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MECANISMOS QUE CONDUCEN A INMUNOPATOLOGÍA
Dra. Maira Cabrera G., PhD LSHTM
Instituto de Biomedicina. Universidad Central de Venezuela.
La misión fundamental del sistema immune es la de defendernos frente a microorganismos
patógenos y otras sustancias antigénicas extrañas. Esto lo hace para mantener la integridad
física del individuo y su homeostasis. Cuando un individuo se enfrenta a un agente infeccioso
(virus, bacterias, parásitos o producto de los mismos), el sistema inmune se activa para
protegerlo. Los mecanismos efectores que se generan, tales como el complemento, los
fagocitos, las células inflamatorias y las citocinas, no son por sí mismos específicos para los
antígenos extraños. En consecuencia, la respuesta inmune y la inflamación acompañante, se
suele asociar con una lesión local y sistémica de los tejidos propios. Generalmente estos
efectos colaterales son controlados y autolimitados cuando se elimina el agente extraño.
Habitualmente, el sistema inmune puede discriminar lo propio de lo extraño. Normalmente,
lo propio es tolerado e ignorado por el sistema inmune de individuos sanos; en consecuencia
no se genera respuesta inmune contra antígenos autólogos. El fracaso en el control de las
respuestas inmunitarias contra antígenos extraños o en el mantenimiento de la
autotolerancia, da lugar a la aparición de enfermedades donde el mecanismo patogénico es
de tipo inmunológico. En el cuadro 1 se muestran como algunos mecanismos efectores del
sistema inmune pueden estar relacionados con protección y patogénesis, dependiendo de
ciertos factores. Como puede observarse, los tres primeros mecanismos están asociados con
los anticuerpos y el antígeno y los dos restantes están relacionados con mecanismos
mediados por células. Las enfermedades que resultan de estas respuestas inmunes
aberrantes y dañinas son lo que se conoce como hipersensibilidad y enfermedades
autoinmunes.
En algunos casos, pueden ocurrir patologías como consecuencia de la incapacidad en
desarrollar una respuesta inmune efectiva. Estas inmunodeficiencias pueden tener un amplio
rango de severidad y se derivan de desordenes en el desarrollo y diferenciación de las células
efectoras de la respuesta, síntesis de sus productos o fallas en las interacciones entre ellas.
Estas enfermedades se dividen en dos categorías: (1) las primarias, que pueden ser
hereditarias o adquiridas, donde la inmunodeficiencia per se constituye la enfermedad, (2)
secundarias, en la cual la deficiencia inmunológica es consecuencia de otra enfermedad.
Factores relacionados con la aparición de respuestas inmunopatológicas: Las
razones por las cuales el sistema inmune desvía su función primordial de protegernos hacia
la auto agresión no están bien esclarecidas y es motivo de numerosas investigaciones. Sin
embargo, algunos de estos estudios indican que factores ambientales y genéticos están
involucrados en la génesis de estas enfermedades. En este sentido se ha demostrado que
estas enfermedades pueden tener un componente genético heterogéneo, es decir que una
misma enfermedad es consecuencia de la acción de varios genes. Entre estos se encuentran
los genes del sistema principal de histocompatibilidad (HLA).
Cuadro 1.- Mecanismos inmunológicos efectores.
MECANISMO EFECTOR
FUNCIÓN PROTECTORA
EFECTO PATOLÓGICO
Neutralización
Difteria, Tétanos, Cólera,
*Neutralización de las
Endotóxinas*Bloqueo de
receptores virales.
Anemia Perniciosa, Miastenia
Gravis, Hipertiroidismo
Citotoxicidad Mediada por
complejos inmunes
Inflamación aguda,
Bacteriolisis, opsonización,
activación de los PMN.
Hemolisis, Leucopenia,
Trombocitopenia, vasculitis,
Glomerulonefritis.
Anafilaxis
Inflamación local, incremento
de la permeabilidad vascular, Asma, urticaria, Shock
expulsión de parásitos
anafiláctico.
intraintestinales.
Citotoxicidad Mediada
por células
Destrucción de células
infectadas por virus, células
cancerosas.
Dermatitis por contacto,
auto-alergias
Hipersensibilidad Retardada
Activación de macrófagos
infectados, Tuberculosis,
Sífilis.
Esclerosis Múltiple,
auto-alergias.
Granulomatosos
Lepra, Leishmaniasis,
aislamiento de los
microorganismos.
Sarcoidiosis, Filariasis,
Esquistosomiasis.
En estudios realizados con gemelos idénticos (monocigoticos) se ha observado que cuando
uno de ellos desarrolla esclerosis múltiple el otro gemelo tiene cerca de un 30% de
probabilidad de sufrir la misma enfermedad. También, se ha observado que los parientes en
primer grado de pacientes con miopatía inflamatoria idiopática tienen una alta frecuencia de
desarrollar una enfermedad autoinmune en general. Otra causa de la aparición de estas
enfermedades, pudiese ser la falta de tolerancia (proceso en el cual, los linfocitos T y B
capaces de realizar un reconocimiento autoinmune son desactivados o eliminados del
cuerpo). En individuos normales, existen células T y B potencialmente autorreactivas, sin
embargo los mecanismos de tolerancia logran evitar que las mismas se activen y causen
daño. Prueba de esto es que aunque un reducido número de proteínas propias del humano
pueden ser auto-antígenicas, los anticuerpos que se desarrollan contra ellas normalmente no
están asociados con las enfermedades autoinmunes. Más aún, los linfocitos T autorreactivos
son inhibidos generalmente por la presencia del antígeno, la carencia de factores
coestimulatorios o por supresión.
Las hormonas también parecen jugar un papel en la predisposición a ciertas enfermedades
autoinmunes. Por ejemplo, las mujeres parecen ser más susceptibles que los hombres a
sufrir artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistemico. El embarazo también altera la
actividad de algunos desordenes autoinmunes.
Las reacciones autoinmunes pueden aparecer luego de alguna infección. Esto ocurre debido a
que ciertos microorganismos comparten ciertos determinantes antigénicos con ciertas
proteínas del humano (mimetismo molecular). En consecuencia, cuando este microorganismo
infecta al humano y se produce una respuesta inmune contra él, los linfocitos dirigidos contra
estas regiones comunes en particular, van a responder contra esta región bien sea en el
microorganismo o en el individuo. Así por ejemplo las bacterias Streptococcus sp,; klebsiella
sp. y Mycobacterium tuberculosis comparten similitudes con el proteínas del corazón, HLAB27 y la proteína de choque térmico de 64 kD respectivamente, habiendo otros ejemplos de
mimetismo molecular en protozoarios y helmintos. Por otra parte, hay proteínas propias que
no han estado en contacto con el sistema inmune por estar aisladas anatómicamente por
ejemplo el cerebro, y órganos derivados del ectodermo y endodermo. Sí a consecuencia de
un trauma, intervención quirúrgica o infección estas proteínas quedan expuestas, se puede
generar una respuesta inmune contra las mismas causando enfermedades tales como
infertilidad espontánea y el síndrome post-cardiotomía.
Diversos factores relacionados con el estilo de vida tales como el ejercicio, la dieta, el hábito
de fumar y el estrés tiene un efecto en el sistema inmune. Así por ejemplo la actividad física
extenuante ha sido relacionada con la disminución de la inmunidad. Mientras que los
individuos que hacen ejercicio regularmente al menos una vez a la semana muestran un
incremento en la función de los linfocitos T comparado con la gente que no se ejercita. En los
estados de desnutrición, se presentan deficiencias en el desarrollo de la respuesta inmune
innata y adquirida. Sustancias químicas presentes en el tabaco pueden alterar la habilidad de
reconocer los antígenos por parte del sistema inmune, además de afectar la actividad de los
linfocitos T.
Se ha observado que en los estados de estrés algunos trastornos autoinmunes pueden
empeorar. Durante esta situación se generan ciertos factores bioquímicos
(neurotransmisores, péptidos y hormonas), fisiológicos (presión sanguínea), y elementos
emocionales (ansiedad y depresión) que pueden propiciar la aparición de una patología o
exacerbar una ya existente. Las hormonas y los neurotransmisores pueden modular la
función inmune a través de receptores específicos. Las citocinas producidas por las células
inmunes activadas influencian la función endocrina al modular el eje hipotalamo-pituitariaadrenal (HPA). La comunicación bidireccional entre el sistema inmune y el cerebro puede ser
de importancia crítica en el desarrollo y progresión de varias enfermedades particularmente
las autoinmunes. Existen dos sistemas de respuesta frente al estrés, uno es el ya
mencionado eje HPA y el otro es el sistema nervioso simpático. Tanto el estrés psicológico
como físico (fiebre, exposición a la luz ultravioleta, e infección) pueden desencadenar la
respuesta de estrés o respuesta inflamatoria. Ambas están estrechamente ligadas. Evidencias
experimentales han indicado que ambos sistemas de estrés se estimulan mutuamente. La
serotonina y la acetilcolina estimulan a ambos sistemas; mientras que los glucocorticoides,
péptidos GABAergicos, y opiodes los inhiben. En condición de estrés físico o fisiológico, el
hipotálamo aumenta la producción del factor liberador de la corticotropina (CRF), el cuál
induce la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) por parte de la pituitaria, está hormona
actúa sobre las glándulas adrenales y ellas secretan cortisol. El cual induce inmunosupresión.
Por su parte, en respuesta al estrés, el sistema nervioso autónomo induce a las glándulas
adrenales a producir catecolaminas, nor-adrenalina y adrenalina, esta última posee
propiedades inmunosupresoras. En resumen, ambos sistemas nos conducen a un estado de
indefensión e inmunosupresión cuando estamos bajo condiciones estresantes.
Hay cuatro mecanismos inmunológicos mediadores de patología. Estos son las reacciones de
hipersensibilidad tipo I, II, III y IV, las cuales fueron clasificadas por Gell y Coombs (Figura
1). Esto facilita su estudio, pero en la practica estos tipos no ocurren aisladamente el uno de
otro. Los tres primeros tipos son mediados por anticuerpos, pero como veremos más
adelante, estos se distinguen entre ellos por la naturaleza del antígeno que las induce y por
el isotipo de inmunoglobulina involucrado. En contraste, el tipo IV es mediado por células y
se subdivide en dos clases: en la primera el daño es causado por los macrófagos y en la fase
aguda por los linfocitos T citotóxicos. Todas las reacciones de hipersensibilidad a excepción
del tipo I han sido descritas en las enfermedades autoinmunes. Sin embargo la
hipersensibilidad tipo I causa una de las patologías más comunes en los países desarrollados
y que describiremos a continuación.
Hipersensibilidad Inmediata (Alergia):
Las manifestaciones de la hipersensibilidad de tipo I o inmediata son producto de una
respuesta desproporcionada a sustancias inocuas denominadas alergenos, que en individuos
normales no originan ninguna reactividad. Este tipo de reacción es mediado por los
anticuerpos de tipo IgE. Algunos de los desordenes comunes por los cuales los alergólogos
son consultados son: anafilaxis, asma, rinitis, conjuntivitis, sinusitis, dematitis atópica y
urticaria. Esta diversidad de formas alérgicas pudiese ser consecuencia de diferentes vías de
entrada del alergeno al organismo. Así, ciertos alergenos en las vías respiratorias superiores
inducen secreción y congestión nasal, en otras palabras rinitis alérgica. En las vías
respiratorias inferiores pueden causar obstrucción bronquial que conduce al asma. Otros
trastornos pueden ocurrir en el tracto intestinal, donde un alergeno puede inducir nauseas,
vómitos y diarreas. La forma grave de la hipersensibilidad inmediata la constituye la
anafilaxia o shock anafiláctico. En este estado, cualquier alergeno que haya penetrado por
cualquier ruta puede pasar al torrente sanguíneo y originar efectos severos a distancia, que
pueden comprometer el normal funcionamiento del cuerpo y conducir a la muerte del
individuo. La tendencia de la producción de IgE es influenciada por factores genéticos y
ambientales.
Figura 1. Reacciones de Hipersensibilidad. Tipo I E se une a los mastocitos por sus
receptores Fc. Al haber entrecruzamiento de 2 IgE vecinas al uniserle el alergeno, se induce
la degranulación y liberación de mediadores que producen las reacciones alérgicas. Tipo II.
Un anticuerpo es dirigido contra una célula del mismo individuo (célula Blanco) o antígeno
extraño. Esto puede promover la lisis de las célula blanco por la acción citotóxica por parte
de las células K o ella lisis mediada por completo. Tipo III. El complejo inmune se deposita
en el tejido. El complemento se activa y los polimorfonucleares son atraídos al sitio de
deposición, originando daño tisular e inflamación. Tipo IV. Los linfocitos T antígenos
específicos liberan coticinas, luego de un segundo encuentro con el mismo antigeno. Las
citocinas inducen reacciones inflamatorias, activan y atraen a los macrófagos los cuales
libveran sus mediadores inflamatorios.
Aunque las manifestaciones alérgicas son muchas, estas ocurren en tres etapas
fundamentales: la etapa de sensibilización, activación de los mastocitos y la actividad inmune
prolongada.
* Sensibilización: consiste en el contacto inicial del alergeno (polen, heces de los
Dermatofagoides, hongos, epitelios de animales, etc.) con el organismo, durante el cual no
ocurren síntomas clínicos evidentes. El proceso de sensibilización se inicia cuando el
macrófago ingiere y degrada el alergeno, generalmente de naturaleza proteica y lo presenta
a los linfocitos T vírgenes. Los pasos que siguen no están dilucidados en detalle, sin
embargo, luego de la presentación del alergeno a los linfocitos T, se activa un tipo de
respuesta Th2, donde el perfil de citocinas que se producen son: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
entre otras citocinas. La IL-4 promueve la maduración de los linfocitos B a células
plasmáticas productoras de IgE específicos para el alergeno. También se ha señalado que el
efecto de la IL-4 se ve aumentado por causa de otros factores tales como la IL-5, IL-6 y el
CD23 soluble.
Las IgE producidas se fijan a los receptores Fc en la superficie de los mastocitos, residentes
en los tejidos conectivos y mucosas, los basófilos circulantes y los eosinófilos activados.
Esta IgE persiste allí por meses y hasta años.
* Fase de activación de los macrófagos:
Esta ocurre cuando hay un segundo encuentro con el alergeno. Se produce una
sintomatología clínica visible. El alergeno se une rápidamente a las moléculas de IgE que se
encuentran en los mastocitos. Cuando un alergeno se une simultáneamente a dos moléculas
de IgE vecinas, los receptores de las mismas transmiten una señal intracelular (Figura 1).
Esto activa una cascada de enzimas que involucran a la tiroxi-quinasa, fosfolipasa C, Proteinquinasa y un influjo de calcio. Esta cascada bioquímica produce factores que facilitan la
fusión de la membrana de los gránulos y la degranulación y liberación de algunos
componentes químicos preformados y la síntesis de algunas citocinas y lípidos tales como las
prostaglandinas y los leucotrienos. Estos elementos de una forma directa o indirecta originan
vasodilatación, contracción de la musculatura lisa de las áreas afectadas, aumento de la
permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños, estimulación de las terminaciones
nerviosas, secreción de moco, que generan los síntomas alérgicos. En la Figura 2 se
muestran algunos de los mediadores de las reacciones alérgicas.
Figura 2. Mediadores liberados durante
la activación de los mastocistos
Por último, la tercera etapa en el proceso alérgico es consecuencia de la activación de los
mastocitos. Los factores liberados por los mismos promueven la migración a los tejidos
donde está ocurriendo la reacción alérgica de basófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos.
Estas secretan sustancias que pueden prolongar y exacerbar los síntomas provocando en
algunos casos daño tisular.
Hipersensibilidad citotóxica (tipo II): Las reacciones de hipersensibilidad tipo II son
mediadas por anticuerpos IgG (ocasionalmente IgM) dirigidos contra alguna molécula de la
superficie celular y de la matriz extracelular, entonces varios mecanismos pueden destruir
dicha célula. Los anticuerpos unidos de esta manera activan el sistema de complemento y la
acción de ataque de membrana. Además, la célula puede recibir el ataque de un mecanismo
citolítico diferente, que requiere la presencia de anticuerpos específicos unido a la célula
blanco. Los fagocitos no pueden englobar antígenos muy grandes de forma que liberan sus
gránulos y contenido lisosomal en cercanía al blanco sensibilizado, lo que ocasiona su
destrucción. Las células efectoras reconocen la porción Fc de este anticuerpo unido y
destruyen el blanco a través de la liberación de moléculas tóxicas. Esta toxicidad dependiente
de anticuerpos (ADCC en inglés) la llevan a cabo las células mieloides fagocíticas y no
fagocíticas (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) y los linfocitos granulares grandes conocidos
como células asesinas (K).
Las reacciones tipo II se pueden iniciar por la unión del anticuerpo a un componente
antigénico de una célula e incluye defectos citolíticos que se aprecian en las transfusiones de
grupo sanguíneo equivocado y la incompatibilidad del grupo Rh. La producción de anticuerpos
contra las propias células del paciente, dará lugar a la enfermedad autoinmune. En la anemia
hemolítica autoinmune y en la trombocitopenia hay autoanticuerpos contra los eritrocitos y
las plaquetas respectivamente. El síndrome de Goodpasture es una enfermedad
caracterizada por hemorragias pulmonares y una glomerulonefritis grave. Está causada por
un autoanticuerpo que se une a una región de colágeno tipo IV de la membrana basal de los
alvéolos pulmonares y de los capilares pulmonares. La unión de este anticuerpo conduce a la
activación local del complemento y de los neutrófilos. En forma similar en la Tiroiditis de
Hashimoto se producen autoanticuerpos que en presencia de complemento, destruyen las
células de la tiroides humana. La Miastenia grave se debe al bloqueo de los receptores de
acetilcolina de las placas neuromusculares por los anticuerpos. En algunos casos los
autoanticuerpos pueden estar dirigidos contra los receptores de la superficie celular y pueden
provocar alteraciones funcionales sin la participación de ningún otro mecanismo
inmunológico, como es el caso de la enfermedad de Graves. Estos pacientes tienen una
producción excesiva de hormonas tiroideas, esto como consecuencia de la presencia de un
autoanticuerpo específico para el receptor TSH de la tiroides. La TSH es una hormona
hipofisaria, cuya función consiste en estimular la secreción de hormonas tiroideas. El
autoanticuerpo tiene el mismo efecto que la hormona. En otros casos, se pueden generar
enfermedades por anticuerpos producidos contra antígenos extraños que tienen reactividad
cruzada con proteínas propias como en la fiebre reumática aguda, que aparece luego de una
infección faríngea por estreptococos. La fiebre reumática se caracteriza por artritis,
endocarditis que lesiona las válvulas cardíacas, miocarditis y alteraciones neurológicas. Se
cree que la lesión miocárdica se debe a un anticuerpo contra la pared celular del
estreptococo, que reacciona en forma cruzada con un antígeno de las células de músculo
cardíaco.
A pesar de los múltiples autoanticuerpos asociados a enfermedades autoinmunes no está
claro sí la enfermedad se genera por la aparición de los anticuerpos o sí los mismos se
producen a consecuencia de la lesión celular o tisular.
Hipersensibilidad por Complejos Inmunológicos (tipo III): La patología es causada por
el depósito en los tejidos de agregados de antígeno/ anticuerpo de tipo IgG o IgM. Estos
complejos inmunes se generan en forma normal luego de cada respuesta de anticuerpos
pero, el potencial patogénico de los mismos viene dado por su tamaño. Los agregados
grandes y pequeños son removidos eficientemente del organismo; mientras que los
complejos de tamaño intermedio tienden a depositarse en las paredes de los vasos
sanguíneos y promueven el daño en los tejidos y órganos. La hipersensibilidad tipo III es
consecuencia de defectos en los sistemas encargados en la eliminación de los complejos
inmunes (fagocitos y el complemento) en situaciones donde: persiste una infección por un
virus, microorganismo o parásito; hay cronicidad en la producción de autoanticuerpos y
existe una inhalación repetida de algún antígeno ambiental. Los complejos inmunes inducen
una variedad de procesos inflamatorios esquematizados en la Figura 3. Estos agregados
interactuan con el sistema del complemento permitiendo la generación de anafilotoxinas
(componentes C3a y C5a) que provocan la liberación de histamina por parte de los basófilos.
En consecuencia, se incrementa la permeabilidad vascular y los polimorfonucleares son
atraídos hasta las zonas donde los complejos inmunes están depositados. Estos últimos
también inducen agregación plaquetaria que forman un microtrombo y también activa el
sistema del complemento. En estas situaciones, los neutrófilos no pueden fagocitar a los
complejos ya que estos se adhieren al tejido y en consecuencia estas células liberan sus
enzimas lisosomales causando inflamación y daño en la pared vascular. Por otra parte, los
macrófagos pueden persistir activados al ingerir complejos inmunes insolubles que no
pueden ser digeridos totalmente. En este caso las citocinas producidas por estas células (la
IL-1 y el factor de necrosis tumoral, TNFa) pueden exacerbar el daño tisular.
Entre las enfermedades causadas por los complejos inmunes se encuentran: la artritis
reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, fibrosis alveolar, enfermedad del suero, vasculitis
cutánea o reacción de Arthus, glomerulonefritis post-estreptocócica, hepatitis.
El grado de daño depende de la relación antígeno:anticuerpo. Cuando existen cantidades
similares de antígeno y anticuerpo o en exceso ligero de cualquiera de estos, los complejos
precipitan en el sitio de inyección de un antígeno dado y se presenta una reacción local leve
que es la reacción de Arthus (en individuos previamente sensibilizados). Esta puede aparecer
en piel luego de la picadura de un insecto o de la inyección de un medicamento y en la pared
alveolar o bronquial luego de la inhalación persistente de un antígeno ambiental.
Los complejos formados cuando hay un gran exceso de antígeno se hacen solubles y
circulan, lo que ocasiona reacciones sistémicas más graves que las descritas anteriormente,
por ejemplo la enfermedad del suero. También pueden depositarse en los órganos tales como
piel, riñones, y articulaciones.
Figura III. Hipersensibilidad tipo III. Los complejos inmunes activan varios
mecanismos de defensa. Actúan en la cascada del completo para producir C3a
y C5a, anafilotoxinas, que a su vez provocan desgranulación de los mastocitos
y activan a los macófagos. El complemento causa lisis celular cuando el
complejo se deposita en los tejidos. Las aminas vaso activas producidas por los
mastocitos y plaquetas producen vaso-dilatación y aumento de la
permeabilidad vascular. Los neutrófilos serán atraídos hacia el sitio e
intentarán eliminar los complejos. si estos están atrapados en los tejidos
algunos de los neutrofilos tendrán dificultad para endocitar el complejo y
leberarán sus contenidos granulados. Esto lleva a más daño tisular. La
agregación paquetaria a través de receptores para la Fc producen
microtrombos que pueden llevar a daños celulares al original isquemia local, es
decir, carencia de oxígeno. Los macrófagos que captan los complejos pueden
tener dificultad en destruirlos y la estimulación continúa de esta célualas lleva
a la liberación de diversas citocinas y también activación de macrófagos.
Hipersensibilidad Retardada (tipo IV):
Esta hipersensibilidad se basa en la interacción del antígeno con la célula T y se denominó así
porque son reacciones que ocurren entre 24 y 48 horas después de contacto antigénico.
Estas reacciones pueden ser autorreactivas o especificas contra antígenos proteicos extraños
presentes en las mismas células o tejidos. Las células T lesionan a los tejidos por los mismos
dos mecanismos responsables de la inmunidad mediada por células contra microorganismos.
Mecanismo 1. Las células T de las subpoblaciones CD4+ o CD8+ secretan citocinas que
activan a los macrófagos, lo que da lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada. La
lesión tisular es resultado de los productos de los macrófagos activados (citocinas
proinflamatorias, enzimas hidrolíticas, radicales de oxigeno). Mecanismo 2. Los linfocitos T
citotóxicos CD8+ lisan directamente a la célula blanco que exprese antígenos extraños
asociados a las moléculas HLA clase I, sin la necesidad del macrófago como célula efectora.
Las reacciones de hipersensibilidad retardada ocurren en tres etapas: 1. Fase de
reconocimiento, en la que las células CD4+ y a veces CD8+ reconocen antígenos proteicos
extraños presentados por parte de las células presentadoras de antígenos.
2. La fase de activación, en la que las células T secretan citocinas y proliferan, por ultimo la
fase efectora que se divide en dos partes: inflamación y resolución. En el proceso
inflamatorio las células endoteliales vasculares, activadas por citocinas atraen leucocitos
circulantes a los tejidos donde está el antígeno. En el proceso de resolución, los macrófagos
activados eliminan el antígeno y es a este nivel donde ocurre el daño en el tejido.
Las reacciones de hipersensibilidad retardada se encuentran en varias enfermedades
infecciosas crónicas debidas a micobacterias, protozooarios y hongos. En algunos casos, el
individuo infectado es capaz de eliminar al microorganismo, sin embargo los antígenos
pueden persistir y dan lugar a un estímulo antigénico crónico. De esta manera, la liberación
continua de citocinas a partir de las células T sensibilizadas, provoca una acumulación de
macrófagos activados que pueden transformarse en células epiteloides. Estas células pueden
fusionarse y formar células gigantes multinucleadas. Los macrófagos activados presentan
más antígeno e inducen la liberación de más citocinas. Todo este proceso lleva al daño tisular
con la formación del granuloma crónico y muerte celular. La formación del granuloma es el
intento del organismo de aislar un sitio de infección persistente. Estos también pueden
formarse después de la exposición a materiales inorgánicos no digeribles (ej. sílica y el
talco).
Las reacciones de tipo IV, también se pueden presentar como hipersensibilidad por contacto,
después de sensibilización a metales tales como el níquel y cromo, a sustancias químicas
simples como el dicromato de potasio, cloruro de picrilo, dinitroclorobenceno y
parafenilendiamina (de los tintes de pelo). Los síntomas clínicos de esta dermatitis por
contacto incluyen enrojecimiento, hinchazón, vesículas, descamación y exudado de líquido.
Como ya hemos mencionado, las reacciones de hipersensibilidad tipo IV también pueden
involucrar a los linfocitos T CD8+, que pueden dañar el tejido por citotoxicidad mediada por
células. Algunas sustancias químicas liposolubles, de entrar en contacto con los tejidos
pueden modificar ciertas proteínas del interior celular. Estas proteínas alteradas pueden ser
reconocidas como extrañas por las células CD8+. Estas ultimas pueden causar daños bien
sea indirectamente por secreción de citocinas o directamente por citotoxicidad celular.
Inmunodeficiencias Las inmunodeficiencias a diferencia de las hipersensibilidades, se
producen por un fallo en diversos elementos del sistema inmunológico, que son debidos
fundamentalmente, a defectos genéticos (inmunodeficiencias primarias) o a disfunciones
adquiridas (inmunodeficiencias secundarias), como ya señalamos al inicio. Todas estas
enfermedades suelen manifestarse en forma de una susceptibilidad aumentada a la infección,
aunque la patología asociada va a depender del elemento del sistema inmunológico que falla.
Afortunadamente, hay una redundancia sorprendente en el sistema inmunológico en el
sentido de que una deficiencia en un brazo del sistema puede compensarse parcialmente
mediante otros mecanismos inmunitarios de defensa. Sin embargo, cualquier motivo que
comprometa tanto la capacidad de los linfocitos para reconocer y reaccionar con el antígeno,
como una aptitud de los fagocitos para eliminar a los antígenos, suele ser preocupante.
Inmunodeficiencias Primarias
La frecuencia de estas patologías es bastante baja, está por el orden de 1 caso en 10.000. En
este tipo de enfermedades el defecto genético puede involucrar el desarrollo de los linfocitos
B, T o ambos. Dependiendo del defecto en particular, el linfocito puede estar completamente
ausente, presente en bajos niveles, o presente pero presentando falla funcionales
importantes. También se han descrito inmunodeficiencias primarias por defectos en las
células fagociticas (monocitos macrófagos, polimorfonucleares y células NK) y en los
componentes del complemento.
Los desordenes asociados a deficiencias en los linfocitos B. Se caracterizan por:
· Presentan una disminución de la respuesta humoral y una respuesta inmune celular normal.
· Gran susceptibilidad a contraer infecciones recurrentes a pirógenos bacterias comunes
(Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria
meningitidis, Hemophilus influenzae), bacterias con cápsulas anti-fagociticas las cuales son
eliminados comúnmente por anticuerpos opsonizantes. Ejemplo la aglobulinemia de Bruton.
En los desordenes asociados a deficiencias en los linfocitos T se observa:
· Escasa o ausente respuesta inmune mediadas por células, sí están involucrados los
linfocitos T CD8 y/o a los CD4.
· Hay una gran susceptibilidad a las infecciones con hongos, protozoarios y a virus.
· Ejemplos: Síndrome Di-George (hipoplasia tímica) Síndrome de Nezelof.
En los desordenes combinados de linfocitos T y B (inmunodeficiencias combinadas severas,
SCID) se observa:
· Poca o escasa respuesta inmune humoral y celular, alta susceptibilidad a todo. Ejemplo
SCID recesiva autosomal , SCID recesiva ligada al cromosoma X .
Entre las patologías que involucran disfunciones en las células fagociticas están: Desordenes
asociados a deficiencias en la adhesión leucocitaria al epitelio vascular, lo cual le impide al
fagocito migrar desde el torrente sanguíneo a los sitios de infección. Esto ocurre por la
carencia de receptores que en el fagocito median esta función. Los individuos con estos
defectos sufren de infecciones bacterianas recurrentes, en tejidos blandos en ausencia de
pus.
También puede haber anormalidades en los mecanismos promotores de la eliminación de
patógenos intracelulares. Por ejemplo en el síndrome de Chédiak-Higashi hay un defecto en
los lisosomas que afecta su degranulación y fusión con el fagosoma. En la enfermedad
granulomatosa crónica, existe una incapacidad de generar los radicales libres de oxigeno,
que son importantes en el control de infecciones intracelulares.
Anormalidades en el sistema del complemento: Se han descrito deficiencias en los
componentes tempranos (C1, C4 C3y C2) y tardíos (C5-C9) de la cascada del complemento,
los cuales afectan la capacidad de defendernos contra bacterias encapsuladas y
gramnegativas. Además, puede haber un control defectuoso de los componentes regulatorios
del complemento, lo cual puede originar afecciones tales como el angioedema hereditario,
donde hay una carencia de la esterasa inhibidora del C1, que genera una respuesta
inflamatoria sostenida y de consecuencias graves.
Inmunodeficiencias Secundarias
Estos desórdenes son inducidos por factores tales como la malnutrición, algunos virus
(ejemplo virus de inmunodeficiencia adquirida, VIH), rayos X, drogas citotóxicas,
corticosteroides, cáncer (particularmente en las leucemias y cánceres en el sistema linfoide),
edad etc. Entre las inmunodeficiencias de importancia notoria esta el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (S.I.D.A.).
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (S.I.D.A.) fue descrito por primera vez en 1981
en un paciente joven que presentó dos enfermedades de escasa prevalencia en individuos
jóvenes inmunocompetentes: neumonía causada por Pneumocystis carinii y Sarcoma de
Kaposi. Tres años más tarde (1984), en forma casi simultanea, Luc Montagnier en el Instituto
Pasteur de Paris y Roberto Gallo en los Estados Unidos descubrieron que el S.I.D.A. era
causado por una infección con el virus de inmunodeficiencia humana el VIH. La infección viral
produce un defecto adquirido en la función inmunitaria particularmente en la inmunidad
mediada por células. La infección inicial de ordinario es asintomática, pero resulta en
enfermedad progresiva con infecciones oportunistas, ciertos cánceres, debilidad general y
degeneración del sistema nervioso central. Se han identificado dos patrones de diseminación
del VIH. El primero en identificarse afectaba a individuos de países desarrollados (Estados
Unidos, Europa, Occidental, Australasia) homosexuales o bisexuales, drogadictos
intravenosos, hemofílicos y otros receptores de transfusiones y los compañeros
heterosexuales y niños de estos grupos. El segundo modelo apareció como una enfermedad
en la población heterosexual activa joven, receptores de transfusiones e hijos de mujeres
afectadas de países en vías de desarrollo como ciertas regiones de Africa y del Caribe. Los
patrones epidemiológicos muestran que la infección por VIH es sexualmente transmisible,
que está en la sangre, y que puede transmitirse por vía transplacentaria. Los factores que
afectan la transmisión del VIH incluyen la infecciosidad de la fuente de infección (inoculo) y el
estado de huésped expuesto.
EL VIH es un retrovirus, su genoma consiste en ARN, el cuál como parte de su ciclo viral es
copiado en un ADN complementario por una enzima, la transcriptasa inversa. El virus
presenta una capside o core, identificada por su peso molecular p24. Esta engloba dos
cadenas sencillas de ARN que contienen la información genética del virus y las enzimas con
actividad de transcriptasa inversa. La membrana externa del virus es una capa lipídica que
rodea el core, donde se encuentran englobadas la glicoproteína gp120, que a su vez está
unida a la gp41 que se encuentra insertada en la membrana viral. El ciclo replicativo del virus
comienza cuando este se une a la célula susceptible (linfocito T cooperador o el monocito /
macrófago CD4+) a través del contacto específico de la gp120 viral con la molécula CD4 de
la célula, la gp41 actúa promoviendo la fusión de las membranas. Cuando el virus se ha
internalizado en la célula, se liberan las cadenas de ARN y se genera una copia de ADN
mediante la acción de la transcriptasa inversa. Sigue el proceso con la formación de ADN de
doble cadena que se integra al genoma de la célula. Cuando la célula se activa, el ADN
proviral es transcrito en ARNm y luego traducido en proteínas biológicamente activas. Las
proteínas se ensamblan junto con el ARN viral en partículas nuevas, que abandonan la célula
incorporando la envoltura a la salida. Estos viriones infectarán otras células comenzando otro
ciclo. Hay dos cepas conocidas de VIH, el VIH-1 y el VIH-2. Ambos tipos pueden producir
S.I.D.A., aún cuando el curso patogénico del VIH-2 parece ser más lento.
El curso típico de la infección por VIH generalmente incluye tres etapas: infección primaria,
latencia clínica y el establecimiento del S.I.D.A. Al inicio de la infección, coincidiendo con el
pico de viremia, se pueden detectar anticuerpos anti-VIH y células T citotóxicas específicas
contra diferentes proteínas del virus. Se cree que estas últimas limitan la expansión viral en
las etapas iniciales de la infección. Sin embargo, el sistema inmune falla en eliminar al virus,
el cuál se replica activamente en los órganos linfoides. Esta etapa está caracterizada por un
periodo de latencia clínica. Esta persistencia viral en los órganos linfoides puede estar
asociada con la progresiva destrucción del tejido linfoide y con el deterioro del sistema
inmune que se observa en la fase crónica de la enfermedad. Diferentes estudios han
demostrado que el tiempo de progresión de la enfermedad es variable. El tiempo promedio
entre la infección inicial y la aparición del S.I.D.A. está entre ocho y diez años. Sin embargo,
se ha identificado un grupo de pacientes con una rápida progresión (cuatro años); en
contraste, existe otro grupo de larga progresión en el cual el periodo de latencia clínica
pareciera durar indefinidamente (más de 11 años). Las causas de estas diferencias pudiesen
deberse a diferencias cualitativas entre la respuesta inmune inicial contra el VIH. Lo cual
indica que la interacción inicial entre el virus y el sistema inmune del hospedador son
sumamente críticos e importantes en la determinación de la progresión de la enfermedad.
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