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ISTER: Nuevo índice oncológico que optimiza los tratamientos radioterápicos y sus implicaciones en la planificación de servicios de oncología radioterápica Oscar Sotolongo Grau Tesis Doctoral Dirigida por: José Carlos Antoranz y Daniel Rodríguez O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 1 / 97 Motivación O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 2 / 97 Motivación O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 3 / 97 Motivación O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 4 / 97 Motivación O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 5 / 97 Motivación Los modelos matemáticos son muy difíciles de aplicar en la práctica Un tratamiento estadísticos de los resultados puede proporcionar datos útiles O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 6 / 97 Introducción Introducción O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 7 / 97 Introducción Modelos matemáticos Modelos La batalla de Waterloo Clément-Auguste Andrieux, 1952, La batalla de Waterloo O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 8 / 97 Introducción Modelos matemáticos Modelos La batalla de Waterloo Clément-Auguste Andrieux, 1952, La batalla de Waterloo Mapa de la campaña de Waterloo O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 9 / 97 Introducción Modelos matemáticos Modelos Tumor - Sistema inmune ρxy ẋ = σ + η+y − µxy − δx ẏ = αy(1 − βy) − xy Modelo Matemático Scanning electron microscopic images c 2003, The National Academy of Sciences Copyright O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 10 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Tumor - Sistema inmune Dinámica de la interacción O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 11 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Tumor - Sistema inmune Dinámica de la interacción O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 12 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Tumor - Sistema inmune Modelo Matemático O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 13 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Tumor - Sistema inmune Modelo Matemático Kuznetsov et al, Bulletin of Mathematical Biology, 1994 Ė = s + F(C, T) − d1 E − k1 ET + (k−1 + k2 )C Ṫ = aT(1 − bTtot ) − k1 ET + (k−1 + k3 )C Ċ = k1 ET − (k−1 + k2 + k3 )C E˙∗ = k3 C − d2 E∗ T˙∗ = k2 C − d3 T ∗ O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 14 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Tumor - Sistema inmune Modelo simplificado Kuznetsov et al, Bulletin of Mathematical Biology, 1994 ρxy ẋ = σ + η+y − µxy − δx ẏ = αy(1 − βy) − xy Tumor durmiente Sneaking-through O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 15 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Retardo en la respuesta inmunitaria Galach, Int. J. Appl. Math. Comput. Sci., 2003 ẋ = σ − ωxy − δx ẏ = αy(1 − βy) − xy O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 16 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Retardo en la respuesta inmunitaria La reacción del sistema inmune a la presencia de agentes externos no es instantánea O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 17 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Tumor - Sistema inmune Retardo en la respuesta inmunitaria Galach, Int. J. Appl. Math. Comput. Sci., 2003 ẋ = σ − ωx(t − τ )y(t − τ ) − δx ẏ = αy(1 − βy) − xy Tumor durmiente Sneaking-through Tumores recurrentes O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 18 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Inmunodepresión Ninguno de estos modelos considera la inmunodepresión provocada por la presencia de células tumorales Sotolongo-Costa, Physica D, 2003 Ẋ = aX − bXY Ẏ = dXY − fY−kX + u O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 19 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Inmunodepresión Ninguno de estos modelos considera la inmunodepresión provocada por la presencia de células tumorales Sotolongo-Costa, Physica D, 2003 Ẋ = aX − bXY Ẏ = dXY − fY−kX + u O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 19 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Análisis de estabilidad Interpretación Oscilaciones hacia tumores grandes Oscilaciones amortiguadas hacia el equilibrio Existen poblaciones tumorales que escapan al control del sistema inmune 2.0 5 4 1.5 y y 3 1.0 2 0.5 1 0 0.0 0 1 2 3 4 5 6 x O. Sotolongo (DFMF, UNED) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 x Optimización de la radioterapia 20 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Inmunoterapia Un tratamiento de inmunoterapia refuerza períodicamente el sistema inmune del paciente ẏ = xy − ẋ = αx − xy − κx + σ + V cos2 (βt) 1 αy V: Amplitud del estímulo sobre el sistema inmune β: frecuencia de la dosis O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 21 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Inmunoterapia Estado libre de tumor: El tratamiento no cambia la evolución del sistema Equilibrio tumor - sistema inmune: El tratamiento puede mantener el tamaño de tumor controlado O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 22 / 97 Introducción Tumor - Sistema inmune Objetivos Encontrar una metodología que permita extraer conclusiones estadísticas a partir de un modelo matemático Estudiar la influencia del retardo en el modelo base y los tratamientos de inmunoterapia Buscar una vía para optimizar los tratamientos de radioterapia y encontrar los parámetros de los que depende O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 23 / 97 Retardo del sistema inmune Retardo del sistema inmune O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 24 / 97 Retardo del sistema inmune Retardo y Estabilidad Influencia del retardo del sistema inmune ¿Puede el retardo cambiar la estabilidad de las soluciones? ẋ = αx − xy ẏ = x(t − τ )y(t − τ ) − α1 y − κx + σ Beretta & Kuang, SIAM J. Math. Analysis, 2002 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 25 / 97 Retardo del sistema inmune Retardo y Estabilidad Influencia del retardo del sistema inmune ¿Puede el retardo cambiar la estabilidad de las soluciones? ẋ = αx − xy ẏ = x(t − τ )y(t − τ ) − α1 y − κx + σ Beretta & Kuang, SIAM J. Math. Analysis, 2002 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 25 / 97 Retardo del sistema inmune Influencia del retardo del sistema inmune Estado libre de tumor: El retardo no influye en la estabilidad de las soluciones Equilibrio tumor sistema inmune: El retardo no afecta las soluciones inestables Existe un valor τc del retardo que inestabiliza las soluciones estables O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 26 / 97 Retardo del sistema inmune Inmunoterapia y retardo Efecto de la inmunoterapia ¿Cual es el efecto de los tratamientos? dx dt dy dt = αx − xy = x(t − τ )y(t − τ ) − α1 y − κx + σ + V cos2 βt O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 27 / 97 Retardo del sistema inmune Alcance de la Inmunoterapia O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 28 / 97 Retardo del sistema inmune Alcance de la Inmunoterapia Los tratamientos de inmunoterapia pueden controlar el tamaño tumoral No obstante, una vez dejen de aplicarse la evolución tumoral continuará Estudiaremos un tratamiento capaz de eliminar las células tumorales O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 29 / 97 Radioterapia Radioterapia O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 30 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Escala de tiempos O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 31 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Escala de tiempos Modelo radioterápico Análisis de la escala de tiempo: La radiación actúa instantáneamente. Los linfocitos morirán inmediatamente. Las células tumorales afectadas no pueden reproducirse. O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 32 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Modelo radioterápico O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 33 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Células dañadas por la radiación La radiación actúa instantáneamente: Ḃt (T) = Bt X δ(T − Tn ) Ḃl (T) = Bl X δ(T − Tn ) E = − ln(Fs ) Introducimos una nueva ecuación para las células tumorales dañadas: Ẋ = aX − bXY − Ḃt (T)X Ẏ = dXY + pZY − fY − k(X + Z) + u − Ḃl (T)Y Ż = Ḃt (T)X − rZ − qZY O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 34 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Adimensionalización ¿Porqué adimensionalizar? O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 35 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Adimensionalización Tiempo crítico: Tiempo de duplicación del tumor (τc = 1/a) Variables adimensionales: X = ax/d, Y = ay/b, Z = az/d Nueva ecuación adimensional: ẋ = x − xy − γt (τ )x ẏ = xy + zy − λy − κ(x + z) + σ − γl (τ )y ż = γt (τ )x − ρz − ηzy O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 36 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Soluciones y Estabilidad Puntos fijos: L0 = (0; σ/λ; 0) y L1 = ((λ − σ)/(1 − κ); 1; 0) Estable alrededor de L0 si: σ/λ > 1 Estable alrededor de L1 si: κ < σ/λ < 1 o κ > 1 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 37 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Parámetros más relevantes Interpretación Biológica σ λ = uf / ba - Eficiencia del sistema inmune sobre el crecimiento tumoral (ISTER) κ = dk / ba - Deficiencia del sistema inmune para detener el crecimiento tumoral O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 38 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Espacio de parámetros σ/λ I L 0 Estable L 1 Inestable 1 II L 0 Inestable L 1 Estable IV L 0 Inestable L 1 Estable III Inestable 0 0 O. Sotolongo (DFMF, UNED) 1 Optimización de la radioterapia κ 39 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Espacio de parámetros O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 40 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Espacio de parámetros σ/λ El sistema inmune elimina el tumor 1 Equilibrio tumor − sistema inmune El tumor escapa al sistema inmune Crecimiento tumoral incontrolado 0 0 O. Sotolongo (DFMF, UNED) 1 Optimización de la radioterapia κ 41 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Evolución temporal 1 tumour cells (X) lymphocytes (Y) X 0.1 Y 0.1 0.01 0.001 0.01 0.0001 0 20 40 60 80 100 T(days) O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 42 / 97 Radioterapia Construcción del modelo ¿Regresión o Recrecimiento? O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 43 / 97 Radioterapia Construcción del modelo Espacio de parámetros O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 44 / 97 Radioterapia Construcción del modelo ¿Regresión o Recrecimiento? Pr (σ/λ) = O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia σ/λ if σ/λ < 1 1 if σ/λ ≥ 1 45 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Estimación de los parámetros O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 46 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Estimación de los parámetros Antes de proceder a la simulación necesitamos estimar el valor de los parámetros Parámetro λ κ σ η ρ Fl Ft O. Sotolongo (DFMF, UNED) Valor mínimo 100 10−2 10−1 10−2 10−3 10−1 0.1 0.5 Valor máximo 103 104 105 102 107 105 0.4 0.9 Optimización de la radioterapia 47 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Simulación - Estadística ¿Cómo se generan los pacientes virtuales? Tomaremos los factores de supervivencia (Ft , Fl ) como aleatorios dentro del rango válido. Los coeficientes del sistema de ecuaciones se tomarán dentro de una distribución lognormal. Las condiciones iniciales se suponen dentro de una distribución normal. O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 48 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Simulación - Estadística Tomaremos un tratamiento estándar Duración: 6 semanas Sesiones: de lunes a viernes Dosis fijas: 2 Gy 3 × 105 pacientes Paciente y=0: El tumor escapa al control del sistema inmune x=0: Éxito del tratamiento O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 49 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Probabilidad de éxito Ps = F(E, ISTER) 1 0.8 E+ E− Ps 0.6 0.4 0.2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 E O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 50 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Probabilidad de éxito 0.9 1 0.8 Ps III 0.7 E 0.6 E+ 0.5 0.4 II 0.3 E− 0.2 I 0 0.1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 σ/λ O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 51 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Probabilidad de éxito 0.9 1 0.8 Ps III 0.7 E 0.6 E1 E+ 0.5 0.4 II 0.3 E− 0.2 I 0 0.1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 σ/λ O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 52 / 97 Radioterapia Tratamiento estándard Probabilidad de éxito 0.9 1 0.8 Ps III 0.7 E 0.6 E1 E+ 0.5 0.4 II 0.3 E− E2 0.2 I 0 0.1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 σ/λ 2 Sotolongo-Grau O, Rodríguez Pérez D, Santos Miranda JA, Sotolongo-Costa O, Antoranz JC. Immune system - tumour efficiency ratio as a new oncological index for radiotherapy treatment optimization Math Med Biol doi:10.1093/imammb/dqp005 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 53 / 97 Radioterapia Protocolo variable Simulación Protocolo variable 106 pacientes Duración: N sesiones Sesiones: de lunes a viernes Paciente y=0: El tumor escapa al control del sistema inmune x=0: Éxito del tratamiento O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 54 / 97 Radioterapia Protocolo variable Protocolo con N sesiones Ps 1.2 E 0.7 0.6 1 0.5 0.8 0.4 0.6 0.3 0.2 0.4 0.1 0.2 0 15 20 25 30 35 40 N 3 O. Sotolongo-Grau, D. Rodriguez-Perez, J. A. Santos-Miranda, M. M. Desco, O. Sotolongo-Costa, J. C. Antoranz. ISTER (Immune System - Tumor Efficiency Rate): an important key for planning in radiotherapic facilities. ICMBE 2010.International Conference on Mathematical Biology and Ecology. O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 55 / 97 Radioterapia Protocolo variable Tratamientos Adaptativos 1.1 E 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 15 20 25 30 35 40 N 4 Sotolongo-Grau O, Rodríguez-Pérez D, Santos-Miranda JA, Desco MM, Sotolongo-Costa O, Antoranz JC. A Mathematical Aid Decision Tool for RT Planning. IFMBE Proceedings. 2009; 25/I: pp. 101-104. O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 56 / 97 Radioterapia Protocolo variable Tratamientos Adaptativos Para utilizar estos resultados en la planificación del tratamiento se debe tener en cuenta el tejido que rodea al tumor Los resultados obtenidos están en función de la fracción de supervivencia Debemos utilizar un modelo radiobiológico de supervivencia celular para expresar estos resultados como función de la dosis de radiación O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 57 / 97 Fracción de supervivencia celular Fracción de supervivencia celular O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 58 / 97 Fracción de supervivencia celular Modelos empíricos Modelos radiobiológicos Modelos de objetivo O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 59 / 97 Fracción de supervivencia celular Modelos empíricos Modelo simples Fs = exp [−αD] Fs = exp −βD2 Fs = 1 − (1 − exp [−αD])c O. Sotolongo (DFMF, UNED) Sólo válido para algunos tejidos a bajas dosis Válido para muy pocos tejidos y sólo a ciertas dosis Válido en ciertos casos pero muy complicado de utilizar Optimización de la radioterapia 60 / 97 Fracción de supervivencia celular Modelos empíricos Modelo compuestos Modelo LQ ¡Válido en muchos casos pero deja mucho sin explicar! Fs = exp −αD − βD2 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 61 / 97 Fracción de supervivencia celular Modelos empíricos Modelo LQ O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 62 / 97 Fracción de supervivencia celular Modelos empíricos Modelo compuestos Modelo LQ Justificación del modelo LQ Fs = exp[−E], E = f (D) ≈ αD + βD2 Las probabilidades no son independientes Fs [D1 + D2 ] < Fs [D1 ] · Fs [D2 ] Efecto tisular (E = − ln [Fs ]) no aditivo E[D1 + D2 ] > E[D1 ] + E[D2 ] O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 63 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Planteamiento del problema O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 64 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía Efecto tisular: Fs (E) , E (D) ∈ [0; ∞) Densidad de probabilidad: p (E) dE Hipótesis: En un sistema aislado la entropía siempre crece, tendiendo a un valor máximo O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 65 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía Hipótesis: Dado un modelo de distribuciones de probabilidades, se escoge la distribución con más alta entropía que cumpla las restricciones a que se halla sometido el sistema O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 66 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía Encontrar la distribución de probabilidad p(E) que maximice la entropía de BG para E ∈ [0; ∞) y un valor medio finito hEi Entropía de BG: Z ∞ S=− p(E) ln [p(E)] dE 0 Principio de completitud: Z ∞ p(E)dE = 1 0 Existencia del valor medio: Z ∞ p(E)EdE = hEi < ∞ 0 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 67 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía Densidad de probabilidad: p(E) = E 1 − hEi e hEi Fracción de supervivencia: Fs = e E − hEi Efecto tisular: E = α0 D O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 68 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía El tratamiento de la mecánica estadísitica da como solución el modelo lineal Las hipótesis pueden ser muy restrictivas: Consideraremos la no aditividad del proceso La entropía es Tsallis se aplica con éxito a muchos sistemas no aditivos/extensivos O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 69 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 70 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Impacto de la radiación Los tejidos vivos sólo pueden resistir una cantidad limitada de radiación O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 71 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 72 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía 1 Hipótesis: Dado un modelo de distribuciones de probabilidades, se escoge la distribución con más alta entropía que cumpla las restricciones a que se halla sometido el sistema 2 Hipótesis: Para un valor crítico de la radiación absorbida, ∆, o el correspondiente efecto tisular, Ω, todas las células del tejido mueren O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 73 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía Entropía de Tsallis Entropía de Tsallis: 1 Sq = q−1 Z 1− Ω q p (E)dE 0 Principio de completitud: Z Ω p(E)dE = 1 0 Valor q-medio: Z 0 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Ω pq (E)EdE = hEiq < ∞ Optimización de la radioterapia 74 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Planteamiento del problema Principio de máxima entropía Encontrar la distribución de probabilidad p(E) que maximice la entropía de Tsallis para E ∈ [0; Ω) y un valor q-medio finito hEiq Plastino & Plastino, Brazilian Journal of Physics, 1999 O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 75 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Método de los multiplicadores de Lagrange O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 76 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Principio de máxima entropía Fracción de supervivencia ( Fs (D) = γ= 2−q 1−q , ∆= 2−q 1−q 1− 0 D γ ∆ 1 hEi 2(2−q) q 2−q ∀D < ∆ ∀D > ∆ , hEiq < ∞, q < 1 5 Sotolongo-Grau O, Rodríguez Pérez D, Santos Miranda JA, Antoranz JC, Sotolongo-Costa O. Statistical mechanics formulation of radiobiology. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, en revisión O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 77 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Límite extensivo Aproximaciones empíricas Modelo lineal (q → 1, γ → ∞): h γ i Fs (D) = exp − D ∆ Modelo LQ (D ∆): γ γ 2 3 D + O(D ) D − Fs (D) = exp − ∆ 2∆2 |{z} |{z} α O. Sotolongo (DFMF, UNED) β Optimización de la radioterapia 78 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Comparación con datos experimentales O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 79 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Datos experimentales Comparación con datos experimentales Alper, 1973 Barendsen, 1968 100 0 10 −1 10 10-1 −2 Fs 10 Fs −3 Steel, 1987 100 250 kVp x-rays (∆ = 19.8 Gy) 14.9 MeV deuterons (∆ = 18.8 Gy) 3 MeV deuterons (∆ = 15.0 Gy) 26 MeV α-particles (∆ = 13.2 Gy) 8.3 MeV α-particles (∆ = 7.7 Gy) 5.1 MeV α-particles (∆ = 6.3 Gy) 4 MeV α-particles (∆ = 5.8 Gy) 2.5 MeV α-particles (∆ = 7.5 Gy) Neutrones (∆ = 35 Gy) − e alta E (∆ = 61 Gy) − e baja E (∆ = 67 Gy) − e hipóxico (∆ = 162 Gy) Fs 150 cGy/min (∆ = 45 Gy) 7.6 cGy/min (∆ = 67 Gy) 1.6 cGy/min (∆ = 75 Gy) 10-1 10 −4 10-2 10 −5 10-2 10 −6 10 10-3 −7 γ = 30 −8 r = 0.999 10 γ = 25 γ = 7.3 10 2 10 -4 -3 r2 = 0.994 r2 = 0.993 10 −9 10 −10 10 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 10-4 -5 1 10 0.2 1 − D/ ∆ 100 10 0.4 0.6 0.8 1 0.7 0.8 0.9 1 1 − D/ ∆ 1 − D/ ∆ Hill, 1971 Adams, 1977 100 Óxico (∆ = 20 Gy) Hipóxico (∆ = 50 Gy) N2 (∆ = 100 Gy) N2 + 1mM (∆ = 51 Gy) N2 + 10mM (∆ = 37 Gy) Air (∆ = 33 Gy) Air + 1mM (∆ = 32 Gy) Air + 10mM (∆ = 36 Gy) −1 Fs Fs 10-1 10−2 10-2 10−3 10−4 γ caracteriza el tejido γ = 17 γ=8 10-3 r2 = 0.996 r2 = 0.998 ∆ caracteriza la irradiación 10−5 -4 10 0.4 0.6 0.8 1 − D/ ∆ O. Sotolongo (DFMF, UNED) 1 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1 − D/ ∆ Optimización de la radioterapia 80 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Datos experimentales Comparación con datos experimentales Células madre intestinales (Datos: Alper, 1973) 0 10 Neutrones (∆ = 35 Gy) − e alta E (∆ = 61 Gy) − e baja E (∆ = 67 Gy) − e hipóxico (∆ = 162 Gy) −1 10 −2 Fs 10 −3 10 −4 10 −5 10 −6 10 −7 γ = 30 −8 r = 0.999 10 2 10 −9 10 −10 10 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1 − D/ ∆ O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 81 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Propiedades de la fracción de supervivencia O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 82 / 97 Fracción de supervivencia celular Formulación entrópica Propiedades de la fracción de supervivencia iγ h expγ (x) = 1 + γx lnγ (expγ (x)) = x iγ h 1 1 x ⊗γ y = expγ [lnγ (x) + lnγ (y)] = x γ + y γ − 1 " n X Di Fs (nE) = 1 − ∆i i=1 O. Sotolongo (DFMF, UNED) #γ = " n # O i=1 Optimización de la radioterapia Fs (Ei ) γ 83 / 97 El protocolo óptimo El protocolo óptimo O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 84 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo Buscando el protocolo óptimo Conocemos, para un protocolo de N sesiones, la fracción de supervivencia, Fs , que debemos alcanzar Ps 1.2 E 0.7 0.6 1 0.5 0.8 0.4 0.6 0.3 0.2 0.4 0.1 0.2 0 15 20 25 30 35 40 N Si el tumor está caracterizado radiobiológicamente (γ, ∆) podemos determinar la dosis por sesión a aplicar D+ = − ∆ lnγ [Fs ] γ ¿Cómo escoger el mejor protocolo? O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 85 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo Buscando el protocolo óptimo Tumor γ (t) , ∆(t) Tejido sano γ (a), ∆(a) O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 86 / 97 El protocolo óptimo Potencial de Efecto Potencial de efecto por sesión χ = − ln [Fs ] Dosis óptima por sesión D+ = − O. Sotolongo (DFMF, UNED) ∆(t) ln (t) [exp (−χ+ )] γ (t) γ Optimización de la radioterapia 87 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo Fracción de supervivencia óptima para el tumor tras N sesiones h i Θ(t) = expγ (t) N lnγ (t) [exp (−χ+ )] Fracción de supervivencia óptima para el tejido normal tras N sesiones " # γ (a) ∆(t) (a) Θ = expγ (a) N lnγ (t) [exp (−χ+ )] γ (t) ∆(a) Diferencia de potencial entre el tejido y el tumor " # Θ(a) (t) (a) ∆χ = χ − χ = ln Θ(t) O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 88 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 89 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo Ejemplo de aplicación 2.996 2.994 γ 2.992 ∆χ (a) = 15 2.99 2.988 2.986 2.984 2.982 2.98 2.978 20 25 30 35 40 N O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 90 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo Ejemplo de aplicación 0.475 0.47 γ ∆χ (a) = 17 0.465 0.46 0.455 0.45 0.445 0.44 20 25 30 35 40 N O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 91 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo Ejemplo de aplicación -0.78 -0.785 -0.79 ∆χ -0.795 -0.8 -0.805 -0.81 -0.815 -0.82 γ(a) = 18 -0.825 -0.83 -0.835 20 25 30 35 40 N O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 92 / 97 El protocolo óptimo Protocolo óptimo Si conocemos el valor del ISTER del paciente y hemos caracterizado radiobiológicamente el tumor y el tejido que le rodea Podemos encontrar un tratamiento de radioterapia óptimo que, además, minimice el daño de la radiación sobre el tejido sano O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 93 / 97 Conclusiones Conclusiones O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 94 / 97 Conclusiones Conclusiones 1 Se ha elaborado una metodología que permite, a partir de modelos matemáticos, sacar conclusiones útiles para la práctica clínica 2 Podemos determinar la probabilidad de éxito de un tratamiento a partir de pocos parámetros 3 Introduciendo un nuevo índice oncológico (ISTER) es posible dar a cada paciente una terapia diferente, con dosis mínimas de radiación, de acuerdo al principio ALARA (As Low As Reasonably Achievable) 4 Hemos encontrado una expresión generalizada para la fracción de supervivencia 5 Puede planificarse un tratamiento óptimo que minimice el daño de la radiación sobre el tejido O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 95 / 97 Conclusiones A partir de aquí ... Propuesta a los profesionales clínicos: Estimar en la clínica el valor del ISTER Caracterizar los diferentes tejidos según la nueva ley de fracción de supervivencia (γ, ∆) O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 96 / 97 Conclusiones ¡Gracias por su atención! O. Sotolongo (DFMF, UNED) Optimización de la radioterapia 97 / 97