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INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
JAIME TOMÉ AMAT
Dpto. de Bioquímica y Biol. Molecular I
Facultad de Ciencias Químicas
Universidad Complutense
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
NUESTROS ENEMIGOS….
Su veneno puede matar
a 1500 personas
Un poco de su saliva puede
matar a 20 personas
Su veneno es 10000 veces
mas potente que el cianuro
Su veneno es 15 veces
más tóxico que el de la
serpiente cascabel
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Pero los VENENOS también provienen de otros organismos más pequeños
Bacillus
Spirulina
Bordetella
Clostridium
Staphylococcus Streptococcus
Escherichia
Salmonella
ESTOS MICROORGANISMOS CAUSAN ENFERMEDADES, EN MUCHOS
CASOS, MEDIANTE LA LIBERACIÓN DE UNAS MOLÉCULAS QUE
DENOMINAMOS…
TOXINAS
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
Clostridium botulinum
una gota de su toxina concentrada podría
matar a más de 13 millones de personas
Bacillus anthracis
El antrax es una de las toxinas
más mortíferas, y se ha
utilizado como arma biológica
Clostridium tetani
La toxina del tétanos produce
millones de muertos al año.
Salmonella Tifoidea
Responsable de la muerte de
unas 216.000 personas al año
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
TIPOS
SEGÚN SU LOCALIZACION
EXOTOXINAS
Secretadas
por el
microorganismo
SEGÚN DONDE ATACAN
ENDOTOXINAS
Permanecen en la
pared célular
Normalmente,
PROTEÍNAS
El microorganismo las libera como
medio de defensa, de colonizacion, etc
Sistema Nervioso
Corazón
Musculo
Sangre
etc..
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¿ CÓMO ACTÚAN?
Rompen la
membrana
Impiden la división
celular
Inhiben la
adhesión con
otras células
Rompen el
citoesqueleto
Inhiben la
endo y la
exocitosis
Inhiben la
biosíntesis de
proteínas
Impiden la
transmisión de
señales
Inhiben el
trafico celular
LAS TOXINAS ACTUAN EN
TODOS LOS NIVELES VITALES
PARA LA CÉLULA
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¿CÓMO NOS DEFENDEMOS?
…frente a estos
ataques…
….cuáles son
nuestras defensas??
EL SISTEMA
INMUNE
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
EL SISTEMA INMUNE
¿Cómo es?
¾RECONOCE LO EXTRAÑO
¾TOLERA LO PROPIO
¾ES MUY ESPECÍFICO Y VERSÁTIL
¾RESPONDE RÁPIDA Y EFICAZMENTE
¾RECUERDA Y APRENDE
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
¿CÓMO FUNCIONA EL
SISTEMA INMUNE?
La molécula del organismo extraño que es
reconocida y produce una RESPUESTA
1º RECONOCIMIENTO
ANTIGENO
una proteína o una
parte de ella
un lípido de la
membrana
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¿CÓMO FUNCIONA EL
SISTEMA INMUNE?
2º RESPUESTA
MOLÉCULAS DE DEFENSA
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NUESTRA ARMA
EL ANTICUERPO
Fracción variable (Fv):
es la región encargada
de unirse al antígeno.
Fracción constante (Fc): genera la respuesta adecuada frente
al antígeno mediante la unión a células o componentes del
sistema inmunitario
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HAY DIFERENTES TIPOS
DISTINTOS TIPOS
DISTINTAS FUNCIONES
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¿CÓMO RECONOCEN EL Ag?
La unión del antígeno al anticuerpo se
produce a través de las regiones
hipervariables (CDR)
¾ Muy pocos aminoácidos
¿Qué son los CDRs?
¾ Hay 12 por Ab
¾ Reconocen ESPECIFICAMENTE
el antígeno.
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Tenemos más de
108 anticuerpos
distintos
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
Los anticuerpos
son EL ARMA
para combatir
enfermedades….
Gracias a Niels K Jerne, George
Kölher y Cesar Milstein (Premio
Nobel de Medicina en 1984)
podemos producirlos y
modificarlos.
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UNA NUEVA TERAPIA
basada en los anticuerpos
INMUNOTERAPIA
Eficaz
Versátil
Específica
Sin efectos secundarios
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….Y FUNCIONAN?
Anticuerpo
Mecanismo de acción
Indicaciones terapeúticas
Abeiximab
Inhibe agregación plaquetaria
Antitrombótico.
Intervenciones coronarias
Adalimumab
Inhibe efecto inflamatorio
Artritis reumatoide
Cetuximab
Bloquea proliferación celular
Cáncer colorectal
Daclizumab
Inhibe activación de linfocitos T
Prevención de rechazo agudo
en trasplantes
Denosumab
Inhibición de osteoclastos
Osteoporesis en menopausia
Getuzumab
Efecto citotóxico por daño al DNA
Leucemia mieloide
Omalizumab
Disminuye niveles de IgE
Asma de origen alérgico
Rituximab
Produce apoptosis
Linfoma no Hodgkin,
Leucemia linfática
Trastruzumab
Inhibe proliferación células tumorales
Cáncer de mama metastásico
Algunos ejemplos que están en clínica: para trasplantes,
osteoporosis, cáncer, artritis
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….pero NO es tan sencillo…
Surgen problemas
El Sistema inmune puede fallar
Accesibilidad a tumores sólidos
Rechazo por parte del paciente
Si el sistema encargado de matar falla
¿Qué tenemos que pueda matar?
LAS TOXINAS
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
Y ESO ES UNA INMUNO - TOXINA:….
Una toxina
un anticuerpo
Esta parte reconocerá y se unirá
SOLO a la célula maligna
Esta parte
la matará
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¿CÓMO FUNCIONAN LAS INMUNOTOXINAS?
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
¿…Y QUÉ TOXINAS SE USAN?
Ricina:
Una de las toxinas más potentes que se
conocen. De origen vegetal.
Exotoxina de Pseudomonas:
Toxina muy potente de
origen bacteriano.
Exotoxina diftérica:
Causante de la difteria.
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¿…Y AHORA, FUNCIONAN?
Se utilizan en diagnóstico,
para “marcar”…
… células
… tumores en ratones y
en humanos
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
¿…Y AHORA, FUNCIONAN?
Se utilizan en
tratamiento
(terapia), para
“matar”…
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
….pero si recordamos los problemas…
El Sistema inmune puede fallar
Accesibilidad a tumores sólidos
Rechazo por parte del paciente
EL “tamaño” importa
¿podemos hacer un anticuerpo
más pequeño?
o
¿podemos hacer una
inmunotoxina más pequeña?
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
¿…CÓMO REDUCIMOS EL TAMAÑO?
Cogemos SÓLO la
parte que reconoce
al antígeno
Se comprobó que seguía
reconociendo ESPECÍFICAMENTE
a la célula diana
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
Y así nacen las INMUNOTOXINAS DE 2ª GENERACIÓN
Ventajas:
1. Menor tamaño
2. Mejor accesibilidad
3. Se obtienen más
fácilmente
4. No necesitan del
sistema inmune
5. No activan el sistema
inmune eliminando
reacciones secundarias
TOXINA
DOMINIOS VARIABLES
dirigen a la
que mata a la célula diana
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
Se utilizan en diagnóstico?...Se utilizan para “marcar”, se pueden
seguir dentro de la célula
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
¿Se utilizan en terapia?...Hay ejemplos, pero todavía
no. Muchas se encuentran en estudios clínicos
Células diana
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
Tabla con algunas de las inmunotoxinas de segunda generación que
se encuentran actualmente en fase clínica
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
De dónde venimos…?
Paul Ehrlich
Acuño el termino
“BALA
MÁGICA”
Premio Nobel Medicina
(1908)
INMUNOTOXINAS: LAS BALAS MÁGICAS
…a dónde vamos?
INMUNOTOXINAS
DE 3ª GENERACIÓN