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Terapéutica de la dermatitis atópica, ¿un defecto primario de la
inmunidad innata?
Un trastorno primario de la función de barrera o una afección secundaria a
una base inmunológica.
Ana Jiménez Arnau, España
La dermatitis atópica es una entidad ampliamente prevalente con impacto importante en
la calidad de vida del paciente y sus familias. Según diferentes series afecta al 20% de
los niños del mundo el 50% de los cuales desarrolla, además asma.
Los grupos que se han dedicado a la investigación del eccema atópico se han enfocado
en la genética, nucleótidos cíclicos, Fc epsilon/RI; alergenos, función de barrera
epidérmica; y fundamentalmente en el epidermotropismo del linfocito, receptor de la
IgE en la célula de Langerhans básicamente desequilibrios inmunológicos vinculados a
la inmunidad adquirida.
Es criterio mayor de eccema atópico tener padres atópicos o con enfermedades
relacionadas como asma extrínseca o rinitis (Tabla 1). La herencia es poligénica,
multifactorial y de penetrancia variable. Entre los genes alterados se mencionan los
relacionados con la filagrina, regulación del interferón, liberación de histamina, receptor
de IL-4.
Tabla 1: Diagnóstico de DA
Criterio diagnostico mayor
Brotes recurrentes de eccema bilateral y simétrico en pliegues de flexión,
pruriginosos
Padres atópicos o con enfermedades relacionadas como asma extrínseca o rinitis
Criterio menor
Piel seca
Tendencia a las infecciones cutáneas
Trastorno de la inmunidad innata
Desde el punto de vista de la fisiopatogenia el quid de la cuestión es dilucidar si el
trastorno compete a la inmunidad innata o a la inmunidad adquirida. Recomiendo
consultar el trabajo Atopic Dermatitis: a Disease caused by Innate Immune Defects?
(Ana De Benedetto et al. J. Invest Dermatol; 2009).
A favor de un desorden de la inmunidad innata se menciona la tendencia a desarrollar
infecciones bacterianas y virales. El 30% padecen infecciones; el 80 a 100% de estos
pacientes colonizada su piel sana, contra 5 a 30% de los controles y, el 50 a 60% de los
S. aureus detectados son productores de toxinas. Las lesiones agudas rápidamente
pueden evolucionar a niveles de sobreinfección 107 organismos por cm2. Asimismo, se
ha observado una respuesta polarizada hacia Th2. Las respuestas a las infecciones son
clínicamente más severas. La inmunidad innata es filogenéticamente la mas antigua,
tiene la habilidad para distinguir patógenos pero con menos especificidad para agentes
individuales (Tabla 2).
Tabla 2: Componentes de la inmunidad innata
Función de barrera: maduración correcta de los epitelios
Estrato córneo
Uniones intercelulares
Células
Presentadoras de antígenos
Mastocitos
Polimorfonucleares
Mediadores
Péptidos antimicrobianos (PAMs)
Citocinas y quemocinas.
¿La función de barrera de la epidermis se altera en forma primaria o secundaria?
En la dermatitis atópica se constata, en la piel sana y enferma, un incremento de la
pérdida transepidérmica de agua lo cual se traduce en un incremento de susceptibilidad
a la irritación por agentes químicos. También aumenta la absorción percutánea. La
función de barrera reside en la bicapa lipídica que cementa los corneocitos de la
epidermis, en los hemidesmosomas del estrato granuloso de Malpighi. En el paciente
atópico se describe, desde los años 90’, una carencia de ceramidas (III, ceramidas
esterificadas) y acido linoleico. Es sobre esta base que se preconiza el uso de
emolientes que reproduzcan las características de los lípidos de superficie (ceramidas,
ácidos grasos libres, colesterol). Mas recientemente las alteraciones de barrera se han
vinculado a mutaciones null del gen codificador de la filagrina (vinculada a la ictiosis
vulgar), lo cual se describe en el 30% de estos pacientes.
También están en estudio las alteraciones de las proteasas; su balance condiciona el
fraccionamiento de los corneodesmosomas y un exceso de actividad clivaje de estas
estructuras con reducción de la cohesión intercorneocitos. En este contexto se estudio el
síndrome de Netherton caracterizado por un defecto en el inhibidos de la serina proteasa
Kazal tipo-5 (SPINK-5).
Las uniones intercelulares o Tight junctions o uniones Tj se han estudiado en un
paciente con una rara enfermedad en la coinciden una ictiosis y una colangitis
esclerosante neonatal, describiéndose una alteración en el gen de la Claudin-1, esta
proteína también esta disrregulada en los atópicos.
La función barrera inherente a la inmunidad innata, en el paciente atópico puede sufrir
varios mecanismos de alteración
La susceptibilidad aumentada a las infecciones estaría vinculada a los receptores de
superficie de queratinocitos y células dendríticas, PMN, mastocitos, linfocitos NK)
relacionados con el reconocimiento de patógenos. Estos PPR (TLR, NLR, CD14; PPR
soluble) actúan como ligandos de bacterias, levaduras y virus y al activarse inducen la
formación de mediadores (PAMS, citocinas, quemocinas). Varios de estos, como los
toll-like receptors 1 y 2, están alterados en las dermatitis atópicas.
¿La alteración innata es primaria o secundaria a la alteración de los epitelios?
El balance Th2 que domina la reacción inicial aguda del eccema atópico regula en
menos la expresión de proteínas como la filagrina, loricina en involucrina, la expresión
de lípidos del estrato corneo y las citocinas Th1 dependientes (IFN gamma, TNF alfa,
IL-8) en la piel afectada. La IL-4 suprime la producción de PAMs e IL-8. El dilema esta
planteado pero aun no hay respuesta.
En conclusión la anatomía de la función de barrera esta alterada en el paciente atópico y
existen defectos de las células involucradas en la respuesta a la invasión bacteriana a
nivel de los toll like receptors con deficiencia, además, de la producción de PAMs.
¿Auto reactividad en las etapas crónicas?
En las fases crónicas existiría un factor autoinmune responsable, per se, de la
persistencia del eccema. Esta seria la respuesta a la presencia de pacientes con eccemas
crónicos refractarios al tratamiento. Algunos autores han identificado un 28% de
pacientes atópicos con auto reactividad sérica IgE anti proteínas de superficie de los
queratinocitos.
También, en los atópicos se ha identificado la expresión en la superficie de las células
dendríticas epidérmicas del receptor para la histamina H4R con actividad pro
inflamatoria, dominantes en la respuesta inmune Th1 del eccema atópico predominante
en la fase crónica. Estos receptores H4R se están constituyendo en una nueva diana
terapéutica para el desarrollo de nuevos fármacos.
Simplificaremos complicándonos
Algunos autores sostienen que lo que podría estar sucediendo en estas enfermedades
inflamatorias es que existiera una interacción entre genes reguladores de una u otra
respuesta inmunológica. De manera que, en el caso de la atopía, estarían interconectadas
la genética reguladora de la respuesta mediada por Th2 y las células involucradas en la
respuesta inmune.
Abordaje terapéutico
Existen numerosos factores a controlar en el manejo de la atopía (Tabla 3).
La educación del paciente es fundamental. El y su familia deben conocer que es la
enfermedad, cuales son los desencadenantes y como cuidar su piel (Tabla 4). Esta es la
mejor manera de mejorar, a largo plazo, el control del eczema
La educación mejora, a largo plazo, el control del eczema
Tabla 3: Factores a controlar en el manejo del paciente atópico
Piel seca
Eccema o inflamación
Infección IgE
Déficit de inmunidad celular
Prurito
Factores psicosomáticos
Alergia alimentaria, intolerancia
Factores profesionales
Factores genéticos
Trastornos de la flora digestiva
Tabla 4: Factores desencadenantes del eccema
Irritantes: lana, fibra sintética, químicos,
Clima: temperaturas extremas con baja humedad
Distrés: emocional, alteraciones del sueño
Colonización/Infección bacteriana: S. aureus; Streptococcus, Candida albicans, herpes
simples, Pityrosporum
Alergenos inhalados: ácaros del polvo domestico, epitelio de animales, polen, mohos
Alimentos: leche de vaca, huevo, nueces, maníes, trigo, pescado
Alergenos de contacto: látex, níquel
Tratamiento tópico
Los objetivos terapéuticos son mantener la función de barrera y controlar potenciales
disbalances en la inmunidad adquirida (Tabla 5)
Tabla 5: Tratamiento
Inmunidad innata/ función de barrera
Emolientes
Hidratantes
Ácidos grasos esenciales
Probióticos
Antibióticos
Climatoterapia
Inmunidad adquirida
Esteroides
Evitar desencadenantes
Terapias de hipo o desensibilización
Fototerapia
Inmunomoduladores tópicos o sistémicos
El ABC de la preservación de la función de barrera consiste en evitar el jabón, usar
emolientes y controlar la inflamación. Determinados jabones eliminan lípidos esenciales
y alteran el pH cutáneo. Es mejor sustituir el jabón por limpiadores del tipo syndet
ajustado al pH ó acido o limpiadores emolientes. El baño debe ser breve y con agua
templada, preferentemente del tipo ducha. Se esta estudiando el uso de aguas blandas.
Los emolientes contribuyen a la hidratación y reducen la perdida transepidérmica de
agua. Deben aplicarse al menos dos veces al día directamente sobre la piel
inmediatamente después del baño (antes de los 3 minutos) ó aún durante el baño.
Algunos estudios demuestran que, una vez controlado el brote agudo, el uso de 250 a
500 gramos o más por semana reduce el índice de recurrencias. El uso de cremas o
ungüentos antiinflamatorias con esteroides contribuye a aliviar el prurito.
En el algoritmo del tratamiento del eccema atópico el único recurso que domina en
todas la fases es el empleo de emolientes, por ende la restitución de la función de
barrera
Los corticoides tópicos son de primera elección para obtener la remisión del eccema
agudo. Se aplican una vez al día y su potencia y excipiente se seleccionan según la edad
del paciente, severidad y localización de las lesiones. En el caso de un brote severo la
opción es un corticoide potente por un periodo breve, en lugar de un preparado de
potencia suave por un tiempo prolongado.
Los corticoides tópicos son el estándar de oro de la obtener la remisión del eccema
agudo
Los inhibidores de la calcineurina inmunomoduladores, son la segunda opción como
monoterapia o adyuvantes, y se seleccionan en función de su equivalencia den la
potencia del corticoide al que supuestamente reemplazan (Tabla 6). Tienen la ventaja
de no inducir atrofia de piel. Pueden causar sensación de quemazón y flushing. No se
deben emplear en menores de dos años de edad. Además, existe un alerta por el riesgo
de cáncer asociado al uso a largo plazo. Los estudios clínicos indican que empleados
dos a tres días por semana (tacrolimus 0,03% ó 0,1%, respectivamente) pueden prevenir
recurrencias.
Tabla 6: Tabla de equivalencias entre inhibidores de la calcineurina y corticoides
Inhibidores de la calcineurina
Corticoides
Tacrolimus 0,1%
Potencia alta
Tacrolimus 0,03%
Potencia media
Pimecrolimus 1%
Potencia baja
El uso de antisépticos, antimicrobianos debe contemplar en su espectro a los
estafilococos meticilino resistente. Algunos prefieren emplear productos naturales como
el aceite de árbol de té sin tener en cuenta que es una sustancia altamente sensibilizante
al contacto. También se han publicado loe beneficios de los baños con agua con
hipoclorito de sodio al 0,005% dos veces al semana más mupirocina nasal 5 días al mes
para erradicar la condición de portador (Pediatrics, 2009).
Otros tratamientos tópicos incluyen preparados con acido glicirretinico al 2% en crema
(J Dermatol Treat 2008).
El manejo del prurito es el desafío en el manejo del eccema atópico. Se trata con
antihistamínicos, fototerapia, inmunosupresores. El uso de antidepresivos ISRS es un
punto cuestionado por diferentes grupos (Act Dermatol Venereol, 2009).
La fototerapia tiene en cuenta también los beneficios de la acción inmunomoduladora de
sol, en países como Finlandia suelen enviar a los pacientes a las Islas Canarias, con
reducciones del SCORAD del 73% en apenas dos semanas (BJD, 2008).
La fotoquimioterapia UVA1, y UVBNB se recomiendan como de primera línea. Con
UVB de banda angosta se han demostrado altas tasas de respuesta de hasta un 40%.
En tanto UVA (UVB, UVA BB y UVB BB y baños de PUVA se ubican en la segunda
línea, siendo relegadas a la tercera opción otras modalidades como la helio talasoterapia,
balneofototerapia y PUVA oral (Arch Der Res, 2009).
El área que aun queda por explorar el la psiconeuroinmunología y el impacto de
intervenciones psicológicas sobre la evolución de estos pacientes.
Tratamiento sistémico
El abordaje consiste en la inmunodulación de la inflamación o sus mediadores. En lo
personal prefiero evitar los corticoides orales y emplear ciclosporina A.
En cuanto al uso de omalizumab las opiniones son dispares y aun deben ser
corroboradas y consensuadas. (J Aller Clin Immunol, 2007)
Recientemente rituximab, 1 g IV dos dosis, se ha probado como eficaz en un grupo de
seis pacientes con atópica crónica persistente (J Aller Clin Immunol, 2008)
No indico antileucotrienos ni anti TNF
Es importante….
Saber escuchar al paciente
Informar detalladamente
Tener paciencia
Abordar el brote de forma contundente y mantener un tratamiento interbrotes
Conclusión
Los enfoques de cada individuo sobre patologías sobre las cuales aun resta tanto por
saber son harto distintos. De manera que algunos de ustedes pueden pensar que es un
trastorno primario de la función de barrera en tanto otros creerán que es una afección
secundaria a una base inmunológica.
XV Reunión Internacional de Terapéutica Dermatológica, 2009
Palabras clave: dermatitis, eccema, eczema. Atopía, inmunidad, corticoides, inhibidores
de la calcineurina, prurito
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