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02 Células Inmunocompetentes
C.Alonso y J.Peña
La acción del sistema inmune es posible gracias a la participación e interrelación de
diferentes poblaciones celulares, conocidas como células inmunocompetentes. Estas células
son fundamentalmente los linfocitos T y B, las células NK, células dendríticas, macrófagos y
polimorfonucleares (tabla 2.1).
TABLA 2.1
Tipos de células inmunocompetentes y
sus funciones principales
Célula
Función
B
Th
Tc
NK
Macrófagos
Dendríticas
Neutrófilos
Producción de Igs y presentación Ag.
Producción de linfocinas
Citotoxicidad
Citotoxicidad y producción de linfocinas
Fagocitosis y presentación de Ag
Presentación de antígenos
Fagocitosis
Las células inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economía, como
epitelios y mucosas, pero su concentración es máxima en los ganglios linfáticos y bazo. En
estos tejidos se dan las condiciones óptimas para su estimulación antigénica gracias a que a
ellos afluyen con facilidad las sustancias extrañas (antígenos) a través de los vasos linfáticos y
es posible la interrelación celular, óptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta
inmune.
En este capítulo estudiaremos las características morfológicas y fenotípicas más
importantes de estas células inmunocompetentes, así como también el sistema linfático,
especialmente la estructura funcional de los ganglios linfáticos, bazo y timo.
LINFOCITOS T Y B
Los linfocitos son células de tamaño pequeño con un núcleo muy voluminoso y
provistos de una membrana citoplasmática de especial importancia en la regulación de su
funcionalidad. Estas células se dividen en linfocitos T y linfocitos B.
Ambos tipos de linfocitos al igual que todas las células sanguíneas derivan de una
célula progenitora pluripotencial que en el feto se encuentra en el hígado y después del
nacimiento en la médula ósea. A esta célula precursora común se le denomina CFU-LH o
Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas (Figura 2.1). Posteriormente esta
célula se diferenciará para dar lugar, por un lado, a la célula madre hematopoyética
pluripotencial (CFU-GMEM) para las series eritrocítica, granulocítico-macrofágica y
megacariocítica. Por otro lado, dará lugar a una célula progenitora unipotencial (CFU-L),
específica para la serie linfoide.
Fig.:2.1
Cada una
estas células
progenitoras
continuará diferenciándose
hacia
otras
células
inmaduras,
originándose
así
las
CFU-E
(precursor
eritrocítico), CFUGM
(precursor
mielomonocítico) y
CFU-Meg
(precursor
megacariocítico) a
partir de la célula
precursora
hematopoyética.
de
De la célula madre linfoidea derivarán dos células precursoras, CFU-T y CFU-B, que
tras un proceso de maduración, conocido como linfopoyesis, originarán los linfocitos T y B
respectivamente. En sangre periférica la proporción de linfocitos T es aproximadamente de un
70% mientras que la proporción de linfocitos B es de un 15%. En la Figura 2. 2. Se muestra
una imagen de microscopía electrónica de barrido de un linfocito B (a) y un linfocito T (b)
donde pueden observarse las diferencias en su superficie.
Fig.:2.2
Existen otras
células de estirpe linfoide
que
no
presentan
características de linfocitos
T ni B, denominadas
células
NK
que
poseen
actividad
citotóxica y secretora
de ciertas citocinas.
Linfopoyesis
Las células pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en células también
inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde se
transforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente,
respectivamente (figura 2.3).
Fig.:2.3
En los mamíferos, y entre ellos el hombre, estos procesos se realizan en el timo
(linfocitos T) y en la propia médula ósea (linfocitos B) (Figura 2.4).
Fig.:2.4
Veamos a continuación los aspectos más importantes de la linfopoyesis en el timo y en
la bolsa de Fabricio o en los órganos equivalentes a la misma en los mamíferos.
Linfopoyesis T
El timo es un órgano situado en la parte superior del mediastino anterior, donde
maduran los linfocitos T. El timo presenta su máximo desarrollo en el feto y en el niño, mientras
que a partir de los 10-12 años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran invasión
grasa, de tal forma que en el adulto sólo quedan residuos del mismo (Figura 2. 5).
Fig.:2.5
Los
precursores
de
los
linfocitos T, durante el proceso de
maduración intratímica, reciben el
nombre de timocitos. Durante esta fase
mueren
muchos
timocitos,
aproximadamente el 95 por 100 de
ellos, debido a que se eliminan aquellos
que reconocen los antígenos propios
del organismo. El resto de las células
abandonan el timo, vía sanguínea,
como linfocitos T maduros. Estos
linfocitos
colonizan
los
órganos
linfoideos secundarios, situándose en la
zona paracortical de los ganglios
linfáticos y vainas paracorticales
linfocíticas del bazo.
Se han identificado algunos factores de transcripción que son imprescindibles para la
diferenciación de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. Entre estos destacan PU.1 e
IKAROS que controlan el desarrollo de células T y B mientras que GATA-3 solo afecta el
compromiso de las células T y E2A, EBF y Pax controlan el compromiso B.
En el timo se han identificado células precursoras que poseen capacidad de generar
células T, NK, B y células dendríticas del timo, y a lo largo de su diferenciación los precursores
mas evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar células B, NK y
células dendríticas en este orden.
Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de
moléculas nuevas en su superficie. Estas moléculas van apareciendo secuencialmente en los
diferentes estadíos de maduración intratímica así como, en general, en todos los procesos de
maduración y diferenciación hematopoyéticos. Se les denomina marcadores de diferenciación
hematopoyética ya que son propios de los diferentes estadíos madurativos y pueden ser
utilizados para definirlos. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo de
diferenciación) seguido de un número ordinal. La CFU-T, no expresa todavía en su superficie
ninguno de los marcadores de los linfocitos T. Posteriormente estas células, ya en el timo,
maduran distinguiéndose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentes
marcadores de superficie. Así en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2,
añadiéndose en un estadio posterior de maduración (timocito común), el marcador CD1.
Ya en el timo va a ocurrir una especialización funcional, distinguiéndose dos
subpoblaciones de timocitos maduros: Una es aquella que expresa en su superficie el
marcador CD4 y que será el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores que
aparecen en sangre periférica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dará origen
a los linfocitos T citotóxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde la
expresión de la molécula CD1 (Figura 2.6.).
Fig.:2.6
En la Tabla
2.2 se muestran
algunos
de
los
marcadores
de
diferenciación de las
células linfoides de
estirpe T.
Los timocitos
más inmaduros no
expresan CD3, CD4
ni CD8, por lo que
son conocidos como
células
triples
negativas. A medida
que van madurando,
en estas células se
produce
la
reorganización
del
TCR, la expresión
del complejo CD3 y
de las moléculas
CD4
y
CD8
conjuntamente
(células
dobles
positivas),
para
después perder una
u otra quedando
bien como CD4-CD+
o como CD+CD8-.
En el proceso de diferenciación de los timocitos a linfocitos maduros se destruyen gran
número de células, tal como se ha indicado con anterioridad. Esto se debe a un proceso de
selección tímica que se realiza en dos fases y está condicionado por el grado de afinidad del
TCR con las moléculas del MHC de las células epiteliales del timo. En una de las fases tanto
los timocitos CD4-CD8+ como CD8-CD4+ se seleccionan positivamente, es decir, solo aquellos
timocitos que poseen capacidad de reconocer las moléculas del MHC presentes en las células
epiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto mueren. Por el contrario,
en el proceso de selección negativa se destruyen los timocitos que ahora poseen la capacidad
de reconocer las moléculas del MHC presentes en el timo, con lo que se eliminan los clones
celulares autorreactivos. No se conoce bien cuando se efectúa uno u otro proceso, aunque
todo parece indicar que se relaciona con la afinidad del TCR de los timocitos con las moléculas
del MHC, de tal manera que cuando la afinidad es alta se efectuaría una selección negativa,
mientras que cuando es baja la selección sería positiva.
TABLA 2.2
Marcadores propios de las células de estirpe linfocitaria T
Marcador
CD7
CD2
CD5
CD1 a, b, c
CD3
CD4
CD8
CD44
CD27
PM
(daltons)
40.000
50.000
67.000
45.000
γ 25.000
δ 20.000
ε 20.000
55.000
α 34.000
β 34.000
80.000
55.000
Función
Activación células T con γδ TCR
Receptor para CD58 o LFA-3 y adhesión celular
Ligando para CD72
Asociado a β-2-microglobulina
Asociado al TCR y transmisión señal activación
Unión al MHC- II en el fenómeno de presentación Ag
Unión al MHC- I en el fenómeno de presentación Ag
Modulación de la apoptosis de linfocitos T.
Señal coestimuladora para activación linfocitos T
Mediante el empleo de ratones transgénicos para el TCR se han estudiado los factores
responsables de la maduración de timocitos que conduce específicamente a linfocitos Tc
maduros. Así, cuando el TCR del timocito reconoce moléculas del MHC clase I las células que
preferentemente se desarrollan son los linfocitos Tc (CD8+), mientras que cuando lo que
reconoce el TCR son moléculas MHC clase II las células que esencialmente se desarrollan
son los linfocitos Th (CD4+).
Linfopoyesis B.
En las aves, la maduración de los linfocitos B se realiza en la bolsa de Fabricio, órgano
linfoideo primario asociado a la cloaca y ausente en los mamíferos. En los mamíferos este
proceso se realiza en la médula ósea.
El
proceso
de
diferenciación
conducente a la
formación
de
linfocitos B es
independiente de
todo
estímulo
antigénico y se
regula por factores presentes
en
el
microambiente
de los órganos
linfoideos
primarios.
Durante
el
proceso
de
maduración de los linfocitos B, a partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios
estadios de diferenciación, que incluyen las células pre-pre-B, las células pre-B, células B
inmaduras y linfocitos B maduros (Figura 2.7). En cada uno de estos estadíos de maduración
las células expresan distintas moléculas en la superficie, utilizadas como marcadores de diferenciación
Fig.:2.7
En la Tabla 2.3 se detallan los pesos moleculares y función de algunos marcadores de
diferenciación de las células B, que están siendo utilizados para estudiar y clasificar las
enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciación linfocítica B
(leucemias y linfomas).
TABLA 2.3
Marcadores diferenciación de linfocitos B
CD
Pm
(daltons)
Función reguladora de
CD19
CD20
CD24
CD10
CD21
CD22
CD37
CD40
95.000
35.000
35.000
100.000
130.000
145.000
45.000
50.000
Proliferación cel. B
Activación cel. B
Diferenciación cel. B
Endopeptidasa
Receptor de C3d/EBV
Ligando de CD45Ro
Desconocida
Activación/diferenciación
Ya en las células pre-B se detecta la presencia de cadena pesada m
intracitoplasmática, adquiriéndose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las
cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas IgM e IgD, detectables en la superficie
celular. En consecuencia, la mayoría de los linfocitos B expresan estos dos tipos de
inmunoglobulinas en su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso de
reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase de las
inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (Figura 2.8).
Fig.:2.8
Linfocitos B
Morfológicamente
los
linfocitos B son indistinguibles de
los linfocitos T. Sin embargo, es
posible establecer diferencias de
tipo molecular que justifican su
distinta función (Tabla 2.4). La
característica más importante de
los linfocitos B, por contribuir a su
actividad funcional, es el hecho
de que poseen inmunoglobulinas
unidas
a
su
membrana
citoplasmática.
Estas
inmunoglobulinas
son
los
receptores específicos para los
antígenos, de tal forma que
cuando se realiza la unión del antígeno a la inmunoglobulina de superficie, se va a producir la
activación del linfocito B y su posterior transformación en célula plasmática. Éstas, son células
más grandes que los linfocitos, muy ricas en retículo endoplásmico, y especializadas en la
síntesis y secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas (Figura 2.9.).
También
los
linfocitos
B poseen receptores
para
mitógenos y para
el virus EpsteinBarr
(EBV).
Precisamente el
tratamiento
de
linfocitos
con
EBV es el procedimiento
de
elección para la
preparación de
líneas celulares de tipo B (inmortalización de una población celular) de gran utilidad en la
actualidad para el estudio de estas células. El receptor que utiliza el EBV en la superficie del
linfocito B es el mismo receptor que la fracción C3d del sistema del complemento o CD21.
Fig.:2.9
TABLA 2.4
Algunas características diferenciales de las
células de estirpe linfocítica
Marcador
B
CD2 (Receptor de LFA-3)
CD3 (Asociado a TCR)
CD19
CD16 (Recept. de FcγIIIα)
CD56 (N-CAM)
CD11b (Recep. C3bi)
CD11a (LFA-1)
Ig de superficie
HLA-clase I
HLA-clase II
+++
-++++
+++
+++
T
+++
+++
+++
+++
-
NK
+++
+++
+++
++
+++
+++
-
Linfocitos T
Los linfocitos T son una población celular muy heterogénea formada por, al menos, tres
tipos diferentes de células. Entre los marcadores de diferenciación que definen los linfocitos
cabe destacar el marcador CD2 que actúa de receptor para la molécula LFA-3, fundamentales
para la unión entre el linfocito y la célula diana. En la Figura 2.2b se muestra una imagen de un
linfocito T al microscopio electrónico de barrido.
Los linfocitos T poseen receptores específicos para los antígenos. Estas moléculas
conocidas como receptores T o TCR, han sido identificadas, utilizando tecnología de DNA
recombinante, resultando ser altamente polimórficas y de gran importancia funcional.
Estructuralmente constan de dos cadenas glicoproteicas ancladas en la membrana celular y
unidas por puentes disulfuro y que estudiaremos en el capítulo 7. El receptor T se encuentra
asociado estrechamente en la superficie celular al complejo molecular CD3.
Tipos de linfocitos T
No todos los linfocitos T son idénticos entre sí. Analizando las características funcionales
de los linfocitos T, se observan al menos tres comportamientos muy distintos entre sí que
deben basarse en diferencias moleculares y estructurales de estas células. Los tres tipos de
linfocitos T funcionalmente distintos son:
•
•
Células T de colaboración (T helper cells).
Células T citotóxicas (T cytotoxic cells).
•
Células T supresoras/reguladoras (T suppressor cells)
Células T de colaboración (Th)
Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciación y desarrollo
de la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de producción de
linfocinas, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4) e interferón
gamma. Fenotípicamente, la característica esencial de esta subpoblación linfocitaria viene
definida por la presencia de la molécula CD4 en la superficie celular. Esta molécula es de gran
importancia funcional y también se utiliza para la cuantificación de esta subpoblación. Se
distinguen dos poblaciones diferentes de estas células, Th1 y Th2. La Th1 produce IL-2 e
interferón gamma mientras que la Th2 produce IL-4, 5y 6.
Células T citotóxicas (Tc).
Una vez activada esta subclase de linfocitos T, adquiere capacidad citotóxica, siendo,
por tanto, los principales responsables de los fenómenos de citotoxicidad de la respuesta
inmune celular. Estas células se caracterizan por expresar el marcador CD8 y, al igual que lo
hacen los linfocitos Th, el complejo TCR-CD3 y otras moléculas importantes funcionalmente
tales como CD2 y LFA-1.
Células T supresoras (Ts) y/o reguladoras.
Estos tipos de células poseen acción reguladora de la respuesta inmune. La
regulación de la actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo el
comportamiento del mismo y, sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a los
componentes propios del organismo. Estas células expresan en su membrana moléculas CD8
al igual que lo hacen los linfocitos T citotóxicos y su mecanismo de acción no solo no es muy
bien conocido en la actualidad sino que también la propia presencia de estas células se está
cuestionando.
Células Asesinas Naturales (NK)
En la década
de
los
años
70
Herberman
observó
que
los
linfocitos
obtenidos de individuos
sanos eran capaces de
destruir
células
tumorales
sin
que
existiera sensibilización
previa. La citotoxicidad
mediada por estas
células se denominó
citotoxicidad natural, y
a las células encargadas de desarrollar
esta actividad se las
denominó Natural Killer (NK) o células asesinas naturales. Estas células representan
aproximadamente el 10% de las células mononucleares de sangre periférica y fenotípicamente
no poseen marcadores ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B y corresponden con un tercer
tipo de células linfoides conocido anteriormente como linfocitos nulos o tercera población.
Desde el punto de vista morfológico la mayoría de las células con actividad NK corresponden
con los linfocitos granulares grandes (LGL) por su gran tamaño y la presencia de abundantes
gránulos citoplasmáticos (Figura 2. 10.). Aunque hoy se sabe que los linfocitos pequeños
también pueden desarrollar esta acción citotóxica.
Fig.:2.10
Las células NK se definen como linfocitos que no reorganizan los genes de las
inmunoglobulinas ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos así
como tampoco el complejo CD3 completo. Por el contrario, expresan en su superficie las
moléculas CD16 y CD56 y para su acción citolítica no requieren la expresión de moléculas del
MHC en la célula diana. Estas células son responsables de la citotoxicidad celulomediada
dependiente de anticuerpos (ADCC), es decir, destruyen células con antígenos extraños en su
superficie frente a los que se han producido anticuerpos.
Las células NK contribuyen a la defensa frente a células infectadas por virus, bacterias,
hongos y parásitos. Pero la principal actividad de la célula NK es su capacidad de actuar frente
al crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión y la formación de metástasis. El
síndrome de Shediack-Higashi es una deficiencia selectiva de actividad NK y cursa con una
alta incidencia de tumores.
Las células NK derivan de células hematopoyéticas stem cell presentes en el hígado
fetal o en médula ósea del adulto. Su proceso de maduración se efectúa fuera del timo en
órganos linfoides periféricos, desconociéndose los procesos requeridos para que esta
diferenciación se produzca, y el órgano donde se desarrolla. Esto explica que no se afecten
sustancialmente los niveles de células NK en animales atímicos y en inmunodeficiencia severa
combinada observada tanto en animales como el hombre. También las células NK podrían
derivar directamente, de las células doble negativas que sabemos son también CD16 positivas
que se encuentran en el timo y que son precursoras de las células T.
Células mielomonocíticas
Las células inmunocompetentes de estirpe mielomonocítica son los macrófagos y los
granulocitos. Ambos tipos de células proceden de un precursor común, la CFU-GM o Unidad
formadora de colonias granulocítico-macrofágicas, de la médula ósea. Esta célula progenitora,
mediante un proceso de diferenciación, dará lugar a dos series de células sanguíneas: a) la
serie mieloide, cuyo último eslabón madurativo son los granulocitos, y b) la serie monocítica,
cuyo elemento diferenciativo final lo constituyen los macrófagos. El proceso de diferenciación y
maduración de las células monocíticas en médula ósea se denomina monopoyesis y al proceso
de formación y maduración de las células mieloides se le conoce como mielopoyesis,
Fig.:2.11
Monopoyesis
Durante
el
proceso de maduración
de los macrófagos, a
partir de la célula
progenitora (CFU-GM)
de médula ósea, se
distinguen varios estadíos
diferenciativos,
que incluyen los monoblastos, promonocitos,
monocitos
y
macrófagos. En cada uno
de estos estadíos de
maduración las células
expresan
distintas
moléculas
en
su
superficie,
cuya
función, en la mayoría
de los casos, es aún
desconocida
(Figura
2.11). Las mejor caracterizadas son las moléculas CD16 y CD11b que, como ya hemos
indicado, actúan como receptores para el extremo Fc de la IgG y para la fracción C3bi del
complemento respectivamente.
TABLA 2.5
Marcadores de de células mielopoyéticas
CD
Pm*
CD33 67
CD34 120
CD35 190
CD14 55
CD15 CD16 50
CD11a 180
CD11b 160
CD13 150
*103 dalton
Función
Desconocida
Desconocida
Receptor C3b
Receptor LPS/LBP
Adhesión neutrófilos
Receptor FcgIII
Adhesión celular
Receptor C3bi
En la Tabla 2.5 se detallan algunas características de estos marcadores, muchos de los
cuales están siendo utilizados para clasificar las leucemias de estirpe monocítica.
Mielopoyesis
TABLA 2.6
Algunas características diferenciales
de las células de estirpe mielomonocítica
Características
Macrófago
Fagocitosis
Producción de Il-1
Recep. FcgII(CD16)
Recep. C3bi (CD11b)
Receptor Il-2
CD14
CD17
HLA- clase I
HLA- clase II
+++
+++
+
+++
+++
+++
+
+++
+++
Granulocito
+++
+++
+
+++
+++
-
El
proceso
de
diferenciación de los granulocitos
en médula ósea incluye varios
estadíos
madurativos:
mieloblasto,
promielocito,
mielocito,
metamielocito
y
granulocito. En cada uno de
estos eslabones diferenciativos
las células mieloides expresan
distintas moléculas de superficie.
Los
marcadores
de
diferenciación son compartidos,
en su mayoría, con células de la
serie monocítica ya que, como
hemos indicado anteriormente,
ambas estirpes celulares tienen
un origen común.
En la Tabla 2.6 se resumen algunas de las características diferenciales de los
macrófagos y granulocitos. Se observa que los granulocitos carecen de la propiedad de
sintetizar interleucina 1 y además no poseen la molécula CD14 ni los antígenos de
histocompatibilidad clase II.
Macrófagos
La denominación de macrófagos engloba, en realidad, a una serie de células con
características ligeramente distintas y con funciones similares, distribuidas en varios lugares del
organismo. Así, los macrófagos van a recibir diferentes denominaciones según los diferentes
tejidos donde se encuentren (Tabla 2.7). A este conjunto de células hísticas, se le da la
denominación genérica de sistema retículo endotelial o sistema mononuclear fagocítico.
Los macrófagos son células
TABLA 2.7
Denominación macrófagos según su localización grandes con un solo núcleo, un aparato
de Golgi muy desarrollado, gran
cantidad de lisosomas y muy ricos en
Localización
Denominación
enzimas de diferentes tipos, entre los
que destacan proteasas, peroxidasas y
Sangre
Monocitos
lipasas. Estas células poseen, además
Tejido conectivo
Histiocitos
de la capacidad fagocítica ya indicada,
Hígado
Células de kupffer
capacidad de adherencia a los tejidos,
Pulmón
Macrófagos
al vidrio y al plástico, así como una gran
Hueso
Osteoclastos
movilidad
en
estas
superficies
Sistema nervioso
Células microglía
(quimiotaxis). Los macrófagos tienen
Cavidad peritoneal
Macrófagos peritoneales
una vida media de varios meses.
Poseen también gran actividad metabólica, sobre todo en lo que se refiere a síntesis de
proteínas, incluso cuando se encuentran en reposo. En la Figura 2.12 se muestra una imagen
al microscopio electrónico de barrido correspondiente a un macrófago.
Fig.:2.12
Los macrófagos poseen en
su membrana una serie de
receptores de gran importancia
funcional, como son los receptores
para la fracción Fc de la IgG,
receptores para las fracciones C3bi
y C3b del complemento que se
conocen como CD-11b y CD-35 y
los receptores para interleucinas e
interferones, todos ellos, de gran
interés en la iniciación de la
respuesta inmune.
Granulocitos
El otro grupo de células, los
granulocitos neutrófilos, se caracterizan
por poseer una vida muy corta (vida
media de menos de 48 horas) por lo que
se encuentran en continua renovación,
para mantener los niveles sanguíneos.
Son células de gran tamaño cuya
característica más llamativa es la
segmentación del núcleo en varios
lóbulos. Se les denomina también
polimorfonucleares neutrófilos. En la
sangre estas células se encuentran en
período de tránsito hacia los tejidos, donde esencialmente ejercen sus funciones, al igual que
ocurre con los otros tipos de polimorfonucleares: eosinófilos y basófilos (Figura 2. 13.).
Fig.:2.13
Otras células
Además de las células tratadas hasta el momento, hay otras células que pueden
intervenir como células inmunocompetentes. Estas son los eosinófilos, basófilos, células
cebadas, células dendríticas y células de Langerham.
Fig.:2.14
Las células dendríticas, son de
gran importancia en la presentación
antigénica a los linfocitos y se encuentran
en los ganglios linfáticos y en el bazo.
Fenotípicamente
estas
células
se
caracterizan por poseer en su membrana
una gran densidad de moléculas de
histocompatibilidad de clase II. En la Figura
2.14.se
muestra
una
imagen
de
microscopia
electrónica
de
barrido
correspondiente a una célula dendrítica.
Las células de Langerham de la
epidermis, cuya característica morfológica
más llamativa es la presencia de gránulos
en raqueta de tenis denominados gránulos
de Birbeck, también son ricas en antígenos
MHC-clase II. Su misión es captar y transportar los antígenos extraños hasta los ganglios
linfáticos de la proximidad, a través de los vasos linfáticos. Durante su paso por los vasos
linfáticos estas células se adaptan y cambian de morfología denominándoselas células a vela.
Una vez en el ganglio linfático las células a vela se introducen en la paracorteza que es el área
de las células T, se interdigitan y presentan el antígeno a los linfocitos T. Ahora estas células
presentadoras reciben la denominación de células interdigitadas reticulares por su particular
disposición en los ganglios.
ANTIGENOS DE DIFERENCIACION
En la membrana plasmática de los linfocitos se han podido identificar múltiples
moléculas, gracias al empleo de la tecnología de los anticuerpos monoclonales (AcMo). A
estos antígenos y se les denominan antígenos de diferenciación. La celebración periódica de
talleres (workshops) internacionales, donde los investigadores remiten sus AcMo para la
realización de estudios multicéntricos, ha propiciado la progresiva sistematización de la
abundante información obtenida. Estos se adscriben, según su especificidad, a grupos de
diferenciación conocidos como CD ó clusters of differentiation, cada uno de los cuales incluye
a todos aquellos AcMo que reconocen una misma molécula o, en casos excepcionales, un
complejo molecular (ej. CD3). Los antígenos de diferenciación leucocitaria son estructuras cuya
distribución no está necesariamente restringida a estos tipos celulares; no obstante, algunos
pueden llegar a constituir, por su patrón selectivo de expresión, marcadores de diferentes
propiedades de la célula, tales como: la estirpe de diferenciación a la que pertenece, su estadio
madurativo, el estado de activación metabólica o, incluso, su especialización funcional.
La secuencia habitual seguida en la caracterización de un antígeno de diferenciación
se inicia con el análisis de su distribución celular y tisular, habitualmente realizado por técnicas
de inmunofluorescencia, combinadas con la citrometría de flujo, y métodos
inmunohistoquímicos. El aislamiento para su análisis electroforético se realiza por medio de
técnicas de inmunoprecipitación, a partir de lisado de células radiomarcadas, que permiten
valorar algunas de las principales características bioquímicas tales como su masa relativa (Mr),
punto isoeléctrico (pI), la presencia de uniones covalentes intercatenarias, y determinadas
modificaciones postraduccionales (ej. glicosilación, fosforilación), así como explorar el proceso
de biosíntesis.
DISTRIBUCION DE LAS CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES.
Las células que componen el sistema linfoide se agrupan formando órganos
discretamente encapsulados o bien acúmulos difusos de tejido linfoide (Figura 2.15). Los
órganos linfoides contienen linfocitos en estado variable evolutivo y se clasifican en primarios
(órganos centrales) y en secundarios (órganos periféricos).
Fig.:2.15
Los órganos linfoides primarios constituyen el principal origen de la linfopoyesis, es
decir, donde los linfocitos se diferencian a partir de células madre linfoides y proliferan y
maduran hacia células con capacidad efectora. En mamíferos, incluyendo al hombre, los
linfocitos T son producidos en el timo, mientras que los linfocitos B se producen en el hígado
fetal y en la médula ósea fetal y adulta. En los órganos linfoides primarios, los linfocitos
adquieren sus receptores antigénicos específicos, y también aprenden a discriminar entre
autoantígenos, que serán tolerados y antígenos extraños que serán atacados.
Los órganos linfoides secundarios que incluyen bazo, ganglios linfáticos y MALT
(mucosal associated lymphoid tissue) (amígdalas, placas de Peyer del intestino y cúmulos
linfoides del tracto urogenital), proporcionan el medio en el que las células implicadas
(macrófagos, células presentadoras de antígeno, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre sí
y con el antígeno.
Órganos linfoides primarios
Timo
Es un órgano linfoepitelial de forma bilobulada situado en posición retroesternal sobre
la cara anterior del pericardio. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y
cuarta bolsas faringeas, de aparición muy temprana en el embrión. En el hombre su estructura
aparece completamente desarrollada en el tercer mes de gestación. El parénquima tímico está
constituido por una malla de células epiteliales rellena de células linfoides (denominadas
timocitos) y se organiza formando lobulillos tabicados por trabéculas conjuntivas. Dentro de
cada lobulillo se puede distinguir una zona externa o corteza, que contiene la gran mayoría de
los timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos (Figura 2.16.).
El estroma del timo
está
constituido
fundamentalmente por la malla
de células epiteliales que
adoptan diferentes formas. En
la médula se hallan también
células
dendríticas
interdigitadas, derivadas de la
médula ósea, que son células
presentadoras de antígeno. En
la unión corticomedular se
hallan también macrófagos. En
la médula existen, además,
unas estructuras denominadas
corpúsculos de Hassal formados por células epiteliales y
macrófagos
dispuestos
de
forma concéntrica. Las células
epiteliales del timo, tanto de la
corteza como de la médula, expresan una gran riqueza en moléculas del MHC clase II,
imprescindibles para el reconocimiento de autoantígenos por los linfocitos T.
Fig.:2.16
Bursa de Fabricio y su equivalente en mamíferos
En las aves, los linfocitos B se diferencian en la bolsa de Fabricio, órgano constituido
por un segmento intestinal con pliegues dirigidos hacia una luz central. Estos pliegues se
componen de tejido linfoide formando corteza y médula. En los mamíferos, islotes de tejido
linfoide en el hígado fetal y en la médula ósea fetal y adulta se ocupan de la producción de
linfocitos B.
Órganos linfoides secundarios
Bazo
Se trata de un órgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrás del estómago y cerca
del diafragma. Su superficie externa se compone de una cápsula fibrosa con algunas fibras
musculares lisas y penetra profundamente en el parénquima del órgano. Básicamente, en el
bazo se distingue la pulpa roja que es un reservorio vascular para hematíes y la pulpa blanca
que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central,
presentando áreas T y B. Las células T se disponen más próximas y alrededor de la arteriola
central, mientras las células B se disponen exteriores a la misma. También son frecuentes las
células reticulares dendríticas y macrófagos en el centro germinal, así como macrófagos
especializados en la zona marginal (área que rodea a los folículos linfoides) que junto a las
células foliculares dendríticas de los folículos primarios (folículos no estimulados sin centro
claro germinal) se ocupan de la presentación del antígeno al linfocito B (Figura 2.17.)
Fig.:2.17
Ganglios linfáticos
Conforman junto a los vasos linfáticos una compleja red corporal cuya función es filtrar
los antígenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulación desde la
periferia hasta el ducto torácico.
Los ganglios linfáticos, en el humano, son redondeados u ovoides y presentan un hilio
donde los vasos sanguíneos entran y salen respectivamente. Básicamente, se distingue un
área B denominada córtex, un área T denominada paracórtex y un área medular central (Figura
2.18.).
Fig.:2.18
El paracórtex, contiene linfocitos T y abundantes células presentadoras de antígeno
(células interdigitantes o histiocitos de la zona T) quienes presentan abundantes antígenos
MHC clase II en superficie. La zona medular presenta algunos cordones linfoides separados
por espacios vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las células
plasmáticas y los macrófagos sinusales de los ganglios linfáticos.
Fig.:2.19
El córtex contiene agregados
de linfocitos B dispuestos formando
folículos primarios y secundarios. Los
folículos primarios son primordiales sin
centro claro germinal (anteriores al
estímulo antigénico) y los folículos
secundarios poseen claros centros
germinales (tras el estímulo antigénico).
Estos últimos contienen además células
presentadoras de antígeno y algunos
macrófagos, linfocitos T, y células NK,
quienes junto a los macrófagos
sinusales parecen jugar un papel en el
desarrollo de la respuesta de las
células B, como su adquisición de
memoria; esta parece ser la función
primordial de los centros germinales
(Figura 2.19.).
Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
Fig.:2.20
Acúmulos dispersos de tejido
linfoide no encapsulado se observan
frecuentemente en diversos órganos,
particularmente en áreas submucosas
gastrointestinales,
respiratorias
y
urogenitales. Los elementos linfoides se
encuentran formando agregados difusos
u organizados formando folículos con
centro claro germinal (Figura 2.20).
En el tracto intestinal, se
observan elementos linfoides difusos en
la submucosa del órgano, y formando
folículos linfoides con centro germinal en
las denominadas placas de Peyer. El
epitelio que reviste las placas de Peyer
transporta el antígeno y en sentido
inverso, la IgA secretora producida por
las células plasmáticas muy abundantes en el epitelio (Figura 2.21.).
Fig.:2.21
En el hombre, además se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales
en las amígdalas faríngeas y también en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital.
CIRCULACIÓN LINFOCITARIA
Una vez que los linfocitos B y T abandonan los órganos primarios, pasan al torrente
circulatorio, a través del cual circulan por el organismo. A los tejidos llegan a través del torrente
sanguíneo, siendo recogidas por los vasos periféricos del sistema linfático que las conduce a
los distintos ganglios linfoideos, de donde pueden de nuevo volver a la sangre y a los diferentes
tejidos o almacenarse en el bazo (Figura 2.22).
Fig.:2.22
En la Tabla 2.8 se recoge la proporción de leucocitos en sangre.
De esta forma el contacto de los
linfocitos con los antígenos se puede
establecer en el organismo a nivel de los
diferentes tejidos, sistema linfático, bazo y
Tipo
%
sangre, aunque es fundamentalmente a nivel
de los ganglios y el bazo donde se puede
Neutrófilos
40-75
desarrollar una respuesta inmune, ejerciendo
Eosinófilos
5
una acción, bien local en ganglios y bazo, o
Basófilos
0.5
bien general, dado que los elementos
efectores (las inmunoglobulinas y linfocitos
Linfocitos
20-50
activados) pueden ser distribuidos por toda la
Monocitos
1-5
economía a través del sistema circulatorio y
linfático. En la Figura 2.23. se representa un esquema de las circulaciones sanguínea y linfática
con la distribución porcentual de los linfocitos en sangre, bazo y órganos linfáticos.
TABLA 2.8
Leucocitos en sangre
Fig.:2.23
BIBLIOGRAFIA
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