGENITOS DE LA FORMACION O FUNCION DE FAGOCITOS
DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA
SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS
DEFICIENCIAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94
Defectos moleculares asociados a IDP
Inmunodeficiencias primarias; Clasificación
Mas de 150 síndromes de herencia Mendeliana se caracterizan o incluyen
un componente de inmunodeficiencia primaria
Mutaciones en alrededor de 130 genes se asocian a inmunodeficiencia primaria
J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94
Inmunodeficiencia primarias:
Aspectos históricos
Defectos naturales del sistema inmune
Enfermedades de identificación reciente (post antibióticos)
Ataxia-telangiectasia, Syllaba & Henner 1926
Agammaglobulinemia ligada al X, Bruton 1952
Defecto de fagocitosis enfermedad granulomatosa crónica, Berendes 1957
Defecto de complemento, Klempener 1965
Hitos en su tratamiento
Uso de inmunoglobulina humana, Bruton 1952
Transplante de médula ósea para inmunodeficiencia combinada severa, Gatti, 1968
Primer ensayo clínico con inmunoglobulina endovenosa, Ammann 1982
Uso de citocina para el tratamiento INFg para, EGC-Cooperative study 1991
Primera curación mediante terapia génica, Cavazanna-Calvo 2000
¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria?
-Número anormalmente alto de infecciones sin razón aparente
Infecciones sinopulmonares recurrentes
Neumonía con fiebre
Sinusitis documentada con pruebas de imagen
Otitis media supurativa
-Meningitis y o sepsis
-Infecciones gastrointestinales
-Infección cutánea
-Infecciones en la misma localización, generalmente anatómico
Marcia Dias
¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria?
- Infecciones poco frecuentes
- Infección normalmente leve que evoluciona de manera tórpida,
- Mala repuesta a tratamiento (necesidad de antibioterapia i.v.)
- Gérmenes poco comunes, oportunistas
- Infecciones extensas con escasos signos de respuesta inflamatoria
o retardados (formación de pus, elevación de PCR…)
- Leucopenia o leucocitosis mantenidas
- Actualmente no hay pruebas de screening
Marcia Dias
Marcia Dias
Diagnóstico de las IDP
Inmunólogo
Pediatra
Pediatra habitual
Sospecha diagnóstica
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones *
*
causas de susceptibilidad aumentada a infecciones
inmunodeficiencia
que no implican
Anomalías circulatorias: Anemia falciforme, diabetes, cardiopatía congénita
Problemas obstructivos: Estenosis ureteral/uretral, asma bronquial, rinitis alérgica
fibrosis quística
Defectos en tegumentos: Eczema, quemaduras, fractura craneal, conductos
sinusales, abnormalidades ciliares
Enfermedad metabólica: Nefrosis, galactosemia, uremia
Factores microbiológicos inusuales: Sobre crecimiento bacteriano, infección
crónica con organismo resistente, re infección continuada, inamdurez sistema
inmune, guardería
Cuerpo extraño: Cateteres, shunt ventricular, aspiraciones
… porque, las inmunodeficiencias son poco frecuentes!
Diagnóstico de las IDP
Inmunólogo
Pediatra
Sospecha diagnóstica
(pediatra habitual)
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
•Ha clínica, examen físico
Historia clínica y examen físico
Historia clínica
- Tipo, frecuencia de infecciones. Respuesta a tratamiento
- Tolerancia a vacunaciones (vivas atenuadas)
- Diarrea crónica
- Tetania, endocrinopatias idiopáticas
- Historia familiar,
Consanguineidad
Familiares con infecciones recurrentes/graves
Fallecimientos tempranos por enfermedad infecciosa
Historia de enfermedad autoinmune, alérgica severa, hematológica (citopenias y
cancer)
Examen Físico:
- Retraso ponderoestatural
- Ausencia de amígdalas o nódulos linfáticos
- Lesiones cutáneas: telangectasias, petequias, eczemas severos, etc.
- Ataxia con telantgectasias, albinismo
- Candidiasis bucal en >1 año
- Ulceras bucales
- Hepato-esplenomegalia, adenopatias
Diagnóstico de las IDP
Inmunólogo
Pediatra
Sospecha diagnóstica
(pediatra habitual)
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
•Ha clínica, examen físico
Analítica general según edad * *
Hemograma
Niveles de IgG, IgA, IgM
* * Importancia de utilizar estándares ajustados a la
edad del paciente
Ej: linfocitos, inmunoglobulinas, subclases y respuesta a bacterias encapsuladas
Diagnóstico de las IDP
Pediatra
Sospecha diagnóstica
(pediatra habitual)
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
•Ha clínica, examen físico
Analítica general según edad
Hemograma
Niveles de IgG, IgA, IgM
Inmunólogo
Primaria vs. secundaria * * *
* * * La mayoría de las inmunodeficiencias son … secundarias!
Primaria
Secundaria
Defecto intrínseco (genético)
Enfermedad o agente causante
• Perdida de una proteína
• Perdida de un tipo celular
• Componente no funcional
•
•
•
•
•
• Congénita o adquirida
• Adquirida
Malnutrición
Prematuridad
Malignidad (linfoide)
Infección
Drogas inmunosupresoras
* Inmunodeficiencias secundarias
Enfermedad hereditaria y/o metabólica: Down, malnutrición,
enteropatia pierde-proteínas, síndrome nefrótico
Inmunosupresión: radiación, drogas inmunosupresoras, esteroides
Infección: Rubeola congénita, exantemas víricos, VIH, CMV, EBV, micobacteria…
Enfermedad hematológica: Histiocitosis, leucemia, anemia aplásica, sarcoidosis
Cirugía : Esplenectomia
Miscelanea: LES, hepatitis crónica
… porque, las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes!
Diagnóstico de las IDP
Sospecha diagnóstica
(pediatra habitual)
Pediatra
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
•Ha clínica, examen físico
Analítica genral según edad
Hemograma
Niveles de IgG, IgA, IgM
Primaria vs. secundaria
Inmunólogo
Serología frente a vacunaciones recibidas recientemente (infancia)
Respuesta de anticuerpos específica a proteínas (tétanos, difteria) y polisacáridos (neumococo) pre- y
post- vacunación
Marcadores linfocitarios
CD3, CD4, CD8 (linfos T), CD19 (linfos B), CD56 (NK)
Explosión respiratoria
del neutrófilo
Respuesta proliferativa
Inmunofenotipaje T complejo
Citotoxicidad
Subclases IgG (>3 a)
Estudios de citometria intracelular
Estudios genéticos
Proteínas y función
del complemento
Caso clínico 1:
Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg.
5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a
antibióticos. Un episodio de OMA
4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas
18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentil
Inmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica
Inmunoglobulinas:
IgG 170 mg/dL
IgA no detectable
IgM 7 mg/dL
(550-1000)
(30-80)
(40-180)
IgG no detectable frente a tet, Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola
Linfocitos totales
3,5
(2,5-5,0) x109/l
Ausencia de linfocitos B
Comenzó tratamiento con gammaglobulina cada 3 semanas (400mg/kg)
Siguientes 7 años: Sano, peso y talla en percentil 30.
un único episodio de OMA (4ª). Comienza tratamiento en casa con gammaglobulina subcutánea
Manifestaciones clínicas de inicio
Agammaglobulinemia ligada al X
En el 66,1% de los pacientes una infección respiratoria
Caso clínico 2:
Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados.
4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Abceso de pared costal, que requiere
incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf
3 y 7 meses abcesos staphilococicos en mejilla y gluteo, requiriendo drenaje y tto
antibiótico.
Hasta los 2 años cinco admisiones por abcesos.
Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres
hermanas sanas
Vacunaciones completas
Exploración peso y talla debajo del 3er percentil.
Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia.
Inmunoglobulinas:
IgG 1780 mg/dL
IgA 480
IgM 200 mg/dL
(550-1000)
(30-80)
(40-180)
IgG a tetanos 89 (> 1.0 UI/ml), IgG difteria 3.0 (>0.6 UI7ml) Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola
A los 7 años continua con abcesos a pesar de Cotrimixazol, profilaxis antifúngica, candidato a TMO
haploindentico
Tratamiento de las IDP
Importante diagnóstico precoz:
Evitar patología y daño tisular crónico
Calidad y esperanza de vida de los pacientes
Gasto sanitario
Terapia de substitución con gammaglobulina humana
Administración: intravenosa/subcutánea, hospitalaria/domiciliaria
Antibioterapia: de refuerzo, profiláctica. En episodio agudo
Citocinas: INFγ en Enfermedad granulomatosa crónica
Transplante de progenitores hematopoyéticos: IDCS
Terapia génica: deficiencia de la cadena γ común
Terapia de substitución con gammaglobulina humana
Administración: intravenosa hospitalaria
Administración: subcutánea domiciliaria
Inmunodeficiencias primarias; Genética
Trastornos monogénicos
Herencia autosómica dominante
• Mutación de un solo alelo de un par de genes autosómicos
• Heterocigoto es afecto. Hombres y mujeres.
• Genealogía vertical.
• En general aparición mas tardía, fenotipo mas leve.
• Mutaciones en receptores, ligandos estructuras...
• Conceptos de penetrancia y expresividad variable
Inmunodeficiencias primarias; Genética
Trastornos monogénicos
Herencia autosómica recesiva
• Mutación en ambos alelos
• Heterocigoto no es afecto. Hombres y mujeres
• Genealogía horizontal
• Lo mas frecuente mutación en homocigosidad en
descendencia de progenitores consanguíneos
• En general aparición temprana, fenotipo grave.
• Expresión mas uniforme
• Mutaciones enzimas. Normalmente expresadas en
exceso, la reducción al 50% no produce enfermedad
Inmunodeficiencias primarias; Genética
Trastornos monogénicos
Herencia recesiva ligada al X
• Varones hemicigotos para los genes del X
• Mujeres portadoras heterocigotas
• Transmisión por línea materna
• Gran numero de defectos identificados
• Inactivación sesgada del cromosoma X
IDCS
Clínica
INFECCIOSA
NO INFECCIOSA
Antes del 4 mes.
Enfermedad injerto contra huésped
Infecciones por gérmenes oportunistas
Maternas (50%). Leve –diarrea, dermatitis...
Diarreas. Candidiasis oral.
Transfusiones. Grave necrosis epidérmica, aplasia.
Malnutrición, fallo del crecimiento
Diagnóstico
LINFOPENIA
MUTACIONES EN UN GEN
MÚLTIPLES FENOTIPOS
(presentación típica/atípica)
Tc
NK
CONDICIONES NORMALES
DEFICIENCIA DE ADA
UN FENOTIPO CLÍNICO
MUTACIONES EN
GENES DIFERENTES
LB
LB
RAG, KU, DNADNA-PK
NK
NK
γC, JAK 3
LB
CD3, IL7Ra…
IL7Ra….
SCID
Tratamiento
URGENCIA PEDIÁTRICA
Pronostico muy malo
Profilaxis de las infecciones
Aislamiento
Gammaglobulina intravenosa
Evitar transfusiones sin irradiar
No vacunación
agentes vivos
TMO
Terapia génica
Substitución proteína (ADA)
Inmunodeficiencias primarias de la formación de anticuerpos
Defectos de la célula B
Síndrome Hiper IgM
CD40L, CD40,NEMO, IκBα
AID, UNG
IgA
IgG
µ, λ5, Igα,
Igβ
β
Igα,Ig
Btk,
Btk, BLNK
Switched
memory
Ag
IgM
IgE
IgD
Pro B
Large
Pre B
Small
Pre B
Inmature
B-cell
Transitional
B-cell
Mature
B-cell
PLASMA
CELL
Agammaglobulinemias
(ALX y ARA)
ICOS, TACI, BAFFR, CD19
Inmunodeficiencia variable común, deficiencia de IgA/subclases,
deficiencia especifica de Acs
Síndrome autoinmune linfoproliferativo
(ALPS)
Criterios diagnósticos *
Requeridos:
Linfoproliferación crónica no maligna (adenopatias, esplenomegalia)
Defecto de apoptosis inducida in vitro
>=1% de linfos T TCR α/β CD4– CD8– en sangre periférica
Apoyan el diagnostico:
Historia familiar aunque penetrancia incompleta
Autoinmunidad / autoanticuerpos
Citopenias, tiroiditis
Histología característica
Mutaciones en Fas, Fas L, Caspasa 8 o 10 .
* ALPS Group, National Institutes of Health (NIH).
Defectos de fagocitos
Condición
Clínica distintiva
Defecto funcional
Herencia
Defecto de adhesión
leucocitaria
1 Caída retrasada del cordón
2 Infecciones cutaneas
3 Gingivitis
Defecto de migración a tejido
y fagocitosis
AR
Sd. Chediak-Highasi
1 Granulos gigantes
2 Albinismo oculo-cutáneo
parcial
Quimiotaxis y actividad
Microbicida defectuosa
AR
Sd. de Hiper-IgE
con infecciones
recurrentes
1 Facies tosca
2 Candidiasis muco cutánea
3 Niveles muy elevados IgE
4 Abscesos pulmonares,
neumatoceles
5 Alteraciones óseas
Quimiotaxis alterada
Defecto humoral
AR
Enfermedad
granulomatosa
crónica
1 Abscesos con organismos
catalasa+
2 Formación de granulomas
Defecto en la explosión
Respiratoria.
Fallo en la destrucción de Staph.
y hongos
Ligada x
AR
Inmunodeficiencias primarias; defectos funcionales
Susceptibilidad a micobacterias
Convencional vs. no convencional
Inmunodeficiencias convencionales
• Monogénicas
• Anomalías inmunológicas detectables
• Fenotipo raro y llamativo, que posibilita la identificación del
defecto
Inmunodeficiencias no convencionales
• Enfermedades con fenotipos menos severos o convencionales
• Susceptibilidad a un tipo de infección muy concreto manifestaciones mas
severas o recurrentes de infecciones en un individuo sano
• Estudio inmunológico con solo pequeñas alteraciones
Genética de la enfermedad infecciosa
GRACIAS!
Médico Adjunto
Servei d´Immunologia
IMIM-Hospital del Mar
Eduardo López-Granados