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ISTER: Nuevo índice oncológico que optimiza los
tratamientos radioterápicos y sus implicaciones en
la planificación de servicios de oncología
radioterápica
Oscar Sotolongo Grau
Tesis Doctoral
Dirigida por:
José Carlos Antoranz y Daniel Rodríguez
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
1 / 97
Motivación
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
2 / 97
Motivación
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
3 / 97
Motivación
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
4 / 97
Motivación
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
5 / 97
Motivación
Los modelos matemáticos son muy difíciles de aplicar en la
práctica
Un tratamiento estadísticos de los resultados puede proporcionar
datos útiles
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
6 / 97
Introducción
Introducción
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
7 / 97
Introducción
Modelos matemáticos
Modelos
La batalla de Waterloo
Clément-Auguste Andrieux, 1952, La batalla de Waterloo
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
8 / 97
Introducción
Modelos matemáticos
Modelos
La batalla de Waterloo
Clément-Auguste Andrieux, 1952, La batalla de Waterloo
Mapa de la campaña de Waterloo
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
9 / 97
Introducción
Modelos matemáticos
Modelos
Tumor - Sistema inmune
ρxy
ẋ = σ + η+y
− µxy − δx
ẏ = αy(1 − βy) − xy
Modelo Matemático
Scanning electron microscopic images
c 2003, The National Academy of Sciences
Copyright O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
10 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Tumor - Sistema inmune
Dinámica de la interacción
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
11 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Tumor - Sistema inmune
Dinámica de la interacción
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
12 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Tumor - Sistema inmune
Modelo Matemático
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
13 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Tumor - Sistema inmune
Modelo Matemático
Kuznetsov et al, Bulletin of Mathematical Biology, 1994
Ė = s + F(C, T) − d1 E − k1 ET + (k−1 + k2 )C
Ṫ = aT(1 − bTtot ) − k1 ET + (k−1 + k3 )C
Ċ = k1 ET − (k−1 + k2 + k3 )C
E˙∗ = k3 C − d2 E∗
T˙∗ = k2 C − d3 T ∗
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
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Introducción
Tumor - Sistema inmune
Tumor - Sistema inmune
Modelo simplificado
Kuznetsov et al, Bulletin of Mathematical Biology, 1994
ρxy
ẋ = σ + η+y
− µxy − δx
ẏ = αy(1 − βy) − xy
Tumor durmiente
Sneaking-through
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
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Introducción
Tumor - Sistema inmune
Retardo en la respuesta inmunitaria
Galach, Int. J. Appl. Math. Comput. Sci., 2003
ẋ = σ − ωxy − δx
ẏ = αy(1 − βy) − xy
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
16 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Retardo en la respuesta inmunitaria
La reacción del sistema inmune a la presencia de agentes externos no
es instantánea
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
17 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Tumor - Sistema inmune
Retardo en la respuesta inmunitaria
Galach, Int. J. Appl. Math. Comput. Sci., 2003
ẋ = σ − ωx(t − τ )y(t − τ ) − δx
ẏ = αy(1 − βy) − xy
Tumor durmiente
Sneaking-through
Tumores recurrentes
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
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Introducción
Tumor - Sistema inmune
Inmunodepresión
Ninguno de estos modelos considera la inmunodepresión provocada
por la presencia de células tumorales
Sotolongo-Costa, Physica D, 2003
Ẋ = aX − bXY
Ẏ = dXY − fY−kX + u
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
19 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Inmunodepresión
Ninguno de estos modelos considera la inmunodepresión provocada
por la presencia de células tumorales
Sotolongo-Costa, Physica D, 2003
Ẋ = aX − bXY
Ẏ = dXY − fY−kX + u
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
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Introducción
Tumor - Sistema inmune
Análisis de estabilidad
Interpretación
Oscilaciones hacia tumores grandes
Oscilaciones amortiguadas hacia el equilibrio
Existen poblaciones tumorales que escapan al control del sistema
inmune
2.0
5
4
1.5
y
y
3
1.0
2
0.5
1
0
0.0
0
1
2
3
4
5
6
x
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
x
Optimización de la radioterapia
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Introducción
Tumor - Sistema inmune
Inmunoterapia
Un tratamiento de inmunoterapia refuerza períodicamente el sistema
inmune del paciente
ẏ = xy −
ẋ = αx − xy
− κx + σ + V cos2 (βt)
1
αy
V: Amplitud del estímulo sobre el sistema inmune
β: frecuencia de la dosis
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
21 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Inmunoterapia
Estado libre de tumor: El tratamiento no cambia la evolución del
sistema
Equilibrio tumor - sistema inmune: El tratamiento puede mantener
el tamaño de tumor controlado
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
22 / 97
Introducción
Tumor - Sistema inmune
Objetivos
Encontrar una metodología que permita extraer conclusiones
estadísticas a partir de un modelo matemático
Estudiar la influencia del retardo en el modelo base y los
tratamientos de inmunoterapia
Buscar una vía para optimizar los tratamientos de radioterapia y
encontrar los parámetros de los que depende
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
23 / 97
Retardo del sistema inmune
Retardo del sistema inmune
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
24 / 97
Retardo del sistema inmune
Retardo y Estabilidad
Influencia del retardo del sistema inmune
¿Puede el retardo cambiar la estabilidad de las soluciones?
ẋ = αx − xy
ẏ = x(t − τ )y(t − τ ) − α1 y − κx + σ
Beretta & Kuang, SIAM J. Math. Analysis, 2002
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
25 / 97
Retardo del sistema inmune
Retardo y Estabilidad
Influencia del retardo del sistema inmune
¿Puede el retardo cambiar la estabilidad de las soluciones?
ẋ = αx − xy
ẏ = x(t − τ )y(t − τ ) − α1 y − κx + σ
Beretta & Kuang, SIAM J. Math. Analysis, 2002
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
25 / 97
Retardo del sistema inmune
Influencia del retardo del sistema inmune
Estado libre de tumor: El retardo no influye en la estabilidad de
las soluciones
Equilibrio tumor sistema inmune:
El retardo no afecta las soluciones inestables
Existe un valor τc del retardo que inestabiliza las soluciones
estables
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
26 / 97
Retardo del sistema inmune
Inmunoterapia y retardo
Efecto de la inmunoterapia
¿Cual es el efecto de los tratamientos?
dx
dt
dy
dt
= αx − xy
= x(t − τ )y(t − τ ) − α1 y − κx + σ + V cos2 βt
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
27 / 97
Retardo del sistema inmune
Alcance de la Inmunoterapia
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
28 / 97
Retardo del sistema inmune
Alcance de la Inmunoterapia
Los tratamientos de inmunoterapia pueden controlar el tamaño
tumoral
No obstante, una vez dejen de aplicarse la evolución tumoral
continuará
Estudiaremos un tratamiento capaz de eliminar las células
tumorales
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
29 / 97
Radioterapia
Radioterapia
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
30 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Escala de tiempos
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
31 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Escala de tiempos
Modelo radioterápico
Análisis de la escala de tiempo:
La radiación actúa instantáneamente.
Los linfocitos morirán inmediatamente.
Las células tumorales afectadas no pueden reproducirse.
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
32 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Modelo radioterápico
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
33 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Células dañadas por la radiación
La radiación actúa instantáneamente:
Ḃt (T) = Bt
X
δ(T − Tn )
Ḃl (T) = Bl
X
δ(T − Tn )
E = − ln(Fs )
Introducimos una nueva ecuación para las células tumorales
dañadas:
Ẋ = aX − bXY − Ḃt (T)X
Ẏ = dXY + pZY − fY − k(X + Z) + u − Ḃl (T)Y
Ż = Ḃt (T)X − rZ − qZY
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
34 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Adimensionalización
¿Porqué adimensionalizar?
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
35 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Adimensionalización
Tiempo crítico: Tiempo de duplicación del tumor (τc = 1/a)
Variables adimensionales: X = ax/d, Y = ay/b, Z = az/d
Nueva ecuación adimensional:
ẋ = x − xy − γt (τ )x
ẏ = xy + zy − λy − κ(x + z) + σ − γl (τ )y
ż = γt (τ )x − ρz − ηzy
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
36 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Soluciones y Estabilidad
Puntos fijos: L0 = (0; σ/λ; 0) y L1 = ((λ − σ)/(1 − κ); 1; 0)
Estable alrededor de L0 si: σ/λ > 1
Estable alrededor de L1 si: κ < σ/λ < 1 o κ > 1
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
37 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Parámetros más relevantes
Interpretación Biológica
σ
λ
= uf / ba - Eficiencia del sistema inmune sobre el crecimiento
tumoral (ISTER)
κ = dk / ba - Deficiencia del sistema inmune para detener el
crecimiento tumoral
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
38 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Espacio de parámetros
σ/λ
I
L 0 Estable
L 1 Inestable
1
II
L 0 Inestable
L 1 Estable
IV
L 0 Inestable
L 1 Estable
III
Inestable
0
0
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
1
Optimización de la radioterapia
κ
39 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Espacio de parámetros
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
40 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Espacio de parámetros
σ/λ
El sistema inmune elimina el tumor
1
Equilibrio
tumor − sistema inmune
El tumor escapa al sistema inmune
Crecimiento
tumoral incontrolado
0
0
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
1
Optimización de la radioterapia
κ
41 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Evolución temporal
1
tumour cells (X)
lymphocytes (Y)
X
0.1
Y
0.1
0.01
0.001
0.01
0.0001
0
20
40
60
80
100
T(days)
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
42 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
¿Regresión o Recrecimiento?
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
43 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
Espacio de parámetros
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
44 / 97
Radioterapia
Construcción del modelo
¿Regresión o Recrecimiento?
Pr (σ/λ) =
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
σ/λ if σ/λ < 1
1
if σ/λ ≥ 1
45 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Estimación de los parámetros
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
46 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Estimación de los parámetros
Antes de proceder a la simulación necesitamos estimar el valor de los
parámetros
Parámetro
λ
κ
σ
η
ρ
Fl
Ft
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Valor mínimo
100
10−2
10−1
10−2
10−3
10−1
0.1
0.5
Valor máximo
103
104
105
102
107
105
0.4
0.9
Optimización de la radioterapia
47 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Simulación - Estadística
¿Cómo se generan los pacientes virtuales?
Tomaremos los factores de supervivencia (Ft , Fl ) como aleatorios
dentro del rango válido.
Los coeficientes del sistema de ecuaciones se tomarán dentro de
una distribución lognormal.
Las condiciones iniciales se suponen dentro de una distribución
normal.
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
48 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Simulación - Estadística
Tomaremos un tratamiento estándar
Duración: 6 semanas
Sesiones: de lunes a viernes
Dosis fijas: 2 Gy
3 × 105 pacientes
Paciente
y=0: El tumor escapa al control del sistema inmune
x=0: Éxito del tratamiento
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
49 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Probabilidad de éxito
Ps = F(E, ISTER)
1
0.8
E+
E−
Ps
0.6
0.4
0.2
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
E
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
50 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Probabilidad de éxito
0.9
1
0.8
Ps
III
0.7
E
0.6
E+
0.5
0.4
II
0.3
E−
0.2
I
0
0.1
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
σ/λ
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
51 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Probabilidad de éxito
0.9
1
0.8
Ps
III
0.7
E
0.6
E1
E+
0.5
0.4
II
0.3
E−
0.2
I
0
0.1
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
σ/λ
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
52 / 97
Radioterapia
Tratamiento estándard
Probabilidad de éxito
0.9
1
0.8
Ps
III
0.7
E
0.6
E1
E+
0.5
0.4
II
0.3
E−
E2
0.2
I
0
0.1
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
σ/λ
2
Sotolongo-Grau O, Rodríguez Pérez D, Santos Miranda JA, Sotolongo-Costa O, Antoranz JC. Immune system - tumour
efficiency ratio as a new oncological index for radiotherapy treatment optimization Math Med Biol doi:10.1093/imammb/dqp005
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
53 / 97
Radioterapia
Protocolo variable
Simulación
Protocolo variable
106 pacientes
Duración: N sesiones
Sesiones: de lunes a viernes
Paciente
y=0: El tumor escapa al control del sistema inmune
x=0: Éxito del tratamiento
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
54 / 97
Radioterapia
Protocolo variable
Protocolo con N sesiones
Ps
1.2
E
0.7
0.6
1
0.5
0.8
0.4
0.6
0.3
0.2
0.4
0.1
0.2
0
15
20
25
30
35
40
N
3
O. Sotolongo-Grau, D. Rodriguez-Perez, J. A. Santos-Miranda, M. M. Desco, O. Sotolongo-Costa, J. C. Antoranz. ISTER
(Immune System - Tumor Efficiency Rate): an important key for planning in radiotherapic facilities. ICMBE 2010.International
Conference on Mathematical Biology and Ecology.
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
55 / 97
Radioterapia
Protocolo variable
Tratamientos Adaptativos
1.1
E
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
15
20
25
30
35
40
N
4
Sotolongo-Grau O, Rodríguez-Pérez D, Santos-Miranda JA, Desco MM, Sotolongo-Costa O, Antoranz JC. A Mathematical
Aid Decision Tool for RT Planning. IFMBE Proceedings. 2009; 25/I: pp. 101-104.
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
56 / 97
Radioterapia
Protocolo variable
Tratamientos Adaptativos
Para utilizar estos resultados en la planificación del tratamiento se
debe tener en cuenta el tejido que rodea al tumor
Los resultados obtenidos están en función de la fracción de
supervivencia
Debemos utilizar un modelo radiobiológico de supervivencia
celular para expresar estos resultados como función de la dosis
de radiación
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
57 / 97
Fracción de supervivencia celular
Fracción de supervivencia celular
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
58 / 97
Fracción de supervivencia celular
Modelos empíricos
Modelos radiobiológicos
Modelos de objetivo
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
59 / 97
Fracción de supervivencia celular
Modelos empíricos
Modelo simples
Fs = exp [−αD]
Fs = exp −βD2
Fs = 1 − (1 − exp [−αD])c
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Sólo válido para algunos tejidos a bajas dosis
Válido para muy pocos tejidos y sólo
a ciertas dosis
Válido en ciertos casos pero muy
complicado de utilizar
Optimización de la radioterapia
60 / 97
Fracción de supervivencia celular
Modelos empíricos
Modelo compuestos
Modelo LQ
¡Válido en muchos casos pero deja mucho sin explicar!
Fs = exp −αD − βD2
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
61 / 97
Fracción de supervivencia celular
Modelos empíricos
Modelo LQ
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
62 / 97
Fracción de supervivencia celular
Modelos empíricos
Modelo compuestos
Modelo LQ
Justificación del modelo LQ
Fs = exp[−E], E = f (D) ≈ αD + βD2
Las probabilidades no son independientes
Fs [D1 + D2 ] < Fs [D1 ] · Fs [D2 ]
Efecto tisular (E = − ln [Fs ]) no aditivo
E[D1 + D2 ] > E[D1 ] + E[D2 ]
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
63 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Planteamiento del problema
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
64 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
Efecto tisular:
Fs (E) , E (D) ∈ [0; ∞)
Densidad de probabilidad:
p (E) dE
Hipótesis: En un sistema aislado la entropía siempre crece,
tendiendo a un valor máximo
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
65 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
Hipótesis: Dado un modelo de distribuciones de probabilidades,
se escoge la distribución con más alta entropía que cumpla las
restricciones a que se halla sometido el sistema
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
66 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
Encontrar la distribución de probabilidad p(E) que maximice la
entropía de BG para E ∈ [0; ∞) y un valor medio finito hEi
Entropía de BG:
Z
∞
S=−
p(E) ln [p(E)] dE
0
Principio de completitud:
Z ∞
p(E)dE = 1
0
Existencia del valor medio:
Z ∞
p(E)EdE = hEi < ∞
0
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
67 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
Densidad de probabilidad:
p(E) =
E
1 − hEi
e
hEi
Fracción de supervivencia:
Fs = e
E
− hEi
Efecto tisular:
E = α0 D
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
68 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
El tratamiento de la mecánica estadísitica da como solución el
modelo lineal
Las hipótesis pueden ser muy restrictivas: Consideraremos la no
aditividad del proceso
La entropía es Tsallis se aplica con éxito a muchos sistemas no
aditivos/extensivos
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
69 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
70 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Impacto de la radiación
Los tejidos vivos sólo pueden resistir una cantidad limitada de
radiación
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
71 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
72 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
1
Hipótesis: Dado un modelo de distribuciones de probabilidades,
se escoge la distribución con más alta entropía que cumpla las
restricciones a que se halla sometido el sistema
2
Hipótesis: Para un valor crítico de la radiación absorbida, ∆, o el
correspondiente efecto tisular, Ω, todas las células del tejido
mueren
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
73 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
Entropía de Tsallis
Entropía de Tsallis:
1
Sq =
q−1
Z
1−
Ω
q
p (E)dE
0
Principio de completitud:
Z
Ω
p(E)dE = 1
0
Valor q-medio:
Z
0
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Ω
pq (E)EdE = hEiq < ∞
Optimización de la radioterapia
74 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Planteamiento del problema
Principio de máxima entropía
Encontrar la distribución de probabilidad p(E)
que maximice la entropía de Tsallis para
E ∈ [0; Ω) y un valor q-medio finito hEiq
Plastino & Plastino, Brazilian Journal of Physics, 1999
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
75 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Método de los multiplicadores de Lagrange
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
76 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Principio de máxima entropía
Fracción de supervivencia
(
Fs (D) =
γ=
2−q
1−q ,
∆=
2−q
1−q
1−
0
D γ
∆
1
hEi 2(2−q)
q
2−q
∀D < ∆
∀D > ∆
, hEiq < ∞, q < 1
5
Sotolongo-Grau O, Rodríguez Pérez D, Santos Miranda JA, Antoranz JC, Sotolongo-Costa O. Statistical mechanics
formulation of radiobiology. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, en revisión
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
77 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Límite extensivo
Aproximaciones empíricas
Modelo lineal (q → 1, γ → ∞):
h γ i
Fs (D) = exp − D
∆
Modelo LQ (D ∆):




γ
γ
2
3 
D
+
O(D
)
D
−
Fs (D) = exp 
−

 ∆
2∆2
|{z}
|{z}
α
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
β
Optimización de la radioterapia
78 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Comparación con datos experimentales
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
79 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Datos experimentales
Comparación con datos experimentales
Alper, 1973
Barendsen, 1968
100
0
10
−1
10
10-1
−2
Fs
10
Fs
−3
Steel, 1987
100
250 kVp x-rays (∆ = 19.8 Gy)
14.9 MeV deuterons (∆ = 18.8 Gy)
3 MeV deuterons (∆ = 15.0 Gy)
26 MeV α-particles (∆ = 13.2 Gy)
8.3 MeV α-particles (∆ = 7.7 Gy)
5.1 MeV α-particles (∆ = 6.3 Gy)
4 MeV α-particles (∆ = 5.8 Gy)
2.5 MeV α-particles (∆ = 7.5 Gy)
Neutrones (∆ = 35 Gy)
−
e alta E (∆ = 61 Gy)
−
e baja E (∆ = 67 Gy)
−
e hipóxico (∆ = 162 Gy)
Fs
150 cGy/min (∆ = 45 Gy)
7.6 cGy/min (∆ = 67 Gy)
1.6 cGy/min (∆ = 75 Gy)
10-1
10
−4
10-2
10
−5
10-2
10
−6
10
10-3
−7
γ = 30
−8
r = 0.999
10
γ = 25
γ = 7.3
10
2
10
-4
-3
r2 = 0.994
r2 = 0.993
10
−9
10
−10
10
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
10-4
-5
1
10
0.2
1 − D/ ∆
100
10
0.4
0.6
0.8
1
0.7
0.8
0.9
1
1 − D/ ∆
1 − D/ ∆
Hill, 1971
Adams, 1977
100
Óxico (∆ = 20 Gy)
Hipóxico (∆ = 50 Gy)
N2 (∆ = 100 Gy)
N2 + 1mM (∆ = 51 Gy)
N2 + 10mM (∆ = 37 Gy)
Air (∆ = 33 Gy)
Air + 1mM (∆ = 32 Gy)
Air + 10mM (∆ = 36 Gy)
−1
Fs
Fs
10-1
10−2
10-2
10−3
10−4
γ caracteriza el tejido
γ = 17
γ=8
10-3
r2 = 0.996
r2 = 0.998
∆ caracteriza la irradiación
10−5
-4
10
0.4
0.6
0.8
1 − D/ ∆
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
1
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 − D/ ∆
Optimización de la radioterapia
80 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Datos experimentales
Comparación con datos experimentales
Células madre intestinales (Datos: Alper, 1973)
0
10
Neutrones (∆ = 35 Gy)
−
e alta E (∆ = 61 Gy)
−
e baja E (∆ = 67 Gy)
−
e hipóxico (∆ = 162 Gy)
−1
10
−2
Fs
10
−3
10
−4
10
−5
10
−6
10
−7
γ = 30
−8
r = 0.999
10
2
10
−9
10
−10
10
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 − D/ ∆
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
81 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Propiedades de la fracción de supervivencia
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
82 / 97
Fracción de supervivencia celular
Formulación entrópica
Propiedades de la fracción de supervivencia
iγ
h
expγ (x) = 1 + γx
lnγ (expγ (x)) = x
iγ
h 1
1
x ⊗γ y = expγ [lnγ (x) + lnγ (y)] = x γ + y γ − 1
"
n
X
Di
Fs (nE) = 1 −
∆i
i=1
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
#γ
=
" n #
O
i=1
Optimización de la radioterapia
Fs (Ei )
γ
83 / 97
El protocolo óptimo
El protocolo óptimo
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
84 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
Buscando el protocolo óptimo
Conocemos, para un protocolo de N sesiones, la fracción de
supervivencia, Fs , que debemos alcanzar
Ps
1.2
E
0.7
0.6
1
0.5
0.8
0.4
0.6
0.3
0.2
0.4
0.1
0.2
0
15
20
25
30
35
40
N
Si el tumor está caracterizado radiobiológicamente (γ, ∆)
podemos determinar la dosis por sesión a aplicar
D+ = −
∆
lnγ [Fs ]
γ
¿Cómo escoger el mejor protocolo?
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
85 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
Buscando el protocolo óptimo
Tumor
γ (t) , ∆(t)
Tejido sano
γ (a), ∆(a)
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
86 / 97
El protocolo óptimo
Potencial de Efecto
Potencial de efecto por sesión
χ = − ln [Fs ]
Dosis óptima por sesión
D+ = −
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
∆(t)
ln (t) [exp (−χ+ )]
γ (t) γ
Optimización de la radioterapia
87 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
Fracción de supervivencia óptima para el tumor tras N sesiones
h
i
Θ(t) = expγ (t) N lnγ (t) [exp (−χ+ )]
Fracción de supervivencia óptima para el tejido normal tras N
sesiones
"
#
γ (a) ∆(t)
(a)
Θ = expγ (a)
N lnγ (t) [exp (−χ+ )]
γ (t) ∆(a)
Diferencia de potencial entre el tejido y el tumor
"
#
Θ(a)
(t)
(a)
∆χ = χ − χ = ln
Θ(t)
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
88 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
89 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
Ejemplo de aplicación
2.996
2.994
γ
2.992
∆χ
(a)
= 15
2.99
2.988
2.986
2.984
2.982
2.98
2.978
20
25
30
35
40
N
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
90 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
Ejemplo de aplicación
0.475
0.47
γ
∆χ
(a)
= 17
0.465
0.46
0.455
0.45
0.445
0.44
20
25
30
35
40
N
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
91 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
Ejemplo de aplicación
-0.78
-0.785
-0.79
∆χ
-0.795
-0.8
-0.805
-0.81
-0.815
-0.82
γ(a) = 18
-0.825
-0.83
-0.835
20
25
30
35
40
N
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
92 / 97
El protocolo óptimo
Protocolo óptimo
Si conocemos el valor del ISTER del paciente
y hemos caracterizado radiobiológicamente el tumor y el tejido
que le rodea
Podemos encontrar un tratamiento de radioterapia óptimo que,
además, minimice el daño de la radiación sobre el tejido sano
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
93 / 97
Conclusiones
Conclusiones
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
94 / 97
Conclusiones
Conclusiones
1
Se ha elaborado una metodología que permite, a partir de
modelos matemáticos, sacar conclusiones útiles para la práctica
clínica
2
Podemos determinar la probabilidad de éxito de un tratamiento a
partir de pocos parámetros
3
Introduciendo un nuevo índice oncológico (ISTER) es posible dar a
cada paciente una terapia diferente, con dosis mínimas de
radiación, de acuerdo al principio ALARA (As Low As Reasonably
Achievable)
4
Hemos encontrado una expresión generalizada para la fracción
de supervivencia
5
Puede planificarse un tratamiento óptimo que minimice el daño de
la radiación sobre el tejido
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
95 / 97
Conclusiones
A partir de aquí ...
Propuesta a los profesionales clínicos: Estimar en la clínica el
valor del ISTER
Caracterizar los diferentes tejidos según la nueva ley de fracción
de supervivencia (γ, ∆)
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
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Conclusiones
¡Gracias por su atención!
O. Sotolongo (DFMF, UNED)
Optimización de la radioterapia
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