Download I I Curso Nacional de Actualización en Neumología Pediátrica

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 01
I I Curso Nacional de Actualización
en Neumología Pediátrica
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 02
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previo permiso escrito del editor.
© 2005 Ergon
C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid)
ISBN: 84-8473Depósito Legal: M-
-2005
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 03
Autores
Cobos Barroso, Nicolás
Unidad de Neumología Pediátrica
y Fibrosis Quística.
Hospital Universitario Vall d’Hebron.
Barcelona
Escribano Montaner, Amparo
Unidad de Neumología Infantil
Hospital Clínico Universitario de
Valencia. Valencia
García Hernández, Gloria
Sección de Neumología y Alergia
Pediátricas. Hospital Universitario
Doce de Octubre. Madrid
González Pérez-Yarza, Eduardo
Unidad de Neumología Infantil.
Servicio de Pediatría
Hospital Donostia. San Sebastián
Liñán Cortés, Santos
Unidad de Neumología Pediátrica y
Fibrosis Quística. Hospital Universitario
Materno Infantil.Vall d’Hebron.
Barcelona
Navarro Merino, Martín
Sección de Neumología Infantil.
Unidad de Fibrosis Quística. Hospital
Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Oliva Hernández, Concepción
Unidad de Neumología Infantil.
Hospital Universitario Nuestra Señora
de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Pérez Frías, Javier
Hospital Regional Carlos Haya.
Hospital Materno Infantil Cátedra y
Departamento de Pediatría. Sección de
Neumología Infantil. Málaga
Sirvent Gómez, Josep
Unidad de Neumología y Alergia
Pediátricas. Hospital Materno-Infantil.
Conplexo Universitario “Juan Canalejo”.
A Coruña
Villa Asensi, José Ramón
Sección de Neumología. Hospital
Infantil Universitario Niño Jesús.
Madrid
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 04
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 05
Índice
Neumonía adquirida en la comunidad. Complicaciones y
problemas en la práctica diaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
J. Pérez Frías, Mª Á. Tejero, A. Madrid, Mª M. Serrano
1
Neumonías recurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. García Hernández, A. Martínez Gimeno
15
Novedades en tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Oliva Hernández, A. Callejón Callejón, C. L. Marrero Pérez
23
Infección viral y sibilancias recurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Navarro Merino, M. Haro Gómez, G. Pérez Pérez, M. Romero Pérez
45
Cómo se diagnostica el asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
J. R. Villa Asensi, M. I. González Álvarez
67
Tratamiento del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Liñán Cortés, A. Moreno Galdó, S. Gartner
83
Control del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
N. Cobos Barroso, A. Moreno Galdó, S. Gartner
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
E. G. Pérez-Yarza, A. Bordoy, U. Astigarraga, N. Crespo
Malformaciones broncopulmonares congénitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
S. Liñán, A. Moreno, G.Vizmanos
Displasia broncopulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
G.García Hernández, C. Luna Paredes
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 06
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante . . . . . . . . . 169
E. G. Pérez-Yarza, O. Sardón, I. Olaciregui, M. Estévez
Hipertensión Pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
J. Sirvent Gómez
Fibrobroncoscopia en pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
A. Escribano Montaner
Fibrosis Quística . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Galdó
Lo que no es medicina ... ¿o sí? Otra visión de El Escorial (I):
El Cesar Carlos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
J. Pérez-Frías
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Neumonía adquirida en la
comunidad. Complicaciones y
problemas en la práctica diaria
J. Pérez Frías, Mª A. Tejero, A. Madrid, Mª M. Serrano
Hospital Regional Carlos Haya. Hospital Materno Infantil.
Cátedra y Departamento de Pediatría. Sección de Neumología Infantil,
Málaga.
RESUMEN
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una infección común
y potencialmente grave que afecta a los pacientes infantiles de todo el globo;
sus aspectos clínicos y sus repercusiones son totalmente diferentes a los del
adulto. La incidencia anual para menores de 5 años es de 34 a 40 casos por
1.000 en Europa y Estados Unidos más alta que en cualquier otra etapa de
la vida y sigue aumentando. Si se consideran países en vías de desarrollo, este
proceso no sólo es más frecuente y más grave, sino el proceso tradicionalmente responsable de la mayoría de muertes en la infancia.
A efectos didácticos definiremos neumonía como aquel episodio caracterizado por fiebre, síntomas respiratorios agudos o ambos, más la evidencia de
infiltrados parenquimatosos en la radiografía de tórax. Numerosos microorganismos son capaces de causar neumonía en niños y hacen difícil su diagnóstico etiológico. A pesar de definirse el proceso por parámetros clínicos, está
aceptada la conveniencia y utilidad de la confirmación radiológica.
Se revisan en este trabajo distintos protocolos y guías sobre el proceso neumónico en la infancia y valorando que el manejo correcto de la NAC en la edad
pediátrica requiere el análisis de varios puntos que se discuten en nuestro
trabajo: a) cuándo tratar con antibióticos, con cuál y por qué vía; b) duración del tratamiento; c) qué hacer ante los fallos terapéuticos; y d) criterios
de ingreso hospitalario y en UCIP.
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INTRODUCCIÓN
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una infección común y potencialmente grave que afecta a los pacientes infantiles de todo el globo; sus aspectos clínicos y sus repercusiones son totalmente diferentes con respecto al adulto,
y esto tiene que comprenderse bien por parte del médico a cargo de su diagnostico y
tratamiento(1). La incidencia anual para menores de 5 años es de 34 a 40 casos por
1.000 en Europa y Estados Unidos más alta
que en cualquier otra etapa de la vida, excepto en mayores de 75 u 80 años(2). Y sigue aumentando, incluso en países desarrollados, como Suecia según atestiguan estudios retrospectivos con estadísticas fiables, especialmente en niños menores de
un año(3). Si se consideran países en vías de
desarrollo este proceso no sólo es más frecuente y más grave, sino el proceso tradicionalmente responsable de la mayoría de
muertes en la infancia.
El concepto de neumonía es variable;
para algunos autores se requiere únicamente la presencia de infiltrados radiológicos demostrables en la radiografía torácica, mientras que para otros basta con la
presencia de ciertos síntomas o signos respiratorios. La Organización Mundial de la
Salud (OMS) definió, hace veinticinco
años(4), el concepto de neumonía basándose únicamente en signos clínicos obtenidos por inspección visual más la frecuencia respiratoria. Este tipo de definición
supone un problema, especialmente en el
caso de lactantes, debido a que la bronquiolitis y la neumonía son comunes en
J. Pérez Frías, et al.
este grupo de edad y las características de
ambas enfermedades se superponen con
frecuencia. Muchos de los estudios, especialmente aquellos llevados a cabo en países en vías de desarrollo, aplican el término infección aguda de vías respiratorias inferiores sin poder hacer ninguna diferenciación entre neumonía o bronquiolitis.
En nuestro caso nos parece más adecuado definir neumonía como aquel episodio caracterizado por fiebre, síntomas respiratorios agudos o ambos, más la evidencia de infiltrados parenquimatosos en la radiografía de tórax. Incluso aplicando estos
criterios, es probable el sobrediagnóstico
de neumonía en los niños, especialmente
en los menores, como lo demuestran estudios en países de nuestro entorno(5).
CAUSAS
Un numeroso grupo de microorganismos son capaces de causar neumonía en
niños según recogemos en las tablas I y
II y hacen difícil su diagnóstico etiológico. Rara vez acudimos a la muestra directa del tejido pulmonar, y la obtención de
muestras de esputo que represente las secreciones de la vía aérea inferior es difícil
de obtener en niños. Además, al igual que
en los adultos, el cultivo de secreciones de
la vía aérea superior no es útil dado que la
flora normal en esta zona incluye las bacterias comúnmente responsables del proceso neumónico.
Numerosas publicaciones durante las
décadas de los 60 y 70 en Estados Unidos
y Europa enfatizan la importancia de los
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3
Neumonía adquirida en la comunidad
TABLA 1. Etiología de NAC en edad pediátrica; estudio de Juvén et al(15) (año 2000).
Edad
< 2 años
2-5 años
> 5 años
Total
108%
84%
62%
254%
Virales
80%
58%
37%
62%
Bacterianas
47%
56%
58%
53%
Mixtas
34%
33%
19%
30%
TABLA 2. Etiología de la NAC en edad pediátrica según edad y gérmenes más
frecuentes; trabajos de Heiskanen-Kosma et al(39) (Helsinki) y Wubbel et al(40) (Dallas).
Helsinki
Dallas
Edad
0-4 años
0-4 años
Streptoc
Pneumoniae
24%
33%
Mycoplasma
Pneumoniae
4%
6%
Chlamidia.
Pneumoniae
1%
3%
Viral
37%
28%
Helsinki
Dallas
5-9 años
5-9 años
36%
14%
30%
7%
13%
9%
21%
10%
Helsinki
Dallas
10-16 años
10-16 años
31%
29%
51%
14%
35%
14%
4%
0%
agentes virales como causantes de neumonía en los preescolares, y de Mycoplasma pneumoniae en la edad escolar, así
como de Chlamydia trachomatis entre las
dos semanas y los cuatro meses de vida.
De manera similar, el papel de Cytomegalovirus, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii y, más recientemente, de
los rinovirus, en lactantes y niños, permanece controvertido en vista de la falta
de confirmación bacteriológica en algunos casos y la alta frecuencia de portadores sintomáticos o asintomáticos.
El papel de los agentes bacterianos en
las neumonías graves y especialmente en
las asociadas a derrame pleural, ha estado
mejor documentado por métodos de búsqueda bacteriológica directa - punción pulmonar - y se ha confirmado la importancia de Streptococcus pneumoniae, Staphylo-
coccus aureus y - antes de la vacunación Haemophilus influenzae como los principales agentes causales, apareciendo también
con frecuencia S. pyogenes y gramnegativos.
El papel de las bacterias en neumonías
menos graves es más controvertido, ya que
no existen estudios de confirmación bacteriológica directos y se recurre a estudios
antigénicos, PCR (polymerase chain reaction,
reacción en cadena de la polimerasa), anticuerpos o antigenuria siendo cuestionado el rendimiento de todos estos tests aun
aceptando que a mayor número de tests
mayor rendimiento diagnóstico.
DIAGNÓSTICO
En 1994 se publicó la primera guía de
NAC validada en niños, propuesta por la
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4
OMS, la cual basó su diagnóstico en cinco
parámetros clínicos: frecuencia respiratoria (más de 50 respiraciones por minuto
en niños menores un año de edad y más
de 40 en niños mayores), retracción del tórax, cianosis, dificultad para alimentarse y
ausencia de sibilancias, destinada a países
con alta tasa de mortalidad por neumonía
especialmente de etiología bacteriana, nivel socioeconómico bajo, difícil acceso a
centros hospitalarios y a medicamentos.
No obstante, en los países desarrollados
está aceptada la conveniencia y utilidad
de la confirmación diagnóstica radiológica, con la cual se estimará su extensión, se
describirá su patrón radiológico (alveolar
o intersticial) y podrán detectarse posibles
complicaciones. Además, el estudio radiográfico se recomienda por la mayoría
de las guías(6) como importante ayuda a la
hora de planificar o no un tratamiento antibiótico empírico. También el estudio radiológico es importante a la hora de excluir o sospechar procesos con características bien definidas desde ese punto de vista, como son la tuberculosis y la infección
por Pneumocystis carinii(7).
La aproximación diagnóstica al proceso neumónico(8) consta de dos fases, una
primera de evaluación clínica, radiológica
y analítica para establecer el diagnóstico
de enfermedad y una segunda de evaluación microbiológica para determinar el
diagnóstico etiológico.
Clásicamente se han descrito dos formas clínicas de neumonía: la típica (fiebre, escalofríos, dolor costal y tos productiva) referida principalmente a la etiología
neumocócica y la atípica (comienzo gra-
J. Pérez Frías, et al.
dual, tos no productiva, cefalea, malestar
general, etc.) causada preferentemente por
virus o agentes intracelulares. Esta distinción es aplicable a niños mayores y adolescentes, pero en neonatos y lactantes se
hace más difícil la diferenciación, y en la
práctica estos patrones pueden ser originados por distintos microorganismos.
Las neumonías bacterianas típicas suelen presentar leucocitosis con desviación
izquierda y proteína C reactiva superior a
50 mg/L. Las neumonías atípicas suelen
cursar con linfocitosis y con menor elevación de proteína C reactiva. La presencia
de anemia hemolítica puede ser sugestiva de infección por Mycoplasma pneumoniae, y el hallazgo de alteraciones bioquímicas es también más frecuente en las neumonías atípicas.
El patrón radiológico alveolar, atribuible generalmente a neumonía bacteriana,
se caracteriza por consolidación lobar,
broncograma aéreo y, a veces, efusión pleural. El patrón viral presenta hiperinsuflación, infiltrados peribronquiales, atelectasias y adenopatías hiliares. Diversos estudios(9) han intentado correlacionar estos
patrones radiológicos y otros exámenes de
laboratorios complementarios, como la
VSG, PCR y el recuento de leucocitos, con
etiologías determinadas, concluyendo que
la etiología bacteriana es más frecuente en
pacientes con infiltrados alveolares específicamente lobares en la radiografía de tórax, que los infiltrados intersticiales se ven
en neumonías virales y bacterianas y que
los exámenes complementarios no aportan mucho al diagnóstico etiológico, a excepción de la PCR(10).
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5
Neumonía adquirida en la comunidad
La detección de un agente etiológico
causal de la infección, de modo que nos
permita un tratamiento específico, es el
objetivo del laboratorio microbiológico. El
diagnóstico etiológico de seguridad sólo
se puede establecer mediante el aislamiento
de un microorganismo patógeno en un líquido estéril (sangre y líquido pleural). Desgraciadamente el test ideal para la mayoría de los patógenos no existe todavía. Las
actuales investigaciones que incluyen tinción de Gram y cultivos en esputo, sangre
y líquido pleural, serología, detección antigénica y métodos de amplificación del
ADN, sólo permiten obtener un diagnóstico etiológico de probabilidad.
Tinciones y cultivos de muestras
biológicas
Con un apropiado manejo y cuidadosa obtención de la muestra, el aislamiento, cuando se da, de un germen predominante en esputo sigue teniendo valor como
guía de un tratamiento antibiótico, y nos
permite en muchos casos pasar a monoterapia orientada tras cualquiera que sea
el tratamiento empírico inicial(11).
El hemocultivo, si bien es raramente
positivo (5-16%)(12), se considera obligatorio en pacientes hospitalizados antes de
establecer una terapia antibiótica, ya que
su positividad se considera clásicamente
el patrón de oro para establecer un definitivo diagnóstico bacteriológico y de gran
ayuda como factor pronóstico(13).
Antígeno urinario
Especialmente críticos se muestran los
estudios recientes sobre la utilidad de la
detección del antígeno neumocócico en
orina, al cual no se le da ya casi ningún valor, máxime si el niño es pequeño, ya que
el antígeno urinario también se detecta en
portadores; si bien su sensibilidad se acerca al 100% -orina concentrada - su especificidad no supera el 12%, lo cual hace el
test inaceptable para el diagnóstico de la
neumonía neumocócica en niños(14).
TRATAMIENTO
Debido a la dificultad para diferenciar
la etiología de las neumonías, muchas guías recomiendan el uso empírico de antimicrobianos en aquellos pacientes que no
es posible vigilar cercanamente, siendo
la excepción la neumonía del lactante ingresado con un cuadro clínico claramente vírico. Se recomienda que la decisión
del tratamiento se base en algoritmos que
comienzan con la edad del niño, la clínica, factores epidemiológicos y finalmente
la imagen radiológica.
Teniendo presente que el agente etiológico bacteriano más frecuente desde los
tres meses de edad es S. pneumoniae, y que
su resistencia a la penicilina así como también a macrólidos en el concierto mundial
y específicamente en nuestro país es alto,
el tratamiento empírico debe tener en
cuenta esta consideración.
La cuestión práctica a la que habitualmente nos enfrentamos es la de diferenciar la etiología vírica o bacteriana de la
NAC. La edad, las vacunas recibidas (gripe, Hib, neumocócica no conjugada y/o
conjugada), las manifestaciones clínicas,
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6
radiológicas y algunos datos de laboratorio, orientan la respuesta a esa cuestión,
interesante para iniciar un tratamiento empírico adecuado. El estudio de Juvén et al
(año 2000)(15), demostró coexistencia de
patógenos en un 40% de casos; en un 30%
se trataba de una coinfección vírica y bacteriana (normalmente la primera predispone a la segunda), siendo la combinación
S. pneumoniae y VRS la más frecuente.
Siguiendo el protocolo elaborado en
nuestro centro(16), el manejo terapéutico
de la NAC en la edad pediátrica requiere
el análisis de varios puntos: a) cuándo tratar con antibióticos, con cuál y por qué
vía; b) duración del tratamiento; c) qué hacer ante los fallos terapéuticos; y d) criterios de ingreso hospitalario y en UCIP.
¿Cuándo tratar con antibióticos?
En el momento actual continúa siendo difícil diferenciar las neumonías virales de las bacterianas(17). El recuento de leucocitos y la velocidad de sedimentación
no las distingue entre sí. El valor de la proteína C reactiva posee una sensibilidad
muy baja para tener utilidad clínica. La
mayoría de niños con condensación alveolar en la radiografía de tórax presenta una
infección bacteriana, pero los infiltrados
intersticiales se observan, tanto en las neumonías virales, como en las bacterianas.
Ya que es imposible excluir la presencia de
infección bacteriana con criterios clínicos,
radiológicos y analíticos, algunos expertos
opinan que todos los niños diagnosticados de neumonía deben recibir antibióticos, pero no así otros, como la guía de la
Sociedad Torácica Británica(18) que indica
J. Pérez Frías, et al.
que los niños pequeños con síntomas leves de infección del tracto respiratorio inferior no necesitan ser tratados con antibióticos.
El tratamiento antimicrobiano suele ser
un tratamiento empírico, ya que no es habitual contar, con la antelación suficiente, con un diagnóstico etiológico que nos
permita establecer un tratamiento basado
en él. Debemos valorar para su instauración la edad del paciente, el entorno epidemiológico, la apariencia radiográfica, las
vacunas recibidas, ya que la vacunación
frente a Haemophilus influenzae elimina virtualmente esta posibilidad causal, y la gravedad del paciente(19).
La situación de la sensibilidad de los
patógenos respiratorios en España se conoce gracias a los estudios SAUCE (Sensibilidad de los Antimicrobianos Utilizados
en la Comunidad en España) realizados en
dos períodos: SAUCE I (1996-1997, en 14
áreas geográficas) y SAUCE II (1998-1999,
en 17 áreas geográficas)(20,21), y en él nos
basamos para hacer las siguientes propuestas.
La amoxicilina oral a dosis de 80-100
mg/kg/día es la opción preferida actualmente para el tratamiento ambulatorio de
la NAC típica en cualquier edad con efectividad igual a la de la penicilina parenteral, incluso en niños pequeños por encima del tercer mes de vida(22). La administración en dos o tres dosis fractas parece tener la misma efectividad, por lo que
quizá es hora de modificar nuestras ideas
al respecto(23).
Aquellos niños con neumonía neumocócica sospechada o confirmada que
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 7
Neumonía adquirida en la comunidad
precisen ingreso hospitalario, serán subsidiarios de antibioterapia parenteral. Siguiendo el mismo razonamiento previo
para la elección del antibiótico oral, dado
que no está comercializada la amoxicilina para administración por vía parenteral, el antibiótico de primera línea en estas situaciones debería ser la ampicilina
por vía intravenosa, a dosis altas (200
mg/kg/día). Otra opción a considerar sería amoxicilina-clavulánico i.v., aunque
como hemos dicho las resistencias no son
por inhibición de las betalactamasas y,
además, tiene un mayor coste. Las cefalosporinas de tercera generación (como
cefotaxima y ceftriaxona) se reservarán
para los fallos terapéuticos con ampicilina o ante la presencia de neumonías complicadas con derrame(24). En cualquier caso
y para simplificar el tema vamos a considerar el tratamiento antibiótico de elección según grupos de edad, excluyendo a
neonatos.
Pacientes entre 4 semanas y 3 meses
de edad
Dada su corta edad, debe realizarse ingreso hospitalario en todas las ocasiones.
El tratamiento propuesto en nuestro protocolo es ampicilina más cefotaxima i.v. a
150 mg/kg/día para ambas, y en los casos
de sospecha de Staphylococcus aureus se utilizará cloxacilina como primera elección
o vancomicina. No existen datos contrarios en otras publicaciones consultadas.
Los lactantes de uno a 3 meses de edad
pueden presentar un cuadro clínico característico con ausencia de fiebre y presencia de tos, taquipnea, dificultad respi-
7
ratoria progresiva e infiltrados pulmonares bilaterales difusos. Este cuadro se ha
denominado “síndrome de neumonitis afebril”. Los patógenos más habituales son
Chlamydia trachomatis y los virus respiratorios, y debe incluirse en el diagnóstico
diferencial también Ureaplasma urealyticum y Bordetella pertussis(25). Por este motivo, en los lactantes afebriles con neumonitis se recomienda la administración de
eritromicina o claritromicina.
Pacientes entre 3 meses y 4 años de
edad
Streptococcus pneumoniae es la causa más
frecuente de neumonía bacteriana en este
grupo de edad. En los pacientes ambulatorios, el tratamiento de elección es amoxicilina oral a dosis elevadas (80-100
mg/kg/día). Las posibles alternativas son
amoxicilina-ácido clavulánico o una cefalosporina oral de segunda o tercera generación. Si las características clínicas sugieren una neumonía atípica, a partir de los
3 años de edad cabe utilizar también un
macrólido.
En niños hospitalizados podemos utilizar los mismos fármacos, pero por vía intravenosa (ampicilina, 200 mg/kg/día;
amoxicilina-ácido clavulánico, 100-150
mg/kg/día); o una cefalosporina de tercera generación si existe mala evolución clínica (ceftriaxona 100 mg/kg/día; cefotaxima, 200 mg/kg/día). Se debe asociar eritromicina o claritromicina intravenosa a
partir de los 3 años de edad en caso de sospechar neumonía atípica.
Existe tambien acuerdo general en este
apartado.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 8
8
Mayores de 4 años de edad
La mayoría de las guías que hemos
mencionado incluyen como tratamiento
de elección, en los niños mayores de 4
años que no precisan hospitalización, los
macrólidos (eritromicina, claritromicina
y azitromicina), dada la elevada frecuencia de Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae en este grupo de edad, y
la teórica efectividad de estos antibióticos
para el tratamiento del S. pneumoniae. Sin
embargo, el aumento de la prevalencia de
resistencia a los macrólidos del S. pneumoniae en nuestro país obliga a replantear el papel de este grupo de antimicrobianos en el tratamiento de la infección
respiratoria debida a este microorganismo, de forma que, al existir una alta prevalencia de resistencia, los macrólidos no
deben utilizarse en el tratamiento empírico de las infecciones respiratorias de supuesta etiología neumocócica en nuestro
medio. Así, podríamos establecer la siguiente recomendación en este grupo de
edad:
- Pacientes con criterios de neumonía típica (fiebre elevada, escalofríos, dolor
pleurítico, tos productiva, condensación lobar): amoxicilina oral (80-100
mg/ kg/día, hasta un máximo de 1 g/8
h). Como segunda elección, en lugar
de amoxicilina podemos utilizar amoxicilina-ácido clavulánico a las mismas
dosis o una cefalosporina de segunda
o tercera generación (cefpodoxima a
10 mg/kg/día).
- Criterios de neumonía atípica (inicio
gradual, síntomas de cefalea y malestar general, tos no productiva, febrícu-
J. Pérez Frías, et al.
la, ausencia de consolidación lobar, ausencia de leucocitosis y neutrofilia): eritromicina, claritromicina o azitromicina por vía oral.
- Neumonía no bien clasificada: en muchas ocasiones en la clínica existe una
superposición entre la presentación clínica producida por los diferentes microorganismos y no es posible diferenciar la neumonía producida por M.
pneumoniae de la causada por otros microorganismos. En esta situación puede ser adecuada la asociación de amoxicilina y azitromicina o claritromicina por vía oral, como indican algunos
autores.
Cuando la gravedad indique la necesidad de hospitalización, podemos utilizar
betalactámicos o una combinación de un
betalactámico y un macrólido por vía i.v..
En pacientes con mala evolución o críticamente enfermos esta combinación es
obligatoria, y se emplearán cefotaxima o
ceftriaxona asociados a eritromicina o claritromicina intravenosas. En niños hospitalizados y con buena evolución puede ser
aceptada la combinación de cefotaxima,
ceftriaxona o amoxicilina-clavulánico intravenosas asociadas a azitromicina o claritromicina oral si el paciente presenta una
buena tolerancia.
Es en este punto donde surgen las mayores discrepancias y donde la asociación
de betalactámicos y macrólidos no está recogida por nuestro protocolo como de primera elección en pacientes hospitalizados,
como sí lo está en otros. (Moreno A., Liñán S. Neumonías. Orientación terapéutica. An Pediatr Cont 2003).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 9
Neumonía adquirida en la comunidad
¿Duración?
La respuesta suele ser rápida si el agente bacteriano es sensible al antibiótico empleado. Ante una NAC típica suelen ser suficientes 7-10 días de antibiótico oral,
mientras que en la NAC por Mycoplasma
o Chlamydia prolongaremos el tratamiento hasta los 10-14 días, y 21 días en las infecciones por Staphylococcus aureus. En los
niños ingresados se debe mantener el tratamiento intravenoso durante, al menos
24-48 horas después de remitir la fiebre.
Después se mantendrá por vía oral hasta
completar unos 7-10 días(26).
Probablemente la duración del tratamiento antibiótico está sobrevalorada
como lo ponen de manifiesto estudios realizados en áreas del tercer mundo y en
neumonías no graves, en los que se concluye que, el tratamiento con amoxicilina
durante tres días fue tan efectivo como el
mantenido durante cinco, con tasas de curación del 89,5% y del 89,9% respectivamente(27).
¿Fallo terapéutico? ¿Complicaciones?
En aquellos pacientes en los que se sospeche una neumonía bacteriana y se instaure un tratamiento antibiótico, consideraremos fallo terapéutico, siguiendo a la
BTS, la persistencia de fiebre o mal estado
general a las 48 horas de iniciado aquél(28).
Podemos estar ante una antibioterapia no
adecuada (tipo de antibiótico, dosis, patología previa no valorada adecuadamente, etc…), o ante una complicación, como
derrame pleural paraneumónico (con características o no de empiema) o, de forma más rara, un absceso pulmonar. Por
9
tanto, ante estos casos estaría justificada
la revaluación radiológica y terapéutica.
En los casos de sospecha de cuadro aspirativo, puede asociarse clindamicina a la
cefalosporina o emplear amoxicilina-ácido clavulánico.
Si la imagen radiológica corresponde a
un absceso pulmonar, el tratamiento puede limitarse a monoterapia con amoxicilina-ácido clavulánico.
En los pacientes con fibrosis quística
se deben incluir Staphylococcus aureus y
Pseudomonas aeruginosa como causa de la
neumonía, y en los pacientes inmunodeprimidos se deben considerar también los
microorganismos gramnegativos y los gérmenes oportunistas.
Derrame pleural paraneumónico
Aproximadamente un 40% de las neumonías en niños presentan derrame pleural. Un 1-2% de ellas se complica con acumulo de material purulento en la cavidad
pleural o empiema(29). La presencia de un
derrame pleural asociado a la neumonía
es siempre una indicación de ingreso hospitalario. Muchos niños tienen derrames
paraneumónicos no complicados, y responden bien al tratamiento antibiótico
contra los microorganismos más usuales
según la edad del paciente, sin requerir drenaje torácico.
Si el derrame es pequeño (menos de 10
mm en la radiografía en decúbito lateral),
no es necesario realizar una toracocentesis, y observaremos la evolución con el tratamiento antibiótico. Si el derrame es mayor, está indicado realizar una ecografía torácica y una toracocentesis diagnóstica ini-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 10
10
cial, en cuyos resultados se basará la actitud a seguir.
La muestra de líquido pleural se tiene
que obtener en condiciones de anaerobiosis y el análisis bioquímico tiene que
ser rápido, la medición del pH inmediata
y en jeringa heparinizada. En lo relativo a
los diferentes parámetros bioquímicos en
líquido pleural, la LDH y la glucosa son los
parámetros con mayor valor predictivo negativo y el pH es el parámetro con mayor
valor predictivo positivo(30).
Los criterios para decidir cuando un derrame debe ser drenado por simple toracocentesis y cuando debe hacerse a través
de un drenaje pleural, pueden resumirse en
lo siguiente: toracocentesis diagnóstica: realizarla siempre que exista derrame suficiente para ello. Toracocentesis evacuadora: como criterio general debe ser evacuado todo exudado con gran cantidad de líquido y que provoque síntomas; la excepción puede ser el empiema TBC en el que
es preferible evitar su evacuación, ya que
aumenta el riesgo de sobreinfección bacteriana, lo que complica su tratamiento.
Así, será necesario colocar un drenaje
torácico de forma temprana en las siguientes situaciones indicativas de derrame complicado:
- Presencia de pus en el espacio pleural.
- Tinción de Gram del líquido pleural
positiva.
- Glucosa del líquido pleural < 50 mg/dL.
- pH del líquido pleural < 7 o < de 7,20
según los autores.
- Presencia de bandas o tabiques en el líquido pleural en la ecografía.
El drenaje se debe mantener hasta que
J. Pérez Frías, et al.
el débito de líquido sea menor de 25-50
mL/día o de 1-1,5 mL/kg/día.
Para algunos autores (no así en nuestro
protocolo), el tratamiento antibiótico empírico inicial de las neumonías con derrame pleural complicado incluye la combinación de cefotaxima (200 mg/kg/día) o ceftriaxona (100 mg/kg/día) con cloxacilina o
clindamicina, o como alternativa la utilización de amoxicilina y ácido clavulánico
(100 mg/kg/día de amoxicilina)(31). Se aconseja continuar el tratamiento antibiótico
por vía intravenosa 7-10 días después de haber cedido la fiebre y el drenaje del líquido,
completándolo a continuación con una o
dos semanas más por vía oral(32,33).
Si en la ecografía se observan tabicaciones múltiples complejas, además del drenaje torácico, es conveniente la instilación
de fibrinolíticos. Algunos autores recomiendan, en este caso, realizar de entrada
una toracoscopia y el desbridamiento de
los tabiques, medida que resultará en una
mejoría más rápida y una menor duración
del ingreso hospitalario(34), aunque no se
han comparado directamente la eficacia de
estos 2 tratamientos en los niños. En cualquier caso, se debe valorar la utilidad del
drenaje torácico a las 24 h, período en el
que debe ocurrir una mejoría radiológica y
clínica. Si ésta no se produce en 24-48 h y
no existe un problema mecánico de obstrucción del drenaje, se debe considerar
el tratamiento quirúrgico temprano
Secreción inadecuada de hormona
antidiurética
Es casi universal la recomendación de
aumentar la ingesta de líquidos en el cur-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 11
Neumonía adquirida en la comunidad
so de las infecciones respiratorias, basada en la necesidad de compensar las pérdidas insensibles a causa de la fiebre y la
evaporación por el tracto respiratorio, prevenir la deshidratación por la disminución de la ingesta y para reducir la viscosidad de las secreciones. No obstante hay
teóricas razones para pensar que el aumento de la ingesta hídrica no está exenta de peligros, ya que es conocida la elevación de la hormona antidiurética en niños y adultos durante el curso de infecciones respiratorias de vías bajas, virales
o bacterianas; quizás producida por estímulo pulmonar directo, debido a la hiperinsuflación y/o ocupación alveolar percibida, falsamente como hipovolemia, por
los receptores intratorácicos(35); esto explicaría la relación directa entre la extensión de la lesión parenquimatosa pulmonar y la producción de hormona antidiurética, ya conocida desde hace más
de veinte años(36).
El incremento de fluidos coincidiendo
con el de hormona antidiurética puede, al
menos en teoría, dar lugar a hiponatremia
y sobrecarga hídrica, con la consecuencia
de la posible aparición de clínica acompañante de irritabilidad, confusión, letargia, convulsiones o, en última instancia,
coma hiponatrémico. Quizás la indicación
de restricción hídrica podría ser una forma de prevención más apropiada(37).
CRITERIOS DE INGRESO Y UCIP
De una forma somera y atendiendo a
diversos criterios clínicos, radiograficos u
11
otros, podemos proponer los siguientes
criterios de ingreso, siempre teniendo en
cuenta las particularidades de cada comunidad y cada centro. De manera general, y atendiendo a la clínica que presentan, podría estar indicado el ingreso en
aquellos pacientes con afectación del estado general, sépticos o con otros signos
de gravedad evidentes (inestabilidad hemodinámica, hipoxia, convulsiones asociadas…), taquipnea (aprox. > 50 rpm en
menores de un año o > 40 rpm en mayores), tiraje y uso de la musculatura accesoria, deshidratación, rechazo del alimento
o vómitos frecuentes, riesgo de incumplimiento terapéutico, problemática socioeconómica familiar y/o falta de respuesta al tratamiento oral tras 48-72 h desde su inicio.
Desde el punto de vista radiológico se
pueden considerar como criterios de ingreso: la afectación multifocal, absceso pulmonar, neumatocele, derrame pleural, patrón intersticial marcado e imágenes compatibles con sospecha de germen no habitual.
Otro factor a tener en cuenta será la
edad. En pacientes menores de seis o doce
meses suele indicarse el ingreso. También
en aquéllos que presenten una patología
de base, como malnutrición, inmunodeficiencias, cardiopatías, fibrosis quística,
etc. que constituyan un mayor riesgo de
complicaciones y/o mala evolución.
Si se considera la posibilidad de ingreso en UCIP, han de considerarse la presencia de dificultad respiratoria grave o
agotamiento a pesar del oxígeno suplementario, hipoxemia (Sat O2 < 90%) a pe-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 12
12
J. Pérez Frías, et al.
sar de oxigenoterapia, afectación radiología rápidamente progresiva, derrame
pleural paraneumonico que precise drenaje y provoque distrés, neumotórax, descompensación de enfermedades crónicas
(cardiopatías, diabetes, etc.), alteraciones
metabólicas acompañantes y/o disminución del nivel de conciencia.
Seguimiento
En aquellos pacientes que hayan presentado una evolución favorable con el
tratamiento recibido (desaparición de la
fiebre y los síntomas respiratorios, normalización de los parámetros analíticos
previamente alterados, mejoría en el estado general,…) no siempre va a ser necesario repetir la radiografía de tórax. Si no surgen complicaciones no es de utilidad repetirla tras el cuadro y de hacerlo deberá
hacerse en un plazo no inferior al mes, ya
que controles antes de esta fecha pueden
mostrarnos una imagen residual del proceso que podría llevarnos a conclusiones
erróneas (disociación clinicorradiológica).
Prevención
El proceso neumónico continúa siendo una de las principales causas de mortalidad en la infancia, especialmente en
países en vías de desarrollo, pero también
en los del primer mundo. Es evidente que
el progreso en las condiciones de salud y
la mejora en el acceso a sus servicios han
contribuido, de manera considerable, a disminuir su mortalidad; sin embargo, la aparición de nuevos patógenos o la modificación de la respuesta de los gérmenes a
los tratamientos habituales, son escollos
que siguen apareciendo periódicamente
en la lucha contra esta enfermedad.
Entre los progresos que podíamos considerar como probados por los EC aleatorizados destaca la eficacia de la vacunación universal contra el Haemophilus influenzae tipo
b (Hib) y las vacunas multivalentes conjugadas antineumocócicas, efectivas contra la
neumonía, meningitis y sepsis causadas por
estos gérmenes. Los problemas derivados de
su costo y la consecución de programas efectivos son tareas todavía no completadas(38).
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 15
Neumonías recurrentes
G. García Hernández, A. Martínez Gimeno
Sección de Neumología y Alergia Pediátricas. Hospital
Universitario Doce de Octubre. Madrid
RESUMEN
El niño con neumonías de repetición constituye un motivo de consulta no
infrecuente para el especialista. Se define como neumonía recurrente la presencia de dos episodios de neumonía en un año o tres en cualquier momento
de la vida, habiéndose producido la resolución radiológica en los intervalos;
en caso contrario, se habla de neumonía persistente. La historia clínica y radiología previa ayudarán a confirmar estos extremos y orientarán las pruebas
complementarias a realizar. El asma y la aspiración recurrente, bien por trastornos de la deglución o por reflujo gastroesofágico, son las causas más frecuentes de estos procesos, pero habrá que descartar otros, como la aspiración
de un cuerpo extraño, inmunodeficiencias, fibrosis quística, síndrome del cilio inmóvil, malformaciones del aparato respiratorio, presencia de vasos aberrantes o tumores endobronquiales.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 16
16
G. García Hernández, A. Martínez Gimeno
INTRODUCCIÓN
La neumonía es un cuadro frecuente en
la infancia. En los países desarrollados su incidencia anual se cifra en 30-45 casos por
1.000 niños menores de 5 años y 16-22 casos en mayores de esa edad(1). Algunos de estos pacientes van a presentar episodios repetidos de neumonía, que precisarán estudios posteriores para determinar su causa.
Se define como neumonía recurrente
la presencia de dos episodios de neumonía en un año o tres en cualquier momento de la vida, habiéndose objetivado
la resolución radiográfica en los intervalos, mientras que se reserva el término de
neumonía persistente o no resuelta a aquélla en la que no se normaliza la imagen radiológica en ningún momento(2). En este
artículo hablaremos de ambas, pues en bastantes ocasiones se desconoce o se plantean dudas sobre si se produjo o no la resolución del episodio neumónico.
Existen pocos trabajos que indiquen la
frecuencia real de estos procesos. Además,
muchos de ellos están sesgados por referirse a pacientes ingresados(3), con algún tipo
de inmunodeficia(4) o pertenecientes a países de ámbito distinto al nuestro(5,6), por lo
que es difícil determinar su incidencia real
en la población general. En estudios realizados con niños ingresados por neumonía
se ha visto que entre el 8 y el 9% de ellos
cumplía criterios de neumonía recurrente(3,7).
ENFOQUE DIAGNÓSTICO
El estudio de un paciente de este tipo
se inicia realizando una buena historia clí-
nica y verificando que cumple los criterios
antes señalados. Además, es muy aconsejable disponer de todas las imágenes radiológicas de los procesos. Con todo ello
podremos orientar el caso y determinar que
pruebas complementarias vamos ha realizar. Este esquema permite llegar a determinar la causa en el 80-95% de los casos(7,8).
En la anamnesis preguntaremos por los
síntomas que condujeron a la realización
de la radiografía de tórax, tratamientos recibidos y evolución posterior. No es infrecuente que las imágenes radiológicas de
un episodio neumónico tarden en normalizarse más de 2 meses(9). Si durante este
tiempo el paciente sufre un nuevo episodio febril y se repite la radiografía es posible diagnosticar de nuevo neumonía,
cuando en realidad se trata de la primera
imagen no resuelta aún.
Basados en las radiografías que aporte
el paciente y en la historia clínica recogida, podremos hacer una primera aproximación diagnóstica y decidir qué pruebas
complementarias se realizarán y en qué orden(10) (Tabla 1). A continuación exponemos alguno de los cuadros que tendremos
en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial.
ASMA
El asma es la enfermedad pulmonar
crónica más frecuente en la infancia y la
neumonía recurrente puede ser una manifestación más de la misma(11,12). Durante la exacerbación asmática aumenta la
producción de moco, que además se es-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 17
17
Neumonías recurrentes
TABLA 1. Sospecha diagnóstica según los hallazgos radiológicos.
Afectación de un lóbulo
• Obstrucción bronquial intraluminal
- Cuerpo extraño
- Tapón de moco
- Tumores endobronquiales
• Compresión bronquial extraluminal
- Ganglio linfático
- Vaso aberrante
- Cicatriz en la pared
• Anomalías estructurales
- Bronquiectasias
- Estenosis bronquial
- Secuestro
- Síndrome del lóbulo medio
pesa y se vuelve más viscoso, formando tapones que pueden obstruir la luz bronquial
e incluso ocupar algunos alvéolos. Se calcula que esto puede suceder en alguna ocasión en el 4-20% de los asmáticos, siendo
más susceptibles los niños pequeños. Puede haber fiebre como manifestación de sobreinfección del moco o, más habitualmente, de la infección vírica que ocasionó la exacerbación. La presencia de roncus y sibilancias generalizadas durante el
episodio agudo y la historia previa de crisis similares, ayudan a orientar el diagnóstico. En la radiografía de tórax se observan infiltrados difusos, que pueden
acompañarse de atelectasias subsegmentarias, segmentarias, lobares y más raramente de todo un pulmón. A veces alternan zonas de atrapamiento aéreo con otras
de atelectasia. Las imágenes radiológicas
suelen evolucionar de forma favorable y
rápida en cuanto se instaura un tratamiento adecuado con broncodilatadores,
Afectación de varios lóbulos
• Síndromes aspirativos
- Trastornos de la deglución
- Reflujo gastroesofágico
- Fístula traqueoesofágica
• Asma
• Fibrosis quística
• Inmunodeficiencias
• Síndrome del cilio inmóvil
• Cardiopatías congénitas
• Otros:
- Alveolitis alérgica extrínseca
- Hemosiderosis pulmonar
corticoides y fisioterapia. En raras ocasiones hay que recurrir al empleo de fluidificantes del moco, como la DNasa(13). Sólo
en algunos niños asmáticos persisten las
imágenes de atelectasia y precisan otras
pruebas diagnósticas y terapéuticas.
ASPIRACIÓN RECURRENTE
La aspiración de pequeños volúmenes
de contenido gástrico puede dar lugar a
episodios de estridor, apnea, tos crónica,
asma o neumonías recurrentes. Tanto los
trastornos de la deglución(14) como el reflujo gastroesofágico(15) favorecen su aparición, y hay que estar especialmente alerta cuando el paciente presente alguna de
las patologías que figuran en la tabla 2.
Los pacientes con enfermedad neuromuscular están más predispuestos a sufrir
neumonías de repetición, tanto por la debilidad de los músculos respiratorios y de
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18
G. García Hernández, A. Martínez Gimeno
TABLA 2. Patologías que favorecen la
aspiración.
Alteraciones anatómicas
- Macroglosia (síndrome de BeckwithBiedeman)
- Micrognatia (síndromes de PierreRobin, Treacher-Collins, Goldenhar)
- Fisura palatina
- Hendidura laríngea
- Tumores y masas faríngeas
- Divertículo faríngeo
- Fístula traqueoesofágica
- Anillos vasculares
Enfermedades neuromusculares
-
Parálisis cerebral
Parálisis del IX par
Parálisis de cuerdas vocales
Lesión medular cervical o torácica alta
Atrofias musculares espinales
Distrofias musculares
Síndromes miasténicos
Miopatías congénitas, mitocondriales,
metabólicas
la pared abdominal, que hace que la tos
sea débil e ineficaz, como por los trastornos de la deglución y el reflujo gastroesofágico que presentan con frecuencia(16).
No hay que olvidar que la disminución de
su capacidad inspiratoria facilita la aparición de atelectasias, y que la presencia de
sondas nasogástricas o cánulas de traqueostomía pueden favorecer la aspiración.
Por último, hay que tener en cuenta que
aquellos que reciben tratamiento con corticoides o ACTH, por su enfermedad de
base, pueden estar predispuestos a sufrir
infecciones por gérmenes no habituales,
igual que cualquier paciente inmunodeprimido.
ASPIRACIÓN DE CUERPO EXTRAÑO
No es infrecuente asistir a pacientes con
sospecha de aspiración de un cuerpo extraño, especialmente si se trata de menores de 4 años. En algunos casos el episodio
agudo no se recoge en la historia clínica,
bien por no haber estado presente un adulto en ese momento o por haberlo olvidado a la hora de consultar con el médico(17).
Aunque se puede desarrollar una atelectasia, incluso de todo un pulmón, en menos
de 1 hora, la reabsorción del aire distal a
la obstrucción y el posterior desarrollo de
atelectasia suele ser gradual y tardar unas
24 horas. Si la extracción del cuerpo extraño se demora 2-3 días es posible que se
produzca infección y el cuadro se manifieste como una neumonía, habitualmente situada en lóbulos inferiores y con cierto componente atelectásico, de resolución
tórpida o incompleta pese al tratamiento
médico aparentemente correcto(18). En este
caso es obligado realizar una broncoscopia, que será a la vez diagnóstica y terapéutica.
PACIENTES CON
INMUNODEFICIENCIAS
Los pacientes con neoplasias, trasplantados o sometidos por alguna otra razón a tratamientos inmunosupresores, tienen mayor riesgo de padecer infecciones
pulmonares de repetición. Los antecedentes recogidos en la historia clínica hacen
innecesarias ulteriores investigaciones sobre la causa subyacente, debiendo centrarse
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 19
19
Neumonías recurrentes
nuestra atención sobre el diagnóstico etiológico de la neumonía que permita un tratamiento más adecuado de la misma.
En el caso del paciente con SIDA, tanto la neumonía intersticial linfoide, como
la hiperplasia intersticial linfoide constituyen manifestaciones patognomónicas
de la enfermedad. Estos pacientes también
son propensos a padecer infecciones bacterianas, víricas y por gérmenes oportunistas, como Pneumocystis carinii, Citomegalovirus, hongos o Mycobacterias(19).
Las inmunodeficiencias primarias son
poco frecuentes, aunque no es raro que debuten con infecciones pulmonares(20). Habrá que descartar su presencia cuando exista una historia familiar de inmunodeficiencia y siempre que un niño presente más
de dos neumonías en un año, o un episodio neumónico por un germen no habitual, o haya tenido más de ocho episodios
de otitis en el año o dos sinusitis de importancia en el año(21). Así mismo, constituyen signos de alerta los antecedentes de
infecciones cutáneas profundas recurrentes o abscesos en órganos, úlceras bucales, candidiasis bucal después del año de
año de vida, lesiones en la piel (eccemas
importantes, petequias, telangiectasias), ausencia de amígdalas o ganglios linfáticos o
retraso del crecimiento. Cuando la patología se inicia antes de los seis meses de edad
hay que pensar en trastornos de la inmunidad humoral y celular, mientras que si
lo hace después de esa edad se deben descartar, en primer lugar, alteraciones de la
inmunidad humoral. Como primer paso se
realizará un hemograma completo, así
como determinación de inmunoglobuli-
nas, incluidas subclases de IgG, recuento
de linfocitos y subpoblaciones linfocitarias.
Si estas pruebas resultan normales se continúa con el estudio de la hipersensibilidad
tardía, respuesta de anticuerpos tras la vacunación frente a Streptococcus pneumoniae
y Haemophilus influenzae, estudio de la fagocitosis y del complemento y consulta con
el inmunólogo(22).
FIBROSIS QUÍSTICA
Aunque el inicio de las manifestaciones respiratorias de esta enfermedad es variable, no es raro que esto suceda en los
primeros años de vida. Los síntomas más
precoces suelen consistir en tos iterativa
asociada a infecciones víricas, que evoluciona de forma tórpida con el tratamiento habitual. La auscultación pulmonar no suele ser llamativa, pero no es raro
que la radiografía de tórax muestre la presencia de áreas de consolidación o de atelectasia, alternando o no con áreas de hiperinsuflación. En ocasiones debuta como
una bronquitis vírica de evolución tórpida pese al tratamiento, siendo rara la presentación inicial en forma de neumonía
aguda. En bastantes ocasiones, ya en esta
fase inicial, se producen otras manifestaciones de la enfermedad, como la existencia de heces esteatorreicas, escasa ganancia ponderal o episodios de deshidratación con alcalosis hipoclorémica, que
orientan el diagnóstico. La presencia de
gérmenes no habituales, como Pseudomonas aeruginosa, también obliga a descartar
la enfermedad(23). El curso posterior no es
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 20
20
uniforme en todos los pacientes. Durante
la infancia, algunos pueden tener reagudizaciones respiratorias, quedando libres
de síntomas en los intervalos o manteniendo únicamente tos matutina o con la
fisioterapia, aunque con el tiempo, especialmente si no se instaura un tratamiento correcto, la mayoría sufrirá un aumento de los síntomas respiratorios, con tos
y expectoración habitual, taquipnea, presencia de acropaquias y auscultación patológica, siendo más raros los episodios aislados de neumonía aguda(24). La radiografía de tórax mostrará imágenes patológicas, como zonas de condensación o atelectasia, áreas de hiperinsuflación, imágenes quísticas y de bronquiectasias.
La obtención de un test del sudor patológico nos dará el diagnóstico de la enfermedad, que se completará con el estudio genético, así como del resto de pruebas que nos confirmen el grado de afectación respiratoria, digestiva y nutricional.
DISCINESIA CILIAR PRIMARIA
Bajo este término se engloban todos
aquellos procesos ocasionados por defectos congénitos del cilio, como el síndrome del cilio inmóvil, el síndrome de Kartagener y los defectos primarios de movilidad y orientación del cilio. La mitad de
los individuos afectos pueden presentar
síntomas en el período neonatal (taquipnea sin causa aparente o neumonía), asociados o no a dextrocardias o rotación de
órganos en imagen especular u otras malformaciones (cardiopatía, atresia de esó-
G. García Hernández, A. Martínez Gimeno
fago, atresia biliar, hidrocefalia). Durante
la infancia suele haber otitis media secretora crónica con exacerbaciones recurrentes, sinusitis y afectación de vías bajas en
forma de infecciones de repetición con tos
crónica, generalmente acompañada de expectoración, y, finalmente, desarrollo de
bronquiectasias(25). Para el diagnóstico, y
como pruebas de despistaje, se puede valorar el aclaramiento mucociliar (con sacarina o carbón vegetal, albúmina o teflón
marcados con Tc99) y constatar la disminución de óxido nítrico exhalado, pero el
diagnóstico definitivo se realizará mediante
biopsia del epitelio ciliar y estudio de su
movilidad y ultraestructura(26).
OTRAS CAUSAS
Algunas alteraciones anatómicas pueden dar lugar a neumonías de repetición
o a imágenes radiológicas que planteen
este diagnóstico. Entre ellas hay que señalar a la malformación adenomatoidea
quística, los quistes broncogénicos y el secuestro pulmonar(27), siendo más raras la
estenosis bronquial congénita, el bronquio
traqueal y la presencia de anillos vasculares que compriman algún bronquio(28).
Por último, señalar que en ocasiones
los tumores endobronquiales, raros en la
infancia, pueden debutar con un cuadro
de neumonía persistente(29).
En resumen, no es infrecuente que un
niño sea derivado a la consulta del especialista por el antecedente de neumonías
de repetición. El primer paso será comprobar que verdaderamente los cumple cri-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 21
21
Neumonías recurrentes
terios antes señalados para aplicar este diagnóstico. Posteriormente se tratará de averiguar si existe alguna causa subyacente,
siendo las historias clínica y radiológica
las herramientas principales que orientarán el caso.
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 23
Novedades en tuberculosis
C. Oliva Hernández, A. Callejón Callejón, C. L. Marrero Pérez
Unidad de Neumología Infantil. Hospital Universitario Nuestra
Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
RESUMEN
La tuberculosis (TBC) es aún en el siglo XXI una de las infecciones crónicas más importantes del mundo. El abordaje diagnóstico en el niño debe
apoyarse en la evaluación conjunta de criterios epidemiológicos, clínicos, tuberculínicos, radiológicos, microbiológicos e histopatológicos, siendo fundamental llevar a cabo este abordaje de forma individualizada.
En España, la creciente inmigración procedente de países con alta prevalencia de TBC y VIH, hace necesario que se establezca un nuevo consenso que
modifique y actualice los criterios de positividad de la prueba tuberculínica (PT)
en el niño, ya que ésta es un pilar diagnóstico fundamental en el paciente pediátrico. Actualmente se están llevando a cabo estudios para encontrar pruebas más específicas, como “ELISPOT” (detección de interferón gamma [IFN-γ]
en sangre periférica), que parece ser la expectativa más prometedora, constituyendo una posible alternativa a la PT, aunque se precisan más estudios antes de
poder utilizarla de forma rutinaria.
La TBC resistente a fármacos constituye un nuevo desafío. Actualmente
el tratamiento se basa en una serie de recomendaciones, mezcla de conocimientos generales, extrapolaciones y opiniones de expertos, pero sin conformar
un protocolo estándar.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 24
24
INTRODUCCIÓN
La tuberculosis (TBC) es aún en el siglo
XXI una de las infecciones crónicas más
importantes del mundo. Actualmente la
TBC va en aumento en nuestro país, debido entre otros factores, a fenómenos
como la inmigración de países con alta prevalencia en TBC y a la infección por el VIH,
constituyendo un importante problema
de salud pública en el mundo.
Establecer el diagnóstico de TBC en el
niño supone un gran reto para el pediatra,
y este abordaje diagnóstico debe apoyarse
en la evaluación conjunta de criterios epidemiológicos, clínicos, tuberculínicos, radiológicos, microbiológicos e histopatológicos, siendo fundamental llevar a cabo
este abordaje de forma individualizada en
cada paciente.
El aislamiento de la Mycobacterium tuberculosis (MT) en muestras biológicas debe
investigarse en todos los casos, dado que
es el único método que nos aporta el diagnóstico de certeza de la enfermedad tuberculosa, pero dadas las características
paucibacilares de los niños esto no siempre es posible, por lo que es importante
adoptar un alto índice de sospecha para
establecer un correcto diagnóstico y tratamiento de la TBC en la infancia(1).
PRUEBA DE LA TUBERCULINA
La prueba de tuberculina (PT) es uno
de los pilares fundamentales para el diagnóstico de la TBC en el niño. Es actualmente el único método utilizado para iden-
C. Oliva Hernández, et al.
tificar la infección por MT en el paciente
pediátrico que no padece la enfermedad
tuberculosa. Para la utilización correcta de
la PT se requiere el conocimiento de los siguientes hechos:
• El antígeno empleado: la tuberculina,
y las bases epidemiológicas de las reacciones del huésped frente a dicho antígeno.
• La técnica de administración.
• Lectura correcta de los resultados, y
• Evaluación de los mismos, conjuntamente con las experiencias epidemiológica y clínica con la PT.
La PT carece de la sensibilidad y especificidad suficientes, debido a que demora 2-3 días en aportar resultados y es útil
básicamente para detectar los infectados
por MT. La excepción a esta regla la constituyen los niños, en los que una PT positiva puede ser útil para el diagnóstico de
la enfermedad tuberculosa(1,2).
Bases inmunológicas
Todo paciente infectado por micobacterias, desarrolla una respuesta inmune humoral y celular frente a sus antígenos(3-5).
Por tanto, con la PT se pone de manifiesto una respuesta inmunológica mediada
por células de tipo retardado. La reacción
a la tuberculina comienza a las 5-6 horas
tras la inyección, produce su máxima induración a las 48-72 horas y persiste tras
varios días, siendo válida su lectura hasta
el 5º día(2).
Se debe tener en cuenta que hay pacientes en los que la reacción puede no alcanzar “su pico máximo” hasta las 72 horas. Estas reacciones “retardadas” no alte-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 25
25
Novedades en tuberculosis
ran la interpretación de la prueba. Por otra
parte, también pueden aparecer “reacciones de hipersensibilidad inmediata” a la tuberculina o a los constituyentes del diluyente; estas reacciones desaparecen en 24
horas, y no deben confundirse con reacciones retardadas de hipersensibilidad. Sin
embargo, si la reacción inmediata es grave,
no es conveniente repetir la prueba.
Tipo de tuberculina, técnica de
administración y lectura
Para la realización de la PT se deben utilizar 2 unidades de tuberculina (UT) PPD
RT-23, equivalente a 5 UT de PPD-S, definida por la OMS como la tuberculina estándar internacional. La dosis recomendada en España es la de 2 UT de PPD RT23 con tween 80, en 0,1 mL. Se administra mediante la intradermorreacción de
Mantoux, inyectando 0,1 mL. de la dilución por vía intradérmica, en la cara anterior del antebrazo a 10 cm de la flexura
del codo, en piel libre de lesiones y lejos
de las venas(2,6).
Para la inyección se debe utilizar una
jeringuilla preferentemente de plástico desechable, con aguja de acero del calibre 26
ó 27 con bisel corto, dirigido hacia arriba,
comprobando que la técnica se efectúa correctamente si se produce un “habón” de
6 a 10 mm de diámetro, que desaparece
a los pocos minutos. No debe sangrar.
La lectura se efectúa a las 48-72 horas
después de la inyección, las realizadas después de las 72 horas tienden a desestimar
los resultados. La lectura se lleva a cabo
con el brazo ligeramente flexionado sobre
el codo, siendo la base de esta lectura la
presencia o ausencia de induración, que
debe determinarse, tanto mediante inspección, como palpación. Se mide el diámetro de la máxima induración transversalmente al eje longitudinal del antebrazo en su cara ventral, expresándose el resultado en mm. La ausencia de induración
ha de informarse como 0 mm, nunca
como “negativa”.
La interpretación correcta de la PT es
fundamental, y, por tanto, al informarla
debe precisarse:
1. Tipo de tuberculina utilizada.
2. Dosis de la misma.
3. Técnica de administración.
4. Tamaño de la induración expresado en
mm.
Cuando la reacción es muy intensa,
puede acompañarse de vesiculación o necrosis, y en ocasiones de linfangitis y adenopatía satélite. Estas circunstancias deben registrarse, pues son altamente específicas de infección por MT(2,6).
Criterios de positividad de la PT
El Consenso Nacional para el control
de la TBC en España en 1992 aportó las directrices para nuestro país(1) (Tabla 1). No
TABLA 1. Prueba de la tuberculina:
criterios de positividad.
Vacunación
con BCG
Induración (mm)
No vacunados
Vacunados
≥5
≥ 14
Consenso Nacional para el control de la
Tuberculosis en España(1).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 26
26
obstante, en los últimos años han sido comunicadas distintas guías para la interpretación de la PT en diferentes países. Sus
recomendaciones quedan reflejadas en las
tablas 2, 3 y 4(2,4,7).
Recientemente se ha comunicado que
hasta que se establezca el nuevo dintel de
positividad de la PT en nuestro medio, se
pueden admitir como criterios de positividad los referidos en las tablas 3 y 4(4,7).
Criterios de positividad de la PT en
vacunados con BCG
La eficacia de la vacunación BCG es incierta. Existen numerosos trabajos que demuestran que la BCG protege contra la
TBC diseminada y la meningitis TBC; sin
embargo, la protección frente a la enfermedad pulmonar es inconstante y limitada en el tiempo. Paradójicamente la reactividad a la PT que resulta de la vacunación no se correlaciona con la protección
contra la TBC. Por otro lado, uno de los
problemas importantes que plantea la vacunación BCG es que da lugar a interferencia en la interpretación de la PT, que
pierde especificidad.
No todos los autores están de acuerdo
en los criterios de positividad de la PT en
vacunados con BCG; algunos pacientes no
son reactores a la tuberculina, y las induraciones que se obtienen en otros suelen presentar un diámetro inferior que en los infectados por MT. Por otro lado, existen trabajos que avalan positividades de la PT achacables a la vacunación con BCG hasta 25
años después de puesta la misma(4,8-13).
En la tabla V se especifican los diferentes criterios de positividad de la PT en
C. Oliva Hernández, et al.
pacientes vacunados con BCG referidos en
la literatura más relevante hasta el momento
actual(1,2,4,6,7,8,10,11). Según se deduce de todo
ello, se puede aceptar que una PT ≥ 15mm
en pacientes vacunados con BCG siempre
es indicativa de infección TBC, independientemente del tiempo transcurrido desde la vacunación.
En todos los casos se debe tener en
cuenta la posibilidad de falsos positivos
(Tabla 6)(6) y falsos negativos (Tabla 7)(6,1416). La negatividad de la PT nunca excluye el diagnóstico de infección o enfermedad tuberculosa. Aproximadamente un
10% de niños sanos con patología documentada mediante cultivo no reaccionan
inicialmente a la PT(6,16). En el recién nacido no se puede detectar la positividad de
la PT hasta las 8-12 semanas de vida en algunos casos, y hasta los 6 meses en la totalidad de los mismos.
En ocasiones, para minimizar el dolor
de los niños por la inyección se emplean
pomadas con anestésicos locales (lidocaína y prilocaína), esto puede modificar el
resultado de la PT, dando lugar a una medida sobreestimada; por tanto, no se recomienda su utilización(11).
Por todo lo expuesto hasta aquí podemos concluir que se precisa un nuevo consenso para la erradicación de la tuberculosis en España que modifique y actualice sus
recomendaciones, teniendo en cuenta las
circunstancias actuales de nuestra sociedad.
Infección tuberculosa: nuevo test
diagnóstico
La PT es una técnica muy antigua que
aún no ha sido superada por ninguna
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 27
27
Novedades en tuberculosis
TABLA 2. Interpretación de la positividad de la prueba tuberculínica.
Induración ≥ 5 mm
Induración ≥ 10 mm
- Personas con infección
por VIH
- Contactos recientes con
enfermos con TBC
- Lesiones radiológicas
(cambios fibróticos)
compatibles con TBC
antigua no tratada
- Pacientes trasplantados o
inmunodeprimidos
(tratados con ≥ 15 mg/día
de prednisona durante ≥
1 mes)
- Emigrantes que han
llegado hace menos de 5
años de países de alta
prevalencia
- Adictos a drogas por vía
parenteral
- Empleados y residentes
en áreas de
hacinamiento: prisiones,
guarderías, residencias,
albergues...
- Personal de laboratorio de
microbiología
- Enfermedades con riesgo
añadido: diabetes,
insuficiencia renal
crónica, trastornos
hematológicos (leucemia,
linfoma), enfermedades
malignas (carcinoma
cabeza, cuello o pulmón),
pérdida de peso ≥ 10%
del peso ideal,
gastrectomizados con
“by-pass” yeyunoileal
- Niños < 4 años o niños y
adolescentes en contacto
con adultos de alto riesgo
Induración ≥ 15 mm
- Personas sin factores de
riesgo de TBC
- Niños con BCG
ATS/CDC and Prevention(2).
otra para el diagnóstico de la infección
tuberculosa.
Recientemente se están llevando a cabo
diversos estudios para intentar encontrar
otras pruebas que sean capaces de evaluar
la infección tuberculosa con mayor especificidad que la PT, ya que puede presentar falsos positivos en pacientes vacuna-
dos de BCG o en infectados por micobacterias atípicas(17-20). Por tanto, no existen
métodos totalmente fiables para detectar
la infección latente por MT. Parece ser que
la expectativa más prometedora en este
sentido es la técnica “ELISPOT”, que determina en sangre periférica el interferón
gamma (IFN-γ)(21,22), secretado por las cé-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 28
28
C. Oliva Hernández, et al.
TABLA 3. Prueba de la tuberculina. Criterios de positividad.
Induración ≥ 5 mm
Situaciones de riesgo de infección
o enfermedad
• Contactos con enfermos
• Infecciones recientes
• Enfermos con síntomas o radiología
sugerentes
• Inmunodeprimidos...
• Resto de casos
Induración ≥ 10 mm
• Resto de casos
Alcaide Megías J, Altet Gómez MN. Tratado de Neumología Infantil 2003; 427-55(4)
TABLA 4. Interpretación de la prueba tuberculínica en niños.
Induración ≥ 5 mm
-
-
Niños en contacto íntimo con
casos índice o sospechosos de TBC
Niños sospechosos de
enfermedad TBC clínica o radiológica
Niños en situaciones de
inmunodepresión o infección
por VIH
Niños con conversión de
Mantoux previamente negativa
Induración ≥ 10 mm
- Cualquier otro caso, incluídos los
niños inmigrantes y el cribado de
niños sanos
AEP(7).
lulas T, que responden a los epítopos de
ESAT-6 (Early Secretory Antigen Target 6)(23,24),
siendo éste un antígeno altamente específico del MT complex, y que además está
ausente en la Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis de la BCG y en otras micobacterias atípicas(25,26).
Un trabajo reciente de Lalvani et
al (27)demuestra que las células T representan un marcador exacto de infección
por MT, y esta determinación permite la
detección rápida (menos de 24 horas) de
TBC activa y la presencia de infección
en individuos asintomáticos expuestos,
con alto riesgo de desarrollar infección
latente por dicho germen. Otro dato muy
importante es que diferencia claramente entre pacientes infectados por MT de
las positividades de la PT debidas a vacunación con BCG, infectados por Mycobacterium bovis o incluso por otras micobacterias atípicas (23,24), permitiendo,
por tanto, un inicio rápido de la terapéutica adecuada.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 29
29
Novedades en tuberculosis
TABLA 5. Prueba de la tuberculina. Criterios de positividad con vacunación BCG.
Induración en mm
Referencias bibliográficas
Consenso Nacional para el control de la
TBC en España(1).
≥ 14 mm
Protocolo del Tratamiento de la
Tuberculosis Infantil. Sociedad Española
de Neumología Pediátrica(8).
≥ 15 mm o vesiculación o necrosis.
Difícil establecer un límite exacto. A
mayor induración y más tiempo
transcurrido desde la vacunación: mayor
probabilidad de que la PT positiva sea
por infección TBC.
ATS/ CDC and Prevention(2).
• 10 mm: reacción postvacunal.
Valoración individualizada
• ≥ 15 mm: PT positiva
Chee CBE, et al.(10).
Infección TBC
• ≥ 5 mm: pacientes VIH y contactos
íntimos
• ≥ 10 mm: no BCG y BCG al nacer
• ≥ 15 mm: revacunados BCG
• ≥ 18 mm: BCG con PT anterior
Caminero Luna JA(6).
Sensibilidad tuberculínica por BCG: no
tiene límite preciso en el tiempo
15 mm: límite de positividad.
AEP. Sociedad Española de Infectología
Pediátrica(7).
BCG puesta en los 3 últimos años
• ≤ 10mm: reacción postvacunal
• 11-14 mm: valoración individualizada
• ≥ 15 mm: PT positiva
Alcaide Megías J, Altet Gómez MN(4).
• Vacunados BCG en contacto íntimo y
frecuente con enfermo bacilífero: ≥ 5
mm
• Vacunados BCG sin contacto con
enfermo o contactos esporádicos con
enfermo, contactos íntimos y frecuentes
con enfermos no bacilíferos: ≥ 15 mm
• Entre 5-15 mm: a mayor induración
mayor probabilidad de infección TBC
Chadelat K(11).
• ≥ 5 mm PT < 10 mm: reacción postvacunal BCG
•≥ 10 mm PT < 15 mm: estudio
individualizado
•≥ 15 mm: estudio de TBC
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30
C. Oliva Hernández, et al.
TABLA 6. Prueba de la tuberculina: falsos positivos.
• Infecciones por micobacterias atípicas
• Vacunación con BCG previa
• Transfusión de sangre (concentrado de linfocitos o factor de transferencia) de donantes
reactores positivos
• Hematoma local
• Infección del punto de inyección
• Sensibilidad a los componentes de la tuberculina
• Mala preparación de la tuberculina (reacción precoz de menor duración)
Caminero Luna JA(6).
TABLA 7. Prueba de la tuberculina: falsos negativos.
Relacionados con el paciente
• Período “ventana” (2-12 semanas tras la infección)
• Fiebre elevada
• Infecciones víricas (VIH, varicela, parotiditis, sarampión)
• Infecciones bacterianas (fiebre tifoidea, brucelosis, tos ferina, lepra, TBC reciente,
masiva o diseminada, pleuritis TBC)
• Infecciones fúngicas (blastomicosis)
• Vacunación con virus vivos en los dos meses previos: sarampión, parotiditis, polio,
varicela, fiebre amarilla
• Vacunación oral antitifoidea
• Deterioros metabólicos: fallo renal crónico
• Hipoproteinemia (depleción proteica severa, afibrinogenemia). Desnutrición
• Enfermedades que afectan a los órganos linfoides: enfermedad de Hodgkin, linfoma,
leucemia crónica, sarcoidosis
• Fármacos (corticosteroides e inmunosupresores)
• Edad (recién nacidos, ancianos)
• Estrés (cirugía, quemaduras, enfermedad mental, reacción injerto contra el huésped)
Relacionados con la tuberculina
• Almacenamiento inadecuado (exposición a luz y calor)
• Dilución inapropiada
• Desnaturalización química
• Contaminación
• Absorción (parcialmente controlado con la adición de Tween 80)
Relacionados con el método de administración y lectura
• Menor dosis administrada
• Inyección subcutánea o en área inflamada o próxima a otros tests cutáneos ... / ...
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31
Novedades en tuberculosis
TABLA 7. Prueba de latuberculina: falsos negativos. (Continuación)
Relacionados con el método de administración y lectura
• Retraso en la administración tras su extracción en jeringa
• Inexperiencia, error en lectura, error en registro
Caminero Luna JA(6)
Oliva C, et al(4)
Oliva C (15)
Por otra parte, la identificación de genes, como ESAT-6 y la CF P10 (Culture filtrate protein 10) en el genoma del MT(28,29),
que están ausentes en la Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis de la BCG y en otras
micobacterias atípicas ha ofrecido la oportunidad de desarrollar tests específicos para
el diagnóstico de la infección por MT.
INFECCIÓN TUBERCULOSA:
FARMACORRESISTENCIAS
La aparición de nuevas enfermedades,
así como el resurgir de otras que se consideraban erradicadas, o al menos controladas, son el motivo por el cual la TBC vuelve a ser tema de actualidad en nuestro país.
Si lo aplicamos a la población infantil la
preocupación aumenta, puesto que el contacto TBC puede ser resistente a los fármacos habituales.
El bacilo tuberculoso está experimentando continuamente mutaciones espontáneas, que crean resistencias a los fármacos antituberculosos de forma individual.
Sin embargo, la frecuencia de estas mutaciones es lo suficientemente baja, como
para que con una combinación adecuada
de quimioterápicos no se desarrollen resistencias clínicamente significativas (resistencia natural)(30). Lo más frecuente es
que se adquieran resistencias en los casos
en que exista una gran población bacilífera, como, por ejemplo, en presencia de
cavitaciones pulmonares, cuando el régimen de tratamiento es inadecuado (tanto
en la elección de fármacos como por dosis insuficiente), o cuando haya un fallo
combinado, tanto por parte del paciente,
como del sistema sanitario para asegurar
una correcta administración del tratamiento(31). Raramente se producen resistencias por malabsorción de alguno de los
fármacos. Es más probable que éstas ocurran en casos de TBC pulmonar cavitada,
debido al gran número de bacilos que se
multiplican rápidamente en las cavidades(32). Durante un tratamiento prolongado o repetido, pueden desarrollarse resistencias a múltiples fármacos (resistencia secundaria) y estos sujetos pueden
transmitir estas cepas a otros, que en caso
de desarrollar TBC sufrirían farmacorresistencia primaria. Este es el caso más común en la población pediátrica.
La presencia de resistencias en un paciente diagnosticado recientemente de
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 32
32
TBC, debe hacernos sospechar el antecedente de tratamiento previo(33,34), o circunstancias epidemiológicas determinadas como contacto con un caso conocido de resistencias o estancia en regiones
donde la farmacorresistencia es frecuente.
En tales situaciones es prudente emplear
un tratamiento empírico prolongado, especialmente si el paciente presenta afectación clínica severa.
Las resistencias deben demostrarse con
tests de sensibilidad llevados a cabo por
un laboratorio competente (Tabla 8)(35,36).
Los pasos a seguir cuando descubrimos
un caso de farmacorresistencia son de vital importancia. Los pacientes que albergan cepas de MT resistente a isoniazida
(INH) y rifampicina (RIF), tuberculosis multirresistente, (TBC-MDR), tienen un elevado riesgo de fracaso terapéutico, así como
de desarrollar una resistencia adquirida posteriormente (farmacorresistencia secundaria); en estos casos hay que enviar inmediatamente al paciente a un centro especializado. Los enfermos con resistencia únicamente a RIF tienen mejor pronóstico que
los casos de MDR, pero también existe mayor riesgo de fracaso terapéutico o del desarrollo de resistencias, por lo que deben
ser manejados con precaución.
La resistencia a RIF se asocia en casi la
totalidad de los casos a resistencia cruzada con rifabutina y rifapentina(37). Aunque
existen cepas poco comunes que a pesar
de ser resistentes a la RIF conservan sensibilidad a la rifabutina (por mutaciones
poco frecuentesen el locus de la RNA polimerasa)(38), no deberíamos utilizar este fármaco en los casos de resistencia a RIF. El
C. Oliva Hernández, et al.
caso de resistencia cruzada entre RIF y rifapentina ocurre de manera consideracion
universal(37).
Consideraciones sobre el test de
sensibilidad farmacológica
El test de sensibilidad farmacológica
del MT es de importancia vital para el manejo correcto del paciente, y deberá llevarse a cabo siempre en una muestra inicial de todos los enfermos en los que se
identifique la micobacteria(39). Debe repetirse el antibiograma en caso de obtener
cultivos positivos después de tres meses de
tratamiento, o si aparece de nuevo un cultivo positivo después de un período de cultivos negativos(40). Estos tests deberían realizarse siguiendo una metodología estándar, tal como recomienda el Comité
Nacional para Estándares de Laboratorios
Clínicos (última revisión del estándar publicada en el año 2000)(41).
La sensibilidad del MT se determina
evaluando la posibilidad de una muestra
para crecer en agar u otro medio que contenga una concentración crítica de un fármaco40, entendiéndose ésta como aquélla
en la que se inhibe el crecimiento de la mayoría de células de una población salvaje
(cepas que nunca han estado en contacto con medicamentos antituberculosos)(42).
El método de las proporciones agar ha
sido propuesto como el de referencia para
testar todos los fármacos antituberculosos,
excepto para la pirazinamida (PZA), en la
que se usa el método BACTEC(40). Se define resistencia en el método de proporciones agar, al crecimiento en la placa que
contiene el fármaco a una concentración
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 33
33
Novedades en tuberculosis
TABLA 8. concentraciones (µg/mL) farmacológicas recomendadas para los tests de
sensibilidad
Método
y proporciones
Fármaco
Fármacos de primera línea
Isoniazida
Isoniazida (altas dosis)
Rifampicina
Etambutol
Pirazinamida*
Fármacos de segunda línea
Estreptomicina
Estreptomicina (altas dosis)
Etambutol (altas dosis)**
Capreomicina
Etionamida
Kanamicina
Ofloxacino
Ácido paraaminosalicílico
Rifabutina **
Medios líquidos
7H10
Agar
7H11
Agar
Radiométrico
(BACTEC)
ESP
Myco
MGIT
BacT/
ALERT
MB#
0,2‡
1,0
1,0‡
5,0‡
NR
0,2‡
1,0
1,0
7,5
NR
0,1‡
0,4
2,0‡
2,5‡
100,0‡
0,1‡
0,4
1,0‡
5,0‡
—
0,1
0,4
1,0
5,0
100,0
0,09
0,4
0,9
2,3
200,0
2,0‡
10,0
10,0
10,0
5,0
5,0
2,0
2,0
0,5
2,0
10,0
10,0
10,0
10,0
6,0
2,0
8,0
0,5
2,0‡
6,0
7,5
—
—
—
1,0
4,0
7,5
0,9
—
—
ESP Myco = ESP (Extra Sensing Power) Sistema de cultivo II; BacT/ALERT MB = BacT/ALERT MB kit de
sensibilidad; MGIT = mycobacterial growth indicator tube; NR = no recomendado. # BacT/ALERT MB no
aprobado actualmente por la FDA para los tests de sensibilidad. ‡ Concentración crítica del fármaco en este
medio. *Hacer test de sensibilidad a fármacos de segunda línea en aquellas muestras resistentes a
rifampicina o a dos o más fármacos de primera línea. Además la NCCLS recomienda una concentración más
elevada de etambutol para el test de sensibilidad (p.e., 10 mg/mL, tanto para 7H10, como para 7H11).
** Algunos laboratorios la testan a concentraciones más elevadas normalmente a 1,0 o 2,0 mg/mL.
ATS/CDC and Prevention. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: 1376-95 2
Treatment of Tuberculosis. MMWR 2003; 52: RR-1135
Woods GL. Clin Infect Dis 2000;31:1209-1215 36
mayor del 1%, comparado con el crecimiento en la placa sin fármaco(43). Como
este método tarda unas 6 semanas en aportar resultados, se recomienda el uso de métodos más rápidos (BACTEC) para la realización del test de sensibilidad inicial para
fármacos de primera línea. El objetivo,
como ha declarado el CDC, es tener los resultados del test de sensibilidad a fárma-
cos de primera línea a partir de los 28 días
de ser recibida la muestra(44).
El Comité Nacional para Estándares de
Laboratorio recomienda que el test sea realizado para INH a dos concentraciones,
RIF y etambutol (EMB) a una concentración cada uno, utilizando un método en
medio líquido en todas las muestras iniciales de MT (Tabla 8).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 34
34
Se deberá hacer el test para la PZA si
existe una elevada prevalencia de resistencia a este fármaco en la zona geográfica que nos ocupe. Se recomienda también
realizar antibiograma para todo el abanico de fármacos, incluyendo los de segunda línea, en los casos en que exista resistencia individual a la RIF o a dos o más fármacos.
La determinación de la resistencia a
PZA es técnicamente problemática, por lo
que no se realiza en muchos laboratorios(45). Cuando se testa este fármaco en
medio de BACTEC se necesita modificar el
pH del medio de crecimiento, puesto que
la actividad de este fármaco es óptima con
pH de 5,5 y no con pH de 6,8 que es el habitual en estos medios. El problema es que
la mayoría de los MT crecen pobremente
y algunos parcialmente a ese pH, por este
motivo sopesando el crecimiento bacteriano y la actividad farmacológica, se ha
establecido el dintel del pH en 6. Además,
para aumentar la precisión y fiabilidad del
testado de PZA, se realizan también distintos ajustes de métodos radiométricos(46).
Sin embargo, no es frecuente que exista resistencia a la PZA en ausencia de resistencias a otros fármacos de primera línea. Si
se constata tal resistencia y, sobre todo,
si es una resistencia aislada, hay que investigar qué tipo de micobacteria es la implicada, descartando Mycobacterium bovis
y Mycobacterium bovis BCG que suelen ser
resistentes, a diferencia del MT. Esto es un
hecho importante a tener en cuenta, sobre todo, en aquellos laboratorios donde
únicamente identifican el MT complex mediante sondas de hibridación.
C. Oliva Hernández, et al.
El test para fármacos de segunda línea
suele ser llevado a cabo por laboratorios
de la Sanidad pública, utilizando el método de las proporciones agar. Los fármacos de segunda línea sobre los que se hace
antibiograma son principalmente la capreomicina, etionamida, kanamicina (que
también sirve para predecir la sensibilidad
a la amicacina), ofloxacino (utilizado para
valorar la actividad de las fluorquinolonas), ácido paraaminosalicílico (PAS), rifabutina y estreptomicina (SM)(41), y se recomienda una segunda concentración de
EMB en los tests para fármacos de segunda línea. Por último, el test de sensibilidad
a la cicloserina no se recomienda por los
problemas técnicos asociados que plantea
(Tabla 8)(2,35,36).
Los resultados del antibiograma deben
ser comunicados con rapidez. El informe
debe incluir: el nombre del fármaco investigado, el método realizado, la concentración testada y los resultados (sensibilidad o resistencia mediante el método
BACTEC y sensibilidad o porcentaje de resistencia mediante el método de proporciones agar). La farmacorresistencia debe
ser informada vía telefónica o por escrito,
y confirmado su conocimiento con el médico responsable del paciente, personal sanitario relacionado con él, así como con
las autoridades sanitarias locales para seguimiento estricto del caso.
Es importante una relación estrecha
entre los técnicos de laboratorio y los médicos que tratan al paciente, para de este
modo poder aclarar de forma individualizada las discrepancias que surjan entre
la sensibilidad farmacológica y la respuesta
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 35
35
Novedades en tuberculosis
clínica del enfermo(47). Así, por ejemplo,
si se detecta fármacorresistencia a alguno
o a todos los fármacos de primera línea,
algunos laboratorios tras determinar la
concentración crítica farmacológica, realizan un segundo test haciendo uso de
dosis farmacológicas más altas, determinándose así la concentración crítica y confirmando, por tanto, tal resistencia. Esto
aporta información sobre el nivel de resistencia y puede ser utilizado por el médico para decidir si continúa con la dosis inicial recomendada o aumenta ésta,
en función de la evolución clinicoradiológica del paciente.
Gracias al estudio en otras especies tales como E. Coli, se ha avanzado en las investigaciones acerca del mecanismo de acción de los fármacos antituberculosos y de
las resistencias farmacológicas del MT(48).
Los hallazgos principales se han registrado al analizar la resistencia a RIF. En más
del 96% de las resistencias a este fármaco,
se detecta una mutación en el segmento
81 bp del gen rpoB, motivo por el cual se
ha utilizado este fármaco como marcador
de multirresistencia. Los métodos empleados para detectar la mutación en esta región génica, son fundamentalmente por
amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la secuencia identificada, así como la determinación
de dicha secuencia de DNA y sondas de hibridación para determinar el polimorfismo entre otros. Antes de que su uso sea
ampliamente extendido se necesitarán análisis costo-beneficio, comparándolo con
los resultados obtenidos mediante los métodos convencionales.
TIPAJE GENÓMICO DE LA
MICOBACTERIA TBC
Se realiza mediante el método Southern
blot, en el que los microorganismos cultivados son desnaturalizados mediante calor,
separados en un gel agarosa mediante electroforesis, transferidos a una membrana y
posteriormente enfrentados a sondas con
secuencias genéticas específicas. Actualmente
existe un protocolo estandarizado para permitir comparar los genotipos tipados en los
distintos laboratorios del mundo(49).
El tipaje genómico es útil para confirmar
contaminaciones cruzadas en el laboratorio(50),
investigar epidemias de TBC(51), evaluar el seguimiento de contactos(52), así como determinar si los nuevos episodios de TBC son debidos a reinfección o reactivación(53); además,
el tipaje genómico es útil para dilucidar el lugar y el patrón de transmisión de la TBC dentro de las distintas comunidades(54,55).
Como consecuencia de varias epidemias
nosocomiales y del incremento de TBC en
los pacientes VIH positivos a principios de
los años 90, el CDC ha establecido una red
nacional de vigilancia y tipaje de los MT. El
consenso entre los protocolos moleculares
modernos que identifican cepas mediante
niveles de DNA y los métodos epidemiológicos convencionales, ha proporcionado una
estrategia conjunta en el control de la TBC(46).
TRATAMIENTO
La posibilidad de resistencia farmacológica en niños debe ser considerada en las
siguientes circunstancias(35,56):
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 36
36
1. Si existe contacto con adulto fármacorresistente.
2. Si no se identifica el contacto, pero la
comunidad o el país donde el niño reside o ha residido tienen una alta prevalencia de farmacorresistencia.
3. Si el contacto TBC realizó un tratamiento incompleto o presentó fracaso
terapéutico (completó el tratamiento
pero persistió positivo el cultivo al final del mismo) o llevó a cabo un retratamiento (segundo episodio de TBC)
o se considera caso crónico (TBC a pesar de dos ciclos de tratamiento previos
con sensibilidad farmacológica desconocida).
4. Niños con respuesta no satisfactoria
tras haber efectuado el tratamiento correcto y completo.
5. Niños con recaída de TBC pulmonar
tras haber realizado un tratamiento incorrecto o incompleto.
Debido a que no se han realizado estudios aleatorizados o controlados concluyentes en pacientes con distintos patrones de farmacorresistencia, el tratamiento de estos pacientes se apoya en un
conjunto de principios generales, extrapolaciones y la opinión de expertos(57,58).
Tanto la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la International Union
Against Tuberculosis and Lung Diseases
(IUATLD) han formulado un protocolo estándar para el manejo de casos crónicos y
de fracaso terapeútico. Esta metodología
es más adecuada para regiones que carezcan de recursos suficientes, tanto para realizar tests de sensibilidad, como para acceder a la amplia batería de medicamen-
C. Oliva Hernández, et al.
tos disponibles; sin embargo, no debe emplearse en países industrializados con amplios recursos(59,60).
Consideraciones generales
1. Nunca debe añadirse un fármaco nuevo de forma individual a una terapia
que haya fracasado.
2. Cuando se inicie o se modifique un tratamiento, siempre se debe intentar utilizar, al menos, tres fármacos no empleados previamente a los que haya
sensibilidad in vitro, y uno de ellos deberá ser un fármaco inyectable.
3. No hay que limitar el tratamiento a tres
fármacos, si tenemos disponibles otros
no utilizados previamente que presumiblemente sean activos. En pacientes
con gérmenes multirresistentes en tratamiento con fármacos, de primera línea, se deben asociar de cuatro a seis
fármacos porque parece que proporciona mejores resultados(61-64).
4. Los pacientes deberán recibir tratamiento hospitalario o domiciliario de
forma individualizada.
5. No deberá emplearse una terapia intermitente para tratar la TBC causada
por organismos resistentes, excepto quizás en el caso de utilizar medicación
inyectable después de una etapa inicial
de tratamiento de, al menos, dos o tres
meses.
6. No deben utilizarse fármacos que tengan resistencias demostradas por tests
de sensibilidad, debido primero, a su
falta de eficacia y segundo, porque normalmente se dispone de otras alternativas. Sin embargo, la trascendencia clí-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 37
Novedades en tuberculosis
nica y la efectividad de la INH en el
marco de un bajo nivel de resistencia
no están del todo claras. Debe reseñarse
que se obtuvieron mejores tasas de supervivencia en pacientes con la cepa
W del MT multirresistente, que fue susceptible de tratamiento a concentraciones elevadas de INH(60).
7. No existe resistencia cruzada entre la
SM y otros medicamentos inyectables:
amicacina, kanamicina y capreomicina, aunque pueden surgir resistencias
como hallazgos independientes; sin
embargo, la resistencia cruzada entre
amicacina y kanamicina es universal(31).
No se recomienda el uso simultáneo de
ambos agentes inyectables, ya que no
hay constancia de que mejore la eficacia terapéutica y existe, sin embargo,
el riesgo de potenciar la toxicidad farmacológica.
Las directrices para el manejo de pacientes con TBC por gérmenes resistentes
quedan reflejadas en las tablas IX y X(62).
La incidencia y el espectro de resistencias del MT son reflejo directo de las que
circulan en la comunidad. Aunque el manejo de adultos TBC-MDR ha sido ampliamente documentado, se conoce relativamente poco sobre el diagnóstico y tratamiento de la TBC-MDR en la infancia(32. Dado que en niños la TBC es paucibacilar, el desarrollo de resistencias a fármacos y en especial la TBC-MDR tras tratamiento previo es menos frecuente(36).
En distintos trabajos realizados(65-72) se
han investigado niños en contacto con
adultos TBC-MDR, llegando a la conclusión de que la resistencia farmacológica en
34)
37
el paciente pediátrico suele ser primaria,
ya que pocos tienen el antecedente de tratamiento antituberculoso previo(37-39).
Se confirma mediante análisis genético en cada uno de los estudios que, la cepa
del Mycobacterium TBC-MDR se transmite genéticamente(53,59,70). En los casos en
que el antibiograma no fue concordante
con el estudio genético, se constató que el
niño había sido infectado por una cepa
distinta de la que circulaba en su ámbito
familiar(64).
Respecto al tratamiento se han postulado diferentes pautas. En un estudio de
seguimiento realizado en Sudáfrica por
Schaaf et al(68) todos los niños de cualquier
edad infectados, y a los menores de 2 años
que nunca habían recibido tratamiento,
se les administró la siguiente asociación
medicamentosa:
• INH a altas dosis, 15-20 mg/kg/día.
• PZA, 25-35 mg/kg/día.
• Etionamida, 10-15 mg/kg/día y/o.
• EMB, 15-20 mg/Kg/día y/u.
• Ofloxacino, 15 mg/kg/día, introduciendo los dos últimos fármacos en
función de la sensibilidad de la cepa
del adulto considerado como caso índice.
La duración de una quimioprofilaxis
óptima en los contactos con TBC-MDR se
desconoce. En este estudio la duración fue
de seis meses; sin embargo, algunos autores recomiendan ampliarlo hasta un año.
Quizás una alternativa intermedia sea lo
más correcto(65,70,71).
Los niños afectos de TBC activa recibieron tratamiento individualizado que incluía un régimen de cuatro o cinco fárma-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 38
38
C. Oliva Hernández, et al.
TABLA 9. Pauta de tratamiento en las resistencias a un solo fármaco.
Resistencia
Tratamiento
de ataque 2 meses
Tratamiento
de consolidación
Conocida a INH
RIF+EMB
SM+RIF+PZA+EMB
RIF+EMB 12 meses
RIF+EMB 7 meses
Después inicio
tratamiento
Mantener o suprimir INH*
RIF
SM+RIF+PZA+EMB
INH+SM+PZA+EMB
RIF+EMB (12-18 meses)
INH+EMB (18 meses)**
Altet MN, Alcaide J, Pascual MªT. Tuberculosis Infantil Resistente a Fármacos 2000; 124: 195-212(62)
*La administración de INH en caso de resistencia es controvertida
**Malos resultados con pautas breves
TABLA 10. Fármacos para el tratamiento de la TBC-MDR en niños.
Fármaco
Dosis diaria
(mg/kg/día)
Dosis
máxima
Actividad
antimicrobiana
Pirazinamida
20-30
2g
Bactericida (pH ácido)
Etambutol
25-15
2,5 g
Bacteriostático
Aminoglucósidos
Estreptomicina
Kanamicina
Amicacina
Capreomicina
15-30
1g
Bactericida
(organismos en
multiplicación activa)
Adultos
400 mg/12 horas
500-1500 mg/12 horas
800 mg
1,5 g
Bactericida débil
15-20
(en 2-3 dosis)
1g
Bactericida
200-300
(en tres dosis)
10g
Bacteriostático
Fluoroquinolonas
Ofloxacino
Ciprofloxacino
Tioamidas
Etionamida
Protionamida
PAS
Altet MN, et al(62).
cos, en los que se incluían dos o tres a los
que la cepa del adulto índice fuera sensible.
En el caso de la INH se determinó que
en la mitad de los pacientes pediátricos
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 39
39
Novedades en tuberculosis
con resistencia primaria esta era de bajo nivel (concentración inhibitoria mínima menor de 2 µg/mL), siendo superada con tratamiento a dosis de 15-20 mg/kg/día(32,34,69).
El EMB se ha aceptado como fármaco
de primera línea en el tratamiento de la
TBC, estando recomendado en niños por
encima de los 5 años. Revisiones de ensayos clínicos llevados a cabo en niños
menores de 5 años no han revelado complicaciones oculares importantes durante el tratamiento con este fármaco, siendo la dosis utilizada de 15 mg/kg/día, considerándose un fármaco esencial en el tratamiento de la TBC-MDR, incluso en niños por debajo de los 5 años. En definitiva, es importante asociar EMB como
cuarto fármaco cuando se sospeche resistencia a la INH, o en aquellos pacientes con riesgo más elevado de resistencias(73,74).
Las fluoroquinolonas no están recomendadas en niños por el daño en el cartílago de crecimiento que pueden producir. Las revisiones efectuadas refieren como
posibles efectos secundarios las artralgias
en niños que recibieron ofloxacino durante
un período de seis a doce meses de duración(75-77).
Otro fármaco utilizado es la etionamida que produce importantes efectos secundarios gastrointestinales, motivo por
el que causa problemas de adherencia al
tratamiento.
En cada uno de los artículos revisados,
la duración del tratamiento estuvo en función de la extensión de la enfermedad, oscilando entre nueve meses en las formas
de TBC primaria leve, y un año tras el úl-
timo cultivo negativo en las formas severas de TBC- MDR(65,70,71,78).
CONCLUSIONES
En el momento actual se precisa un
nuevo consenso para tratar de erradicar la
TBC en España. Este consenso debe actualizar los criterios de positividad de la PT
en nuestro país, teniendo en cuenta las circunstancias epidemiológicas nuevas a las
que estamos asistiendo, como son la inmigración de países con alta prevalencia
en TBC y la infección por el VIH.
Por otra parte, debido a la poca especificidad de la PT, con posibilidad de presentar falsos positivos en pacientes vacunados con BCG o en infectados por Micobacterias atípicas, sería importante encontrar otras pruebas o determinaciones
que sean capaces de evaluar la infección
TBC con mayor especificidad que la PT.
En este sentido, la técnica “ELISPOT” diferencia claramente entre pacientes infectados por MT de las positividades de la
PT debidas a vacunación BCG, o infectados por Mycobacterium bovis u otras Micobacterias atípicas. Detecta infecciones
precoces y latentes por MT, aportando resultados en menos de 24 horas y permitiendo, por tanto, el inicio rápido de la terapéutica correcta. Por todo ello “ELISPOT” constituye una posible alternativa
a la PT, aunque aún se precisan más estudios antes de recomendar su empleo de
forma rutinaria.
Por último, el especialista en pediatría
debe actualizar los estándares para el tra-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 40
40
C. Oliva Hernández, et al.
tamiento de la TBC, ya que las resistencias a
los fármacos de primera línea han pasado
de ser casos individualizados debidos a mutaciones espontáneas del bacilo tuberculoso o a fracaso del tratamiento del caso índice, a casos de multirresistencia difíciles de
diagnosticar y tratar, sobre todo, porque la
base epidemiológica no está del todo clara,
ya que debido al auge del turismo, la inmigración, etc., se está conformando una población microbiológica muy cosmopolita,
que no tiene en cuenta límites geográficos.
Ya que no disponemos de estudios actuales que nos puedan guiar en la con-
formación de una terapia estandarizada para casos multirresistentes, y debido
a la gran amenaza que esto supone para
la población pediátrica, se hace necesario establecer cuanto antes un consenso
que nos permita seguir una pauta determinada en el manejo de estos pacientes y su contexto familiar/epidemiológico.
Actualmente se sigue una serie de recomendaciones, mezcla de conocimientos
generales, extrapolaciones y opiniones de
expertos, pero sin conformar un protocolo estándar.
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 45
Infección viral y sibilancias
recurrentes
M. Navarro Merino, M. Haro Gómez, G. Pérez Pérez,
M. Romero Pérez
Sección de Neumología Infantil. Unidad de Fibrosis Quística.
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
RESUMEN
Las sibilancias recurrentes en los primeros años de la vida constituyen una
de las patologías más prevalentes de la edad pediátrica. En este capítulo abordaremos en primer lugar el estudio de la bronquiolitis aguda, analizando aspectos clínicos y epidemiológicos. Posteriormente estudiaremos la patogenia
de la inflamación pulmonar inducida por el virus respiratorio sincitial (VRS)
y su relación con el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes e hiperreactividad bronquial (HRB). En cuanto al tratamiento de la bronquiolitis aguda
abordaremos la problemática actual, debido a que con la mayoría de las intervenciones terapéuticas las evidencias de su eficacia son muy pobres. Por último, analizaremos las dificultades del manejo del lactante con sibilancias recurrentes, ya que al no disponer de un test predictivo seguro y no saber inicialmente que niños van a evolucionar hacia sibilancias transitorias precoces o persistentes, el tratamiento estará basado en la intensidad y frecuencia
de los síntomas.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 46
46
INTRODUCCIÓN
Las sibilancias recurrentes en los primeros años de vida constituyen una de las
patologías más prevalentes de la edad pediátrica, tienen como expresión común la
obstrucción recurrente de la vía aérea; pero
sus mecanismos fisiopatológicos son complejos y hetereogéneos, y esto va a condicionar que sea difícil predecir en un paciente concreto cual va a ser su evolución
a largo plazo y la respuesta al tratamiento.
Numerosos estudios han mostrado desde hace décadas que la mayoría de los episodios de sibilancias en el niño están favorecidos por infecciones virales(1). En la
actualidad el virus respiratorio sincitial
(VRS) constituye la primera causa de bronquiolitis y hospitalización secundaria a infección respiratoria de la pequeña vía aérea (IRPVA) en niños menores de 2 años(2).
Además de la morbilidad aguda causada
por el VRS, numerosos estudios han descrito la asociación entre la infección por
el VRS en la infancia y el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes e hiperreactividad bronquial (HRB)(3,4,5,6).
El objetivo del presente artículo es el
análisis de los distintos factores, tanto epidemiológicos, del huésped o de la respuesta
inflamatoria tras la infección viral que pueden contribuir a la obstrucción de la vía
aérea y al aumento de la HRB que se observa durante la infección viral y a los episodios de sibilancias recurrentes posteriores, que pueden ser variables entre pacientes en cuanto al porcentaje de incidencias, como a su prolongación en el
tiempo.
M. Navarro Merino, et al.
Dado que el VRS es el agente etiológico más frecuente y la bronquiolitis el cuadro más lesivo, haremos referencia fundamentalmente a la tríada VRS-bronquiolitis-sibilancias recurrentes.
EPIDEMIOLOGÍA
La bronquiolitis es una enfermedad inflamatoria aguda de las vías aéreas inferiores (bronquiolos) que produce una obstrucción de la pequeña vía aérea. Esta enfermedad se presenta de forma epidémica
desde octubre hasta abril, y se manifiesta
inicialmente como una infección respiratoria de las vías altas con rinorrea, estornudos y tos, en ocasiones con fiebre, y
posteriormente se añaden los signos de dificultad respiratoria aguda: taquipnea, cianosis, aleteo nasal y tiraje intercostal. La
bronquiolitis se produce típicamente en
niños menores de seis meses, aunque puede aparecer hasta los dos años de edad.
Los niños mayores de esta edad y los adultos toleran mejor el edema bronquiolar, y
cuando sufren una infección por el VRS
(u otro virus) no presentan el cuadro clínico de la bronquiolitis del lactante.
Se sugiere que los niños con una función pulmonar alterada al nacimiento tienen más probabilidad de padecer una
bronquiolitis cuando se infectan por
VRS(7,8). También los hijos de madres fumadoras (fundamentalmente durante el
embarazo), lactantes que no tienen lactancia materna, condiciones de hacinamiento, título bajo de anticuerpos contra el VRS, asistencia a guardería y naci-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 47
Infección viral y sibilancias recurrentes
miento entre abril y septiembre, tienen
mayor probabilidad de padecer bronquiolitis
Numerosos estudios han mostrado desde hace décadas que la mayoría de los episodios de sibilancias en el niño están favorecidos por infecciones virales(1). Clásicamente, los virus identificados con más
frecuencia en los aspirados son VRS, parainfluenza y adenovirus(9). Sin embargo,
en los últimos años ha aumentado la importancia de los rinovirus, que se han
identificado hasta en el 25% de los niños
menores de un año ingresados por infección de las vías aéreas inferiores(10). Además, recientemente se ha descrito en Holanda(11) un nuevo agente viral, desconocido hasta ahora, el metapneumovirus, que
aunque infecta a personas de todas las
edades, produce mayor afectación clínica en lactantes y niños pequeños. En España se ha descrito recientemente una serie de lactantes menores de dos años ingresados por infección respiratoria, en los
que el metapneumovirus fue el tercer agente causal en frecuencia, tras el VRS y el
adenovirus. Las manifestaciones clínicas
más frecuentes en estos niños fueron las
sibilancias recurrentes y la bronquiolitis(12).
En la actualidad, el virus respiratorio
sincitial constituye la primera causa de
bronquiolitis en niños menores de 2 años(2).
En un estudio multicéntrico realizado en
Argentina con 1.178 niños menores de 5
años, hospitalizados por infección aguda
de las vías respiratorias bajas, se aisló el VRS
en el 78,2% de todos los casos positivos
(que representaron el 32% del total). La incidencia del VRS fue estadísticamente ma-
47
yor que la de los otros virus (p<0,001)(13).
El virus respiratorio sincitial es un virus
ARN, perteneciente al género Pneumovirus y la familia Paramixoviridae. Fue identificado inicialmente en 1956 como el agente causal de un brote de infección respiratoria en una colonia de chimpancés(14), y
aislado por primera vez en lactantes con
bronquiolitis en 1957, y en 1975 se le asignó el nombre de “virus respiratorio sincitial”, por su capacidad de formar sincitios
en cultivos celulares in vitro. Es un virus no
segmentado, estable, formado por una única cadena de ARN en sentido negativo,
constituido por 11 proteínas de diferentes pesos moleculares(15). Sólo dos de ellas
son proteínas no estructurales (NS1, NS2)
y se encuentran, por tanto, presentes únicamente en las células infectadas, no en los
viriones. Entre las proteínas estructurales,
las glucoproteínas G y F, asociadas a la envoltura, son las más importantes desde el
punto de vista inmunológico. Desempeñan funciones de adhesión y fusión, respectivamente, y son responsables del mantenimiento de la replicación viral de una
célula a otra. Variaciones antigénicas en la
proteína G y también en las proteínas F, N,
P, son responsables de que existan dos tipos distintos de VRS: A y B(16).
La prevalencia de la infección por VRS
es tan universal en la infancia que, prácticamente todos los niños sufren una infección en los primeros años de vida. En
un estudio en el que se observó a 125 niños desde que nacieron hasta los 12 meses, y se siguió a 92 entre los 24 y los 60
meses de edad, todos menos uno habían
sufrido, al menos, una infección por el VRS
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 48
48
antes de los 2 años. Del 68% (85/125) de
los niños infectados en el primer año de
vida, el 21,6% (27/125) mostraba indicios
de enfermedad respiratoria baja. Asimismo, dos lactantes (1,6%) fueron hospitalizados por bronquiolitis; ambos tenían
menos de 3 meses cuando padecieron la
infección(17). (Fig. 1)
PATOGENIA
La patogenia de la inflamación pulmonar inducida por el VRS es multifactorial. La replicación viral en las células
epiteliales es un acontecimiento esencial
en el comienzo de la respuesta inmunitaria y la inflamación de las vías respiratorias. La respuesta inflamatoria a la infección viral se manifiesta por aumento de la
secreción nasal, edema de las mucosas e
infiltración de células inflamatorias. Se produce, por una parte, un efecto citopático
directo del virus sobre el epitelio respiratorio y, por otra, una inflamación mediada por mecanismos neuronales (sustancia
P y neurocinina) y por la inmunidad innata y adaptativa. Casi todos los componentes del sistema inmunitario han sido
implicados en la patogenia de la infección
por el VRS, incluida una selección de células inflamatorias y sus productos. Se han
propuesto distintos mecanismos para explicar la asociación entre la infección por
VRS en etapas tempranas de la vida y el desarrollo posterior de HRB; sin embargo, los
mecanismos implicados en la evolución
hacia este estado o secuelas no están aún
completamente definidos. Entre los me-
M. Navarro Merino, et al.
canismos que entran en juego en el proceso patogénico de la bronquiolitis destacan los siguientes:
a. Neuropéptidos y sensibilización aumentada de ciertos receptores (sustancia P y neurocinina 1 [NK1]) que además de ocasionar HRB actúan como
moléculas proinflamatorias, atrayendo
y activando leucocitos(18,19).
b. Prostaglandinas, leucotrienos y otros
metabolitos celulares. Los cisteinil leucotrienos (CysLT) tienen un interés especial en la infección por el VRS, debido a su capacidad para inducir la obstrucción de las vías respiratorias. La liberación de CysLT en las vías respiratorias durante la infección por el VRS
posiblemente juegue un papel relevante en las sibilancias observadas en
la bronquiolitis (20). Sus efectos comprenden broncoconstricción potente, reclutamiento de eosinófilos, estimulación de la producción de moco y
aumento de la permeabilidad vascular(21). La inflamación y la exposición
crónica de la pared de las vías respiratorias a los CysLT también pueden
favorecer la hipertrofia del músculo
liso (Fig. 2).
c. Activación de mastocitos, eosinófilos e
IgE, debido a una desviación persistente hacia una respuesta Th2 (mediada
por las citocinas IL-4,5,9,13) (Fig. 3). Parece que la mayoría de niños durante
el primer episodio de bronquiolitis producen inmunoglobulina E (IgE) antiVRS. Pero es sobre todo la cantidad, persistencia y duración de esta respuesta la
que parece estar directamente relacio-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 49
49
Niños con infección por
VRS (%)
Infección viral y sibilancias recurrentes
100
80
97,1 %
100,0 %
13-24
25-36
68,0 %
60
40
20
0
0-12
Edad (meses)
Figura 1. Prevalencia de la infección por el VRS. Glezen WP, et al. Am J Dis Child
1986;140:543-546.
Aumento de la
secreción de moco
Descenso del
transporte de
moco
Proteínas catiónicas
(lesión de las células epiteliales)
Epitelio
de las
vías
respiratorias
Mayor liberación
de taquicininas
Vaso
sanguíneo
Fibras C
sensitivas
CysLT
Musculo liso
Edema
Contracción y
proliferación
Células inflamatorias
(p.ej., mastocitos, eosinófilos)
Figura 2. Respuesta inflamatoria a la infección por el VRS. Adaptado de Hay DW, et al.
Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 50
50
M. Navarro Merino, et al.
VRS
Th1 Activación
de los
Th2 linfocitos T
Macrófagos
Linfocitos NK
Neutrófilos
TNF α, β
RANTES
IL-1
IL-6
IFNγ
IL-4, IL-5
Basófilos
Mastocitos
Eosinófilos
Cisteinil
leucotrienos
(CysLT)
Mediadores
inflamatorios
Sibiliancias
Figura 3. Cascada inflamatoria con desviación de respuesta hacia linfocitos Th2. Adaptado
de van Schaik SM, et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138.
nada con el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes y/o asma(22).
d. Liberación de citocinas inmunorreguladoras proinflamatorias, como interleucina 4, IL-6, RANTES, MIP-1, eotaxina, IL-8, y factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-α) que movilizan otras células al lugar de la infección(23).
EVOLUCIÓN
Además de la morbilidad aguda causada por el VRS, numerosos estudios han demostrado la asociación entre infección por
VRS en la infancia y el desarrollo posterior
de sibilancias recurrentes e hiperreactividad
bronquial (HRB)(3-6). Es evidente que los ni-
ños que han padecido una bronquiolitis
aguda tienen con más frecuencia episodios
de sibilancias recurrentes durante el primer
o segundo año tras el episodio agudo, pero
¿qué ocurre en edades posteriores?
Nosotros en un estudio prospectivo sobre una cohorte de 98 niños que fueron
ingresados por bronquiolitis y seguidos durante el primer año tras el episodio agudo,
comprobamos que el 66% de los pacientes tuvo sibilancias recurrentes, siendo factores de riesgo el sexo masculino, los antecedentes familiares de asma y la exposición al humo del tabaco en la vivienda del
niño(24).
Un resumen de los estudios retrospectivos y prospectivos disponibles de niños
con infección respiratoria baja por el VRS
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 51
Infección viral y sibilancias recurrentes
leve-moderada o grave, muestra que la infección en la lactancia puede asociarse a
un mayor riesgo de síntomas bronquiales obstructivos varios años después de la
infección, y que la función pulmonar puede quedar afectada durante varios años(25).
Rooney y Williams(6) siguieron hasta los 7
años de vida a un grupo de 62 pacientes
diagnosticados de bronquiolitis por el VRS
en la época de lactante. Observaron que el
57% de los pacientes desarrolló posteriormente episodios de sibilancias recurrentes
y de ellos, el 71% tenía antecedentes familiares de asma. Por otro lado, el 38% de
los pacientes no desarrolló episodios posteriores de hiperreactividad bronquial, y
sólo existía historia familiar de asma en un
18%.
Estos hallazgos iniciales se han ido consolidando a lo largo de los años; así, Sigurs(26), en un estudio de 140 niños, 47 de
los cuales fueron hospitalizados por bronquiolitis por el VRS durante la época de lactante, el 30% del grupo VRS había desarrollado asma a los 7,5 años, en comparación
con el 3% en el grupo control (p=0,001). La
prevalencia acumulada de “todas las sibilancias” fue del 68 y del 34%, respectivamente (p 0,001).
Stein(27) realizó un estudio de 888 niños seguidos de forma ambulatoria y prospectiva hasta los 13 años de edad que fueron evaluados por su pediatra cada vez que
mostraban signos o síntomas de enfermedad de las vías respiratoria bajas y se sometieron a pruebas de detección de virus
y otros agentes. De ellos, el 43,9%
(207/427) habían padecido una infección
respiratoria baja por el VRS antes de los 3
51
años y ninguno había precisado hospitalización. Aquéllos que habían presentado
infecciones por el VRS antes de los 3 años
tuvieron 3,2 más probabilidades de sufrir
sibilancias infrecuentes y 4,3 más probabilidades de mostrar sibilancias frecuentes
a los 6 años, en comparación con los otros
niños. El riesgo de sufrir sibilancias frecuentes e infrecuentes disminuyó con la
edad y dejó de ser significativo a los 13
años.
Estos dos últimos trabajos, ponen de
manifiesto que la infección por el VRS se
asocia de forma significativa con un riesgo aumentado de padecer sibilancias recurrentes no sólo en los lactantes que desarrollaron bronquiolitis grave y necesitaron hospitalización(26), sino también en niños con bronquiolitis que no requirieron
hospitalización y fueron seguidos de forma ambulatoria(27). Pero independientemente del tipo de estudio realizado, en pacientes hospitalizados frente a ambulatorios; prospectivo frente a retrospectivo,
la mayoría llegan a la conclusión de que
la infección de vías aéreas bajas (IRPVA)
por el VRS en la época de lactante se asocia con episodios de sibilancias recurrentes posteriores hasta en el 71% de los pacientes y se acompañan de alteración en
las pruebas de función pulmonar a largo
plazo. Tanto el FEV1 (volumen espiratorio
máximo en el primer segundo) como el
FEF 25-75 (flujo espiratorio entre el 25-75%
de la capacidad vital forzada FVC) son menores en niños de edad escolar que padecieron una IRPVA por el VRS en edades
tempranas de la vida, en comparación con
el grupo control(3,26-30).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 52
52
Infeccion viral por el VRS huésped
Actualmente no esta claro si el VRS es
el agente causal principal o si, por el contrario, es la existencia previa de predisposición genética en estos pacientes en los
que el VRS desencadena el desarrollo de
HRB posterior(31,32). Y así podríamos preguntarnos ¿es la infección por el VRS en
etapas tempranas de la vida la responsable
por sí sola de las alteraciones en la función
pulmonar que se observan posteriormente? O, por el contrario, ¿es la combinación
de la infección por el VRS en ciertas etapas de la vida con factores propios del
huésped responsables de la HRB y las alteraciones de la función pulmonar? Como
factores propios del huésped, parece que
ciertos polimorfismos en los genes que codifican o regulan la expresión de la IL-8
y la proteína A del surfactante(32,34), parecen aumentar la predisposición a padecer asma. También hay datos que indican
que el riesgo de HRB es mayor en lactantes que tienen la vía respiratoria más pequeña, han estado expuestos al tabaco o
tienen historia familiar de asma o atopia(35,36). Sin embargo, la mayoría de lactantes infectados por VRS que desarrollan
posteriormente HRB no tiene asociados
factores de riesgo evidentes.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA
BRONQUIOLITIS
El tratamiento de los niños con bronquiolitis no ha cambiado de manera sustancial en los últimos 25-30 años. Aunque
habitualmente se utilizan tratamientos far-
M. Navarro Merino, et al.
macológicos, como broncodilatadores o
corticoides en muchos centros, las evidencias de su eficacia en el momento actual son muy pobres.
La oxigenoterapia es el único tratamiento demostrado eficaz en la actualidad
para el episodio agudo de la bronquiolitis.
Se debe utilizar para mantener una saturación de oxígeno por encima del 94%,
evitando así las situaciones de hipoxia. Una
adecuada hidratación debe tenerse en
cuenta, procurando la vía oral siempre que
sea posible y optando por la vía intravenosa si existe intolerancia alimentaria o
dificultad respiratoria severa. Esta última
situación suele observarse en los niños más
pequeños. Los lactantes con bronquiolitis
grave deben ser ingresados y vigilar mediante monitorización respiratoria las posibles crisis de desaturación y las pausas de
apnea.
En cuanto al tratamiento farmacológico, la terapia broncodilatadora (agonistas β2-adrenérgicos) está muy debatida. En
una revisión sistemática de ocho ensayos
con 394 niños se constató que, el tratamiento con broncodilatadores se asocia a
un efecto beneficioso moderado a corto
plazo de la bronquiolitis. Se observó un
aumento estadísticamente significativo en
el porcentaje de niños tratados con broncodilatadores en cuanto a una mejora de
las puntuaciones clínicas, en comparación
con los controles. No obstante, la magnitud de mejoría de la puntuación necesaria
para considerarse clínicamente importante sólo se definió en un subgrupo del estudio, y sólo pudo utilizarse en ese subgrupo. En este subgrupo se incluyeron los
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 53
Infección viral y sibilancias recurrentes
dos estudios que mostraron un efecto beneficioso sustancial, pero su metodología
era más defectuosa, pues admitieron a pacientes con sibilancias recidivantes. No se
apreció ningún efecto beneficioso en cuento a la oxigenación ni a la duración de la
hospitalización con el uso de broncodilatadores(37). Un metaanálisis de tres estudios
con pacientes hospitalizados y cinco con
pacientes ambulatorios aportaron resultados inconcluyentes sobre la eficacia de los
agonistas β2-adrenérgicos para el tratamiento de la bronquiolitis(38). Dado que no
siempre es posible distinguir a un paciente asmático de uno con bronquiolitis y es
por lo tanto imposible predecir la respuesta
a los broncodilatadores, se aconseja que
cuando exista duda se realice una prueba terapéutica con β2-adrenérgicos inhalados, y si no se encuentra respuesta clara, suspenderlos. Parece que podrían ser
más útiles en el subgrupo de niños más
mayores (edad superior a seis meses).
Otro fármaco utilizado es la adrenalina nebulizada. En un estudio comparativo se ha sugerido la posibilidad de que era
más efectiva que los β2-adrenérgicos en
la bronquiolitis(39), pero esto no se ha seguido corroborando en otros estudios más
recientes(40). En un metaanálisis Cochrane
en el que incluyen 14 estudios, se determina que la adrenalina pudiera ser mejor
que el efecto del placebo conseguido en
los pacientes en un plazo corto tras la bronquiolitis. Pero este efecto beneficioso sólo
se observó en los pacientes no hospitalizados, no ocurriendo igual en los pacientes hospitalizados, quienes no comprobó
esta mejoría(41).
53
Aunque durante años se han utilizado
los corticoides sistémicos para el tratamiento de la bronquiolitis aguda, la mayoría de los datos clínicos disponibles en
la actualidad no respaldan su uso(42,43,44).
En un ensayo controlado y aleatorizado de
118 lactantes (1-12 meses) hospitalizados
por bronquiolitis, la dexametasona (3 dosis de 1 mg/kg al día) no mejoró la duración de la oxigenoterapia ni el tiempo
transcurrido hasta la resolución de los síntomas(45). Un metaanálisis examinó varios
ensayos prospectivos y controlados con
placebo de corticoides sistémicos en la
bronquiolitis de la lactancia. Los cinco estudios seleccionados evaluaron la duración
de la hospitalización y de los síntomas con
resultados poco concluyentes(46). La administración de corticoides sistémicos no modificó el curso agudo de la enfermedad, ni
tuvo ningún impacto en los parámetros
inflamatorios (recuento de leucocitos en
aspirados nasales y traqueales, y concentraciones de citocinas y quemocinas) o de
gravedad clínica (días de hospitalización,
estancia en la unidad de cuidados intensivos y necesidad de ventilación mecánica). Además, los pacientes que recibieron
placebo en las primeras 48 h eliminaron
el virus en el tracto respiratorio inferior
más rápidamente (p < 0,05) que el grupo
que recibió dexametasona(47).
Una revisión sistemática de varios ensayos controlados y aleatorizados de ribavirina para las infecciones respiratorias
bajas por el VRS en lactantes y niños pequeños, puso de manifiesto que la ribavirina acorta la duración de la ventilación
mecánica, lo que puede determinar una
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 54
54
reducción subsiguiente de los días totales
de hospitalización. No se pudo demostrar
que la ribavirina disminuyera de forma significativa la mortalidad o el deterioro respiratorio(48). En algunos estudios, el uso
precoz de ribavirina redujo el número de
episodios de HRB posteriores tras la infección por el VRS(49,50). De todas formas, en
el momento actual, su uso es muy restrictivo y su papel dudoso(51).
Se han realizado diferentes estudios con
antagonistas de leucotrienos, tanto en seres humanos, como en modelos animales
con diferentes resultados(52,53). El único estudio realizado en seres humanos se llevó
a cabo en lactantes ingresados con bronquiolitis por el VRS con una media de
edad al diagnóstico de 9 meses. Sesenta y
un pacientes frente a 55 controles recibieron, comenzando el día 3-7 de hospitalización y durante 28 días, 5 mg diarios
de montelukast, un antagonista del receptor de los cis-leucotrienos. Los efectos
de montelukast empezaron a ser evidentes a las 2 semanas del inicio del tratamiento. Así, los lactantes que recibieron
el antileucotrieno tuvieron más días libres
de síntomas una vez pasada la fase de
bronquiolitis, en comparación con el grupo placebo (6/28 frente a 1/28; p < 0,015),
menos tos y tardaron más tiempo en desarrollar exacerbaciones de la enfermedad.
Los pacientes que recibieron montelukast
tardaron 23 días en tener una exacerbación frente a 8 días en el grupo placebo.
No se observaron diferencias a largo plazo entre placebo y montelukast, a partir
de las 4 semanas de finalizado el tratamiento(52).
M. Navarro Merino, et al.
Recientemente se han orientado los estudios sobre la quimioprofilaxis de la infección por el VRS. La gammaglobulina específica frente al VRS (IGIV-VRS) disminuye la incidencia de hospitalización y
la gravedad de la bronquiolitis por el VRS
en prematuros con o sin DBP. Tiene un
gran inconveniente, que es la necesidad
de su administración en perfusión intravenosa lenta mensualmente (750 mg/kg)
durante toda la estación epidémica del VRS
(octubre-marzo) así como su alto coste, por
lo que su uso está muy limitado. En los últimos años se dispone de un anticuerpo
monoclonal humanizado frente al VRS que
inhibe específicamente un epitopo de la
proteína F de los subtipos A y B del VRS.
La dosis utilizada es de 15 mg/kg por vía
intramuscular profunda cada 30 días durante la estación epidémica del VRS (generalmente suelen ser 5-6 dosis en los meses de octubre a marzo). Es un fármaco
bien tolerado con escasas reacciones adversas (febrícula, irritabilidad, enrojecimiento en el lugar de la inyección). El estudio Impact-RSV(54), realizado en Norteamérica fue un estudio multicéntrico, controlado con placebo que incluyó 1.502 prematuros o lactantes con DBP y demostró
que la hospitalización por bronquiolitis
por el VRS se reducía en un 55% (4,8% vs
10,6% en el grupo placebo, p < 0,0001).
Tras este estudio, la Academia Americana
de Pediatría(55) recomendó el uso de palivizumab sólo en niños de alto riesgo, concretamente en prematuros y niños con displasia broncopulmonar (DBP), debido a su
alto coste. En nuestra experienia(56), tras
un seguimiento de 4 años en niños pre-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 55
Infección viral y sibilancias recurrentes
maturos menores de 32 semanas afectos
de DBP, hemos comprobado la eficacia del
palivizumab al descender las tasas de hospitalización de forma significativa, ya que
antes de su uso ingresaron un 27% de los
niños por infección respiratoria por el VRS
y desde que se comenzó a utilizar no hubo
ningún ingreso hospitalario por infección
por el VRS en esos años. En nuestro país,
basándose en este trabajo y en otros estudios, tanto nacionales(57,58), como internacionales, la Sociedad Española de Neonatología ha publicado una serie de recomendaciones(59) para el uso de palivizumab:
- Lactantes y niños menores de 2 años
con DBP que han precisado tratamiento médico para la misma en los 6
meses previos al inicio de la estación
epidémica del VRS.
- Niños nacidos con 32 semanas o menos de gestación y que tengan 6 meses
o menos al inicio de la estación epidémica.
- Niños nacidos con 28 semanas o menos de gestación y que tengan un año
o menos al inicio de la estación epidémica.
- Niños nacidos entre 32 y 35 semanas
de gestación, que tengan 6 meses o menos al inicio de la estación epidémica
y además tengan algún factor de riesgo añadido, como hermanos en edad
escolar, asistencia a guardería, antecedentes de atopia, etc. Este grupo se debe
individualizar en cada caso.
- Últimamente se recomienda su uso en
todos los niños con cardiopatía congénita menores de 2 años al inicio de
la estación epidémica.
55
Nuevas perspectivas de intervención
terapéutica
Diferentes estudios sugieren que existe
una correlación directa entre la concentración de VRS en el tracto respiratorio y la
gravedad de la infección(60,61). Sin embargo, cuando la enfermedad progresa, parece que es, sobre todo, la respuesta inmunitaria, más que la replicación viral, la responsable de las manifestaciones clínicas
y la gravedad de la infección. Muchos estudios han intentado investigar si el tratamiento inicial de la bronquiolitis por el VRS
podrá tener algún impacto o modificar las
consecuencias a largo plazo que este virus
ocasiona en el aparato respiratorio.
Recientemente ha sido publicado un estudio con el objetivo de determinar el impacto de la disminución de la replicación
de VRS en los parámetros de gravedad de la
infección, para ello, distintos grupos de ratones previamente infectados por el VRS,
fueron tratados con anticuerpo monoclonal neutralizante frente a la glucoproteína
F del VRS o placebo. Demostrando que existe una correlación significativa entre las reducciones de la replicación viral, lesiones
inflamatorias pulmonares, concentraciones
de citocinas inflamatorias y obstrucción de
la vía aérea documentadas durante la fase
aguda de la enfermedad y una mejoría de
las alteraciones de las pruebas de función
pulmonar a largo plazo inducidas por el
VRS(62). Estos resultados experimentales llevan a los autores a proponer la realización
de estudios clínicos para evaluar el papel de
palivizumab en la prevención de las secuelas pulmonares a largo plazo causadas por
el VRS en la población pediátrica.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 56
56
MANEJO DEL LACTANTE CON
SIBILANCIAS RECURRENTES
Antes de iniciar un tratamiento en un
lactante con sibilancias recurrentes, lo primero que deberíamos hacer es un diagnóstico diferencial, para descartar patología de base asociada, y en segundo lugar,
sería útil hacer un análisis de las posibilidades evolutivas del paciente y de las posibles respuestas al tratamiento; basado en
los resultados de diferentes estudios longitudinales a largo plazo que actualmente
disponemos y en los cuales se han puesto en evidencias diferentes fenotipos.
Diagnóstico diferencial del lactante
con sibilancias
Las sibilancias son muy frecuentes durante la primera infancia. En la gran mayoría de los casos son secundarias a una
infección viral, siendo el VRS el agente etiológico más frecuente y un pequeño subgrupo de estos niños tienen una patología
alérgica de base.
Tanto el asma como las sibilancias recurrentes durante las infecciones son tan
frecuentes que en muchas ocasiones no pensamos en otras patologías que pueden presentarse del mismo modo, y muchas veces estas enfermedades tienen un diagnostico tardío, lo que ha condicionado la elección de una medicación inapropiada y, lo
que es aun más grave, el no haberse beneficiado de un tratamiento más específico
y precoz(63). Por lo tanto, ante un lactante
con sibilancias y, sobre todo, si no tiene una
respuesta favorable al tratamiento hemos
de descartar otras patologías(64) (Tabla 1).
M. Navarro Merino, et al.
TABLA 1. Diagnóstico diferencial de
las sibilancias recurrentes en la
primera infancia(64).
Vías aéreas superiores
• Anomalías congénitas de la región
laríngea (laringomalacia, parálisis de
cuerdas vocales)
Obstrucción de las grandes vías aéreas
• Anomalías congénitas de la tráquea y
bronquios principales (traqueomalacia,
broncomalacia, estenosis traqueal o
bronquial)
• Anillos vasculares o membranas
laríngeas
• Cuerpo extraño en tráquea o bronquios
• Adenopatías o tumores
Obstrucción de las pequeñas vías aéreas
• Bronquiolitis viral
• Bronquiolitis obliterante
• Fibrosis quística
• Displasia broncopulmonar
• Discinesia ciliar primaria
• Cardiopatías congénitas
Otras
• Reflujo gastroesofágico y síndromes
aspirativos
Posibilidades evolutivas de las
sibilancias recurrentes en el niño
Diferenciación Fenotípica
De los estudios de la evolución a largo
plazo de las sibilancias recurrentes del
niño, los realizados por el grupo de Martínez en Arizona son una referencia obligada. El primer estudio, ya clásico, clasificaba las sibilancias, según la edad de inicio, en sibilancias precoces transitorias, sibilancias de comienzo tardío y sibilancias
persistentes(65). Recientemente este mismo
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 57
57
Infección viral y sibilancias recurrentes
grupo ha propuesto una modificación que
mantiene las sibilancias precoces transitorias, pero clasifica los otros dos grupos,
fundamentalmente, en función de la presencia o ausencia de atopia(66). Esta clasificación no separa a los niños en grupos estancos y con frecuencia será difícil encuadrar a un niño concreto en uno u otro grupo. Sin embargo, si puede ayudar a identificar a los niños con mayor riesgo de sibilancias recurrentes a largo plazo.
•
Sibilancias precoces transitorias.
Un 60% de los niños menores de 3
años tiene sibilancias transitorias precoces, suele comenzar con episodios recurrentes de sibilancias en el primer
año de vida y sus síntomas suelen remitir antes de los seis años. Presenta
síntomas casi exclusivamente durante
las infecciones víricas y la gravedad de
los episodios es variable.
Uno de los factores de riesgo más importante para el desarrollo de sibilancias transitorias durante el primer año
es la exposición durante el embarazo
al humo del tabaco(67). Otros factores
de riesgo en este grupo de niños, son
la asistencia a guarderías o la convivencia con hermanos mayores, el sexo
masculino y la disminución de la función pulmonar observada poco después
de nacer, antes de haber presentado
ningún episodio de sibilancias(68-72).
Generalmente, los niños con sibilancias precoces transitorias no presentan
antecedentes familiares de asma y tienen una pobre respuesta al tratamiento con broncodilatadores y corticoides.
•
Sibilancias persistentes no atópicas
Aproximadamente el 40% de los niños
que presentan sibilancias durante los
primeros tres años continúa con síntomas a la edad de seis años. Sin embargo, la mitad de ellos es decir el 20%,
a pesar de la persistencia de sibilancias,
no muestra evidencia alguna de sensibilización atópica. En la mayoría de
estos niños las sibilancias comienzan
en el primer año de la vida, mientras
que los niños con sibilancias persistentes y atopia comienzan algo más tarde, en le segundo o tercer año.
Los síntomas de la mayoría de estos sibilantes persistentes no atópicos remiten antes de los once años(72) y suelen
mostrar una reducción de la función
pulmonar, con valores postbroncodilatadores normales(73).
Un subgrupo especial de estos pacientes está compuesto por los niños prematurs, que presentan sibilancias con
mucha mayor frecuencia que los niños
nacidos a término(74).
•
Sibilancias persistentes atópicas
El otro 20% de niños que presentan sibilancias durante los primeros tres años
y continúan con síntomas a la edad de
seis años, lo constituyen los niños con
sibilancias persistentes atópicas. Aunque los síntomas de este grupo de lactantes, que serán los verdaderos asmáticos persistentes del futuro, suelen ser
más graves, pueden aparecer con o sin
infección respiratoria y suelen comenzar algo más tarde, en el segundo o tercer año de vida, en la practica clínica
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 58
58
M. Navarro Merino, et al.
diaria son difícilmente distinguibles de
los niños con sibilancias transitorias o
persistentes no atópicas. Una buena
anamnesis es de gran utilidad, ya que
los niños con asma atópico persistente tienen una posibilidad cuatro veces
mayor de tener antecedentes familiares de asma y tres veces mayor de tener
dermatitis atópica que el resto de los
grupos. La detección de IgE específica
frente a algún aeroalérgeno, aunque es
muy poco frecuente en lactantes, cuando está presente se asocia de forma casi
invariable con asma en el futuro(75).
A pesar de todo lo expuesto con anterioridad, es difícil para un pediatra predecir con exactitud ante un niño menor de dos o tres años con sibilancias
recurrentes cual va a ser su futuro, al
igual que le será problemático elegir el
tratamiento adecuado y el tiempo de su
aplicación. En este sentido, el grupo de
Martínez ha desarrollado un índice clínico, para intentar predecir con mayor
precisión el riesgo de asma en los lactantes con sibilancias recurrentes, con
objeto de identificar a los niños que podrían beneficiarse de una intervención
terapéutica precoz(76) (Tabla 2). Un niño
que presenta sibilancias precoces infrecuentes y que posee un factor de riesgo
mayor y dos menores de los indicados,
tendrá una probabilidad alta de padecer asma a los 13 años (odds ratio:3.0).
El valor predictivo negativo de este índice es del 86,5%, es decir, la mayoría
de los niños que no desarrollarán asma
en la edad escolar tienen un índice negativo en los primeros años de vida. Sin
embargo, el valor predictivo positivo es
de sólo del 31%, por lo cual su utilidad
clínica es limitada.
TRATAMIENTO DEL LACTANTE CON
SIBILANCIAS RECURRENTES
El tratamiento adecuado del lactante
con sibilancias recurrentes es en la actualidad uno de los aspectos más controvertidos de la neumología pediátrica. A pesar
del análisis de las posibilidades evolutivas,
basado en estudios longitudinales a largo
plazo que hemos expuesto con anterioridad, en muchas ocasiones es imposible predecir correctamente el pronóstico individual de un niño concreto, ya que no se dispone actualmente de un marcador que
identifiqué a los niños con riesgo de desarrollar a largo plazo asma persistente y
disminución de la función pulmonar.
Por lo tanto, al no disponer de un test
predictivo seguro, el tratamiento de las sibilancias recurrentes/asma del lactante está
basado, al igual que en el niño mayor y en
el adulto, en la intensidad y frecuencia de
los síntomas.
Sin embargo, tampoco es fácil la clasificación de la gravedad del asma en el
niño pequeño, ya que en la mayoría de
los casos no es posible realizar pruebas de
función pulmonar y sólo se tienen en
cuenta los síntomas referidos, no por el
propio paciente, sino por sus padres. Algunas de las clasificaciones más habituales GINA(77) se han concebido pensando
en el adulto y son poco prácticas cuando
se aplican a lactantes. Por ello, tomando
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 59
59
Infección viral y sibilancias recurrentes
TABLA 2. Factores de riesgo de padecer asma en lactantes on sibilancias recurrentes.
Criterios mayores
Criterios menores
•
•
•
•
Diagnóstico médico de asma en los
padres
Diagnóstico médico de dermatitis
atópica.
•
Diagnóstico médico de rinitis
Sibilancias no relacionadas con
catarros
Eosinofilia ≥ 4%
TABLA 3. Clasificación del asma infantil según gravedad(80).
Asma episódica ocasional
Asma persistente moderada
• Episodios de pocas horas o días de
duración menos de una vez cada 10-12
semanas. Máximo 4-5 crisis al año
• Asintomático en la intercrisis y con
buena tolerancia al ejercicio
• Exploración funcional respiratoria:
normal en las intercrisis
• Episodios más de una vez cada 4-5
semanas
• Síntomas leves en las intercrisis
Sibilancias con esfuerzos moderados
• Síntomas nocturnos más de 2 veces por
semana
• Necesidad de β2-adrenérgicos más de 3
veces por semana
• Exploración funcional respiratoria:
- FEM o FEV1 > 70% del valor predicho
- Variabilidad del FEM entre el 20-30%
Asma episódica frecuente
• Episodios menos de una vez cada 5-6
semanas (máximo 6-8 crisis/año)
• Intercrisis asintomáticas, aunque puede
tener sibilancias con esfuerzos intensos
• Exploración funcional respiratoria:
normal en las intercrisis
Asma persistente grave
• Episodios frecuentes
• Síntomas en las intercrisis. Sibilancias
con esfuerzos pequeños
• Síntomas nocturnos más de 2 veces por
semana
• Requerimientos de β2-adrenérgicos más
de 3 veces por semana
• Exploración funcional en la intercrisis:
- FEM o FEV1 < 70% de su valor
predicho
- Variabilidad del FEM > 30%
como referencia la clasificación publicada por la Sociedad Española de Neumología Pediátrica, a través del Grupo de Trabajo de Asma Infantil(78), la clasificación
del último Consenso Pediátrico (79), y el
protocolo de tratamiento del asma de la
Asociación Española de Pediatría (AEP)(80),
se clasifica el asma en cuatro apartados,
resultando mucho más adaptada a la edad
pediátrica (Tabla 3).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 60
60
M. Navarro Merino, et al.
TABLA 4. Dosis equivalentes de corticoides inhalados en miligramos.
Budesonida
Fluticasona
Ciclesonide
Dosis bajas
Dosis medias
Dosis altas
200-400
100-250
100-200
400-800
250-500
200-400
> 800
> 500
> 400
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
En todos los estadios de gravedad está
indicado el uso de agonistas β-adrenérgicos de acción rápida (AA-β2-AR) para el alivio de los síntomas.
Las pautas de tratamiento de mantenimiento son:
• Asma episódica ocasional: se recomienda la administración de un agonista β-adrenérgico de acción rápida a
demanda en caso de tener síntomas. El
uso frecuente de AA-β2-AR obliga a revisar el nivel de gravedad y el tratamiento.
• Asma episódica frecuente: el fármaco de
elección es el glucocorticoide inhalado
(GCI) en dosis inferiores a 200 mg/día
de budesonida o equivalente (Tabla 4).
Puede considerarse el uso de antileucotrienos (ARLT) cuando no puedan emplearse glucocorticoides inhalados (incumplimiento, mala técnica, efectos secundarios), aunque no se han publicado hasta la fecha ensayos clínicos con
ARLT en niños menores de dos años.
• Asma persistente moderada: la primera elección es el GCI en dosis medias:
200-400 mg/día de budesonida o equivalente. No hay estudios que evalúen
el papel ahorrador de corticoides de los
antileucotrienos o los agonistas β2-adre-
•
nérgicos de acción prolongada en menores de dos años. No obstante, dado
que montelukast está aprobado en niños mayores de seis meses, podría considerarse su utilización junto a GCI.
Asma persistente grave: se utilizarán dosis elevadas de GCI, entre 400-800
mg/día de budesonida o equivalente. Se
podría considerar la utilización de antileucotrienos. Añadir glucocorticoides
orales si el control clínico es insuficiente,
valorando relación riesgo-beneficio.
Consideraciones especiales del
tratamiento del asma en el lactante
• La administración de la medicación inhalada antiasmática se realizará mediante cámara espaciadora y mascarilla facial, tras un adecuado entrenamiento de los padres. Como alternativa puede emplearse un nebulizador
con mascarilla facial.
• Ante una evolución no favorable tras
el tratamiento inicial, antes de etiquetar al paciente como no respondedor
al tratamiento antiasmático, es necesario comprobar el cumplimiento de la
medicación y que la técnica inhalatoria sea correcta.
• Se debe utilizar siempre la menor dosis posible de GCI con la que el paciente esté controlado.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 61
61
Infección viral y sibilancias recurrentes
• Antes de incrementar la dosis de GCI
por falta de respuesta, con buena adherencia al tratamiento y técnica de in-
halación correcta, es necesario descartar otras causas de sibilancias distintas
al asma.
BIBLIOGRAFÍA
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Cómo se diagnostica el asma
J. R. Villa Asensi, M. I. González Álvarez
Sección de Neumología. Hospital Infantil
Universitario Niño Jesús. Madrid
RESUMEN
En el asma existen tres aspectos fundamentales: una clínica característica, una alteración funcional de la vía aérea con hiperrespuesta bronquial y
obstrucción variable al flujo aéreo y una inflamación crónica de la vía aérea.
El diagnóstico del asma debe, pues, basarse en estos tres aspectos.
Los síntomas del asma, aunque característicos, son inespecíficos y comunes a otras enfermedades respiratorias. Existen enfermedades muy diversas
que se manifiestan con sibilancias durante los primeros años de vida y cuya
presentación clínica puede ser muy similar en unas y en otras, siendo un gran
reto distinguirlas.
Siempre que sea posible se debe confirmar el diagnóstico del asma mediante
pruebas de función pulmonar. Inicialmente se intentará comprobar si existe
una obstrucción reversible mediante broncodilatador al flujo aéreo (prueba de
broncodilatación), que, junto con una clínica compatible, nos dará el diagnóstico de asma. En ocasiones es necesario realizar pruebas de broncoprovocación (ejercicio o metacolina) para apoyar el diagnóstico. En los niños no colaboradores el estudio funcional es más complejo.
Se están realizando grandes avances en el estudio de marcadores de la inflamación bronquial, pero todavía no disponemos de un método sencillo que
sea suficientemente sensible y específico para el diagnóstico del asma.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 68
68
INTRODUCCIÓN
Para los clínicos, el asma es una enfermedad crónica en la que se producen episodios de tos, sibilancias y dificultad respiratoria reversibles de forma espontánea
o con medicación, para los fisiólogos es
una obstrucción variable al flujo aéreo secundaria a la existencia de unas vías aéreas hiperreactivas, y para los patólogos es
una enfermedad inflamatoria crónica de
las vías aéreas.
La definición del asma actualmente más
aceptada es la que propone la GINA, según
la cual “el asma es una enfermedad inflamatoria de la vía aérea en la que muchas células y elementos celulares juegan un papel.
La inflamación crónica produce un aumento
de la hiperrespuesta bronquial que provoca
episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos, particularmente por la noche o al amanecer. Estos episodios se asocian, generalmente, a
una obstrucción generalizada, pero variable
al flujo aéreo que es reversible espontáneamente o con tratamiento”(1).
De acuerdo con esta definición, en el
asma existen tres aspectos fundamentales:
una clínica característica, una alteración
funcional de la vía aérea con hiperrespuesta bronquial y obstrucción variable al
flujo aéreo y una inflamación crónica de
la vía aérea. Por lo tanto, el diagnóstico
debe basarse en estos tres aspectos.
Los síntomas del asma, aunque característicos, son inespecíficos y comunes a
otras enfermedades respiratorias. Esta inespecificidad ocasiona que muchos pacientes estén infradiagnosticados y también,
J. R. Villa Asensi, et al.
que por el contrario, pueda haber una sobreestimación del diagnóstico en edades
en que las sibilancias son muy frecuentes
como en los lactantes. Aunque debemos
asumir el principio de que “no todo lo que
pita es asma”, esta enfermedad es sin duda
la causa más frecuente de sibilancias y su
prevalencia es tan alta que podríamos aceptar que “lo que pita es asma mientras no
se demuestre lo contrario”. En los últimos
años hemos podido ir comprobando que
el asma no es una única enfermedad con
límites bien definidos y un comportamiento uniforme, si no que, sobre todo en
los niños, existen distintos fenotipos que
van a conllevar pronósticos diferentes y
probablemente diversas respuestas al tratamiento. El problema es que no tenemos
forma de definir fácilmente dichos fenotipos, de modo que, aunque sabemos que
el diagnóstico de asma engloba patologías diferentes, no existe hoy día ningún término mejor para definirlas. Sí sería recomendable que cuando utilicemos el diagnóstico de asma intentemos precisar aspectos como la gravedad, el patrón de comportamiento (episódico o persistente), los
factores precipitantes (inducido por virus,
ejercicio, alérgico a…) o aspectos fisiológicos (respuesta a broncodilatadores o a
agentes broncoconstrictores, como metacolina o histamina)(2).
Aunque el diagnóstico de asma es eminentemente clínico, siempre que sea posible debemos intentar llegar a un diagnóstico objetivo de la enfermedad, mediante pruebas complementarias que valoren la existencia de una obstrucción reversible al flujo aéreo.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 69
69
Cómo se diagnostica el asma
Ante un niño con clínica sugestiva de
asma deberemos, en primer lugar, realizar
una historia clínica y exploración física detalladas, y posteriormente una serie de
pruebas complementarias que nos ayuden
a confirmar el diagnóstico y a descartar
otras patologías, y en tercer lugar deberemos buscar cuales son los factores que en
este paciente en concreto favorecen la aparición de los síntomas de asma o de las crisis (factores ambientales, alergia, infecciones, rinitis-sinusitis, reflujo gastroesofágico etc…). Posteriormente, habrá que
clasificar la gravedad del asma del paciente para así poder decidir cual es el tratamiento más adecuado. En la figura 1 se
muestra el esquema diagnóstico del asma
en el niño mayor.
HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIÓN
FÍSICA
Los síntomas característicos del asma
son la tos, sibilancias, dificultad respiratoria y la opresión torácica. Dependiendo
de la intensidad del asma, el niño puede
sufrir estos síntomas sólo durante períodos más o menos cortos (exacerbaciones
o crisis) o puede mantener síntomas persistentes, que muchas veces empeoran con
el esfuerzo o durante las noches.
La forma de presentación del asma es
muy variable, fundamentalmente en los niños. Es variable, no sólo entre los diversos
niños, si no en las distintas épocas de la vida
de un niño. En los niños más pequeños es
característico que tengan episodios, incluso severos, de disnea, generalmente, con las
infecciones virales, y que entre estos episodios estén completamente asintomáticos.
Sin embargo, en los niños mayores el asma
se parece más al de los adultos, en general, tienen menos crisis pero más síntomas
entre las crisis (Fig. 2).
En la tabla 1 se muestran las preguntas
que nos deben hacer sospechar que un
niño tenga asma(1).
El síntoma predominante del asma es la
tos y en algunos casos es casi la única manifestación de modo que se ha utilizado el
término de “tos como variante de asma”
para describir esa tos sin sibilancias como
síntoma aislado, que empeora por la noche,
se asocia a hiperreactividad bronquial y mejora tras el tratamiento con broncodilatadores. Durante mucho tiempo se ha considerado el asma como la causa más común
de aparición de tos persistente en el niño(3).
Más recientemente se ha puesto en duda la
relación entre la tos crónica en el niño y el
asma, y se ha comprobado que ambas entidades presentan diferencias epidemiológicas y fisiológicas fundamentales(4).
DIAGNÓSTICO FUNCIONAL
El objetivo del estudio funcional en
el asma es demostrar la presencia de obstrucción bronquial al flujo aéreo reversible con broncodilatadores o de hiperrespuesta bronquial frente a diversos estímulos específicos o inespecíficos (Fig. 2).
La prueba más útil para valorar la obstrucción bronquial es la espirometría forzada. El problema es que para realizar una
espirometría necesitamos una buena co-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 70
70
J. R. Villa Asensi, et al.
I.
Sospecha clínica
Síntomas de asma
Espirometría con prueba
broncodilatadora (BD)
II. Confirmación diagnóstica
Normal
Medir 2 semanas
FEM en domicilio
Variabilidad FEM
< 20%
Patrón obstructivo
BD positiva
BD negativa
Prueba terapéutica y
repetir espirometría
Variabilidad FEM
= 20%
Normalización
Persiste obstrucción
Prueba de provocación
Negativa
Positiva
ASMA
Plantear otros
diagnósticos
Plantear otros diagnósticos
III. Estudio de factores precipitantes
Prick test a neumoalérgenos
Figura 1. Algoritmo diagnóstico del asma.
laboración por parte del paciente, esto es
difícil de lograr en niños menores de 5-6
años de edad. Por debajo de esta edad tenemos que utilizar pruebas más complejas
y muchas veces sólo accesibles en laboratorios especializados, lo que hace que la
mayoría de las veces, en niños menores de
5 años, tengamos que basarnos exclusivamente en un diagnóstico clínico. Otro método para valorar la función pulmonar es
la medición del flujo espiratorio forzado
(PEF), que tiene la ventaja de ser un método más simple y barato, siendo accesible
en cualquier consulta, en urgencias o en el
domicilio del paciente, pero la desventaja
de ser menos preciso que la espirometría.
Los estudios de función pulmonar son de
gran utilidad no sólo para el diagnóstico,
sino para valorar la respuesta al tratamiento
y la evolución de la enfermedad.
Espirometría forzada
Mide volúmenes y flujos pulmonares
generados en una maniobra de espiración
voluntaria máxima. La espirometría forzada comienza desde la capacidad pulmonar total y termina al alcanzar el volumen
residual. Los dos parámetros más impor-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 71
71
Cómo se diagnostica el asma
Síntomas persistentes
(± episódico)
Asma persistente
Gravedad
Asma episódico
Figura 2. Diferentes patrones del asma en el niño. En el primer caso el paciente tiene crisis
importantes de broncoespasmo estando asintomático entre las crisis el segundo paciente
tiene un patrón más persistente de síntomas con algunos episodios de broncoespasmo y el
tercero tiene síntomas crónicos sin volver nunca a la normalidad.
tantes obtenidos mediante la espirometría
son:
- FEV1 (volumen espiratorio forzado en
el primer segundo).
- FVC (capacidad vital forzada).
Ambos parámetros son volúmenes y se
miden en litros. Otros parámetros también
útiles son:
- Cociente FEV1/FVC: es el porcentaje de
-
la capacidad vital forzada que se espira en el primer segundo. Su valor normal es alrededor del 80% y está disminuido en el asma y en los procesos obstructivos.
Flujo espiratorio máximo (FEM): es el
flujo máximo que se mide durante la
maniobra de espiración forzada. Es un
parámetro muy dependiente del esfuerzo y también disminuye en procesos obstructivos
TABLA 1. Preguntas que nos deben
hacer considerar el diagnóstico de
asma(1).
• ¿Ha presentado episodios recurrentes
de sibilancias?
• ¿Tiene tos persistente por las noches?
• ¿Tiene tos o sibilancias tras el ejercicio
físico?
• ¿Tiene tos, sibilancias u opresión
torácica tras la exposición a alérgenos
ambientales o contaminantes?
• ¿Tiene catarros “que bajan al pecho” o
que duran más de 10 días?
• ¿Mejoran sus síntomas con
tratamiento antiasmático?
-
Flujo espiratorio forzado entre el 25 y
el 75% de la FVC (FEF 25-75): este parámetro es muy sensible a la obstrucción
de las vías aéreas más pequeñas y en
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 72
72
J. R. Villa Asensi, et al.
ocasiones es el único que se afecta en
el asma leve.
La variable que define la existencia de
obstrucción bronquial es la relación
FEV1/FVC, la magnitud de la obstrucción
se mide a partir del valor del FEV1. Una vez
demostrada la obstrucción debemos valorar la reversibilidad con broncodilatador.
Para ellos se administra un β2-agonista por
vía inhalada y se repite la espirometría pasados 20 minutos. Consideraremos que una
prueba broncodilatadora es positiva cuando se produce un incremento del FEV1 mayor del 12% respecto al valor basal o del
9% respecto al valor teórico (Tabla 2). Una
espirometría con obstrucción bronquial y
una prueba broncodilatadora negativa no
excluye el diagnóstico de asma pues puede que la obstrucción sea consecuencia más
de la inflamación bronquial que del broncoespasmo por lo que deberíamos reevaluar al paciente tras la administración de
un ciclo de corticoides orales.
Los niños con asma leve tendrán una
prueba de función pulmonar normal fuera
de las exacerbaciones por lo que será más
difícil el diagnóstico funcional. En estos casos deberemos comprobar si existe variabilidad en el FEM o hiperrespuesta bronquial.
Medición del FEM
Consiste en la medición del flujo espiratorio máximo mediante un aparato portátil. Al igual que la espirometría, requiere una maniobra dependiente del esfuerzo, por lo que su uso también se limita a
los niños mayores de 4-6 años.
La medición del FEM puede ser útil en
las siguientes situaciones:
TABLA 2. Diagnóstico funcional del
asma en niños mayores de 5 años.
• Prueba broncodilatadora positiva:
↑ del FEV1 ≥ 9% del valor teórico o
≥ 12% del valor basal.
• Variabilidad del FEM ≥ 20%.
• Provocación con metacolina,
histamina o adenosina: ↓ FEV1 ≥ 20%.
• Prueba de esfuerzo ↓ FEV1 ≥ 15%.
• Provocación con suero salino
hipertónico: ↓ FEV1 ≥ 15%.
-
Diagnóstico y valoración de asma en
atención primaria cuando no se dispone de espirometría. El incremento
de un 15% del PEF en repuesta a un
broncodilatador o ciclo de corticoides,
sugiere el diagnóstico de asma.
- Monitorización diaria del PEF en domicilio: se considera diagnóstico de
asma una variación entre el valor matutino y vespertino del PEF mayor de
20% en más de tres días por semana a
lo largo de 2 semanas. La magnitud de
esta variabilidad es proporcional a la
severidad de la enfermedad. En la práctica muy pocos niños con asma muestra esta variabilidad en el FEM.
- La monitorización diaria del FEM en el
asma moderado puede ser útil en la detección precoz de signos de deterioro
del asma.
Sin embargo, es importante tener en
cuenta que las medidas de FEM no siempre se correlacionan con otras medidas de
función pulmonar. Por ejemplo, en niños
asmáticos, el FEM puede ser normal en presencia de obstrucción del flujo aéreo, pu-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 73
Cómo se diagnostica el asma
diendo infravalorar el grado de obstrucción bronquial. Siempre que sea posible es
preferible comparar las mediciones de PEF
con el mejor valor personal del paciente,
en lugar de con el valor que teóricamente
le corresponde por las medidas antropométricas.
Aunque algunos consensos han preconizado la medición diaria en el domicilio
del paciente del FEM en todos los asmáticos, desde el punto de vista práctico hoy
sólo se recomienda a pacientes con asma
moderada o grave, pobre percepción de la
gravedad de los síntomas y hospitalizaciones frecuentes.
Estudio de la hiperrespuesta bronquial
Otro de los aspectos que definen funcionalmente al asma es la existencia de hiperrespuesta de los bronquios ante diversos estímulos. Para su estudio se somete al
paciente a una provocación reglada con dosis progresivas de una sustancia broncoconstrictora (metacolina, histamina, adenosina o suero salino hipertónico) por vía
inhalada y se mide la función pulmonar
mediante espirometría antes y tras cada dosis del agente broncoconstrictor. Consideraremos que una prueba es positiva cuando se produce una caída del FEV1 igual o
superior al 20% respecto al valor basal; en
la provocación con suero salino hipertónico se considera positiva una caída igual
o superior al 15%. Una prueba positiva es
muy sugestiva de asma, aunque no patognomónica, pues otras enfermedades bronquiales pueden acompañarse de hiperrespuesta bronquial, una prueba negativa prácticamente descarta el diagnóstico de asma.
73
Otra prueba útil, sobre todo en niños,
para valorar la existencia de hiperrespuesta bronquial es la prueba de esfuerzo. Ésta
consiste en inducir un broncoespasmo mediante la realización de un ejercicio intenso
durante 6 a 8 minutos, generalmente con
un tapiz rodante. Se considera la prueba
positiva cuando se produce una caída ≥
15% del FEV1 tras la realización del esfuerzo.
Estudio funcional en el lactante y en
el niño preescolar
En los niños que no colaboran para la
realización de una espirometría, el diagnóstico funcional del asma es complejo.
Hasta hace muy pocos años no podíamos
medir la función pulmonar en estos niños,
pero más recientemente han ido apareciendo una serie de técnicas que pueden
ayudarnos a valorarla. Las técnicas que nos
ayudan a medir el grado de obstrucción
bronquial y su respuesta a broncodilatadores de forma pasiva valoran la resistencia de las vías respiratorias. Las más utilizadas son la pletismografía corporal, la oscilometría de impulsos (IOS) y las resistencias por oclusión (Rint). Estas técnicas,
en general, presentan una alta sensibilidad
para detectar una respuesta broncodilatadora, pero una especificidad baja. Se considera que una prueba broncodilatadora es
positiva cuando se produce un incremento de la conductancia específica (sGaw) ≥
25% en la pletismografía o una caída del
la Rsr5 (resistencia a 5 Hz) ≥ 30% o el aumento de la Xrs5 (reactancia 5 Hz) ≥ 40%
en la oscilometría o una caída de la Rint ≥
30% con la técnica de la oclusión(5).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 74
74
Las técnicas de función pulmonar más
utilizadas en lactantes son la pletismografía corporal y la técnica de la compresión
rápida toracoabdominal con o sin insuflación previa. Ambas técnicas requieren
un aparataje caro, requieren la sedación
del paciente y son muy laboriosas, por lo
que no se utilizan en la clínica habitual,
quedando restringidas a la investigación
o a casos seleccionados.
DIAGNÓSTICO DE LA INFLAMACIÓN
BRONQUIAL
Dado que una de las características fundamentales del asma es la existencia de inflamación bronquial, desde hace años se
han introducido diferentes métodos para
monitorizar esa inflamación. El método
de referencia sería la biopsia bronquial,
pero es un método agresivo, por lo que no
se puede realizar en la práctica clínica habitual. La determinación del tipo, cantidad y proporción de células en el lavado
broncoalveolar se correlaciona bien con el
resultado de las biopsias, pero también exige hacer una broncoscopia, por lo que se
ha introducido su determinación en esputo inducido. El esputo inducido está
bien estandarizado en adultos, pero su uso
en niños es más complejo.
Un método sencillo y que nos permite conocer su resultado en el momento es
la medición de la concentración de óxido
nítrico (NO) en aire exhalado. Este método está bien estandarizado(6), incluso para
niños pequeños(7), pero su utilidad para el
diagnóstico del asma está muy limitada
J. R. Villa Asensi, et al.
pues los valores de los niños asmáticos se
solapan con los de los niños sanos. La concentración de proteína catiónica del eosinófilo (ECP) en suero se correlaciona también con algunas variables del asma, como
la función pulmonar o la clínicaé pero
también sus valores se solapan. El valor de
la ECP en suero en niños con sibilancias
recurrentes en los primeros años de la vida
podría correlacionarse con la evolución
posterior del asma(8).
Así pues, aunque se están realizando
avances importantes en este campo, todavía no estamos en disposición de determinar de una forma sencilla y fiable el grado de inflamación bronquial en la clínica diaria.
VALORACIÓN DE LA ALERGIA
Los alérgenos inhalados son agentes
desencadenantes del asma en un porcentaje elevado de los niños mayores, y con
mucha menos frecuencia en lactantes y
preescolares. En los niños con asma se recomienda identificar los alérgenos que puedan estar implicados en su enfermedad
para intentar evitarlos. Para ello debemos
hacer una historia clínica detallada de la
exposición a alérgenos y de la relación entre la clínica del paciente y la exposición
y posteriormente un estudio de alergia para
demostrar la existencia de una sensibilización. La técnica más útil en el diagnóstico alergológico son las pruebas cutáneas
mediante prick test, que son sencillas, rápidas y seguras en ocasiones puede utilizarse también la determinación de IgE es-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 75
75
Cómo se diagnostica el asma
pecífica en suero (RAST o CAP system), aunque su coste es más elevado. La prevalencia de pruebas cutáneas positivas en los niños con asma es elevada, pero su trascendencia clínica no está bien establecida. Es
frecuente encontrar niños alérgicos que no
tienen asma y, por otro lado, niños asmáticos que no tienen alergia y no es raro encontrar niños con asma durante todo el año
que sólo muestran sensibilización a pólenes estacionales. Los neumoalérgenos más
frecuentes que causan asma se detallan en
la tabla 3. No existe correlación entre el tamaño de las pruebas cutáneas o el valor de
la IgE específica y la intensidad del asma.
CLASIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD
DEL ASMA
Todos los protocolos actuales de manejo del asma proponen un tratamiento
farmacológico escalonado dependiendo de
su gravedad. Es, por lo tanto, fundamental clasificarlo correctamente, pues de ello
depende que elijamos un tratamiento u
otro. Las clasificaciones habituales, como
la de la GINA(1), se han concebido pensando en el adulto y no se adaptan bien
a las características del niño, lo cual las
hace complejas y poco útiles en el ámbito
pediátrico. Una clasificación más adaptada a la realidad de los niños es la propuesta
por el protocolo conjunto de la Sociedad
Española de Neumología Pediátrica y de la
Sociedad Española de Alergia Infantil(9) (Tabla 4). Se consideran 4 estadios: asma episódica ocasional, asma episódica frecuente, asma persistente moderada y asma per-
TABLA 3. Neumoalergenos más
frecuentes que causan asma.
• Pólenes:
- Gramíneas: Phleum, Cynodon…
- Malezas: parietaria, artemisa,
Plantago, Chenopodium…
- Árboles: olivo, plátano, ciprés,
abedul…
• Ácaros:
- Dermatophagoides pteronyssinus,
Lepydoglyphus, Tyrophagus…
• Epitelios de animales:
- Gato, perro, caballo, cobaya…
• Hongos:
- Alternaria, Cladosporium,
Aspergillus…
sistente grave. Para clasificar el asma utilizaremos parámetros clínicos, como frecuencia de las crisis y síntomas entre las
crisis y funcionales. En los niños menores
de 5-6 años se utiliza exclusivamente la clínica para la clasificación. Hay que tener
en cuenta que la gravedad del asma en un
niño puede variar con el tiempo y, por lo
tanto, debemos reclasificar al paciente. Una
vez que está en tratamiento podemos clasificarlo dependiendo del tratamiento que
precise para mantenerse controlado.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL
ASMA EN EL NIÑO PEQUEÑO
Las sibilancias son muy frecuentes durante la primera infancia. En la gran mayoría de los niños son secundarias a una
infección viral, ya sea por virus respiratorio sincitial (VRS), sobre todo, en los pri-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 76
76
J. R. Villa Asensi, et al.
TABLA 4. Clasificación del asma en el
niño.
Episódica ocasional
- Episodios de pocas horas o días de
duración menos de una vez cada 1012/semanas
- Máximo 4-5 crisis al año
- Asintomática en la intercrisis con
buena tolerancia al ejercicio
Exploración funcional respiratoria:
- Normal en las intercrisis
Episódica frecuente
- Episodios menos de una vez cada 56 semanas (máximo 6-8 crisis/año)
- Sibilancias a esfuerzos intensos
- Intercrisis asintomáticas
Exploración funcional respiratoria:
- Normal en las intercrisis.
Persistente moderada
- Episodios más de una vez cada 4-5
semanas
- Síntomas leves en las intercrisis
- Sibilancias a esfuerzos moderados
- Síntomas nocturnos menos de 2
veces por semana
- Necesidad de β-adrenérgicos menos
de 3 veces por semana
Exploración funcional respiratoria:
- FEM o FEV1 > 70% del valor
predicho
- Variabilidad del PEF entre el 20-30%
Persistente grave
- Episodios frecuentes
- Síntomas en las intercrisis
- Requerimientos de β2-agonistas más
de 3 veces por semana
- Síntomas nocturnos más de 2 veces
por semana
- Sibilancias a esfuerzos mínimos
Exploración funcional en la
intecrisis:
- FEM o FEV1 < 70% de su valor
predicho
- Variabilidad del PEF > 30%
* En menores de 6 años no es preciso valorar la
función pulmonar a efectos de clasificación. En
el lactante, las intercrisis se valorarán por su
repercusión en su actividad normal diaria
(llanto, risa, juego y alimentación).
meros meses de vida o por otros virus posteriormente. Un pequeño subgrupo de estos niños tienen una base atópica, con antecedentes familiares de asma o con dermatitis atópica, y estas sibilancias son más
similares a las que tienen los niños mayores con asma. Afortunadamente la mayoría
de los niños con sibilancias tienen un pronóstico excelente e irán mejorando a los
largo de los primeros años de vida y muchos se curarán definitivamente. El principal problema lo plantea el que las sibilancias son síntomas muy inespecíficos que
aparecen, tanto en un niño con una infección viral banal, como en un niño con una
enfermedad respiratoria grave como una fibrosis quística o una malformación congénita broncopulmonar o un anillo vascular.
Existen enfermedades muy diversas que
se manifiestan con sibilancias durante los primeros años de vida, y cuya presentación clínica puede ser muy similar en unas y en otras,
siendo un gran reto distinguirlas. Tanto el
asma como las sibilancias recurrentes durante
las infecciones virales son tan frecuentes que
muchas veces los pediatras olvidamos que
hay otras patologías que pueden presentarse
del mismo modo (Tabla 5) ,y en muchas ocasiones los niños con estos problemas son diagnosticados muy tarde, lo que les ha hecho recibir medicaciones inapropiadas y no beneficiarse de un tratamiento más específico.
¿Cuándo sospechar la existencia de
patologías infrecuentes en el niño con
sibilancias?
Existen algunos síntomas o signos que
deben hacernos sospechar que estamos
ante un paciente de este tipo(10).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 77
77
Cómo se diagnostica el asma
Historia clínica
• Edad de inicio de los síntomas: las sibilancias son muy infrecuentes durante los primeros 2 meses de vida(11). Incluso en los niños con bronquiolitis
aguda por debajo de esta edad, las sibilancias y la dificultad respiratoria no
suelen ser los síntomas de presentación
más frecuentes, sino que suelen manifestarse con apnea o con dificultad para
la alimentación. Después de los 2 meses de edad, la aparición de sibilancias
van haciéndose cada vez más frecuente, alcanzado un pico entre los 5 y los
6 meses de vida(12). Después de los 6
•
meses, la incidencia (número de casos nuevos) va disminuyendo y se mantiene relativamente estable durante los
primeros 2-3 años de edad(13). En un
niño con antecedentes de prematuridad y fundamentalmente si ha requerido tratamiento intensivo y que tiene
síntomas respiratorios desde el primer
momento deberemos sospechar una
displasia broncopulmonar. La presencia de síntomas respiratorios desde los
primeros días de vida en un niño sin
antecedentes de prematuridad debe hacernos sospechar un diagnóstico alternativo pues como hemos comentado,
las sibilancias secundarias a asma o a
infecciones virales son excepcionales
antes de los 2 meses de edad.
Patrón de los episodios: los síntomas persistentes sin remisión entre los episodios
debe hacernos descartar un diagnóstico
alternativo al de asma. Un comienzo
brusco de los síntomas en un niño que
ha comenzado a caminar, debe hacer-
TABLA 5. Patologías que pueden cursar
con sibilancias en la primera infancia.
• Vías aéreas superiores
- Anomalías congénitas de la región
laríngea: laringomalacia, parálisis de
cuerdas vocales, angiomatosis
laríngea
• Obstrucción de las grandes vías
aéreas
- Anomalías congénitas de la tráquea
y bronquios principales:
traqueomalacia, broncomalacia,
estenosis traqueal o bronquial
- Anillos vasculares o membranas
laríngeas
- Cuerpo extraño en tráquea o
bronquios
- Adenopatías o tumores
• Obstrucción de las pequeñas vías
aéreas
- Bronquiolitis viral o bronquiolitis
obliterante
- Fibrosis quística
- Displasia broncopulmonar
- Discinesia ciliar primaria
- Cardiopatías
• Otras:
- Reflujo gastroesofágico y síndromes
espirativos
•
nos siempre sospechar la posibilidad de
una aspiración de cuerpo extraño.
Patologías asociadas: la existencia de malnutrición o diarrea crónica junto con
síntomas respiratorios debe hacernos sospechar una fibrosis quística, aunque no
debemos olvidar que alrededor de un
20% de los niños con fibrosis no tienen
insuficiencia pancreática y por lo tanto
no tienen síntomas gastrointestinales.
Un niño con sinusitis u otitis de repetición podría tener una discinesia ciliar
primaria. La asociación de patología respiratoria con dermatitis atópica hace más
probable que el niño tenga asma. La aso-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 78
78
•
•
J. R. Villa Asensi, et al.
ciación con enfermedades infecciosas supuradas o diarrea crónica debe hacer
pensar en una inmunodeficiencia. Un
niño con retraso psicomotor podría tener aspiraciones y un niño que vomita, un reflujo gastroesofágico.
Relación con la alimentación: debemos
considerar la posibilidad de que un
niño con episodios recurrentes de broncoespasmo, tenga reflujo gastroesofágico o aspiraciones, sobre todo si presenta vómitos o si tiene síntomas durante las comidas o tras las comidas
aunque algunos niños pueden tener aspiraciones también durante el sueño
tras la comida. El problema es que a veces existe reflujo en un niño sin síntomas digestivos claros y por otro lado,
el reflujo es bastante frecuente en niños sanos. Debemos considerar este
diagnóstico en cualquier niño pequeño con síntomas respiratorios que no
evolucionan de la forma esperada. La
relación entre las sibilancias en el niño
pequeño y la alergia a proteínas de leche de vaca es excepcional y ésta última generalmente se manifiesta con síntomas cutáneos o gastrointestinales.
Crecimiento y desarrollo: la mayoría
de niños con asma o con sibilancias en
relación con infecciones virales, suelen
tener un desarrollo póndero estatural
normal. Por lo tanto en cualquier niño
con síntomas respiratorios y retraso del
desarrollo deberá sospecharse fibrosis
quística. Se debe tener en cuenta que
cualquier patología respiratoria grave,
como una displasia broncopulmonar
o una malformación puede asociarse
•
•
•
con retraso ponderal por el alto consumo calórico que implica para estos
pacientes respirar.
Historia familiar: algunas enfermedades respiratorias, como la fibrosis quística tienen un claro patrón hereditario.
El asma es más frecuente en hijos de
padres con atopia o asma. Las malformaciones pulmonares no presentan un
patrón hereditario.
Ambiente: la exposición al humo de tabaco, fundamentalmente durante el
embarazo y en los primeros años de
la vida, se asocia de forma intensa con
patología respiratoria en el lactante. En
un niño con asma los síntomas pueden
aumentar si está en contacto con tabaco. Aunque es poco frecuente por debajo de los 3-5 años de edad, siempre
se debe investigar el contacto del niño
con alérgenos que pueden estar influyendo en la evolución de su asma, sobre todo epitelios de animales o ácaros.
La aparición de los síntomas en ciertas
épocas del año, como la primavera nos
hará sospechar la existencia de una sensibilización a pólenes.
Respuesta al tratamiento: debemos valorar todos los tratamientos que ha recibido previamente el paciente y su respuesta a los mismos. Hay que tener en
cuenta si la dosis y la vía de administración han sido adecuadas. La mayoría de los niños con asma responden
bien al tratamiento broncodilatador y
al tratamiento con corticoides inhalados. Sin embargo, no es raro encontrar
niños que tiene episodios de broncoespasmo exclusivamente con las in-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 79
Cómo se diagnostica el asma
fecciones virales y que tienen una mala
respuesta a un tratamiento antiasmático adecuado(14).
Examen físico
El examen físico puede ayudarnos a
identificar a los pacientes con más probabilidades de sufrir causas atípicas de episodios de sibilancias. Como hemos referido, un niño malnutrido probablemente
tendrá alguna causa más grave de patología pulmonar, como fibrosis quística, inmunodeficiencia etc.…; un niño con retraso psicomotor puede tener fácilmente
aspiraciones.
La configuración del tórax de un niño
pequeño con asma o con sibilancias recurrentes por infecciones virales, es en general, normal. Un tórax hiperinsuflado a
esta edad debe hacernos pensar en una patología respiratoria más importante. A veces un pectum excavatum(15) u otras alteraciones torácicas podrían acompañarse de
malformaciones de las vías aéreas.
La auscultación pulmonar puede ser
completamente normal en el momento de
la exploración del paciente. La auscultación en el asma puede ser muy variable de
un momento a otro, en general, las sibilancias suelen ser bilaterales. La existencia
de una reducción clara de los ruidos respiratorios en un hemitórax o en un lóbulo pulmonar, debe hacernos sospechar lesión localizada, como aspiración de cuerpo extraño o malformación broncopulmonar. Sin embargo, no es raro que un
niño con asma tenga un tapón mucoso en
un momento determinado que haga que
exista hipoventilación marcada en una
79
zona pulmonar, que podría desaparecer en
poco tiempo incluso tras un golpe de tos.
En general, los sonidos que escuchamos
durante la auscultación de un paciente asmático son polifónicos, y pueden aparecer, tanto en inspiración, como espiración.
La auscultación de un sonido monofónico, especialmente durante la inspiración,
debe hacernos sospechar la existencia de
patología en la vía aérea superior (laringe
o zona extratorácica de la tráquea). Un sonido monofónico que aparece, tanto en
inspiración, como espiración debe hacernos sospechar patología de la tráquea intratorácica, como traqueomalacia o compresión traqueal por un anillo vascular u
otra patología malformativa. No debemos
olvidar que los ruidos que se producen en
la nariz o en la faringe, también se transmiten al tórax y podemos interpretarlos
como secundarios a patología bronquial.
Pruebas complementarias básicas
En un niño con patología respiratoria
recurrente se deben realizar, al menos, unos
exámenes complementarios básicos que
deberían incluir: una Rx de tórax simple,
un hemograma con contaje de eosinófilos
y una IgE total (estos últimos podrían ayudarnos a valorar los factores de riesgo de
continuar con asma(16). En niños un poco
más mayores puede ser útil realizar unas
pruebas cutáneas para neumoalérgenos,
que nos ayudarán a comprobar si el niño
tiene o no sensibilización a determinados
alérgenos ambientales. Unas pruebas positivas apoyarían el diagnóstico de asma y
nos ayudarían a establecer unas normas de
evitación alergénica, pero unas pruebas alér-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 80
80
gicas negativas no invalidan en absoluto el
diagnóstico de asma. La radiografía de tórax puede mostrar zonas de atelectasia o de
atrapamiento aéreo, que nos obligarían descartar patología bronquial localizada, como
la existencia de un cuerpo extraño o de alguna compresión bronquial. Los niños con
asma suelen tener una radiografía de tórax
normal, aunque no es raro encontrar hiperinsuflación pulmonar durante las crisis
o en cualquier momento, atelectasias o infiltrados secundarios a tapones de moco.
La zona que con más frecuencia se encuentra afectada es el lóbulo medio derecho. En los niños con aspiración de cuerpo extraño solemos encontrar signos indirectos, como atrapamiento localizado, en
la mayoría de las ocasiones el cuerpo extraño es radiotransparente. Se debe valorar
cuidadosamente el contorno cardiovascular, por ejemplo un arco aórtico derecho
debe hacer sospechar un anillo vascular u
otra compresión vascular.
Hoy día es muy sencillo obtener una
medición de saturación de oxígeno mediante pulsioximetría. Los niños con asma
o sibilancias recurrentes deben tener una
saturación de oxígeno normal, excepto en
las crisis importantes. Si encontramos una
disminución persistentemente disminuida debemos descartar cardiopatía o afectación pulmonar parenquimatosa.
Estudios que podemos realizar para el
diagnóstico diferencial en el niño con
sospecha de sibilancias de causa
atípica
Una vez que sospechamos que estamos
ante un niño con una causa atípica de sibi-
J. R. Villa Asensi, et al.
lancias, debemos realizar más pruebas complementarias que nos ayuden a llegar al
diagnóstico. Estas pruebas deben estar dirigidas a las patologías concretas que sospechemos de acuerdo a la clínica y exploración física del paciente. Cuando hablamos de niños, debemos ser especialmente
precavidos y valorar siempre la relación
riesgo/beneficio de cualquier prueba antes
de realizarla.
Las pruebas más útiles son el ionotest,
para descartar fibrosis quística; estudio inmunológico, para descartar inmunodeficiencias, el esofagograma en niños con sospecha de anillo vascular; la TC de alta resolución para la valoración del parénquima pulmonar; la resonancia magnética,
para el estudio de las masas mediastínicas,
de las malformaciones pulmonares congénitas, como el secuestro pulmonar y de
las malformaciones vasculares mediastínicas.
La fibrobroncoscopia (FBC) nos permite explorar la vía aérea de forma sencilla y segura. En vez de tener que estar especulando sobre la posibilidad de que un
paciente tenga una alteración funcional
de la vía aérea (laringo o traqueomalacia)
o una compresión traqueobronquial, podemos visualizar el problema directamente. La FBC está indicada en la mayoría de
los lactantes o niños preescolares con respiración ruidosa o sibilancias de causa
inexplicada. La broncoscopia puede servir
en el diagnóstico de cuerpos extraños no
sospechados previamente (aunque su extracción deba realizarse con broncoscopia
rígida(17), colapso dinámico de la vía aérea,
compresión traqueal, bronquial extrínse-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 81
81
Cómo se diagnostica el asma
ca y lesiones intrínsecas, tales como estenosis bronquial que pueden producir sibilancias(18,19). Es importante realizar una FBC
en todo paciente con sibilancias en el que
se haya descartado asma o fibrosis quística y no responda bien al tratamiento. En
una serie reciente de 30 niños de menos de
18 meses con sibilancias recurrentes de causa no clara, la broncoscopia demostró anomalías de la vía aérea en el 57% de los niños, siendo éstas más frecuentes en los menores de 6 meses(20). El lavado broncoalveolar puede ser útil en la investigación de
los síntomas respiratorios recurrentes asociados a reflujo gastroesofágico, con el estudio del índice de macrófagos cargados de
lípidos, que, aunque no es una prueba patognomónica, si es muy sugestiva de esta
patología(21). La combinación de edema
postglótico, de aritenoides y de cuerdas vocales tiene una sensibilidad del 75% y una
especificidad del 67%, y el edema postglótico asociado a cualquier otra anomalía de
cuerdas o ventrículo laríngeo un valor predictivo positivo del 100%(22).
Las pruebas de función pulmonar son
difíciles de realizar en lactantes y niños
preescolares no colaboradores. Por este motivo se utilizan, fundamentalmente, para
estudios de investigación. Se están desarrollando métodos que pueden ayudarnos
de forma más sencilla a diagnosticar la obstrucción y su respuesta al tratamiento
broncodilatador o para valorar la existencia de hiperreactividad bronquial en niños
no colaboradores.
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20. Schellhase DE, Fawcett DD, Schutze GE, Lensing SY, Tryka AF. Clinical utility of flexible
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21. Colombo JL, Hallberg TK. Pulmonary aspiration and lipid-laden macrophages: in
search of gold (standards). Pediatr Pulmonol 1999; 28:79-82.
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110:1560-2.
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Tratamiento del asma
S. Liñán Cortés, A. Moreno Galdó, S. Gartner
Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.
Hospital Universitario Materno Infantil. Vall d’Hebron. Barcelona
RESUMEN
La definición de asma ha ido incrementando su complejidad con el transcurso de los años, al constatarse una serie de complejos mecanismos inmunológicos y celulares.
Las actuales directrices para el tratamiento del asma, se encuentran definidas en las principales guías para el control y manejo de esta enfermedad.
Dichas guías ofrecen una serie de recomendaciones orientativas, remarcando un enfoque escalonado basado en un método sencillo como es la valoración clínica de la intensidad del asma.
En este trabajo se exponen los fármacos disponibles en este momento, las
vías y dispositivos de administración de los mismos y sus recomendaciones,
así como una serie de nuevas estrategias.
Se insiste en las medidas higiénico ambientales y en los problemas que genera el mal cumplimiento del tratamiento.
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84
INTRODUCCIÓN
La definición de asma ha ido incrementando su complejidad con el transcurso de los años, al constatarse la participación de una serie de mecanismos celulares e inmunológicos. Se acepta como
asma, “la inflamación crónica de las vías
aéreas en la que desempeñan un papel destacado determinadas células y mediadores. Este proceso se asocia a la presencia de
hiperrespuesta bronquial que produce episodios recurrentes de sibilancias, disnea,
opresión torácica y tos, particularmente
durante la noche. Estos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor
grado de obstrucción al flujo aéreo a menudo reversible de forma espontánea o con
tratamiento”.
La base del proceso asmático se apoya
sobre todo en la persistencia crónica de un
tipo de inflamación caracterizada por la
presencia de linfocitos Th0 y Th2, eosinófilos y mastocitos. Exiten dos tipos de
fenómenos fundamentales que caracterizan el asma:
• Hiperrespuesta bronquial. Cuando un
agente desencadenante (estímulo físico, químico o biológico) actúa sobre
las terminaciones nerviosas de las vías
aéreas y pone en marcha los mecanismos celulares de la respuesta asmática,
se produce una contracción del músculo liso bronquial que provoca la obstrucción de la vía aérea.
• Inflamación. Se trata de un proceso
complejo y multifactorial, de instauración más lenta pero que se asocia al
anterior. Las células inflamatorias li-
S. Liñán Cortés, et al.
beran unas sustancias conocidas como
mediadores de inflamación lo que se
traducirá en un aumento de la secreción de moco, edema o hinchazón de
la mucosa. La persistencia de la inflamación será lo que a la larga perpetúe
la sintomatología del paciente, y la utilización de la palabra crónica.
Aunque el control de estos fenómenos
conlleva su reversibilidad si bien no total,
sí que consigue una evidente mejoría clínica. En el asmático la presencia de síntomas es el reflejo directo de la inflamación
bronquial.
Las actuales directrices para el tratamiento del asma se encuentran definidas
en las principales guías para el control y
manejo de esta enfermedad(1-3). Sus objetivos (Tabla 1), tienen como meta principal permitirles una satisfactoria calidad de
vida. Todas las guías de que disponemos,
ofrecen una serie de recomendaciones
orientativas sobre el tratamiento del asma,
con un enfoque escalonado basado en un
método sencillo como es, la valoración clínica de la intensidad del asma. Según publicaciones recientes(4), el utilizar los fármacos de acuerdo con la sintomatología
asmática en cada paciente, parece un principio intuitivamente razonable, ya que
equilibra los riesgos de los efectos secundarios frente a sus beneficios potenciales.
El sistema de clasificación según la intensidad, establece fundamentalmente dos
categorías de asma: el asma episódica y
el asma persistente (Tabla 2). Ambas se subdividen a a su vez en otras dos categorías; por un lado el asma episódica ocasional y el asma episódica frecuente y por otro
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85
Tratamiento del asma
TABLA 1 . Objetivos del tratamiento
del niño asmático.
1. Controlar los síntomas de asma
2. Prevenir la aparición de
exacerbaciones
3. Mantener la función pulmonar lo
más cercana posible a la normalidad.
4. Conseguir que el sujeto afecto, pueda
efectuar una actividad física normal,
incluyendo el ejercicio
5. Evitar al máximo los efectos
secundarios de la medicación
6. Prevenir el desarrollo de una
obstrucción al flujo aéreo irreversible
7. Prevenir la mortalidad.
el asma persistente valorada en moderada
o grave. Se basa principalmente en las manifestaciones clínicas y las diferentes categorías se utilizan como umbral para la
introducción de los llamados fármacos
controladores. Los síntomas diurnos, despertares nocturnos, necesidad de B2-adrenérgicos y la valoración de la función pulmonar, constituyen las variables ponderadas, si bien algunos autores han señalado el hecho de que los síntomas que el
paciente explica, en nuestro caso las familias y las pruebas objetivas de obstruc-
TABLA 2. Clasificación del asma en función de la gravedad del proceso.
ASMA EPISODICA OCASIONAL
- Episodios de pocas horas o días de
duración, menos de una vez cada 10-12
semanas
- Máximo 4-5 crisis por año
- Asintomático en la intercrisis, con
buena tolerancia al ejercicio
Características funcionales:
- Exploración funcional respiratoria
normal en la intercrisis
- FEM o FEV1 superior al 80% del
predicho
- Variabilidad en los valores del FEM
menor del 20%
ASMA EPISODICA FRECUENTE
- Episodios menos de una vez cada 5-6
semanas (máximo 6-8 crisis/año)
- Sibilancias a esfuerzos intensos
- Intercrisis asintomáticas
Características funcionales:
- Normal en la intercrisis
- FEM o FEV1 superior al 80% del
predicho
- Variabilidad del FEM menor del 20%
ASMA PERSISTENTE MODERADA
- Síntomas leves en la intercrisis.
- Reagudizaciones más de una vez cada
4-6 semanas
- Sibilancias a esfuerzos moderados
- Necesidades de β2-agonistas
Características funcionales:
- FEM o FEV1 superior al 70% del
predicho
- Variabilidad del FEM entre el 20-30%
ASMA PERSISTENTE GRAVE
- Síntomas continuos
- Reagudizaciones frecuentes
- Uso frecuente de β-2 adrenérgicos (más
de 3 veces por semana)
- Síntomas nocturnos frecuentes
- Actividades físicas limitadas por los
síntomas. Sibilantes a esfuerzos
mínimos
Características funcionales:
- FEM o FEV1 inferior al 70% del
predicho
- Variabilidad del FEM superior al 30%
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86
ción de la vía aérea se disocian con facilidad(5).
Algunos autores establecen una crítica
a estas guías al revelar un desacuerdo entre los propios especialistas, señalando una
escasa concordancia a la hora de clasificar
la intensidad del proceso(6), recomendando estudios de fiabilidad sobre la forma en
que estas directrices deben aplicarse de forma homogénea por todos.
En el terreno del asma infantil, estos
parámetros están condicionados por la
edad de nuestros pacientes(7). En los niños
de menos de 6 años, la clasificación lógicamente se basa de forma casi exclusiva en
la sintomatología, ya que por debajo de
esta edad es prácticamente imposible llevar a cabo controles de la función pulmonar con garantías. Con ello se intenta conseguir un control más rápido de la enfermedad al iniciar el tratamiento en el escalón más adecuado a cada uno de ellos.
No obstante el especialista tiene en todo
momento la capacidad para poder variar
una determinada actitud terapéutica, según sea la situación del paciente. Es por
ello que el tratamiento del niño asmático es dinámico, disponiendo de un amplio
arsenal de fármacos.
Para poder alcanzar los objetivos marcados en el tratamiento del niño asmático, debemos apoyarnos en:
1. Diagnóstico correcto
2. Evaluación de la gravedad en cada paciente
3. El tratamiento farmacológico
4. Las medidas de control ambiental, dirigidas a evitar los posibles agentes desecadenantes
S. Liñán Cortés, et al.
5. La educación tanto del niño y de sus
padres como la de sus educadores
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
DEL ASMA
Aunque el asma no se cura con medicamentos, tal y como entendemos por
ejemplo, la acción de un antibiótico sobre una infección, lo que conseguimos es
la estabilización y control de la enfermedad, proporcionando al paciente una mejor calidad de vida, exenta de los vaivenes que producen los episodios de agudización.
En el tratamiento tanto del adulto
como en el niño con asma, se combinan
dos tipos de fármacos:
1. Fármacos dirigidos al tratamiento de la
manifestación aguda del proceso, es decir del broncoespasmo. Se conocen
como medicación sintomática o aliviadora, y están representados fundamentalmente por los broncodilatadores.
2. Fármacos dirigidos a conseguir el control de la enfermedad (medicación controladora), es decir a intentar mantener al paciente libre de síntomas. En
este grupo situamos la medicación antinflamatoria (corticoides, cromonas y
antileucotrienos).
Fármacos disponibles
Para una mejor comprensión tanto de
su empleo como de sus características, puede ser interesante dividirlas en varios grupos:
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 87
87
Tratamiento del asma
Broncodilatadores
Fármacos dirigidos a conseguir mantener abierta la vía aérea, proporcionando
un alivio rápido y eficaz de los síntomas
(tos, disnea, sibilantes, etc). Su administración provoca la relajación de la musculatura lisa bronquial y mejora la función
mucociliar, controlando la obstrucción
al flujo aéreo existente en los asmáticos.
Por su estructura farmacológica y por el lugar de su acción, podemos separarlos en:
B2-adrenérgicos o simpaticomiméticos y
anticolinérgicos. Existe un tercer grupo,
las metilxantinas, con una acción broncodilatadora más limitada.
• β2-adrenérgicos de acción corta (B2AC) (salbutamol, terbutalina, fenoterol) Son los
broncodilatadores de mayor utilización
(sobre todo los dos primeros) sea cual
sea la edad del paciente y constituyen
el tratamiento de elección, en los episodios de crisis asmática. Aunque pueden utilizarse por vía oral, la vía inhalatoria es sin dudas la de mayor eficacia
y con menores efectos secundarios. Su
acción se inicia a los pocos minutos de
su administración, con un efecto máximo entre los 10-15 minutos y con una
duración que no sobrepasa las 4-6 horas. Sus efectos secundarios son la aparición de temblores y cierta taquicardia.
Se aconseja su administración “a demanda”, es decir según las necesidades
del paciente en los momentos en que se
presentan los síntomas.
• β2-adrenérgicos de acción prolongada
(B2AP) (formoterol, salmeterol). Existen
actualmente dos fármacos B2-adrenérgicos de acción prolongada con un ini-
•
•
cio de acción no tan rápido como los
anteriores pero con una duración mucho más larga (10-12 horas). Las diferencias entre ambos fármacos son escasas. El formoterol, tiene un inicio de
acción más rápido (3 minutos) con un
efecto máximo a los 30-60 minutos similar al salbutamol. El salmeterol de
inicio algo más lento (10-20 minutos)
tiene también una acción similar al salbutamol a los 30 minutos. Debido a
este lento inicio no se aconseja utilizar
este último fármaco para el tratamiento de la sintomatología aguda. Los efectos secundarios de los B2AP son similares a los de acción corta.
Anticolinérgicos (bromuro de ipratropio)
Tienen un efecto broncodilatador de
menor potencia, precisando entre 30 a
60 minutos para alcanzar su efecto máximo, por lo que su empleo en las crisis agudas no es tan eficaz utilizando
de forma aislada. Tiene un efecto aditivo al utilizarlo junto a los B2, sobre
todo en las crisis de mayor gravedad(8).
Una revisión reciente(9) llevada a cabo
por la Librería Cochrane, pone en duda
su efecto sobre los sibilantes en los menores de dos años.
Metilxantinas (teofilina, aminofilina), Tienen un efecto broncodilatador limitado, por lo que son fármacos relegados a un segundo plano. Su exponente más conocido es la teofilina, fármaco con limitado efecto broncodilatador
y en el que se ha descrito una cierta acción antiinflamatoria, aunque por mecanismos no bien conocidos. Aunque
se pueden utilizar como tratamiento
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 88
88
S. Liñán Cortés, et al.
combinado acompañando a los corticoides inhalados (CI), nunca alcanzan
la efectividad de los B2AP. Además producen efectos secundarios con frecuencia (vómitos y naúseas).
Antiinflamatorios
Se incluyen en este grupo, una serie de
medicamentos dirigidos a combatir el componente inflamatorio del asma.
• Glucocorticoides, Son los fármacos antiinflamatorios de mayor eficacia y seguridad en el tratamiento del asma. Se
ha comprobado que, utilizados por espacio de un mes, disminuyen la inflamación bronquial y reducen de forma
paulatina la hiperrespuesta bronquial.
La vía de administración puede ser oral,
parenteral o inhalada, siendo esta última
la más recomendada cuando se trata de establecer un tratamiento estabilizador. El
empleo por vía oral, se reserva para los momentos de exacerbación, en forma de pautas de pocos días de duración y utilizando
siempre la menor dosis posible. La vía parenteral, queda reservada para su utilización en momentos críticos, con el paciente
ingresado.
Se ha atribuido a los glucocorticoides
inhalados (GCI) utilizados a largo plazo
un efecto hormonal sobre el eje hipotalámico-hipofisosuprarrenal, que puede
condicionar entre otras consecuencias, la
presencia de un cierto retraso del crecimiento. No obstante, cuando se utilizan a
dosis bajas estos efectos se minimizan. Se
trata de un efecto dosis dependiente que
debemos tener en cuenta, utilizando las
dosis más bajas posibles pero que al mis-
mo tiempo tengan una buena respuesta
terapéutica. Hemos de tener en cuenta
además que la curva dosis respuesta con
estos fármacos se aplana con el incremento
de la dosis, por lo cual a partir de unas ciertas dosis, que podríamos cifrar en 400
mg/día de budesonida o 200 mg/día de fluticasona, conseguimos aumentar los efectos secundarios pero no su efectividad.
No obstante para tranquilidad de todos,
la revisión GINA 2002, concreta los siguientes puntos: 1) En estudios incluyendo más 3.500 niños tratados durante 1-13
años, han alcanzado de forma constante la
talla adulta normal. 2) Los niños entre los
4 y los 10 años son más susceptibles que los
adolescentes. 3) No se ha demostrado un
efecto adverso sobre el crecimiento a la dosis de 100-200 mg inhalados. 4) El retraso
en el crecimiento es dosis dependiente. 5)
Existen diferencias entre los diferentes CI.
6) El asma no controlado puede afectar de
forma adversa al crecimiento. 7) Los cambios producidos por los CI en la velocidad
de crecimiento durante el primer año son
transitorios y no reflejan la talla final.
Los efectos locales cuando se utilizan
por la vía inhalada y a corto plazo, son casi
nulos: presencia muy ocasional de candidiasis orofaríngea, afonía y cierta tos irritativa en el momento de la administración.
Estos efectos se evitan con el empleo de las
cámaras de inhalación y enjuagándose la
boca después de su administración.
Se proponen para el empleo de los GCI
dos alternativas: o bien los iniciamos con
dosis elevadas (Tabla 3), para reducir estas
dosis en el momento en que consideremos
al paciente controlado o bien administra-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 89
89
Tratamiento del asma
TABLA 3. Etiología de NAC en edad pediátrica; estudio de Juvén et al(15) (año 2000).
Glucocorticoides inhalados
Dosis bajas
Budesonida
Hasta 200µg/día
Fluticasona
Hata 100 µg/día
Ciclosenide*
hasta 100 µg/día
Dosis medias
Entre 200-400 µg/día
Entre 100-250 µg/día
Entre 100-200 µg/día
Dosis altas
Más de 400 µg/día
Más de 250 µg/día
Más de 200 µg/día
* Próxima comercialización en nuestro país
mos dosis bajas y la regulamos hasta su
control. Esta última propuesta parece que
sería la más sensata atendiendo a las recomendaciones en cuanto a sus efectos secundarios, no obstante los grupos de expertos recomiendan el control rápido del
paciente para minimizar el riesgo de posibles exacerbaciones o el abuso de medicación de rescate.
• Cromoglicato sódico / Nedocromil sódico,
Son fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Su mecanismo de acción no
es bien conocido, aduciendose un efecto sobre macrófagos, mastocitos y eosinófilos. Su vía de administración es
la inhalada y sus efectos secundarios
mínimos. No todos los pacientes responden de igual forma a su administración, pudiéndose efectuar un ensayo terapéutico de 4-6 semanas para evaluarlo. Su eficacia es bastante menor
que la de los CI. Un reciente estudio(10)
efectuado en niños de 5 a 12 años se
decanta sin dudas hacia la utilización
de los CI. Por otro lado una de las revisiones Cochrane pone de manifiesto
que el nedocromil utilizado antes del
ejercicio, disminuye la gravedad y duración del broncoespasmo inducido por
el ejercicio.
•
Antileucotrienos. Son fármacos (montelukast), aprobados hace ya unos años
para su utilización en niños y cuyo mecanismo de acción se basa en el bloqueo de los leucotrienos (antagonistas
de los cisteinil-leucotrienos), sustancias que se consideran mediadores de
los fenómenos inflamatorios. Además
de su acción antiilflamatoria (menor
que la de los CI), tienen una cierta acción broncodilatadora , aunque también menor que la de los B2-agonistas,
que contribuye a los efectos positivos
de estos fármacos. Su efecto antiinflamatorio se complementa con el de los
CI ya que estos a la dosis utilizada habitualmente, no previenen la liberación de leucotrienos. El uso de los antileucotrienos permite en muchos casos una reducción de la dosis de los CI
e incluso su supresión si la evolución
es favorable.
Su única vía de administración es oral
en forma de comprimidos que el paciente
debe de masticar o deglutir en las preparaciones de dosificación más elevada, lo
que contribuye a mejorar el factor de cumplimiento. Actualmente disponemos de
una preparación en forma de granulado
para su utilización en niños más peque-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 90
90
ños. En general son bien tolerados, con pocos efectos secundarios: cefaleas e insomnio, descritos aisladamente.
Su papel en el tratamiento del asma, se
concreta en al tratamiento del asma leve
como alternativa a los GCI, como tratamiento combinado(11) con los GCI y en el
broncoespasmo inducido por el ejercicio(12).
Hay que hacer constar que existe aproximadamente un 40% de los pacientes que
no son respondedores al fármaco, sin poder predecir quienes serán.
Vías y dispositivos de administración
del tratamiento inhalado
Como ya hemos comentado, la vía inhalada es la que goza de un mayor predicamento, ya que permite la liberación del
producto directamente en el interior de la
vía aérea, consiguiendo unas concentraciones locales más elevadas, con un mayor efecto, acción más rápida y menores
efectos secundarios.
Los sistemas que utilizamos para la vía
inhalada, podemos agruparlos en tres grandes grupos: los inhaladores de dosis medida única, los preparados en forma de polvo seco y las soluciones para su administración mediante nebulizadores.
En general podemos considerar que la
edad del paciente será el principal factor
que condicionará la utilización de uno u
otro sistema. Mostramos en la tabla 4, un
cuadro orientativo del empleo de los dispositivos.
Inhaladores. Cámaras de inhalación
El fármaco se utiliza bajo la forma de
un inhalador presurizado de dosis me-
S. Liñán Cortés, et al.
dida (MDI), dotado de un mecanismo
valvular que se abre mediante presión o
en algunos modelos de reciente aparición, por la propia fuerza de la inspiración. Aporta una dosis conocida y siempre igual del producto, aunque se mantenga la presión sobre el mecanismo liberador.
Estos dispositivos precisan, sobre todo
en niños, de una perfecta coordinación
entre el momento en que se produce la
liberación del fármaco al efectuar la presión y el inicio de la inspiración profunda que es necesaria para conseguir un
buen deposito intrapulmonar del producto.
Con el fin de evitar los problemas derivados de una deficiente coordinación, se
diseñaron las cámaras de inhalación o cámaras espaciadoras, de las que en la actualidad existen diferentes modelos, variando logicamente su precio y efectividad. Las modernas están dotadas de mecanismos valvulares bidireccionales, que
permiten en la inspiración la toma del producto y en la fase espiratoria, expulsar el
aire al exterior (Aerochamber“, Babyhaler“, Nebuchamber“ y Optichamber“. Se
utilizan en niños muy pequeños. Las cámaras dotadas de boquilla y válvula unidireccional (Nebuhaler“, Volumatic“, Fisonair“), son utilizadas para niños más mayorcitos. Existe alguna pequeña cámara sin
válvula útil por su facilidad de transporte
(Ribujet“).
Se recomienda iniciar la inhalación tras
la pulsación del dispositivo, ya que el retarso en el incio disminuye la cantidad de
fármaco disponible en la cámara.
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91
Tratamiento del asma
TABLA 4. Utilización de los dispositivos en función de la edad del paciente.
Edad
Niños menores de 4 años
Niños entre 4 y 6 años
Mayores de 6 años
Mecanismo de elección
Cámara espaciadora con
mascarilla y doble válvula
Cámara espaciadora de válvula
única y con pieza bucal
Inhaladores de polvo seco
MDI actuados por la inspiración
Cámara espaciadora de válvula
única y con pieza bucal
Dispositivos en polvo seco
Recientemente, han aparecido en el
mercado sistemas de inhalación en forma
de polvo seco. Tienen como principal ventaja la ausencia de propelentes, permitiendo una inhalación y un depósito pulmonar más eficaz del producto. Incluyen una
resistencia moderada al flujo aéreo que requiere por parte del usuario generar un flujo inspiratorio de al menos 30-50 L/m, lo
que permite liberar la dosis del fármaco.
Este umbral tiene como finalidad que
se alcance un flujo útil para generar una
fracción de finas partículas (< 5 micras) clínicamente eficaces.
No se aconseja la utilización de estos
dispositivos en niños menores de 5-6 años,
debido a la necesidad de generar el flujo
inspiratorio mencionado, aunque. no requieren coordinación entre la inspiración
y la administración del fármaco. En el mercado se encuentran fundamentalmente
bajo tres formas: el sistema accuhaler“ y el
sistema turbuhaler“ (multidosis) y el diskhaler“ (monodosis), todos ellos de efectividad similar. Actualmente disponemos en
el mercado de un nuevo sistema de inhalador en polvo seco (Novolizer“)
Alternativa
Nebulizador con
mascarilla
Nebulizador con
mascarilla
Nebulizador con
mascarilla
El depósito pulmonar de fármaco que
se consigue con estos sistemas, casi llega a
duplicar el conseguido con el sistema MDI.
Nebulizadores
Son aparatos caros, desprecian una gran
cantidad de medicación y además son incómodos de utilizar. No obstante, son el
sistema más utilizado para la administración de medicación broncodilatadora en
las unidades de urgencias, sobre todo cuando se trata de niños de corta edad, en los
que la colaboración en los momentos críticos se encuentra comprometida.
Tratamiento combinado
En el control de cualquier enfermedad
crónica, suele ser necesario en ocasiones
recurrir a asociaciones de fármacos con
propiedades diferentes, pero que al administrarse de forma conjunta pueden potenciar los efectos aislados de cada uno.
Queremos insistir en esta apartado como
paso previo al comentario de las pautas actuales, ya que como comprobaremos más
adelante, gozan en la actualidad de un lugar preminente en las pautas de tratamiento
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92
Recordemos que los glucocorticoides
(GC) penetran en la célula por difusión pasiva, sin necesidad de acoplamiento a un
receptor de membrana, como ocurre con
los B2-adrenérgicos. Su receptor se encuentra ubicado en el citoplasma y es un
factor de transcripción nuclear, es decir
una proteína que al unirse al GC es capaz
de traslocarse al núcleo, interaccionar con
el ADN e iniciar la transcripción genética.
A partir de los años 90, se inicia la generalización del uso de los B2AP, aunque
en aquellos momentos su empleo no esta
exento de los temores a sus posibles efectos negativos(13). Hoy en día conocemos
que los B2AP pueden potenciar los efectos
de los GCI a través de dos vías diferentes:
por un lado los B2AP contribuyen a la activación de los receptores de GC por lo cual
este se trasloca al nucleo con mayor facilidad y a dosis menores y por otro lado,
multiplican lo efectos que los GC ejercen
de forma individual sobre las células inflamatorias(14).
Cuando el control del asma no alcanza el nivel óptimo y el paciente precisa dosis frecuentes de medicación de rescate,
podemos plantearnos dos posibilidades: 1)
El aumento de la dosis de CI que el paciente estaba tomando. Ya hemos comentado anteriormente que la curva dosis respuesta en el caso de los CI no es lineal, sino
que en un momento determinado por mucho que aumentemos la dosis sólo conseguimos aumentar los efectos secundarios pero no la eficacia. 2) En la actualidad
se ha demostrado que el añadir a los CI,
dosis de B2AP, en terapia combinada aditiva, es más eficaz que el aumento aislado
S. Liñán Cortés, et al.
de la dosis de CI. No se contempla el empleo de los β2 como monoterapia, ya que
no constituye una indicación valida(15).
Estudios efectuados en niños, apoyan
la idea de que el añadir salmeterol a los GCI
no sólo mejoran los parámetros de función
pulmonar (FEV1) sino también los parámetros clínicos sobre todo cuanto más grave es el asma(16). Idénticos resultados se obtienen con la asociación de formoterol a la
budesonida(17). Otros autores(18) demostraron la eficacia de la asociación de ambos
fármacos frente al aumento aislado de los
CI, con los riesgos que ello comporta.
Se han emitido algunas opiniones contrarias al empleo de este tipo de asociación,
pero todas ellas han sido rebatidas por los
estudios llevados a cabo. De entre ellas destacamos: 1) El empleo de β2-agonistas comporta el fenómeno de la tolerancia, que
disminuye la respuesta broncodilatadora. Se ha demostrado que este hecho no
tiene un efecto clínico relevante en las crisis. 2) El empleo de la combinación atribuye a los GC la capacidad de poder revertir la perdida de sensibilidad de los b2agonistas, al aumentar la síntesis de receptor b2 cuya presencia en la superficie
de las células disminuye de forma paralela al desarrollo de tolerancia.
Es importante concretar que la administración de estos fármacos se forma asociada empleando un solo mecanismo de
administración, ya sea en forma de MDI o
bien en forma de polvo seco, contribuyen
de forma extraordinaria a mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte de los
pacientes, ya que simplifica la forma de
efectuar el mismo.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 93
Tratamiento del asma
En resumen, las guías internacionales
basadas en la evidencia sobre el tratamiento del asma en los niños y en el adulto, recomiendan el empleo regular de B2AP
(salmeterol, formoterol), como parte del
tratamiento complementario al de los CI
cuando estos no llegan a controlar el
asma1, al demostrase más eficaz que el aumentar la dosis CI de forma aislada
Otra forma de asociación es la combinación de los GCI con los anaagonistas de
los leucotrienos (ALT). Ya que lo primeros
no parecen afectar a la síntesis y liberación
de los últimos, en principio podría parecer que la combinación de ambos fármacos puede constituir una opción valorable
en el tratamiento del asma con respeusta
incompleta al tratamiento exclusivo con
GCI11. La adición de 5 mg de montelukast
al tratamiento de base con GCI en niños
entre los 5 y los 12 años, frente a placebo
ha demostrado su eficacia. Recientemente han surgido estudios que sugieren una
posible acción en niños menores de dos
años(19).
Manejo del paciente asmatico
La clasificación propuesta ha sido difundida en multiples ocasiones, centrandola en cuatro apartados. Cada uno de
ellos lleva implicito un determinado tratamiento que variará en fucnión del grado de control conseguido (Tabla 5). El tratamiento que proponemos se concreta en:
Asma Episódica Ocasional
Todos los autores están de acuerdo en
que el único tratamiento que se recomienda en estos casos es el empleo de los
93
b2-agonistas de AC administrados a demanda. El nivel de evidencia se establece
en el nivel A para pacientes > 12 años, nivel B para los de 5-12 años y nivel D para
los menores de 5 años. No existe una clara evidencia de un beneficio ni de perjuicio entre utilizarlos a demanda o de forma
pautada (Por ejemplo cada 6 horas). Es fundamental valorar su grado de utilización,
ya que su empleo frecuente es índice de
un pobre control del asma.
Asma Episódica Frecuente
En este escalón se ha demostrado en
múltiples publicaciones, que los GCI constituyen el tratamiento preventivo de elección. El momento de su introducción ha
sido bien establecido, existiendo una clara evidencia de que los pacientes que requieren el empleo de B2AC entre dos o tres
veces por día, deberían ser tratados con CI,
aunque hemos de hacer notar que pacientes con menores requerimientos de
B2AC también se pueden beneficiar de
ellos.
La dosis inicial debe de ser la apropiada para sla sintomatología. En niños se establece en este escalón la utilización de dosis bajas: 200 mcg/día de BUD o su equivalente en fluticasona 100 mcg/12h. Inicialmente debemos utilizarlos cada 12 horas, y posteriormente podemos considerar
la dosis única diaria según el grado de control alcanzado.
Como alternativas a utilizar en este escalón disponemos de:
- Antileucotrienos. Debemos considerar
su empleo en lugar de los CI, en los casos en que estos no puedan emplearse:
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94
S. Liñán Cortés, et al.
TABLA 5. Tratamiento escalonado del
asma infantil.
ASMA EPISODICA OCASIONAL
β2-agonistas de AC, utilizados a
demanda.
ASMA EPISODICA FRECUENTE
β2-agonistas de AC, utilizados a
demanda.
Glucocorticoides inhalados a dosis
bajas
Considerar como alternativas:
- Antileucotrienos
- Cromonas
(No se aconseja la utilización
aislada de B2AP)
ASMA MODERADA PERSISTENTE
β2-agonistas de AC, utilizados a
demanda
Glucocorticoides inhalados a dosis
medias
Considerar la introducción de la
terapia combinada con:
- B2AP
- Antileucotrienos
ASMA GRAVE PERSISTENTE
B2-agonistas de AC, utilizados a
demanda
Glucoorticoides inhalados a dosis
elevadas
Glucoorticoides inhalados más B2AP
Glucoorticodes inhalados más
antileucotrienos
Teofilina de liberación lenta
Tandas de corticoides orales si el
control es insuficiente
mal cumplimiento, técnica inhalatoria
defectuosa, efectos secundarios en vías
altas y cuando exista un componente de
broncoespasmo inducido por el ejercicio.
-
Cromonas. Aparte del inconveniente de
su frecuente dosificación, el cromoglicato ha demostrado una eficacia similar al placebo en niños y el nedocromil
se ha mostrado eficaz sólo por encima de los 5-12 años.
- No se aconseja el empleo aislado de los
B2AP como primera línea de tratamiento.
- Los antihistamínicos y el ketotifeno se
han demostrado ineficaces.
Como medicación de rescate debemos utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para los
mayores de 12 años y B entre los 5-12 años).
Asma Moderada Persistente
En los niños menores de 4 años, podemos utilizar los CI aislados (evidencia A) a
dosis medias: budesonida (400 mcg/día) y
fluticasona (200-250 mcg/día). Si no se consigue el control del paciente, podemos intentar el tratamiento combinado con montelukast a la dosis de 4 mg/día (evidencia B).
En los niños de más de 4 años existen
varias alternativas:
- GCI a dosis medias: budesonida (400
mcg/día) o fluticasona (200-250 mcg/día)
(evidencia A)
- Tratamiento combinado con CI (bud,200
mcg/día o fluticasona 100 mcg/día) más
B2 AP (evidencia B para los < 12 años y
evidencia A para los >12 años)
- Tratamiento combinado con CI a las
mismas dosis más antileucotrienos (evidencia B)
Como medicación de rescate debemos
utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para
los mayores de 12 años y B entre los 5-12
años).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 95
Tratamiento del asma
Asma Grave Persistente
En los niños menores de 4 años, tilizar
los CI a dosis elevadas (budesonida 400-800
mcg/día o fluticasona 250-500 mcg/día)
(evidencia A)
En los niños mayores de 4 años, utilizar
los GCI (budesonida 800 mcg/día o fluticasona 500 mcg/día más B2) (evidencia B).
En todos los casos debemos considerar
la introducción del montelukast a partir
de los dos años (evidencia B) o teofilinas
de acción retardada (evidencia C)
Ante la persistencia de la falta de control, puede ser necesaria la utilización de
tandas de corticoides orales, en ciclos cortos hasta conseguir la estabilización del paciente, sobre todo en las fases iniciales del
tratamiento.
Como medicación de rescate debemos
utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para
los mayores de 12 años y B entre los 5-12
años).
Recomendaciones
Los pacientes pueden presentarse con
parámetros o síntomas que pertenezcan a
dos categorias. Hemos de elegir siempre la
que consideremos de mayor gravedad. Ello
nos dará en función de la medicación que
establezcamos una idea global del nivel de
importancia de la enfermedad.
Ya que el asma es una entidad que evoluciona en el tiempo, la catalogación debemos plantearnosla como un hecho no
inmóvil, sino que en función del nivel de
control que manifieste el paciente, el tratamiento variará.
Con este fin, efectuaremos revisiones periódicas del tratamiento una vez se haya con-
95
seguido la estabilización del proceso, disminuyendo de forma progresiva la medicación utilizada cada 3 meses, hasta conseguir
la utilización de las mínimas dosis posibles.
Algunos autores aconsejan suspender
el tratamiento de base tras un período libre de síntomas no inferior a los 6 meses.
Nuevas estrategias
Tradicionalmente los pacientes reciben
una dosis fija de tratamiento de base, dosis que revisamos de forma periódica. Se
han propuesto una serie de pautas de autoregulación, dirigidas a los pacientes asmáticos (niños mayorcitos y adultos). El
tratamiento que se ha establecido de base,
fundamentalmente en pacientes sometidos a terapia combinada debe incrementarse en los momentos de agravamiento y
posteriormente reducirse hasta un nivel
compatible con el mantenimiento de un
control eficaz del paciente. La mayor comodidad en la administración de los preparados actuales, el rápido inicio de su efecto y la mejoría que establecen en la cumplimentación, facilitan esta opción terapéutica. No obstante los parámetros que
se consideran útiles en la toma de decisión
del cambio de dosis, (necesidades de B2
agonistas superiores 3 veces al día en dos
días consecutivos y los despertares nocturnos), tienen para nosotros una cierta
dificultad de apreciación, ya que en el caso
de los niños son las familias las que deben
reconocer los síntomas y no el propio paciente, como ocurre con los adultos. Este
sistema de dosis ajustable, tiene como finalidad el no infratratar a los pacientes en
fases de inestabilidad y evitar un sobre-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 96
96
tratamiento en los momentos en quer por
el contrario el paciente se encuentra estable. El programa SAMS, llevado a cabo
con budesonida/formoterol, demuestra la
eficacia de esta estrategia frente a la dosificación fija(20).
INMUNOTERAPIA
El abuso de forma injustificada que en
ciertos medios se ha hecho de este tipo de
medicación, ha contribuido en gran manera a mantener un cierto escepticismo sobre su eficacia. Al mismo tiempo hemos
de tener en cuenta que se trata de un tipo
de tratamiento de un valor económico elevado, molesto en algunas de sus formas de
administración y en ocasiones peligroso
por sus posibles reacciones adversas.
Las indicaciones generales, las podemos concretar en los siguientes puntos:
- Pacientes mayores de 4 años
- Pacientes monosensibilizados (fundamentalmente a polenes)
- Asma episódica frecuente o asma persistente moderada
- Pacientes en los que las medidas de
control ambiental y un tratamiento farmacológico correcto no permitan controlar la enfermedad.
Pensamos que este tipo de tratamiento no debe ser utilizado de forma aislada
sino acompañando a un tratamiento antiinflamatorio que se ha demostrado de
una elevada eficacia.
De aparición más reciente, existen unas
formas orales de aplicación sublingual, que
reducen las molestias que dicho trata-
S. Liñán Cortés, et al.
miento puede ocasionar, pero que requieren su administración diaria y cuidadosa.
MEDIDAS HIGIÉNICO AMBIENTALES
Dentro de los diversos aspectos del tratamiento del niño asmático, un papel tan
o más importante que la utilización de los
fármacos lo constituyen las medidas higiénico ambientales dirigidas a evitar la
participación de una serie de factores considerados como desencadenantes o favorecedores de la aparición de las exacerbaciones asmáticas. Dichos factores estimulan la reacción inflamatoria bronquial.
En los consensos más recientes se pormenorizan la utilidad de las medidas ambientales dirigidas contra los ácaros(1,21).
Se calcula que en nuestro país, más de
un millón de personas padece una alergia
desencadenada por los ácaros del polvo
doméstico, principales desencadenantes
del asma alérgica (53%). En las zonas costeras, Cantábrico, Mediaterráneo y Canarias el género Dermatophagoides (pteronissimus y farinae) son los de mayor prevalencia. En climas más secos y con oscilaciones térmicas más acusadas su supervivencia es más problemática. La mayoría
de los alérgenos son enzimas proteolíticas
relacionadas con el proceso digestivo de
los ácaros. Es por ello que las partículas fecales son el transporte de la mayoría de los
alérgenos(22). Se ha publicado que concentraciones superiores a 100-200 ng/g de polvo se pueden considerar como de riesgo
para desarrollar una sensibilización alérgica y por encima de los 10 mg constitu-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 97
97
Tratamiento del asma
yen un factor de riego para el desencadenamiento de una crisis asmática aguda. La
exposición a esta concentración en los primeros años de la vida, multiplica por cuatro el riesgo de desarrollar asma.
Pocos estudios se han dirigido a evaluar la eficacia de las medidas ambientales tanto en la prevención primaria (antes
de la sensibilización), como en la secundaria (antes de la aparición de los síntomas) o terciaria (una vez la enfermedad se
ha establecido). Algunos autores defienden su efectividad frente a otros que no
encuentran diferencias en el desarrollo de
la sensibilización(23).
No obstante, aunque no se ha podido
concretar la utilidad real de las medidas
ambientales, pensamos que dichas medidas pueden y deben ser recomendadas. Dichas medidas pueden incluir una serie de
medidas físicas: modificadores de la humedad y temperatura ambiental, fundas
impermeables y una serie de medidas químicas utilizando desnaturalizadores del
alérgeno y los acaricidas. Para algunos autores el empleo de estas medidas químicas
puede ser perjudicial para el propio paciente(24) (Tabla 6).
Por lo que respecta a la sensibilización
a Alternaria, existen pocas evidencias de
que las medidas preventivas como dicho
hongo pueda mejorar el control del paciente asmático.
Los pájaros y los animales domésticos
de pelo, utilizados en muchas ocasiones
como mascotas, desprenden productos que
son potencialmente alergénicos. La medida más eficaz es separarlos del entorno del
paciente, no obstante hemos de recordar
TABLA 6. Principales medidas de
control frente a los ácaros de polvo
doméstico
- Evitar las alfombras
- Evitar el empleo de mantas de lana,
edredones y almohadas de plumas,
difíciles de
- Lavar
- Utilizar fundas especiales para el
colchón y la almohada, que actuaran
como sistemas de barrera frente a
ellos.
- Lavar la ropa de cama en agua a
temperaruras superiores a los 50º, por
lo menos cada 15 días.
- Retirar del entorno del niño, los
peluches, alfombras. moquetas y
cortinas. En general todo cuanto
pueda acumular o retener el polvo.
- Lavar con frecuencia la ropa de la
cama a temperaturas de unos 65
grados.
- Utilizar el aspirador o paños humedos
para efectuar la limpieza de la casa.
- Secar la ropa al sol si es posible.
- Reducir al máximo la humedad. Evitar
los humidificadores
- Mantener en el dormitorio un
ambiente seco y ventilado
que transcurre un período de tiempo prolongado antes que el paciente experimente una franca mejoría, sobre todo con los
gatos. Al igual que las anteriores medidas,
existen pocas evidencias de su resultado.
En los casos de sensibilización a pólenes, el paciente debe ser informado sobre
las épocas en que tiene lugar la polinización, con el fin de limitar en lo que se pueda las actividades al aire libre en los lugares en que crezcan dichas plantas.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 98
98
La práctica del deporte es fundamental en la educación del niño. Debemos de
ser conscientes de que una buena forma
física, tendrá una clara repercusión sobre
los factores psicológicos anteriormente citados.
Existen muchos deportistas de élite que
son asmáticos y el niño o niña debe conocer este hecho. En la actualidad el COI
(Comité Olímpico Internacional) admite
la mediación para el asma, siempre que
este avalada por un especialista. En un primer momento el deporte, puede ocasionar
la aparición de ciertos síntomas asmáticos
(tos y sibilancias). Un buen calentamiento, el evitar efectuar el ejercicio a temperaturas muy bajas y la administración previa de medicación, permiten la práctica de
la mayoría de los deportes.
Apoyo psicológico
El asma es una enfermedad que a la larga comporta en las familias y en los pacientes una actitud de rechazo frente a ella,
que puede llegar a provocar en los pacientes especialmente predispuestos una
sensación de ansiedad o depresión que
conlleva problemas de relación con su entorno, con interferencias tanto en su evolución como en su control.
En los niños, la risa, el llanto y el grito
por ejemplo, pueden precipitar o agravar
el asma, limitando su actividad. La sensación de ahogo puede producir un cierto
grado de ansiedad que agrava una crisis asmática.
En otras ocasiones esta actitud de rechazo, comporta un cierto “pasotismo”
que apoya el descontrol anárquico, refle-
S. Liñán Cortés, et al.
jado en el comportamiento no sólo a nivel familiar sino y de manera importante
en el ambiente escolar.
EDUCACION DEL PACIENTE CON
ASMA
Es especialmente importante que el paciente pueda conocer todo lo relacionado
con la enfermedad: en qué consiste, cómo
se presenta, agentes desencadenantes y sobre todo reconocer el inicio de una crisis
y saber como actuar.
Conocer los medicamentos que anteriormente hemos comentado, medicación
de “alivio o rescate” y el momento idóneo de su utilización, siguiendo los planes de autocontrol especificados por el
especialista, aseguran el control de la enfermedad. No obstante hemos de tener
en cuenta que cuando el uso de este tipo
de medicación es muy frecuente puede
indicarnos que el asma esta siendo mal
controlada y deberá modificarse por parte de médico el tratamiento de base que
efectúa el paciente.
La monitorización del FEM (pico de flujo máximo espiratorio), traduce de forma
aproximada el grado de obstrucción bronquial. Conocer el máximo valor del paciente en circunstancias normales y el valor que presenta en un momento de exacerbación, permite que el paciente actúe
siguiendo los planes establecidos. Si tomamos el valor máximo como el 100%,
cuando el paciente presenta unos valores
entre el 80 y el 100% no existen problemas, si los valores se encuentran entre el
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 99
99
Tratamiento del asma
60 y el 80% debe tomar medicación y si
están por debajo del 60% debe consultar
con su médico.Un estudio reciente llevado a cabo por la Librería Cochrane, comparando el control del paciente mediante la observación del FEM o de los síntomas, concluye en que ambos sitemas tienen una eficacia similar, si bien se constató un menor número de visitas a urgencias al monitorizar el FEM.
El sistema ideal es consensuar los planes de autocontrol con la familia y el paciente, haciéndolos fáciles y comprensibles. Deben incluir el tratamiento de base
que establezcamos, el empleo de la medicación de alivio y sobre todo cuando debe
solicitar ayuda médica. La tarjeta con diferentes zonas de color (sistema del semáforo) es el más utilizado
PROBLEMAS QUE GENERA UN MAL
CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
Los medicamentos expuestos, de efectividad confirmada por amplios estudios
y administrados en sus diferentes formas,
fallan estrepitosamente si el paciente no
muestra una buena adherencia al tratamiento. En el asma, este apartado alcanza
una gran importancia. El factor de mayor
importancia en este punto, está sin lugar
a dudas ocasionado por el hecho de que
los pacientes pasan períodos más o menos
prolongados en que se encuentran libres
de síntomas.
La simplificación tanto en número
como en horario de los medicamentos a
utilizar, puede mejorar la adherencia de
forma evidente.
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 101
Control del asma
N. Cobos Barroso, A. Moreno Galdó, S. Gartner
Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.
Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona
RESUMEN
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas que se
caracteriza por una gran prevalencia en la infancia, que ha experimentado a lo
largo de los últimos 50 años una serie de avances terapéuticos que han permitido mejorar, de manera evidente, la calidad de vida de nuestros pacientes.
Con la aparición de diversas guías nacionales e internacionales (GINA)
para el manejo del asma, se indican una serie de parámetros que definen el
concepto de “control de la enfermedad” y afirman que éste debe ser nuestro
objetivo.
Disponemos de instrumentos de control funcionales, marcadores de la
inflamación y controles de calidad de vida que nos permiten averiguar el
grado de control de la enfermedad alcanzado.
Los resultados obtenidos demuestran que la mayoría de nuestros enfermos
se hallan mal controlados.
Cuando se investigan las causas que contribuyen al mal control del asma,
se deduce que el uso insuficiente de corticosteroides inhalados, la mala aplicación de las guías de consenso y la mala percepción y bajas expectativas
por parte del paciente son factores fundamentales.
Trabajos recientes demuestran que con los fármacos de que disponemos se
puede conseguir el control total del asma. De nosotros depende la mejor utilización de los mismos, y la buena educación del paciente y/o de su familia,
lo cual se traducirá en conseguir la máxima eficacia terapéutica y un mejor
cumplimiento por parte del paciente. Dicho de otra forma, en un mejor control de su enfermedad.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 102
102
INTRODUCCIÓN
El asma es la enfermedad inflamatoria de
las vías aéreas de mayor prevalencia en la infancia, especialmente en los países desarrollados. En Europa occidental, se calcula que
la prevalencia media del asma en los adultos es del 8,4%, y del 13% en los niños.
A lo largo de los últimos 50 años, se han
sucedido de manera inintrerrumpida una
serie de avances en el tratamiento del asma,
que han permitido mejorar de manera evidente la calidad de vida de nuestros pacientes. A pesar de todo la prevalencia del
asma sigue aumentando, y no parece reducirse la mortalidad por su causa.
Durante la década de los 50 el tratamiento sintomático del asma se basaba
fundamentalmente, en la administración
de broncodilatadores no selectivos derivados de la adrenalina, administrados por
vía oral o mediante atomizadores primitivos de bomba de goma de escasa precisión
dosificadora muy difíciles de utilizar. Pero
fue a finales de esta década, en el año 1956
cuando apareció el primer inhalador dosificador denominado Medihaler. Hemos
de agradecer este gran avance en el tratamiento del asma a la hija de 13 años del
presidente de los laboratorios Riker, actualmente 3M Pharmaceuticals, afecta de
asma, que le pidió a su padre que los medicamentos que tomaba para el asma deberían ir en un pulverizador como la laca
para el pelo y así fue.
En la década de los 60 se producen dos
nuevos avances terapéuticos fundamentales. La aparición en el mercado del cromoglicato disódico descubierto por Roger
N. Cobos Barroso, et al.
Altounyan para el tratamiento de los asmáticos alérgicos(1) y la introducción del
salbutamol inhalado, primer fármaco dirigido específicamente al receptor β2 que
se acababa de descubrir. En la década de
los 70 se produce un nuevo descubrimiento que revoluciona el tratamiento del
asma. Aparece el primer corticosteroide inhalado, el dipropionato de beclometasona(2). A lo largo de la década de los 80 se
consolida la eficacia de los corticosteroides inhalados, y en la década de los 90 se
introducen los β2 de acción prolongada
y en 1995 se publica la primera Iniciativa
Global para el Asma(3) (GINA). Ya habían
aparecido otras guías nacionales, pero
GINA adquirió un carácter internacional
como ninguna otra. Mediante GINA se
proporcionó a todos los médicos del mundo unas indicaciones consensuadas sobre
el manejo integral del asma, en sus aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, terapéuticos y educacionales. Se establecen
los escalones terapéuticos en función de
la gravedad, asume los estudios más importantes que señalan las ventajas del tratamiento combinado, corticoides inhalados y β2 de larga acción(4,5), y concluye diciendo que “ aunque no se ha encontrado
todavía un tratamiento curativo para el
asma, es razonable considerar que en la
mayoría de nuestros pacientes podemos
alcanzar y mantener el control de la enfermedad”. GINA define el control de la
enfermedad de acuerdo con los siguientes
parámetros:
• Mínimos síntomas crónicos, incluidos
los nocturnos (a ser posible ninguno).
• Mínimas exacerbaciones.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 103
Control del asma
•
•
•
•
•
•
Ninguna visita a urgencias.
Mínima utilización de β2 a demanda
(a ser posible ninguna).
Ninguna limitación física o de cualquier otro tipo de actividad.
Variación circadiana del flujo espiratorio máximo (FEM) menor del 20%.
FEM normal o casi normal.
Mínimos efectos adversos por la mediación (a ser posible ninguno).
INSTRUMENTOS DE CONTROL
Una vez efectuado el diagnóstico de
asma, nuestra línea de actuación encaminada a conseguir el control de la enfermedad, y de acuerdo con la mayoría de los
consensos, se dirigirá, en primer lugar, a
determinar en qué escalón de gravedad situamos al paciente, recordando que en
nuestro caso por tratarse de niños la clasificación clínica que utilizamos es la siguiente:
• Asma episódica ocasional
• Asma episódica frecuente
• Asma persistente moderada
• Asma persistente grave
A partir de esta clasificación, se instaurará el tratamiento adecuado, que podemos sintetizar en β-agonistas de acción
corta en todos los escalones, corticoides
inhalados a dosis bajas en el segundo escalón y tratamiento combinado (corticoides inhalados y β-agonistas de larga acción) en el tercer y cuarto escalones, pero
con dosis distintas. En algunas ocasiones
puede ser conveniente añadir antileucotrienos a los corticoides inhalados.
103
Evitar los factores precipitantes, y educar al niño y a su familia sobre los aspectos generales de la enfermedad, fármacos
que utilizamos, indicaciones y efectos secundarios de los mismos, medidas de autocontrol de la enfermedad etc., forman
parte fundamental e inseparable de estas
líneas de actuación.
Pero es evidente que una vez instaurados
los mecanismos terapéuticos encaminados
a controlar el asma, necesitamos instrumentos adecuados que nos indiquen si en
relación con los parámetros señalados en
la guía GINA, estamos consiguiendo o hemos conseguido el control de la enfermedad.
Los instrumentos de control que se
pueden utilizan son, fundamentalmente:
• Funcionales.
• Marcadores de la inflamación.
• Valorar el impacto de la enfermedad
sobre la calidad de vida.
Instrumentos funcionales de control
El estudio de la función pulmonar es
uno de los instrumentos más utilizados en
este sentido. La espirometría, la monitorización del FEM y el estudio de su variabilidad, se señalan con frecuencia como instrumentos de control. Sin embargo, hemos
de matizar este concepto. Por un lado, es
evidente que el estudio de la función pulmonar en el ámbito indicado resulta imprescindible para valorar la gravedad de la
enfermedad, la respuesta terapéutica e incluso como pieza diagnóstica fundamental, pero es indudable que son muchos los
pacientes que demuestran una función
pulmonar normal, y su asma no se halla
controlada en el sentido que nos ocupa.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 104
104
Marcadores de la inflamación
Como todos sabemos, el asma es una
inflamación eosinofílica de la vía aérea,
y son muchos los trabajos que demuestran
que el número de eosinófilos en el esputo
inducido es un buen marcador del control
el asma y que se correlaciona muy bien
con la concentración de óxido nítrico en
el aire exhalado (ONE) y con la función
pulmonar6. Sin embargo, la determinación
de eosinófilos en el esputo inducido no se
puede practicar en niños menores de 7 a
8 años, es una técnica algo engorrosa y
complicada a la hora de procesar la muestra. No es un instrumento que se pueda
aplicar de manera rutinaria en el control
de nuestros enfermos. Tampoco existen estudios que comparen este parámetro con
las características clínicas que definen el
control del asma.
La determinación del ONE como marcador no invasivo de la inflamación de la
vía aérea ha sido motivo de más de 700
publicaciones, la mayoría de las cuales
muestran claras evidencias sobre su aplicabilidad en el diagnóstico de la enfermedad, la monitorización de la respuesta terapéutica, la predicción de las exacerbaciones y la evaluación del control
de los síntomas. Se correlaciona bien con
el grado de HRB, la prueba broncodilatadora, los prick tests cutáneos, la IgE sérica total, la eosinofilia periférica, los síntomas diurnos y nocturnos de asma y las
necesidades de β2-agonistas(7-10).
Una vez el paciente está en tratamiento con corticoides inhalados el ONE tiende a normalizarse, lo que lógicamente indica una disminución de la inflamación
N. Cobos Barroso, et al.
bronquial, aunque en estas circunstancias
no siempre se haya conseguido un control
total del asma.
Valoración del impacto de la
enfermedad sobre la calidad de vida
A lo largo de los últimos años se han
desarrollado diversos cuestionarios encaminados a valorar el control del asma,
en función de la calidad de vida del paciente.
En general, son cuestionarios que el paciente cumplimenta en el momento de
la visita al médico. Las preguntas que se
realizan inciden, fundamentalmente, sobre los items que definen el control del
asma, es decir, tos, sibilancias, disnea en
reposo o de esfuerzo, tos nocturna, opresión torácica etc.. se insiste también sobre
número de exacerbaciones, visitas a urgencias, necesidades de β-agonistas de rescate, actividad física, laboral, escolar etc(11).
Habitualmente se constata también la función pulmonar focalizada en el FEV1 y en
el FEM. fundamentalmente. Existen también cuestionarios de calidad de vida para
los niños asmáticos(12).
¿SE ALCANZAN LOS OBJETIVOS DE
CONTROL QUE PROPONE GINA?
Desde hace ya algunos años disponemos de diversas guías sobre el manejo del asma para conseguir el control óptimo de la misma. Sin embargo, la percepción por parte del médico y del propio paciente parecen indicar que se está
muy lejos de conseguir dicho objetivo.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 105
Control del asma
En este sentido, se han publicado recientemente algunos trabajos que demuestran que dicha percepción es correcta.
En Europa, Rabe et al publican en 1999
el estudio AIRE(13) que se basa en la identificación de 3.488 domicilios en los que
residía algún asmático, tras contactar telefónicamente con 73.880 domicilios.
Completaron el estudio 2.803 pacientes,
es decir. el 80,4% de los asmáticos identificados. El 46% de los pacientes presentaban síntomas diurnos y el 30% de
los mismos señalaban despertares nocturnos, por lo menos, una vez en la última semana. En los últimos 12 meses el
25% de los pacientes habían precisado
acudir a su médico sin cita previa, el 10%
habían precisado acudir a un servicio de
urgencias y el 7% había pasado una noche en el hospital a causa de una exacerbación. Aproximadamente el 50% de los
pacientes que presentaban síntomas de
asma persitente moderada-grave, consideraba que su asma estaba bien controlada. Participaron en este estudio siete países Europeos entre los cuales estaba España. La muestra se componía de 753 niños y 2.050 adultos. De acuerdo con los
resultados obtenidos mediante el estudio
AIRE, sólo el 5,8% de los niños alcanzan
el control de su asma.
Adams et al publican(14) en el año 2002
un trabajo realizado en América cuyo objetivo fue describir la medicación que se
utiliza para el asma en EE.UU, y qué influencia ejerce sobre los síntomas. Se detectaron asmáticos en 3.273 casas, el 7,8%
de las que se contactó telefónicamente.
105
Completaron la entrevista telefónica 2.509
personas afectas de “asma actual”, de las
cuales 721 eran niños menores de 16 años.
Sólo el 20% de los enfermos usaban mediación antiinflamatoria de base. De éstos, el 72,5% lo hacían con corticosteroides inhalados, el 11,4% con antileucotrienos y el 18,6% con nedocromil. De las
personas con síntomas de asma persistente
durante el último mes sólo el 26,2% seguía tratamiento de mantenimiento con
corticosteroides inhalados. Cuando se investigó sobre la calidad de vida de estos
pacientes se comprobó que, el 64% tenía
sus actividades limitadas a causa de la enfermedad, se habían producido 470.000
ingresos por asma en el último año y se
constató una alta frecuencia de visitas a
los servios de urgencias de los hospitales
y de visitas urgentes no programadas a sus
médicos.
Lai et al(15) publican en 2003 el estudio (AIRIAP), realizado en Asia-Pacífico
con el objetivo de evaluar los síntomas,
los tratamientos y el manejo en general del asma en la región Asia-Pacífico.
Se basa en la administración de un cuestionario “cara a cara” a 3.207 asmáticos
contactados telefónicamente de entre
108.360 domicilios. El 51,4% presentaba síntomas diurnos de asma, el 44,3%
señalaba trastornos del sueño en la últimas 4 semanas. El 43,6% había sido hospitalizado, acudido a un servicio de urgencias o a su médico en visita urgente
sin cita previa en el curso de los 12 meses últimos. El 34,3% de los enfermos
que presentaban síntomas de asma persistente moderada-grave consideraba que
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 106
106
su asma estaba bien controlada. Sólo el
13,6% de los entrevistados era tratado
con corticosteroides inhalados. El 36,5%
de los niños había presentado ausencias
escolares en el último año y el 26,5% de
los adultos ausencias laborales.
Es evidente que, en general, el asma no
se trata de acuerdo con las guías publicadas, y que un tanto por ciento muy elevado de los pacientes no se acercan ni remotamente a los objetivos de “control del
asma” que hemos indicado al principio de
este documento.
¿QUÉ FACTORES CONTRIBUYEN AL
MAL CONTROL DEL ASMA?
Desde un punto de vista global, los factores que pueden influir en el mal control
del asma son múltiples. Podríamos incluir
los diagnósticos erróneos, tratamientos
inadecuados, asma refractario o corticorresistente, enfermedades concomitantes,
incumplimiento terapéutico etc. Pero si
nos atenemos a los resultados de los estudios que acabamos de comentar, en relación con los cuestionarios utilizados, podemos concretar los siguientes puntos:
• Uso insuficiente de corticosteroides inhalados.
• Mala aplicación de las guías de consenso.
• Mala percepción y bajas expectativas
por parte del paciente.
No parece existir duda alguna en la actualidad sobre la eficacia de los CI en el
tratamiento del asma. Todas las guías, los
consensos y las publicaciones sitúan a es-
N. Cobos Barroso, et al.
tos fármacos en la primera línea de elección desde el punto de vista antiinflamatorio. Sin embargo, resulta sorprendente
que el estudio AIRE, que es la encuesta más
amplia realizada en Europa para valorar el
control del asma en niños y adultos, refleja, por un lado, un control insuficiente del asma en ambos grupos, y, por otro,
se observa una infrautilización de los CI.
La proporción de niños de Suecia que utilizaban CI hallándose afectos de asma persistente moderada era del 71,4%, y para el
asma persistente grave del 83,33. En segundo lugar se situaba España con un
33,3% en el asma moderada persistente, y
un 42,9% en el grave. En Francia, Alemania, Italia, Holanda y Reino Unido, las cifras eran mucho más bajas. Para los adultos, el uso de dicha medicación era más
baja en Italia, Francia y España que en Holanda Suecia y el Reino Unido. En general,
y atendiéndonos a este hecho, podríamos
decir que en Europa, los niños asmáticos
están mejor tratados que los adultos. Otro
hecho a destacar es la alta utilización de
los broncodilatadores de acción corta en
relación con el uso de los CI, lo que indica de manera evidente la infrautilización
de estos.
De la encuesta AIRE se deduce también
que la mayoría de los asmáticos son atendidos en Atención Primaria y, en general,
pocos los que son visitados por un especialista. Tal vez deberían identificarse mejor los asmáticos que podrían beneficiarse de la atención de un especialista16. Muchos niños y adultos no habían sido visitados nunca por un especialista o tan sólo
cuando habían presentado complicacio-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 107
Control del asma
nes. Es más, en Francia, Reino Unido y Holanda a la mayoría de los niños los controlaban los médicos generales y no los
médicos pediatras.
Diversos trabajos han demostrado que
la falta de cumplimiento de la medicación
es un hecho desgraciadamente frecuente
en los siete países incluidos en la encuesta y, sobre todo, en Holanda. Es posible
que uno de los factores que contribuyen a
esta falta de cumplimiento es la poca información que reciben los enfermos en
cuanto a las características generales de la
enfermedad, y al papel que juegan los fármacos en particular.
A pesar de la gran difusión que GINA
y otras guías y consensos han experimentado en estos últimos años, AIRE demuestra que existen grandes diferencias
en el conocimiento que tienen los médicos del asma y su tratamiento. La aplicación de las directrices de las guías es
muy baja. Así, por ejemplo, sólo el 36%
de los pacientes disponía de una agenda
de visitas programadas, a sólo el 21% se
le había suministrado un plan de actuación escrito, y sólo el 33% de los encuestados había realizado una espirometría en
el último año. En los niños, la cifra más
baja correspondía al Reino Unido con un
13,5%, el más alto a Alemania con un
60% y en España fue del 26,7%. Italia
también estaba por debajo de España con
un 21,7%.
Finalmente, se observó que un gran número de pacientes no valoraban bien la
gravedad de su asma, y, por otro lado, sobrevaloraban su control de la enfermedad.
La percepción de los pacientes respecto al
107
control no se correspondía con la gravedad de los síntomas que padecían. Más del
50% de los niños afectos de asma persistente grave, consideraban que su asma estaba bien controlada. En España concretamente, el 85,6% de los niños con asma
persistente grave y el 50,7% de los adultos
referían un buen control de la enfermedad. Vemos pues que las expectativas de
control por parte de los pacientes es muy
baja.
De estos resultados se desprende que
uno de los objetivos básicos para el futuro inmediato es conseguir la aplicación
efectiva de las directrices de las guías, consiguiendo para nuestros pacientes asmáticos un tratamiento adecuado, un control
programado de su función pulmonar y una
educación del paciente o de sus padres en
el caso de los niños, en los aspectos básicos de la enfermedad, puesto que probablemente así mejoraremos uno de los factores fundamentales para el control. Nos
referimos al cumplimiento con la medicación.
Pero de estos estudios tan interesantes
que acabamos de comentar, no sólo se desprende que el asma está, en general, muy
mal controlada, y que nuestros enfermos
se hallan muy lejos de cumplir con los parámetros que GINA señala para el “control
del asma”, sino que, incluso gran parte de
los pacientes asmáticos que siguen tratamiento con CI tampoco se hallan bien
controlados.
Así pues, partiendo de la base de que
disponemos de fármacos que han demostrado ampliamente su capacidad anti-inflamatoria en el asma, y de que debemos
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 108
108
conseguir que el cumplimiento terapéutico de nuestros pacientes sea bueno; desde
un punto de vista teórico deberíamos ser
capaces de conseguir el control total del
asma en un gran número de nuestros asmáticos.
CONTROL DEL ASMA. ¿ES POSIBLE?
A lo largo de estos últimos años, diversas publicaciones demuestran que el
control del asma, según la definición de
las guías de manejo el asma, se puede conseguir. Las estrategias terapéuticas que utilizan tratamiento combinado, CI más β2agonistas de larga acción son las que logran mejores resultados. Sin embargo,
como acabamos de comentar, el número
de pacientes que lo consiguen es muy bajo,
y la mayoría de los que lo consiguen es a
expensas de una sobrevaloración de su situación de control.
En estos estudios publicados en los últimos años, que por tratarse de ensayos
clínicos controlados podemos suponer
que los resultados alcanzados dependen
exclusivamente de la estrategia terapéutica utilizada, no se ha contemplado la
modificación del tratamiento a lo largo
del estudio, en función de la respuesta terapéutica, o dicho de otro modo, del grado de control alcanzado. De ahí que recientemente se hayan publicado dos trabajos en cuya metodología sí se contempla esta modificación del tratamiento a
lo largo del estudio, en función del grado de control que se va alcanzando. En
uno de ellos17 se compara el tratamiento
N. Cobos Barroso, et al.
combinado salmeterol-fluticasona, frente a monoterapia con fluticasona, a partir de una dosis inicial establecida, en función del escalón de gravedad en el que se
ha situado al enfermo. La dosis se va incrementando, si es necesario, hasta conseguir el control total del enfermo o alcanzar una dosis máxima. Los resultados
obtenidos al finalizar el estudio confirman que se puede alcanzar el control en
un gran número de enfermos, proporcionalmente mayor en el grupo de la terapia combinada.
El segundo trabajo (18) publicado por
Aalbers et al. se basa en el hecho de que el
asma es una enfermedad variable y de manera más evidente en los niños, la mayoría de los cuales se pasa largos períodos de
tiempo con escasa o nula sintomatología interrumpidos por episodios agudos
de agravamiento, de tal manera que niños afectos de asma calificada de leve, puede presentar súbitamente agudizaciones
graves.
La segunda idea de la que parte el estudio, se basa en las propias recomendaciones de las guías actuales de tratamiento del asma, que recomiendan tratar a
nuestros pacientes de acuerdo con el escalón de gravedad en el que se les sitúa.
Sin embargo, tradicionalmente se les prescribe una dosis fija a lo largo de unos meses, para ajustarla luego en función de la
evolución y así sucesivamente.
La tercera idea asume que, uno de los
problemas de utilizar pautas fijas es que
de acuerdo con la variabilidad propia del
asma, en los períodos en los que el paciente no se halla bien controlado, es evi-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 109
Control del asma
dente que se halla infratratado y viceversa, probablemente en los períodos asintomáticos recibe más medicación de la
necesaria.
A partir de estas premisas, el objetivo
del estudio de Aalbers es comprobar si el
asma se controla mejor cuando los pacientes ajustan su dosis de budesonina /formoterol (Symbicort Turbuhaler® 160/4,5 mg)
entre un mínimo y un máximo, según su
situación clínica, en comparación con un
régimen tradicional de dosis fija, en este
caso se comparó con salmeterol/fluticasona a dosis fija (Seretide Diskus® 50/250 mg),
y con la misma combinación de budesonida/formoterol también a dosis fija. El ensayo fue aleatorizado, doble ciego seguido
de extensión abierta de grupos paralelos
efectuado en consultas ambulatorias de
93 centros de seis países Europeos. En total se incluyeron 1.044 pacientes en el estudio de los que se aleatorizaron 658. Al
grupo budesonida/formoterol dosis ajustable se asignaron 219 pacientes. Al grupo budesonida/formoterol dosis fija 215
y al grupo salmeterol/fluticasona dosis fija
224. Durante un período doble ciego de 4
semanas los grupos de budesonida/formoterol dosis ajustable y dosis fija, recibieron dos inhalaciones dos veces al día,
y el grupo salmeterol/fluticasona una inhalación dos veces al día. Durante la extensión abierta que siguió de 6 meses, los
dos grupos de dosis fija siguieron con la
misma medicación, mientras que los pacientes de dosis ajustable, podían variar
su dosis entre un inhalación dos veces al
día y cuatro inhalaciones dos veces al día
durante 7-14 días si los s empeoraban. To-
109
dos los pacientes podían tomar terbutalina o salmeterol de rescate cuando lo precisaran.
La variable principal consistió en las
posibilidades de conseguir una semana con
asma bien controlada.
Al final del estudió se comprobó que
la dosis fija con budesonida/formoterol y
salmeterol/fluticasona proporciona grados parecidos de control del asma. Sin
embargo, ambos tratamientos se asociaron a una mayor variabilidad de la enfermedad, un uso más frecuente de medicación de rescate y un mayor número
de exacerbaciones, que la pauta de dosis
ajustable de mantenimiento con budesonida/formoterol, a pesar de que con esta
se redujo en un 15% del uso medio de
fármacos.
Hemos comprobado, según resultados
obtenidos por trabajos realizados en casi
todo el mundo, que, en general, el asma
está muy mal controlada en la mayoría de
los pacientes. No se consiguen los objetivos de control que se indican en las guías.
Disponemos de herramientas que nos permiten valorar adecuadamente el grado de
control que alcanzan nuestros pacientes.
Disponemos de fármacos capaces de conseguir dicho control. De nosotros depende, en gran parte, la correcta utilización de
los mismos, y conseguir una buena educación del paciente, que se traducirá en un
mejor cumplimiento y en una mejor percepción con respecto al control de su enfermedad, porque, como acabamos de comentar, es posible conseguir el control total del asma.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 110
110
N. Cobos Barroso, et al.
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 111
Perspectivas futuras en el
tratamiento del asma
E. G. Pérez-Yarza, A. Bordoy, U. Astigarraga, N. Crespo
Unidad de Neumología Infantil, Servicio de Pediatría. Hospital
Donostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastián
RESUMEN
El asma es el resultado de la interacción entre factores medioambientales
y factores genéticos, cuya expresión es una enfermedad del aparato respiratorio que se caracteriza por inflamación (mediada por numerosas células, destacando la participación de eosinófilos, linfocitos T, células epiteliales y miocitos), limitación del flujo aéreo intrapulmonar (variable, reversible espontáneamente o mediante medicación, parcial o total) e hiperrespuesta bronquial
(frente a estímulos inespecíficos o específicos, directos o indirectos).
El tratamiento farmacológico actual se basa en terapia inhalada con fármacos antiinflamatorios, bien en monoterapia o en terapia combinada (asociados a β2-agonistas adrenérgicos de larga acción) en régimen pautado o
variable, junto a β2-agonistas adrenérgicos de corta acción a demanda, como
medicación de alivio. Sin embargo, los avances en la patogenia y en la fisiopatología del asma han permitido reconocer nuevas dianas terapéuticas en
la cascada inflamatoria, que han dado lugar a nuevos inhibidores frente a mecanismos inmunológicos mediados por linfocitos Th2, como son la interleucina 12 recombinante, los anticuerpos antiinterleucina 4 y 5, entre otros.
Las expectativas de control del asma con estos nuevos fármacos son limitadas, su aplicación clínica no sería universal y no parece que vayan a sustituir a la terapia actual de manejo farmacológico del asma.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 112
112
INTRODUCCIÓN
El tratamiento del asma se basa en medidas no farmacológicas, que consisten en
controlar los factores desencadenantes y
en la educación del niño y de su entorno
respecto a la enfermedad, y en medidas
farmacológicas, dirigidas a lograr un control completo de todas las manifestaciones del asma.
La patogenia central del asma es la inflamación. En ella participan numerosas
células, mediadores, citocinas, factores de
trascripción, moléculas de adhesión, etc.,
unos con importancia clave en el proceso
y otros más secundarios dentro de la cascada inflamatoria (Fig. 1). Uno de los intereses primordiales en la investigación del
asma es el establecer qué factores intervienen de manera crítica en la expresión
de la enfermedad y cuáles son los factores
principales de esa amplia relación de participantes. Si lo son, se consideran target o
diana en la patogenia de la inflamación, y
tendrán aplicación universal o casi universal en el manejo terapéutico de la enfermedad asmática(1) (Fig. 2). De los resultados de las investigaciones en asma, cabe
destacar que las dianas terapéuticas en el
asma son, hoy por hoy, la célula presentadora del antígeno (CPA), el linfocito Th0,
el linfocito Th2, la interleucina 5 (IL-5), la
molécula de adhesión ICAM-1, la interleucina 4 (IL-4), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el factor de crecimiento de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF)(2). La IL-5 permite el
paso de los eosinófilos de la medula ósea
al sistema circulatorio. La molécula de ad-
E. G. Pérez-Yarza, et al.
hesión (ICAM-1) facilita la salida del eosinófilo del lecho vascular, es decir, participa en el transporte transendotelial. La
IL-4 y el TNF-α son necesarios para que se
localicen los eosinófilos en el tejido respiratorio. El GM-CSF condiciona la respuesta inflamatoria Th2 que regulan las células dendríticas. Además, la IL-3 (que controla el desarrollo de los mastocitos y los
basófilos), la IL-9 (que regula el crecimiento
de los mastocitos y la producción de IgE)
y la IL-13 (relacionada con la expresión de
la hiperrespuesta bronquial), son citocinas
que desempeñan un papel relevante en la
patogenia del asma.
La movilización y activación de la cascada de células y mediadores están controladas por los linfocitos Th0 y Th2, y en
este control también desempeñan un papel relevante las células del propio epitelio bronquial y el músculo liso(3).
En teoría, la intervención farmacológica sobre estas células y sobre estos mediadores lograría, en la amplia cascada de
células y mediadores que supone la reacción asmática, un “efecto dominó, mancha de aceite o castillo de naipes”: actuando sobre una o varias dianas, se modificaría de forma contundente el resto del
proceso inflamatorio(4). De las perspectivas actuales y futuras trata la revisión que
se expone a continuación.
TRATAMIENTO ACTUAL
Los glucocorticoides (GC) actúan regulando los genes que controlan la síntesis de sustancias que intervienen en las re-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 113
113
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
Figura 1. Patogenia central del asma.
CPA
Th0
Th2
acciones alérgicas e inflamatorias(5). Los
mecanismos moleculares de acción(6) de
los GC se basan en que, al ser lipofílicos,
atraviesan la membrana celular muy rapidamente y se unen en el citoplasma con
el receptor específico de los glucocorticoides (RG). El receptor está inactivo debido a su unión a proteínas activadas por
estrés calórico de 90 kD (hsp 90). Las moléculas proteínicas que mantiene el RG en
estado inactivo (hsp 90) se disocian al entrar en contacto con el GC, y el complejo RG-GC entra en el núcleo de la célula,
actuando como factor de transcripción, fijándose al ADN en la región promotora de
los genes respondedores a GC, elementos
de respuesta glucocorticoidea intranuclear. Esta interacción con el ADN lleva a la
activación o supresión del gen diana, que
conduce a un aumento o a un descenso
en la producción del ARNm (Fig. 3). El resultado final es de dos tipos: uno, se incrementan la producción de lipocortina-
IL-4
TNF-α
Médula ósea
Células dendríticas
ICAM-1
IL-3
IL-5
GM-CSF
IL-5
Sistema circulatorio
Figura 2. Factores críticos en la patogenia del asma.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 114
114
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Figura 3. Genes diana respondedores a esteroides.
1, endonucleasas, endopeptidasa neutra y
β-receptores adrenérgicos; y dos, se reduce la producción de las citocinas, la sintetasa inducible de NO (SONY), la ciclooxigenesa inducible (COX-2), la fosfolipasa A2, los receptores NK2, y la endotelina1, entre otras.
Esta reducción en la producción de citocinas, debida a una disminución en la
transcripción, es probablemente la acción
fundamental de los GC inhalados (GCI)
en el tratamiento del asma, sin desdeñar
otras importantes acciones e interacciones. Por otra parte, se sabe que las citoquinas también actúan sobre las células,
modificando la transcripción genética
(Fig. 4). Las citocinas interaccionan con
los receptores de la superficie celular, activando los factores transcripcionales,
como son el factor nuclear κ B (NF-κB) y
la proteína activadora 1 [(AP)-1]. Estos factores de trascripción llegan al núcleo de
la célula y se fijan al ADN, influenciando la producción del ARNm y la producción de las proteínas proinflamatorias (mediadores de la inflamación en el asma) por
parte de la célula. Hoy se sabe que el complejo RG-GC interactúa directamente en
el núcleo con la NF-κB y la (AP)-1, evitando su acción y bloqueando eficazmente
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 115
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
115
Figura 4. Secuencia codificadora.
los efectos de las citoquinas sobre las células. Esta interacción proteína-proteína
se considera que es un mecanismo tan importante o más que el anterior reseñado
en la acción antiinflamatoria de los GC
en el asma.
Otro mecanismo de acción de los GC
es la estimulación en la producción de la
proteína I κ B α (IκBα). Esta proteína se
asocia en el citoplasma con el factor de
transcripción nuclear NF-κB, impidiendo
su traslocación al núcleo. Esto da lugar a
una reducción en la liberación de citocinas y a una disminución de la respuesta
inflamatoria.
Así, los GC controlan la inflamación
asmática inhibiendo diversos procesos inflamatorios a través del incremento de la
trascripción de genes antiinflamatorios
y reduciendo la trascripción de genes inflamatorios: aumentan la síntesis de proteínas antiinflamatorias [inhibidor de la
proteasa del leucocito secretor (SLPI), IkBα, interleucina-10 (IL-10), antagonista del
receptor de la interleucina-1 (IL-1ra), receptor tipo II de la IL-1 (IL-1rII), enzima
endopeptidasa neutra (NEP)]; incrementan la expresión de los receptores agonistas adrenérgicos tipo 2 (AA2); inhiben
la síntesis de citocinas de fenotipo Th-2
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116
[IL-1β, TNF-α, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
(GMCSF), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-11,
IL-8, RANTES, MCP-1,MCP-3, MIP-1 y eotaxina); inhiben determinadas enzimas inflamatorias, como la sintetasa inducible del
óxido nítrico (iNOS) al inhibir la trascripción del gen de la iNOS, la ciclooxigenasa
inducible (COX-2) y la endotelina-1 (ET1); reducen la trascripción de los genes codificadores de ciertos receptores inflamatorios, como el NK-1; disminuyen la supervivencia de los eosinófilos, al bloquear los efectos de la IL-5 y del GMCSF, aumentando la apoptosis de las mismas; e inhiben la expresión de las moléculas de adhesión, como la ICAM-1 y la selectina E.
Estos efectos sobre la inflamación asmática se han objetivado en biopsias y
lavados broncoalveolares, donde se confirma que los GCI (budesonida, fluticasona) reducen el número y la activación
de células inflamatorias en las vías aéreas(7,8); en el esputo inducido, donde los
GCI disminuyen el número de eosinófilos y la tasa de proteína catiónica del eosinófilo (PCE)(9,10); midiendo el óxido nítrico exhalado (ONe), donde los GCI disminuyen la tasa de ONe y se asocia a la
mejoría clínica y de la función pulmonar (11,12); estudiando la hiperrespuesta
bronquial (HRB), donde el tratamiento
crónico con GCI disminuye la HRB y se
limita el estrechamiento máximo de la
vía aérea en respuesta a estímulos espasmógenos(13).
Los β2-agonistas adrenérgicos de acción prolongada (BAAP), formoterol y salmeterol, administrados por vía inhalato-
E. G. Pérez-Yarza, et al.
ria, actúan como broncodilatadores de acción sostenida (12 horas), inhiben la liberación de histamina y de cisteinil-leucotrienos por parte de los mastocitos, actúan sobre los capilares vasculares inhibiendo la exudación de plasma e inhiben la respuesta no adrenérgica no colinérgica de
los nervios sensoriales(14). Hoy en día, la terapia combinada de GCI (budesonida, fluticasona) asociados a BAAP (formoterol,
salbutamol) representa la mejor oferta terapéutica para el control óptimo del
asma(15,16,17). Ambos fármacos actúan en sinergia: los GCI aumentan la trascripción
de los receptores β2 y regulan al alza el número de los mismos; los BAAP potencian
los receptores corticoideos y actúan sobre el músculo liso produciendo broncodilatación y limitando la actividad proinflamatoria del músculo liso en la patogenia del asma(18).
FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN
Durante los 20 últimos años son numerosos y millonarios los esfuerzos investigadores en el manejo farmacológico del
asma, con el fin de actuar sobre dianas inflamatorias en el asma(19,20).
Nuevos glucocorticoides
Los GCI pasan desde los pulmones a la
circulación sistémica. En dosis altas pueden tener efectos secundarios sistémicos(6).
En este sentido, el objetivo investigador es
lograr mayor eficacia y menos o ningún
efecto secundario sistémico con nuevos
corticoides.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 117
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
Esteroides suaves y ciclesonida
Una de las nuevas vías de investigación
es encontrar corticoides que actúen en el
pulmón evitando la absorción sistémica.
Se han buscado nuevos corticoides que
sean inactivados por las esterasas de las
vías aéreas, de forma que las moléculas que
no penetran en las células de la vía aérea
sean inactivadas antes de ser absorbidas
vía sistémica. Se han estudiado el butixocort y el tipredano(21) que han resultado
inefectivos ya que se inactivan posiblemente antes de actuar en la célula diana.
La ciclesonida es un profármaco inactivo tipo éster, sin apenas afinidad por el
receptor y que necesita ser hidrolizado para
ser activo a través de las esterasas de la vía
aérea, liberando un metabolito activo la
disisobutyryl-ciclesonida. Ciclesonida es
más lipofílico que otros GCI, es menos soluble en medios fisiológicos acuosos, con
lo que tendría una mayor duración de la
acción, por lo que se administra una sola
vez al día en forma inhalada(22). En ensayos clínicos en fase III muestra una actividad antiasmática similar a budesonida,
con menos efectos sistémicos(23,24).
Corticoides disociados
Los mecanismos de actuación de los
corticoides en el asma son la inhibición de
la inflamación mediada por citoquinas,
mediante la inhibición (transrepresión)(25)
de la acetilación de las histonas y la estimulación de la desacetilación de las histonas. Por el contrario, los efectos secundarios sistémicos de los corticoides parecen ser mediados por la vía del DNA (transactivación)(26). La fluticasona y la bude-
117
sonida tienen mayor efecto transrepresor
que transactivador.
Las vías de investigación van dirigidas
a encontrar glucocorticoides disociados que
actúen selectivamente sobre la transrepresión minimizando efectos sistémicos, algunos de los cuales parecen presentar buenos resultados in vivo.
Nuevos broncodilatadores
Los β2-agonistas presentan una eficacia y seguridad difícil de mejorar en la actualidad (Fig. 5). Se están investigando nuevos β2-gonistas más selectivos y con mayor duración de la acción (carmoterol).
También, se investiga en otras moléculas
broncodilatadoras que actúan con mecanismos similares, como son los análogos
del VIP (Ro-25-1553), los agonistas PGE selectivos, los agonistas del receptor del péptido natriurético atrial (PNA) y las moléculas que inducen la apertura de canales
del potasio.
Antihistamínicos
El receptor H4 se expresa en mastocitos, célula T y eosinófilos. El antagonista
selectivo de receptor H4 (JNJ 7777120) inhibe de forma potente la activación de
mastocitos y la quimiotaxis, pudiendo disminuir los síntomas y exacerbaciones en
el asma(27).
Modificadores de leucotrienos
Los actuales antileucotrienos (montelukast, pranlukast y zafirlukast) son antagonistas selectivos del receptor Cys LT1,
mediador de la broncoconstricción y secreción de moco. Un segundo receptor, LT2,
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 118
118
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Figura 5. Mecanismos de acción de las fármacos β2-agonistas adrenérgicos (modificado de
Barnes PJ(19))
puede ser una importante diana para el tratamiento del asma ya que actúa favoreciendo la proliferación del músculo liso de
la vía aérea(28). El inhibidor de 5-LO (Zileuton) bloquea la producción de cisteinil-leucotrienos y también se une al receptor LTB4.
El desarrollo de los inhibidores 5-LO está limitado por la toxicidad hepática(29).
Antagonistas de las prostaglandinas
Se ha estudiado el bloqueo de la producción de la PGD2 con los inhibidores de
la ciclooxigenasa no presentando beneficios clínicos en el asma.
Antagonistas de la endotelina
La endotelina 1 (ET1) induce la proliferación del músculo liso y favorece la fibrosis. Hay en investigación antagonistas no selectivos(30).
Inhibidores del óxido nítrico
Un inhibidor de larga duración de la
sintetasa inducible del óxido nítrico podría ser útil para restablecer la respuesta
a los GC en pacientes con asma grave(31).
La prodroga L-N6-(l-iminoetil)lisina-5-tetrazol amida (SC-51) se convierte en L-N6(l-iminoetil)lisina (L-NIL) metabolito acti-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 119
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
vo que reduce los niveles de óxido nítrico
exhalado en pacientes asmáticos(32).
Antagonistas de la adenosina
La adenosina activa los mastocitos. Se
están estudiando antagonistas de la adenosina que podrían ser beneficiosos en el
tratamiento del asma(33).
Inhibidores de la triptasa
La triptasa de los mastocitos aumenta
la contracción del músculo liso, el reclutamiento de eosinófilos, estimula los fibroblastos y promueve la proliferación del
músculo liso(34). El BMS-363131 es un inhibidor de la triptasa que esta en investigación(35).
Antagonistas de las interleucinas 4 y 13
La IL-4, producida por las células Th2,
media importantes funciones proinflamatorias en el asma que incluyen la síntesis de IgE por los linfocitos B, la expresión de la VCAM-1 en el endotelio de la
vía respiratoria, la migración transendotelial del eosinófilo, la producción de mucina, la actividad de la 15-lipooxigenasa y
es una de las principales inductoras de la
estimulación de los linfocitos Th2, que
conducirá a la síntesis secundaria de IL-4,
IL-5 e IL-13.
Existen diversas formas de inhibir las
citocinas proinflamatorias en el asma,
como se expone en la figura 6. En este sentido, los anticuerpos que bloquean la IL-4
inhiben la hiperreactividad inducida por
los alérgenos, la metaplasia y la eosinofilia pulmonar(36). El inhibidor de la IL-4 más
desarrollado es el receptor soluble de la IL-
119
4 (IL-4-Rs), que fija la IL-4 antes de que alcance el receptor celular, antagonizando
así los efectos proinflamatorios. El receptor soluble recombinado humano (IL-4R,
altrakincept) actúa en la mediación celular. Por vía inhalada tiene una vida media
sérica de 7 días. Un ensayo clínico (fase
I-II) aleatorizado, dobleciego, controlado
con placebo, en 25 sujetos con asma moderada bajo tratamiento con glucocorticoides, muestra que una dosis única de IL4R es segura y eficaz, en términos de mejorar la función pulmonar, disminuir los
valores de óxido nítrico exhalado (eNO),
de VCAM-1 sérica y de la proteína catiónica del eosinófilo (ECP)(37).
Otro ensayo clínico aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo, llevado
a cabo en 62 sujetos con asma moderada
durante 12 semanas, muestra que el tratamiento semanal con IL-4R es seguro y eficaz frente a placebo respecto del FEV1 (grupo placebo -0,4L, -13% sobre valor predicho; grupo intervención -0,1L, -2%) y escala de síntomas(38). Estudios posteriores
en pacientes con asma leve muestran resultados decepcionantes.
Recientemente un receptor heterodímero soluble con todos los componentes
del receptor de la IL-4 (citocina trap) ha
demostrado tener mayor afinidad por IL4, pudiendo ser útil(39).
El BAY 36-1677 es una mutación de la
IL- 4 que se une y bloquea el receptor de
IL-4 y al receptor IL-13, inhibiendo las dos
acciones(40), pero su efecto es de corta duración.
La IL-4 y IL-13 a través de un receptor
compartido, el IL-4Rα, activa la trascrip-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 120
120
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Figura 6.Diferentes modalidades de inhibición de las citocinas proinflamatorias
(modificado de Barnes PJ(19))
ción del factor STAT6(41) (Fig. 7). La deleción del gen que codifica el STAT6 tiene
acción similar a la ausencia de IL-4(42). Esto
conduce a la búsqueda de inhibidores del
STAT6, aunque se han descubierto péptidos inhibidores que interfieren la interacción entre STAT6 y el JAK (Janus activated
kinases) asociados al receptor de IL-4 α, será
difícil de liberar intracelularmente. Se están investigando.
Existe mayor evidencia de que IL-13
causa lesiones similares al asma en modelos animales, incluyendo HRB, hipersecreción de moco, fibrosis de la vía aérea,
independientemente de la respuesta in-
flamatoria de los eosinófilos(43). Induce potencialmente la secreción de eotaxina por
parte de las células epiteliales de la vía aérea y transforma el epitelio en secretor.
Con el bloqueo el gen codificador de
IL-13 en ratas (Fig. 8), se previene el desarrollo de la hiperreactividad bronquial
después de exposición a alérgeno, a pesar
de una respuesta importante de eosinófilos(44), el aumento de hiperreactividad
bronquial inducido por la IL-13 aparece
cuando se pierde la expresión del STAT6
en la vía aérea(45). La señal de la IL-13 a través del IL-4Rα, puede activar diferentes
vías intracelulares, mediante la activación
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 121
121
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
Linf TH2
Mastocito
Basófilo
Eosinófilo
IL-4/
IL-13
IL-4
IL-13 Rα2
JAK 1
IL-13
STAG6
IL-4 Rα
I1-13Rα2
Tipo I IL-4-R
IL-13 Receptor
Tipo I IL-4-R
JAK 3
JAK 1
STAT6
γC
IL-13 Rα1
IL-4 Rα
STAT6
STAT6
P
Núcleo
STAT6
RNA
STAT6
POL
Gen eotaxina-1
P
Figura 7. Mecanismos de acción de los antagonistas de las interleucinas 4 y 13.
del IL 13Rα1, y su amplio espectro hace
que sea una diana potencialmente importante para el desarrollo de nuevas terapias.
Existe un segundo receptor soluble de
alta afinidad para IL-13, IL-13Rα2, que se
une a la IL-13 secretada, evitando la activación del IL-13 R α1. El Rc soluble IL13Rα2 es efectivo en el bloqueo de la acción de IL-13, incluyendo la formación de
IgE, eosinofilia pulmonar e hiperreactividad bronquial en ratones(46). En el modelo del asma murino, el IL13R_2 es más efectivo que los anticuerpos que bloquean la
IL-4, lo cual destaca la importancia potencial de la IL-13 como mediador de la
respuesta inflamatoria. El bloqueo de la IL13 debe ser más importante en el asma es-
tablecido, debido a que la concentración
de IL-13 es mucho mayor que la de IL-4.
El IL-13Rα2 y los anticuerpos anti IL13 se están estudiando como posibles terapias para el asma.
Antagonistas de la interleucina 9
Es una citocina de la vía Th2 que conduce los linfocitos Th2 hacia la inflamación, amplifica la liberación de mediadores de la inflamación por parte de los mastocitos y la producción de IgE(47), y favorece la hipersecreción mucosa(48).
La expresión de la IL-9 y sus receptores
está aumentada en la vía aérea del asmático(49), el bloqueo con anticuerpos anti IL9 inhibe la inflamación de la vía aérea y la
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 122
122
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Figura 8. Interleucina 13: efectos que se producen por el bloqueo del gen codificador de la
IL-13 (modificado de Barnes PJ(19)).
hiperreactividad bronquial en el modelo
de asma murino(50). Se están desarrollando nuevas estrategias para el bloqueo de
la IL-9, incluyendo los anticuerpos humanizados(51).
Antagonistas de la interleucina
La expresión de IL-1 está aumentada
en la vía aérea de los asmáticos(52) y activa
muchos genes de la inflamación que intervienen en el asma. La citocina endógena antagonista del receptor IL-1 (IL-1ra)(53)
ha demostrado que reduce la hiperreactividad bronquial en modelos animales tras
estimulación por alérgeno. Aunque la IL-
1ra recombinante (anakinra (Kineret; Amgen) no parece ser efectiva(54).
Estrategias antiinterleucina 5
La IL-5 es una citocina segregada, fundamentalmente, por los linfocitos T y también por los mastocitos y los eosinófilos.
Induce la diferenciación de los precursores de los eosinófilos en la médula ósea y
regula muchas de las funciones terminales de los eosinófilos, como son la adhesión, degranulación y quimiotaxis y la liberación de los mismos al sistema circulatorio(55). Si se entiende el asma como un fenómeno inmunológico mediado por IL-5
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 123
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
que da lugar a una bronquitis eosinofílica, la estrategia terapéutica pasa por ensayar, en primer lugar, inhibidores de la producción de IL-5 y, en segundo lugar, antagonistas de la actividad IL-5(56) (Fig. 9).
Un ensayo clínico aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo, mediante la
administración única intravenosa de anticuerpos monoclonales humanizados antiIL-5, muestra que actúan disminuyendo la
producción de eosinófilos y la eosinofilia
sanguínea. Sin embargo, los resultados han
sido decepcionantes, ya que no modifica la
respuesta antigénica en la prueba de provocación bronquial específica y tampoco
modifica la hiperrespuesta bronquial (HRB)
inespecífica(57), lo que sugiere que la disminución de los eosinófilos en el tejido pulmonar no es suficiente como diana de tratamiento del asma.
Un mutante de la IL-5 [IL-5 (E12K)] se ha
comprobado que está desprovisto de actividad agonista para los receptores IL-5 en
cuanto a las funciones de proliferación y adhesión de los eosinófilos. Sin embargo, se
123
comporta como un agonista completo en
cuanto a la supervivencia de los mismos(58).
El desarrollo de los conocimientos sobre los factores de trascripción (Raf-1) y la
identificación de señales, el bloqueo de la
cadena α del receptor (IL-5Rα), puede aportar estrategias de interés en el futuro(59).
Antagonismo del TNF-α
El TNF-α desempeña un importante papel en la inflamación asmática, mediante
la activación de los factores de trascripción
que facilitan la regulación al alza de los genes y la producción de mediadores de la
inflamación, mediante la activación del
factor nuclear κB (NF-κB), del activador de
proteína-1 (AP-1) y de otros factores de
la trascripción(60).
Se han ensayado moléculas, tales como
el receptor truncado del TNF, anticuerpos
monoclonales antiTNF-α e inhibidores de
la convertasa del TNF-α, así como anticuerpos bloqueantes del TNF-α(61).
El TNF-α se expresa en la vía aérea de
los asmáticos y debe ser un factor clave en
Figura 9. Diferentes estrategias para actuar frene a la interleucina 5 (modificado de Barnes
PJ(19)).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 124
124
la amplificación de la inflamación en el
asma. Los anticuerpos monoclonales frente a TNF-α (infliximab) y los receptores solubles de TNF-α (etanercept), han tenido
una respuesta clínica favorable en enfermedades, como la artritis reumatoide y
la enfermedad de Crohn, incluso en pacientes que no respondían a esteroides(62).
Los inhibidores del TNF-α son una buena estrategia terapéutica frente al asma y
se están realizando ensayos clínicos. Sin
embargo, preocupan sus posibles efectos
secundarios a largo plazo, como el aumento de la susceptibilidad a infecciones.
Citocinas antiinflamatorias
Interleucina 10
Diversos estudios realizados parecen
indicar que los macrófagos de los pacientes asmáticos presentan un déficit de producción de IL-10(63,64). Cuando las células
T reguladoras secretan IL 10 tras ser estimuladas por presentación antigénica, se
inhibe el desarrollo de la respuesta celular
(vía Th1), manteniéndose niveles muy bajos de anticuerpos. Se cree que este mecanismo está implicado en los efectos beneficiosos de la inmunoterapia con alérgenos específicos(65).
La IL-10 inhibe la producción de quimiocinas (eotaxina, RANTES) y citocinas
inflamatorias (IL-1β, TNF-α, GM-CSF). También disminuye la acción de enzimas inflamatorias (iNOS, COX-2) y citocinas Th2.
La IL-10 recombinante se ha demostrado
efectiva en la enfermedad de Crohn y en
la psoriasis, mediante inyecciones semanales(66). Los corticoides, la teofilina y los
E. G. Pérez-Yarza, et al.
inhibidores de la fosfodiesterasa-4 también
parecen aumentar los niveles de IL-10.
Interferón γ
El IFNγ promueve la diferenciación de
los linfocitos Th0 a linfocitos Th1, inhibiendo la activación de células Th2 e induciendo la diferenciación de anticuerpos
al subtipo IgG2. En la inmunoterapia con
alérgenos específicos se observa un aumento de la producción de IFNγ por las células T circulantes(67).
En los estudios realizados en pacientes
asmáticos el IFNγ nebulizado no ha resultado efectivo(68), pero podría ser útil mediante otras vías de administración en
asma grave resistente a corticoides(69).
Interleucina 12 e interleucina 18
La IL-12 y la IL-18 tienen un efecto sinérgico en la estimulación de la liberación
de IFNγ(70). La IL-12 local unida a alérgenos parece inducir respuestas específicas
de tipo Th1 en los estudios realizados(71),
por lo que podría resultar curativa en caso
de ser aplicada en estadios tempranos de
la enfermedad atópica. Un estudio ha evaluado la eficacia de administrar IL-12 a un
grupo de asmáticos, mostrando que disminuye la eosinofilia en esputo y en sangre periférica, sin modificar la respuesta
bronquial a la histamina ni la respuesta
alérgica tardía. Además, mostró efectos no
deseables de importancia (fiebre, mialgias,
arritmias)(72).
Lactoferrina
La lactoferrina es una proteína recombinante humana que aumenta los niveles
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 125
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
de IL-18, induciendo la diferenciación de
las células Th0 a Th1. En modelos animales de asma se reduce la respuesta temprana y tardía a alérgenos y la acumulación de
eosinófilos y neutrófilos en los pulmones.
Inhibidores de receptores de
quimiocinas
Las quimiocinas son pequeñas proteínas
que actúan reclutando células inflamatorias.
Sus receptores pueden ser inactivados mediante moléculas de pequeño tamaño o anticuerpos, siendo estos últimos capaces de
bloquearlas de manera prolongada, con menos efectos secundarios (Fig. 10).
El receptor 3 de quimiocinas (CCR3) se
encuentra en eosinófilos, linfocitos Th2 y
mastocitos y es activado por las quimiocinas eotaxina, eotaxina-2, eotaxina-3, RANTES (o CCR1), MCP3, MCP-4 y MCP-5(73).
En pacientes asmáticos la expresión de
CCR3 está aumentada y se correlaciona con
la hiperrespuesta bronquial(74). Se están realizando ensayos clínicos con pequeñas
moléculas inhibitorias de CCR3, como
UCB35625, SB-297006 y SB-328437, que
ya han demostrado reducir el reclutamiento
de eosinófilos en modelos animales(75).
125
Los anticuerpos antieotaxina disminuyen el reclutamiento de eosinófilos y la
hiperrespuesta bronquial(76).
La quimiocina MCP-1 activa monocitos, linfocitos y mastocitos mediante el receptor 2 de quimiocinas (CCR-2). En modelos animales los anticuerpos antiMCP-1
han demostrado disminuir la inflamación
de las vías aéreas y la hiperrespuesta bronquial. Se están estudiando pequeñas moléculas inhibidoras de CCR-2.
El receptor 4 de quimiocinas (CCR-4)
se expresa selectivamente en células Th2,
siendo activado por las quimiocinas MDC
(derivado de monocitos) y TARC(77). La pequeña molécula inhibitoria AMD3100 disminuye la inflamación inducida por fenómenos alérgicos en modelos animales de
asma(78).
Inhibidores de la fosfodiesterasa-4
Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa (PDE) son una familia de enzimas que inhiben la hidrólisis intracelular
de AMPc y, en consecuencia, la activación
celular. Podrían actuar disminuyendo la
contractilidad del músculo liso y la inflamación(79) (Fig. 11).
Figura 10. Quimiocinas: factores activadores y factores inhibidores (modificado de Barnes PJ(19)).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 126
126
La PDE-4 es el tipo de PDE que tiene mayor importancia en las células inflamatorias(80). En algunos estudios se ha
observado sobreexpresión de la PDE-4
en células de pacientes atópicos. En modelos animales de asma se ha observado
que los inhibidores de la PDE-4 (roflumilast, cilomilast) reducen la infiltración
de eosinófilos en la vía aérea y la hiperrespuesta bronquial tras estímulo alergénico(81).
El empleo clínico de la mayoría de los
inhibidores de la PDE4 está limitado por
la aparición de náuseas y vómitos, cuya
aparición parece estar especialmente asociada a la inhibición del subtipo PDE-4D(82).
En cambio, en los estudios realizados, se
observa que el subtipo PDE-4B tiene mayor relevancia en las células inflamatorias(83). Tanto inhibidores selectivos de la
PDE-4B como inhibidores de la PDE-4 que
pudieran administrarse por vía inhalada y
que tuvieran poca biodisponibilidad oral
podrían ser útiles en el futuro como terapia para el asma.
Inhibidores de los factores de
trascripción
El NF-κB regula muchas moléculas inflamatorias, como citocinas (IL-1B, IL-4,
IL-5, IL-9, IL-15, TNF α), quimiocinas
(RANTES, MAP 3, eotaxina) y moléculas
de adhesión (ICAM 1, Vcam 1)(84). El NFκB se encuentra en el citoplasma de forma
inactiva al estar unido a las inhibidoras del
κB (IκB). La fosforilación del IκB mediante la IKK produce la activación del NF-kB.
Con la inhibición de este IKK (sobre todo
del IKK2), se inhibe el NF-κB(85).
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Inhibidores del NF-AT
La ciclosporina, el tacrolimus y el primecrolinus inhiben la función del linfocito T inhibiendo el NF-AT. Inhiben también la IL-2, IL-4, IL-5, IL-13 y el GM-CSF,
disminuyendo el número de eosinófilos.
El problema de estos fármacos es su toxicidad, motivo que limita extraordinariamnte su uso(86).
Bloqueadores del GATA 3
El GATA 3 actúa en la diferenciación
del linfocito hacia el Th2(87). Bloqueando
éste, se evita la inflamación a través del
bloqueo en los eosinófilos.
Inhibidores de las cinasas
El MAP actúa en la inflamación grave(88).
Sus inhibidores inhiben la síntesis de citocinas, quimiocinas y enzimas inflamatorias. Inhiben también la diferenciación de
las Th2 y aumentan la apoptosis de los eosinófilos. Entre los fármacos de este grupo,
se encuentran el SB 203580, SB 239063,
KW 567657(89). El inhibidor específico del
MAPK/ERB (U0126), reduce los eosinófilos,
IL-4, IL-5, IL-13 y la eotaxina(90).
El JNK activa el factor AP-1, que recluta la inflamación de la vía aérea. La JNK
también se asocia a la resistencia a los glucocorticoides, por lo que los inhibidores
mejorarían la inflamación y la acción de
los glucocorticoides(91).
La SYK-cinasa aumenta la afinidad del
receptor IgE en el mastocito produciendo la degranulación del mastocito. Los inhibidores de la SYK cinasa evitarán la degranulación del mastocito inhibiendo la
inflamación(92).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 127
127
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
Figura 11. Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: bloquean la inflamación y disminuyen la
contratibilidad de la musculatura lisa (modificado de Barnes PJ(19)).
El LYN actúa en la activación de los eosinófilos y en la IL-5. El inhibidor del LYN
(PP1), inhibe la inflamación y la activación del mastocito(93).
Antagonismo de las moléculas de
adhesión
La adhesión de los leucocitos al endotelio es clave para el reclutamiento de estas células en el área inflamatoria. Esta adhesión depende de la regulación al alza de
determinadas moléculas de adhesión sobre la superficie celular y sobre el endotelio capilar, como respuesta a ciertos estímulos inflamatorios (citocinas). Por ello,
si se bloquean las moléculas de adhesión,
se actuaría preventivamente sobre la in-
filtración leucocitaria. En este sentido, hay
diversas moléculas en estudio que se exponen a continuación:
- Antagonistas glucomiméticos de la selectina. Inhiben las selectinas E, P y
L, e inhiben también la fase 2 de la HRB
en la provocación bronquial específica en experimentación animal(94).
- Oligonucleótidos que previenen la traslación génica de la ICAM-1(95).
- Anticuerpos monoclonales antiICAM1(96).
- Anticuerpos monoclonales humanizados antiantígeno 4 (VLA-4α4b1), que
actúa de transportador de la molécula
de adhesión VCAM-1 al endotelio vascular(97).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 128
128
-
-
Peptidomiméticos, antagonistas del
segmento de conexión (CS-1) de la fibronectina endotelial, transportadora
de la VLA-4(98).
Inhibidores de la VLA-4 que impiden
el acoplamiento de la VLA-4 a los ligandos del endotelio vascular(99).
Inmunomodulación
Las estrategias para inhibir las respuestas alérgicas en el asma, se exponen
en la figura 11.
La molécula CTLA4 inhibe los receptores CD80 y CD86 de las células presentadoras del antígeno, bloqueando la señal
entre estos receptores y el receptor de la
célula T CD28. El efecto terapéutico derivado de la prevención del efecto coestimulador está en estudio(100). Se han desarrollado también formas sintéticas de
oligodesoxinucleótidos, que en animales
de experimentación se caracterizan por
inhibir la respuesta inflamatoria tipo Th2
después de la provocación con metacolina y con alérgenos(101). Este efecto parece
persistente y ofrece perspectivas de interés para el futuro de las enfermedades alérgicas(102).
Inhibidores de las moléculas
co-estimuladoras
Las moléculas co-estimuladoras tienen
un importante papel en la relación entre
la célula presentadora de antígeno y el
CD4. La interacción entre B7 y el CD28
determina hacia que tipo de célula T se diferenciará la vía. La B7.2 (CD86) promueve la respuesta a Th2. Siendo así, los anticuerpos contra el B7.2, inhiben la libe-
E. G. Pérez-Yarza, et al.
ración de la IgE, la eosinofilia pulmonar y
la hiperreactividad bronquial. En cambio,
los anticuerpos contra el B7.1 (CD80) son
inefectivos.
Otra molécula co-estimuladora de los
linfocitos T es el CTLA4. La proteína de fusión soluble CTLA4-Ig, inhibe la función
del CTLA4 disminuyendo la hiperreactividad bronquial, pero no es muy efectiva
en la inflamación alérgica severa. La CTLA4
inhibe los receptores CD80 y CD86 de la
células presentadoras de antígeno, bloqueando la señal entre estos receptores y
el receptor de la célula T CD28.
Los anti-CD28, anti-B7.2 y CTLA4-Ig,
bloquean la respuesta proliferativa a los
alérgenos de las células T. Estas moléculas
son las dianas futuras para el tratamiento
antialérgico, sobre todo de la dermatitis
atópica. La molécula coestimuladora inducible (ICOS), se relaciona con la CD28
y se une a la B7RP-1. Los anticuerpos antiICOS, bloquean la diferenciación del linfocito Th2 inhibiendo la cascada inflamación subsiguiente.
Anticuerpos antiIgE
La IgE desempeña un papel importante en la patogénesis de las reacciones
alérgicas(103). La IgE se produce por los linfocitos B mediada por la IL-4 y la IL-13,
interleucinas producidas por los linfocitos Th2. La IgE se crea tras la interacción
entre el ligando CD 40 del Th2 y el CD
40 del linfocito B (104), y se une a los receptores de alta afinidad Fc-ε- RI que se
encuentran en la superficie de los mastocitos y de los basófilos. La activación
del mastocito da lugar a la liberación de
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 129
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
129
Figura 12. (Diferentes estrategias para inhibir la respuesta alérgica en el asma (modificado
de Barnes PJ(19)).
mediadores que producen broncoconstricción. Por lo tanto, las IgE actúan en la
fase inmediata de la reacción asmática o
fase I.
El omalizumab, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, bloquea
el dominio C-ε-3 de la IgE libre en el suero con alta afinidad, impidiendo que la IgE
se una al FC-ε-RI, inhibiendo la unión al
mastocito y su degranulación(105). El omalizumab es efectivo administrándose vía
subcutánea cada 2-4 semanas con dosis dependientes de los niveles séricos de IgE,
y consigue una rápida disminución de la
IgE circulante. Administrado en aerosol no
es eficaz(106).
El omalizumab administrado vía intravenosa 2 veces por semana durante 10
semanas, disminuye la respuesta a la alergia, la respuesta a la metacolina y la respuesta tardía a los alérgenos. A su vez, disminuyen los eosinófilos y la reactividad
de la vía aérea (efecto antiinflamatorio),
inhibiendo la activación de los mastocitos
y actuando sobre otros mediadores inflamatorios vía CD27.
Se puede considerar como una terapia
coadyuvante en el asma grave. Existen ensayos clínicos de fase III donde se estudia
el efecto del omalizumab en pacientes con
asma moderado-grave, prick test positivo
y en tratamiento con corticoides inhalados. Los resultados muestran que la terapia con omalizumab consigue disminuir
la dosis de corticoides necesaria, presentan menos agudizaciones y aumenta el por-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 130
130
centaje de pacientes que utilizan el tratamiento discontinuo con corticoides. A su
vez, otros estudios han demostrado que
disminuyen el uso de medicación de rescate, disminuye la gravedad del asma y mejoran la calidad de vida, presentando menos consultas a urgencias(107,108).
Dentro de los efectos adversos, están el
exantema urticarial y la anafilaxia y no hay
evidencia de si el tratamiento continuado
con el omalizumab disminuye en efectividad o si se crean anticuerpos.
Moduladores de citocinas
La síntesis de IgE se suprime inhibiendo la IL-4 o IL-13, INF_ e IL12 que son los
mediadores que inducen a la diferenciación del linfocito Th2. En este campo, las
investigaciones se han desarrollado en los
aspectos siguientes:
- El receptor recombinado soluble del receptor IL-4 (altrakincept: IL-4R) vía inhalatoria, disminuye la necesidad de
corticoides(19).
- El receptor soluble contra la IL-13, no
es eficaz en clínica.
- La anti IL-12, disminuye la circulación
de los eosinófilos, probablemente por
efecto de la IL-5, pero no es bien tolerado.
- El INF γ no es efectivo.
- Anticuerpos antiCD23. CD23 presenta alta afinidad por el receptor FC-ε-RII
que media en el efecto inflamatorio de
las IgE en las células presentadoras de
antígenos. Los anticuerpos antiCD23,
por ejemplo el IDEC-152, disminuye
los niveles de IgE en pacientes asmáticos y reduce la clínica.
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Vacunas, inmunoterapia e
inmunoestimulación
Vacunas
Una falta relativa de infecciones puede
ser el factor que influencia en el desarrollo
de atopia en individuos genéticamente predispuestos. Esta hipótesis ha conducido a
la idea de usar la vacunación para inducir
las respuestas protectoras Th1 que previenen la sensibilización y, por lo tanto, el desarrollo de la enfermedad atópica.
La inoculación de la vacuna BCG a ratas 14 días antes de la sensibilización reduce la formación de IgE específica frente a
alérgeno, así como la respuesta a eosinófilos y la hiperreactividad bronquial, con un
aumento de producción de IFN-γ(110). Esto
ha incitado a realizar varios ensayos clínicos con BCG para prevenir el desarrollo de
la atopia. La vacunación con BCG demostró mejorar el control del asma y para reducir marcadores de activación Th2(111).
Inmunoterapia específica
La inmunoterapia consiste en la inyección subcutánea de pequeñas cantidades de alérgeno purificado. El mecanismo
celular de desensibilización es desconocido, pero podría estar relacionado con la
estimulación de IL-10 y con la liberación
del factor de crecimiento β que actúa sobre las células T, regulando a la baja la actividad Th2 y aumentando la actividad de
las células Th1 y de sus citocinas, IFN-γ e
IL-12(112).
La clonación de genes de alérgenos comunes ha permitido preparar inyecciones
con alérgenos recombinantes, aunque su
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 131
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma
pureza puede perjudicar su poder alergénico, ya que la mayoría de alérgenos naturales contienen varias proteínas. En ratas, una inyección intramuscular del ADN
del plásmido de los ácaros del polvo, previene el desarrollo de la respuesta IgE frente al alérgeno inhalado(113). Esto indica que
la vacuna con ADN podría ser una nueva
estrategia terapéutica frente al asma.
Péptidos de células T
Los péptidos de células T derivados del
alérgeno principal del gato (Fel d1) parecen
eficaces en el bloqueo de la respuesta inflamatoria frente a dicho alérgeno, pero puede producir una respuesta tardía aislada
frente al alérgeno por activación directa de
las células T, seguido de una disminución
de la respuesta prolongada(114). Los péptidos
Fel d1 inhiben la respuesta cutánea frente
al alérgeno de gato, pero no se conoce si
será eficaz en el asma. Uno de los problemas de esta estrategia son las diferencias en
la respuesta inmunitaria de cada individuo
en reconocer a los péptidos epítopos de célula T, además, muchos paciente están sensibilizados a más de un alérgeno. Los resultados clínicos son contradictorios.
Desoxioligonucleótidos
Los desoxioligonucleótidos (CpG) son
secuencias inmunoestimuladoras de
DNA, como la CpG ODNs. Se comportan
como potentes inductores de las citocinas de los Th1, estimulando la liberación
de la IL-12(15). La administración de CpG
ODN a ratones aumenta la ratio de
Th1/Th2, disminuye la formación de Ig E
específica y reduce la respuesta eosinófila
131
frente a alérgeno, un efecto que tarda más
de 6 semanas(116). El tratamiento con CpG
ODN también puede revertir la inflamación mediada por eosinófilos en ratas(117)
y revertir la HRB en ratas sensibilizadas
frente a alérgenos del polen(118). La idea de
que Cp ODN y las vacunas con ADN pueden prevenir o curar las enfermedades atópicas en el futuro, viene reforzada por estudios animales, y en la actualidad hay ensayos clínicos en curso(119).
Aunque son prometedores las estrategias dirigidas a inclinar el equilibrio hacia
los Th1, en términos de modificación de
la respuesta de la enfermedad, hay verdadera preocupación de que pueda aumentar el desarrollo de enfermedades mediadas por los Th1, como las enfermedades
autoinmunes: esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, artritis reumatoide y diabetes mellitus, sobre todo en niños.
Oligonucleótidos antisentido y terapia
génica
El asma presenta una herencia poligénica que interactúa de forma compleja con
el medio ambiente, lo cual dificulta la aplicación efectiva de estas nuevas terapias.
Por otro lado, el conocimiento de los genes implicados en el asma, posibilita la predicción de la respuesta a diferentes terapias(120) y ayuda a encontrar nuevas dianas
más específicas(121).
Oligonucleótidos antisentido
Los oligonucleótidos antisentido son
secuencias de ácidos nucleicos que se unen
con alto grado de afinidad al ARN o ADN,
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 132
132
E. G. Pérez-Yarza, et al.
pudiendo bloquear la expresión de una
proteína específica. Podrían ser útiles las
terapias con oligonucleótidos que fueran
capaces de bloquear factores de trascripción específicos como el NF-κB y los
STAT(122).
Interferencia del ARN
Se emplea para determinar la función
de cada gen en la célula humana y, como
terapia, parece más efectiva que los oligonucleótidos antisentido para inactivar los
genes. Los estudios realizados con secuencias de ARN de pequeña interferencia
aplicados por vía nasal parecen mostrar inhibición de la expresión de genes específicos en los pulmones(123).
En resumen, si se analizan globalmente las aportaciones farmacológicas comentadas en esta revisión, se observa que
en la selección de las dianas farmacológicos se ha confiado demasiado en modelos
experimentales centrados en los mecanis-
mos inflamatorios ligados a las manifestaciones del asma en adultos. Estos desarrollos no tienen en cuenta la creciente evidencia de que el sistema respiratorio es particularmente susceptible al daño inflamatorio en edades tempranas de la vida, y que
las drogas de nueva generación pueden ser
útiles para tratar los síntomas del asma,
pero no proporcionan una solución a largo plazo al problema del aumento progresivo de las tasas de enfermedad.
El funcionamiento ambiguo de las nuevas drogas antiinflamatorias específicas en
ensayos clínicos en adultos asmáticos, hace
necesario un cambio en la perspectiva de
estudio de los investigadores y de la industria farmacéutica frente al asma, para
desarrollar fármacos capaces de frenar la
progresión del asma desde su inicio, desde el lactante, al niño y al adulto, y desde las formas agudas a las formas crónicas,
considerando que éste es el reto futuro en
la farmacología del asma.
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Malformaciones
broncopulmonares congénitas
S. Liñán, A. Moreno, G.Vizmanos
Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística
Hospital Materno Infantil. Vall d’Hebrón. Barcelona
RESUMEN
Las malformaciones broncopulmonares congénitas se presentan con una
frecuencia que oscila entre el 7,5% y el 18,7% de todas las malformaciones.
Un agente nocivo que actúe en una etapa del desarrollo ocasionará una serie de alteraciones morfológicas, cuya repercusión dependerá del tipo de agresión y del momento evolutivo en que tengan lugar. Se expone la teoría de
Clements, que apoya el hecho de que las diferentes opciones que pueden aparecer son el reflejo del momento en que tuvo lugar la agresión.
Para su mejor concreción se ha optado por agruparlas en tres grupos: 1) alteraciones dismórficas pulmonares, 2) malformaciones de tipo focal y 3) malformaciones vasculares. Hemos de señalar, no obstante, que con frecuencia se
asocian a otras malformaciones, fundamentalmente, las que afectan al sistema cardiovascular.
En este capítulo se lleva a cabo una revisión de estas malformaciones señalando los datos, tanto clínicos como radiológicos característicos de cada una
de ellas, aportando una serie de consideraciones que nos pueden ser de ayuda para su diagnóstico y tratamiento.
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142
INTRODUCCIÓN
Las malformaciones pulmonares congénitas se presentan entre el 7,5% y el
18,7% de todas las malformaciones. No
obstante, pese a esta elevada frecuencia,
muchas de ellas se mantienen asintomáticas, lo que favorece que permanezcan
tiempo sin llegar a ser diagnosticadas. Habitualmente este grupo de malformaciones se dividen en cinco grupos anatómicos: 1) pulmón contemplado como un
todo; 2) laringe, tráquea y grandes vías aéreas; 3) pequeñas vías y parénquima pulmonar; 4) sistemas linfático y vascular; y
5) caja torácica. En este capítulo nos centraremos, fundamentalmente, en las anomalías broncopulmonares y vasculares.
El desarrollo adecuado del aparato respiratorio, es, al igual que el de otros órganos o sistemas, fundamental para el
cumplimiento de las funciones que le son
inherentes. Un agente nocivo que actúe
en una etapa del desarrollo causará alteraciones morfológicas, cuya mayor o menor repercusión dependerá del momento
evolutivo en que se produzcan. El epitelio
y las glándulas que revisten la laringe, tráquea y bronquios, se desarrollará a partir
del endodermo. El cartílago y los músculos que componen la tráquea, bronquios
y pulmones se originan en el mesodermo
esplácnico que circunda el intestino anterior.
En la organogénesis podemos establecer las siguientes etapas (Tabla 1). Hacia la
4ª semana de gestación el aparato respiratorio sólo es una pequeña yema endodérmica formada por la evaginación del tubo
S. Liñán, et al.
TABLA 1. Embriología. Fases del
desarrollo embrionario del pulmón.
Estadio embrionario
(Primeras 6 semanas)
Formación del surco laringotraqueal
Aparición de los esbozos
broncopulmonares.
División lobar
Estadio pseudoglandular
(5ª-17ª semanas)
División de las ramas bronquiales
secundarias y terciarias
Desarrollo vascular similar
Estadio canalicular (17ª-26ª semanas)
Formación de la membrana
alveolocapilar y los acinos
Inicio de la síntesis del surfactante
Estadio sacular
(24ª semana al nacimiento)
Crecimiento del árbol vascular y
linfático
Estadio alveolar
(Hasta 12-18 meses de vida)
Aumento del número de alvéolos
digestivo primitivo procedente del endodermo. A la 5ª semana, el brote inicial ha
crecido constituyendo la tráquea, que experimenta en este momento dos divisiones, que constituirán los dos bronquios
principales. A la 6ª semana, se establece la
conexión de los vasos arteriales y venosos
con las cavidades cardíacas derecha e izquierda. En las 7-8ª semanas se diferencia el músculo liso, apareciendo también:
el epitelio, las glándulas mucosas y las células caliciformes que recubren las vías aéreas; se completan las ramificaciones del
árbol bronquial. Sobre las 10-12ª semanas
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 143
Malformaciones broncopulmonares congénitas
estos elementos aparecen en la tráquea y
bronquios. Al final de la 14ª semana se detecta, según algunos autores, la presencia
de moco y aparece cartílago primero en
tráquea y después en los bronquios. Entre
la 16 y la 24ª semana, el pulmón consigue
su aspecto lobular, estando desarrollada la
vía aérea de forma prácticamente total. Se
han formado hasta 17 órdenes de ramificación y los bronquiolos respiratorios terminales. La luz de bronquios y bronquiolos aumenta de tamaño iniciándose la formación de bronquiolos respiratorios, conductos alveolares, alvéolos y tejido pulmonar subyacente. En esta etapa se puede
efectuar el intercambio de gases dada la
completa vascularización. Entre la semana 22 y la 24 el epitelio cuboide se aplana
y aparece la diferenciación entre neumocitos tipo I (futura membrana alveolocapilar) y tipo II (formación de células secretoras productoras de factor tensoactivo). Entre las semanas 26 y 32, tiene lugar
la formación de las últimas generaciones
de las vías aéreas (conductos y sacos alveolares), sobreviniendo el crecimiento de
los capilares alveolares y la barrera entre
la zona aérea (epitelio alveolar) y la zona
sanguínea (endotelio capilar) se adelgaza. El aparato respiratorio se encuentra a
partir de este momento en situación de poder realizar su función a pleno rendimiento.
Clements(1) expone su teoría sobre la
aparición de las malformaciones, basándose en que el desarrollo pulmonar se rige
por unos principios básicos: 1) el árbol
bronquial completa su desarrollo hacia
la 16ª semana de gestación; 2) los vasos
143
preacinares siguen el desarrollo de las vías
aéreas y los intraacinares el de los alvéolos; 3) la práctica totalidad de los alvéolos
(95%) se desarrollan posteriormente al nacimiento, aumentando su número hasta
los 8 años de edad; 4) en cualquier estadio
del desarrollo, el crecimiento de las diferentes estructuras (vías aéreas, alvéolos, arterias, etc.) no siempre es uniforme; 5) en
los estadios tempranos, los extremos de los
brotes bronquiales son irrigados por un
plexo capilar sistémico, derivado de la aorta primitiva. Este plexo regresa mientras el
pulmón avanza con el desarrollo de la arteria pulmonar.
Basándose en estos principios se puede ofrecer una explicación si no de todas
las malformaciones pulmonares, si de las
que vemos con mayor frecuencia. Esta teoría presenta las diferentes opciones que
pueden resultar de una agresión, durante
el desarrollo bronquial, remarcando que
no se trata tanto del tipo de agresión sino
del momento evolutivo en que tiene lugar
(Fig. 1).
MALFORMACIONES
BRONCOPULMONARES CONGÉNITAS
Para su mejor concreción hemos optado por dividirlas en tres grandes grupos:
1. Alteraciones dismórficas pulmonares,
caracterizadas por el paro en el desarrollo de la totalidad de un pulmón o
de un lóbulo: agenesia, aplasia e hipoplasia.
2. Malformaciones focales, que normalmente sólo afectan a una parte del pul-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 144
144
S. Liñán, et al.
Lesión
focal
Normal
Vascularización sistémica
a pulmón normal
Arteria
pulmonar
Plexo sistémico
(aorta primitiva)
Agnesia
Pulmón anómalo con
vascularización normal
Vascularización sistémica
a pulmón anómalo
Figura 1. Malformaciones congénitas broncoplumonares. Desarrollo anormal del pulmón
(Adaptado de Clements(1)).
món, difíciles de clasificar en ocasiones
cuando se han presentado fenómenos
infecciosos. Entre ellas se encuentran:
la atresia bronquial, el enfisema lobar,
los quistes torácicos únicos (quiste broncogénico), la malformación adenomatoidea quística y el secuestro pulmonar.
3. Malformaciones vasculares, entre las
que señalamos las anomalías arteriales,
venosas, arteriovenosas.
Con frecuencia se asocian a otras anomalías congénitas, sobre todo, las que afectan al sistema cardiovascular (secuestro
pulmonar y el pulmón hipogenético).
1. Alteraciones dismórficas
pulmonares
Boyden describió tres términos para
describir estas anomalías: agenesia pulmonar, aplasia pulmonar e hipoplasia pulmonar. En una visión más moderna se engloban las tres posibilidades bajo la denominación de “complejo agenesia-hipoplasia”, ya que la radiología es similar en
todos ellos(2).
Agenesia pulmonar
Corresponde a la falta de árbol bronquial y tejido pulmonar. Suele ser de tipo
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 145
Malformaciones broncopulmonares congénitas
familiar y se acompaña de otras malformaciones, sobre todo, de tipo cardiovascular. Habitualmente es unilateral. Son
raros los casos de agenesia lobar afectando, sobre todo, a los lóbulos superiores y
medio. La presencia de agenesia bilateral
es rarísima y se asocia a anencefalia. La
radiografía de tórax anteroposterior muestra un tórax opaco con evidente desplazamiento del mediastino hacia el lado
afecto, estrechamiento de los espacios intercostales y herniación del pulmón contralateral que ocupa el hemitórax afectado, recordando una extensa atelectasia
del pulmón (Fig. 2). Puede manifestarse
en el neonato como un distrés respiratorio, asimetría torácica con desplazamientos de los tonos cardíacos hacia el
lado afecto y ocasionalmente como infecciones recurrentes en la primera infancia. No obstante, se trata de una malformación bien tolerada y que no impide un desarrollo normal. El pronóstico
para la agenesia en el lado derecho es peor
que las lesiones en la izquierda, dado el
mayor desplazamiento del corazón y mediastino, lo que comporta una mayor distorsión de la vía aérea. Es recomendable
el control de la asimetría torácica y de
la posible escoliosis.
Aplasia pulmonar
Existe un bronquio rudimentario, pero
sin tejido pulmonar.
Hipoplasia pulmonar
El pulmón contiene todos los elementos que le corresponden, pero de un tamaño más reducido. Cuando se presenta
145
Figura 2. Agenesia pulmonar. Opacidad
del hemitórax derecho condesplazamiento
mediastínico hacia la derecha.
como una malformación aislada la tolerancia es perfecta y puede ser un hallazgo casual. Con frecuencia forma parte del
llamado síndrome de la cimitarra, caracterizado por hipoplasia pulmonar derecha,
dextrocardia y drenaje venoso anómalo.
La hipoplasia pulmonar se asocia, habitualmente, con la hernia diafragmática
congénita, ya que ésta ocasiona una falta
de desarrollo pulmonar ipsilateral, por reducción del espacio intratorácico disponible para su crecimiento.
En los casos de hipoplasia (Fig. 3) se visualiza un pulmón de tamaño reducido,
con desplazamiento mediastínico. Su sintomatología está condicionada por la presencia de otras alteraciones asociadas (síndrome de la cimitarra). La gammagrafía
pulmonar pone de manifiesto una hipoperfusión uniforme del pulmón afecto. La
TC visualiza la rotación mediastínica con
el desplazamiento de las estructuras mediastínicas(3,4).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 146
146
S. Liñán, et al.
Figura 3. Hipoplasia pulmonar (hernia diafragmática intervenida). Pequeño
desplazamiento mediastínico derecho. Gammagrafía pulmonar: ausencia prácticamente
total de perfusión en pulmón derecho.
2. Malformaciones focales
Atresia bronquial
La obliteración de la luz proximal de un
bronquio segmentario manteniendo al mismo tiempo una estructura distal normal, se
conoce como atresia bronquial. Su origen
parece estar relacionado con una agresión
vascular, probablemente entre las 4ª-15ª semanas de gestación, que interrumpe el desarrollo evolutivo, formándose el segmento atrésico. El aire penetra en el segmento
afectado a través de vías colaterales (poros
de Cohn y canales de Lambert), produciendo hiperinsuflación y atrapamiento aéreo. Las secreciones generadas en los bronquios distales se acumulan en el bronquio
proximal obstruido provocando la impactación del moco (mucocele/broncocele). La
imagen del mucocele, constituye una característica de esta alteración, pudiendo presentarse bajo diferentes formas(5) (Fig. 4).
Figura 4. Atresia bronquial segmentaria.
Hiperclaridad derecha. Imagen densa hiliar
que corresponde al mucocele.
Esta malformación normalmente afecta a un segmento y muy raramente a un
bronquio lobar. En la mayoría de los casos
(64%) se sitúa a nivel del lóbulo superior
izquierdo (segmento apical-posterior), en
un 14% en lóbulo inferior izquierdo y un
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147
Malformaciones broncopulmonares congénitas
Figura 5. Atresia bronquial segmentaria. Imágenes de TC torácica, mostrando la
hiperclaridad y el mucocele.
8% en lóbulo medio(6), pudiendo asociarse a otras anomalías.
En muchas ocasiones es asintomática
(50% de los casos), pudiendo llegar a ser
un hallazgo radiológico ocasional. El mucocele se traduce en la radiografía por una
opacidad de forma ovoidea, que se encuentra rodeada por un área de hiperlucencia, fácilmente demostrable realizando
una placa en fase espiratoria, que pone de
manifiesto durante la fase espiratoria el
atrapamiento aéreo localizado, con una
imagen redondeada central que corresponde al mucocele. La TC torácica, muestra una zona de hiperinsuflación con la
imagen típica del mucocele en su interior
(Fig. 5) que muestra en su interior la presencia de gas y líquido, pudiendo tener aspecto quístico.
Otros casos son sintomáticos, con infecciones recurrentes o en los que la distensión de la zona afecta puede comprometer la función de la parte de pulmón
normal. En esta situación la exéresis quirúrgica es el tratamiento recomendado. En
los pacientes asintomáticos, se puede mantener una actitud expectante.
Enfisema lobar congénito
Se trata de una malformación relacionada con una anomalía cartilaginosa (50%)
o del tejido de sostén bronquial. Esta alteración provoca un mecanismo valvular,
que permite la entrada de aire en un lóbulo al mismo tiempo que dificulta su salida. Algunos autores sugieren la posibilidad de que exista un número excesivo de
ramificaciones broncoalveolares que originan un lóbulo polialveolar.
Suele presentarse con mayor frecuencia en los lóbulos superiores de uno u otro
pulmón y ocasionalmente en el lóbulo medio del pulmón derecho, pudiéndose observar desde los primeros momentos de la
vida(7). Actualmente los estudios ecográficos permiten su diagnóstico en el período antenatal, mostrándose como un pulmón ecogénico brillante(8).
Dados los mecanismos valvulares que
concurren en esta malformación, lo más
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148
llamativo es la presencia de una hiperinsuflación progresiva del lóbulo enfisematoso, que tiende a ocupar la mayor parte
del hemitórax desplazando el mediastino y provocando un grado variable de dificultad respiratoria. En función de ello,
esta anomalía puede manifestarse ya en
los primeros momentos de la vida, con dificultad respiratoria manifiesta y datos auscultatorios que permiten su sospecha: desplazamiento de los tonos cardíacos y asimetría ventilatoria. Habitualmente estas
manifestaciones son progresivas, comprometiendo la función respiratoria y obligando a actuar de forma drástica.
En ocasiones la sintomatología es más
leve y de aparición algo más tardía, manifestándose como cuadros de bronquitis
obstructiva en el curso de una virosis respiratoria. Existen también pacientes totalmente asintomáticos en los que el diagnóstico se efectúa de forma casual al practicar una radiografía de tórax. En algunos
casos aislados la tendencia natural es hacia la regresión de los síntomas, como hemos tenido ocasión de comprobar. Radiológicamente se muestra como un parénquima pulmonar hiperinsuflado, con desplazamiento mediastínico hacia el lado
contralateral y herniación del lóbulo afecto (Fig. 6). La TC de alta resolución demuestra la zona enfisematosa y la compresión del parénquima no afectado. La
gammagrafía pulmonar de perfusión confirma la sospecha diagnóstica al mostrar
una zona de hipoperfusión localizada.
El tratamiento a recomendar en los casos que presentan síntomas evidentes, no
permite dudas. La exéresis del lóbulo afec-
S. Liñán, et al.
Figura 6. Enfisema lobar congénito.
Hiperinsuflación del lóbulo superior
izquierdo. Desplazamiento mediastínico.
to es el tratamiento de elección. En los casos poco o nada sintomáticos puede permitirse una actitud expectante de la indicación quirúrgica.
Quiste broncogénico
Esta entidad se denomina también con
el término de quiste congénito único del
tórax(4). Representa casi el 5% de las masas mediastínicas(9). Se origina por una alteración de la ramificación del árbol traqueobronquial. Se trata de cavidades cerradas recubiertas de epitelio ciliado pseudoestratificado al igual que el de tráquea
y bronquios, rodeado de tejido muscular
y conjuntivo con o sin cartílago. Dado
que la mucosa es secretora, los quistes
pueden contener una sustancia de aspecto
opalino, y crecer en función del acúmulo de esta secreción. La catalogación definitiva del quiste vendrá definida por
el estudio de su pared, aunque hay que
señalar que en los casos en que se asocia
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 149
149
Malformaciones broncopulmonares congénitas
Figura 7. Quiste broncogénico. Imagen de masa en mediastino posterior .TC Torácica:
imagen paravertebral de localización en mediastino posterior.
a infección el diagnóstico se hace francamente difícil.
Anatomopatológicamente, en ocasiones, se hace difícil el poder distinguir si se
trata o no de un quiste congénito, ya que
algunos quistes adquiridos pueden presentar, así mismo, epitelio pseudoestratificado ciliado.
Su localización va a depender del momento evolutivo en el que tiene lugar
la agresión, puede ser, tanto en mediastino (75%), como en parenquima (25%).
Son excepcionales otras localizaciones,
cutánea, pericardica, diafragmática e incluso abdominal. Un reciente estudio sobre 68 casos de quiste broncogénico, demostró cifras similares con un claro predominio de la localización mediastínica (85%) frente a un 10% intrapulmonar(10). La región subcarinal es la más frecuente para los mediastínicos y los lóbulos inferiores para los intrapulmonares. Este hecho condiciona que, en ocasiones, pueda comprometer tráquea, esófago o bronquios, provocando manifes-
taciones clínicas por los fenómenos compresivos que origina (hiperinsuflación del
pulmón ipsilateral).
Su presentación clínica es muy variable. Puede manifestarse como un distrés
respiratorio al nacer o bien en fases más
tardías(11,12). Aunque existen formas de presentación asintomáticas constituyendo un
hallazgo casual, no es infrecuente que en
los niños se pueda presentar bajo una forma de compromiso respiratorio, con una
historia más o menos prolongada de procesos bronquiales intercurrentes.
La radiografía de tórax puede ser suficiente para detectar esta malformación, ya
sea por la lesión por sí misma o por las complicaciones que puede ocasionar (Fig. 7). La
TC permite evaluar su relación anatómica
con las estructuras adyacentes, poniendo
de manifiesto la existencia de una masa
redondeada de mayor densidad, probablemente debida a hemorragias intraquísticas, elevado contenido proteico o presencia de calcio. La resonancia magnética
(RM) contribuye a confirmar la informa-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 150
150
ción. Los estudios de RM efectuados en
el período de gestación posibilitan en ocasiones el diagnóstico prenatal(13,14). La ecografía mediastínica puede permitirnos la
confirmación de que se trate de una masa
quística. Los estudios gammagráficos de
perfusión informan sobre la presencia de
una zona ausente de perfusión de aspecto
redondeado.
Aunque algunos autores han recomendado una actitud expectante ante esta
malformación manteniendo un control
evolutivo periódico, en la actualidad se recomienda que los quistes de localización
intrapulmonar, se consideren como quistes broncogénicos y se sometan a cirugía,
dado que por su constitución secretora y
al ser una cavidad cerrada, su tendencia
natural será a crecer con el riesgo que este
hecho comporta, al potenciar los fenómenos compresivos(15).
Malformacion adenomatoidea quística
congénita
La característica principal de esta malformación es la proliferación adenomatoidea en los bronquiolos terminales, que
produce quistes de tamaño variable y recubiertos por epitelio bronquial. Constituyen aproximadamente el 25% de las malformaciones pulmonares congénitas. En
1977, Stoker dividió morfológicamente
esta entidad en tres tipos: Tipo I, quistes
mayores de 2 mm (50%), Tipo II menores de 2 mm (40%) y Tipo III, malformación de aspecto sólido de apariencia seudoglandular con quistes menores de 0,5
mm y abundante tejido muscular liso
(10%).
S. Liñán, et al.
Raramente afecta a más de un lóbulo,
y en ocasiones puede tener vascularización
sistémica asociada a secuestro pulmonar.
A veces se asocia también a polihidramnios e hidrops fetal, siendo rara la asociación a malformaciones extrapulmonares.
Histológicamente está formada por
espacios quísticos recubiertos de epitelio
respiratorio cuboidal ciliado, glándulas
mucosas, paredes bronquiales y sacos alveolares. Puede manifestarse en los primeros momentos de la vida bajo la forma de un distrés respiratorio grave, sobre todo en las llamadas formas sólidas
(Tipo III) en las que además coexiste una
hipoplasia del pulmón por la compresión
que supone la masa(2). La zona pulmonar
afectada puede estar conectada a estructuras bronquiales teniendo a nivel perférico comunicación con el parénquima
aireado.
Puede ser aparente ya en la vida fetal,
sobre todo cuando su tamaño es grande y
sólido (Tipo III). En el recién nacido se puede manifestar como un distrés respiratorio, con ausencia del murmullo vesicular,
desplazamiento de los tonos cardíacos e
hiperexpansión del hemitórax afecto. Si
los quistes se infectan la evolución del problema se complica.
No es infrecuente que se descubra tras
una infección respiratoria diagnosticada
de neumonía de lenta resolución. Ocasionalmente ha sido confundida con un derrame tabicado. La ecografía que se lleva a
cabo en los derrames pleurales ha permitido evitar estos errores (Fig. 8).
Al igual que otras malformaciones su
diagnóstico puede ser como un hallazgo
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 151
Malformaciones broncopulmonares congénitas
151
Figura 8. Malformación adenomatoidea quísitica congénita. Rx tórax; infiltrado en base
izquierda. TC: imagen de múltiples quistes en la zona afecta; vascularización aumentada.
accidental, en los casos en que no ha existido infección.
Su pronóstico viene condicionado por:
el carácter secretor de sus estructuras, hecho que favorece el crecimiento de los quistes, por su comunicación con la vía aérea,
lo que no hace infrecuente su infección
y por la dimensión del tejido afectado que
determina la viabilidad del feto.
Los controles ecográficos prenatales
pueden poner en evidencia la presencia
de polihidramnios, por alteración de la
dinámica del líquido amniótico, y de ocupación torácica por malformación de
quistes pequeños, lo que se relaciona con
un peor pronóstico, mientras que los
quistes de mayor tamaño y con ausencia
de polihidramnios lo tienen mejor. La TC
o la RM, permiten definir mejor el aspecto de la lesión, mostrando usualmente
unos quistes más pequeños que, habitualmente, rodean al de mayor tamaño
(Figs. 9 y 10).
En el período fetal, el diagnóstico de
esta malformación constituye una de las
indicaciones de la cirugía fetal, dada la elevada mortalidad que presentan las formas
con polihidramnios.
En el recién nacido o en niños más mayorcitos, la cirugía(16) con la extirpación del
lóbulo afecto es sin duda el tratamiento de
elección. Hay que tener en cuenta en los
casos de grandes quistes el grado de hipoplasia existente, ya que ésta puede comprometer la evolución posterior.
Secuestro pulmonar
Definimos el secuestro pulmonar
como una porción de parénquima pulmonar sin conexión con el árbol traqueobronquial, y que recibe suministro arterial sistémico que, habitualmente, proviene de la aorta torácica o abdominal. El
secuestro pulmonar representa una malformación de los sistemas respiratorio y
vascular primitivos, en la cual el tejido
pulmonar fetal es separado de la estructura traqueobronquial principal dotado
de irrigación sistémica (2,17). Su origen embrionario es muy precoz y probablemen-
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152
Figura 9. Malformación adenomatoidea
quística congénita. TC: múltiples quistes
de localización basal izquierda.
te puede corresponderse con una alteración de la vasculogénesis del territorio
afecto o bien con una oclusión de los vasos que, normalmente, deben irrigarlo. La
zona afecta queda aislada y conectada con
el territorio sistémico. Los secuestros pertenecen al grupo de las alteraciones o defectos del intestino anterior.
Se han descrito dos tipos: 1) extralobar,
que tiene su propia pleura que lo separa
del resto del pulmón y con retorno venoso sistémico; 2) intralobar, que comparte
pleura con el pulmón normal y cuyo drenaje venoso es a través de las venas pulmonares. Este último se considera más que
una malformación congénita, una malformación adquirida, probablemente secundaria a procesos infecciosos repetidos.
El trabajo de Stoker en más de 42.000 estudios necrópsicos en lactantes, no encontró ningún caso de secuestro intralobar. Todo parece indicar que la mayoría de
los casos de secuestro intralobar se trata de
secuestros adquiridos(13). En los dos casos,
S. Liñán, et al.
Figura 10. Malformación adenomatoidea
quística congénita. TC: quiste único.
la zona secuestrada no tiene una estructura normal, ya que al no estar conectado
a la vía aérea, ni se airea normalmente, ni
es posible que drene sus secreciones. En
los intralobares parece existir cierta conexión que permite una discreta aireación
pero que no permite el drenaje de las secreciones.
Se ha descrito también el pseudosecuestro pulmonar que se correspondería
con una herniación del tejido hepático en
el territorio pulmonar. Recientemente hemos tenido ocasión de ver un caso de fusión hepatopulmonar, en que el que se demostró la existencia de una irrigación sistémica de la porción “pulmonar”, además
de un drenaje venoso anómalo e hipoplasia pulmonar. Estos hallazgos hacen difícil su clasificación.
Desde el punto de vista clínico, el secuestro extralobar habitualmente no da
sintomatología, dada su falta de comunicación con la vía aérea, excepto los secundarios al efecto masa. El intralobar por
el contrario, puede manifestarse como neu-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 153
153
Malformaciones broncopulmonares congénitas
Figura 11. Secuestro pulmonar. Rx de tórax: condensación basal de localización en LII.
Angiografía digital: vascularización anómala que parte de la aorta abdominal.
monías de repetición de idéntica localización, como absceso pulmonar o por la presencia de hemoptisis amenazantes.
Radiológicamente el secuestro aparece
como una imagen densa triangular en el
segmento medial basal del lóbulo inferior,
con desplazamiento de la trama broncovascular (Fig. 11). En ocasiones se aprecia
una proyección lineal hacia la aorta. La TC
torácica helicoidal (18), proporciona infor-
mala. Hay que tener en cuenta que la existencia de una arteria sistémica puede complicar el curso operatorio.
Hay que señalar que algunos autores(19)
han descrito que los secuestros pueden disminuir e incluso llegar a desaparecer espontáneamente, por lo cual proponen no
actuar quirúrgicamente en los casos asintomáticos.
mación sobre la localización del secuestro,
pero es la RN, la que aporta los detalles,
llegando a desplazar a la arteriografía que
constituía una exploración habitual en estos casos.
El tratamiento es quirúrgico en los dos
tipos de secuestro. En los intralobares se
debe efectuar una lobectomía y en el extralobar, al ser una masa aislada, se puede intentar la resección de la zona anó-
3. Malformaciones vasculares
Incluimos en este grupo diversas anomalías anatómicas aparecidas como consecuencia de alteraciones en el desarrollo
embrionario de los vasos pulmonares, fundamentalmente arco aórtico y arteria pulmonar, que pueden ocasionar con frecuencia, la compresión de las vías respiratorias con la sintomatología que ello comporta.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 154
154
S. Liñán, et al.
Figura 12. Anillos vasculares. A) Doble arco aórtico. B) Arco aórtico derecho. C) Arteria
pulmonar izquierda anómala
Anillos vasculares
Gross, en 1945, describe por primera
vez la anatomía de los anillos vasculares,
y posteriormente Stewart los clasifica en
función de los hallazgos embriológicos, radiológicos y anatomopatológicos. El consenso actual señala cuatro grandes grupos:
1. Doble arco aórtico. Es la forma más frecuente de anillos que causa sintomatología(20). Tiene lugar cuando el cuarto arco branquial y las raíces aórticas
dorsales persisten a ambos lados. Se forma entonces un anillo cuya parte anterior es el arco izquierdo y la posterior
el arco derecho, que suele ser de mayor
tamaño. El anillo comprime la tráquea
por delante y el esófago por detrás. Con
ello el calibre de la tráquea se encuentra disminuido llegando a presentar
una estenosis tipo III, con o sin traqueomalacia asociada (Fig. 12).
2. Arco aórtico derecho. Esta variante cursa habitualmente sin síntomas, ya que
no comprime ninguna estructura aé-
rea. El cuarto arco branquial izquierdo
dorsal sufre una regresión parcial o total, el derecho pasa por detrás del esófago y desciende por la izquierda. El ligamento arterioso, que partiendo de la
aorta descendente se extiende hasta la
arteria pulmonar izquierda, completa
el anillo.
La presencia de arteria subclavia izquierda aberrante es una variante de esta
anomalía. En este caso hay una persistencia de la aorta dorsal izquierda que se fusiona con la séptima intercostal, provocando una compresión esofágica. El ligamento arterioso que se extiende de la aorta descendente a la pulmonar izquierda
completa el anillo. El anillo desaparece
al liberar el ligamento.
3. Arteria innominada. La compresión
que origina este vaso se debe a un origen anómalo de esta arteria que compromete la cara anterior de la tráquea.
La alta inciencia de traqueomalacia y
el hallazgo de identaciones traqueales
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 155
Malformaciones broncopulmonares congénitas
anteriores (broncoscopia) pone en duda
el verdadero papel de la compresión
vascular como origen de los síntomas.
Ocasionalmente provocan una clínica
de obstrucción leve que se soluciona
con el paso del tiempo. El estridor y los
episodios de apnea y cianosis aparecen
en el lactante, relacionándose, fundamentalmente, con la traqueomalacia.
Hay que señalar que cursa con un esofagograma normal.
4. Sling de la pulmonar. Esta anomalía no
es muy frecuente. Se produce cuando la
arteria pulmonar izquierda tiene su origen en la pulmonar derecha. Al intentar
nutrir el pulmón izquierdo, el vaso anómalo es arrastrado al hilio pulmonar izquierdo entre la tráquea y el esófago. Este
nacimiento tan anómalo provoca una
compresión de la tráquea distal y del
bronquio principal derecho al pasar la
arteria entre la tráquea y el esófago en
su trayecto hacia el pulmón izquierdo.
Se clasifica en dos tipos: tipo I, la carina en estos casos se encuentra a nivel
de las vértebras torácicas; tipo II, la
morfología traqueobronquial no está
conservada, no existe una auténtica carina. Este tipo se asocia a diferentes grados de estenosis bronquial, en ocasiones comprometiendo importantes segmentos bronquiales. Puede presentarse asociada a otras malformaciones,
siendo éste un dato importante en la
precocidad de su diagnóstico.
En estos tipos de alteraciones vasculares, el grado de compresión de la tráquea
y del esófago van a marcar la sintomatología. La intensidad de los mismos abar-
155
ca desde un cuadro de dificultad respiratoria en el período neonatal inmediato, al
diagnóstico casual en el adulto. En los casos en que las manifestaciones clínicas son
muy precoces (en el primer año de la vida),
se precisa la corrección quirúrgica del anillo. La compresión de la tráquea es la manifestación de frecuencia más elevada (7597% según las series)(21). El estridor incrementado por el ejercicio, la ingesta y las
sobreinfecciones respiratorias es el principal síntoma. En algunos casos los niños
pueden presentar taquipnea y tendencia a
la hiperextensión del cuello, como mecanismo para aliviar la compresión.
Las técnicas de imagen contribuyen al
diagnóstico en mayor o menor grado. La
radiografía simple de tórax tiene un valor relativo. En algunas series la rentabilidad alcanza el 100% de los casos(22), aunque este resultado nos parece algo exagerado. El esofagograma mostrando las identaciones esofágicas en todos los anillos,
menos, tal y como hemos nombrado anteriormente, en la compresión de la arteria innominada, mantiene una elevada rentabilidad, entre el 95 y el 100%. La TC helicoidal y la RM son técnicas que muestran
con nitidad los anillos(23), sobre todo en
los casos en que el esofagograma es normal. Con la técnica de TC helicoidal es posible el estudio vascular con imágenes angiográficas de enorme calidad. Con la angiografía-TC se visualizan imágenes en el
momento en que las arterias estan llenas
de contraste endovenoso y, posteriormente
se pueden procesar para conseguir imágenes angiográficas (Fig. 13). La RM constituye la técnica de elección en la evalua-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 156
156
S. Liñán, et al.
Figura 13. TC: doble arco aórtico. Improntas esofágicas
ción de anomalías de la arteria pulmonar y
de la aorta y sus ramas, ya que permite alcanzar una elevada definición anatómica.
Por lo que respecta al tratamiento de estas anomalías, podemos concretar los siguientes puntos: 1) cualquier paciente que
presente sintomatología importante con
crisis de apnea, disfagia muy evidente, signos de dificultad respiratoria e infecciones
respiratorias recurrentes es susceptible de
la intervención quirúrgica; 2) sólamente
los sintomas ocasionados por la presencia
de la arteria innominada son tributarios
de un tratamiento conservador, ya que el
crecimiento favorece su mejoría; 3) es importante en todos los casos valorar la presencia de anomalías asociadas, ya que pueden comprometer la resolución del problema después de la corrección quirúrgica. Algunos autores aconsejan la práctica
de una broncoscopia intraoperatoria para
confirmar la resolución de la compresión
de la vía aérea.
Síndrome de la cimitarra
Se le conoce también con el nombre de
síndrome venolobar congénito, y se ca-
racteriza por un retorno venoso anómalo
total o parcial del pulmón derecho a la
vena cava inferior o a la aurícula derecha
asociado a hipoplasia del pulmón afecto y
aporte sistémico arterial parcial.
Las manifestaciones clínicas de esta alteración son dependientes de la asociación
que presente con otras malformaciones
(cardiopatías en el 35%). En el período neonatal con frecuencia se une a anomalías
cardíacas con un gran aporte arterial sistémico, lo que comporta la presencia de
hipertensión pulmonar. La taquipnea, insuficiencia cardíaca y la hipertensión pulmonar son la regla. En edades más tardías
puede pasar desapercibido al no asociarse a anomalías
La RM permite valorar la intensidad del
shunt izquierda-derecha demostrando el suministro arterial infradiafragmático (Fig. 14).
Su tratamiento(24) va a depender la la
gravedad de la hipertensión pulmonar y
del grado de insufiencia cardíaca que presentan los pacientes. En muchos casos hay
que efectuar una neumectomía e incluso
el trasplante pulmonar por la hipertensión
pulmonar
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 157
157
Malformaciones broncopulmonares congénitas
agenesia de ramas puede incluso ser normal.
Debe mantenerse un tratamiento conservador si no existe hipertensión pulmonar y el paciente no presenta sintomatología.
Figura 14. Síndrome de la cimitarra o
síndrome venolobar congénito. Signo de la
cimitarra. Hipoplasia derecha, drenaje
venoso pulmonar anómalo.
Agenesia de la arteria pulmonar o de
sus ramas
Constituye una anomalía infrecuente,
normalmente asociada otras malformaciones cardíacas. El pulmón de la agenesia
tiene un suministro arterial sistémico y
el contralateral un hiperaflujo sanguíneo
a través de la arteria pulmonar de su lado.
Las manifestaciones clínicas son las infecciones respiratorias repetidas y la presencia de hemoptisis por la vascularización
sistémica. La radiografía de tórax puede
mostrar un pulmón hiperlucente. En la
Fístulas arteriovenosas
En esta malformación vascular, la comunicación directa entre el territorio arterial y venoso da lugar a un shunt derecha
izquierda. En función de la importancia del
shunt se presenta desaturación de oxígeno,
que puede alcanzar el 55%. Aunque se trata de una malformación congénita su diagnóstico suele ser tardío. Ocasionalmente se
asocia al síndrome de Rendu-Osler-Weber
(telangiectasia hereditaria).
En el lactante y niño pequeño se presenta con una clínica de cianosis, policitemia y acropaquia. La radiografía de tórax puede mostrar una imagen de condensación con cierto aspecto quístico o
bien un aumento vascular difuso, según se
trate de una forma localizada o difusa. En
el adolescente no es infrecuente la presencia de hemoptisis o accidentes cerebrovasculares.
Puede intentarse la embolectomía,
aunque no es infrecuente que se demuestre insuficiente y debamos recurrir a la lobectomía.
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 159
Displasia broncopulmonar
G. García Hernández, C. Luna Paredes
Sección de Neumología y Alergia Pediátricas.
Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid
RESUMEN
La displasia broncopulmonar continúa siendo una enfermedad respiratoria importante en la edad pediátrica, pese a los avances obtenidos en la prevención y tratamiento del síndrome del distrés respiratorio neonatal. Dichos
avances han posibilitado la supervivencia de niños muy inmaduros, lo que ha
dado lugar a modificaciones en el perfil de la enfermedad. La inmadurez
pulmonar, la falta de surfactante y la infección prenatal, junto con la oxigenoterapia y la ventilación mecánica, contribuyen al desarrollo del cuadro. La
presencia de radicales de oxígeno, citocinas proinflamatorias y enzimas proteolíticas liberadas por neutrófilos migrados al pulmón, reforzarían el proceso
inflamatorio. La oxigenación adecuada y la nutrición del paciente son pilares
básicos del tratamiento. El empleo de diuréticos, corticoides y broncodilatadores resulta más controvertido. Durante los primeros años de vida son frecuentes las agudizaciones respiratorias, por lo que se aconseja el seguimiento
de estos niños por un neumólogo pediátrico. El pronóstico a largo plazo suele
ser favorable.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 160
160
G. García Hernández, et al.
INTRODUCCIÓN
DEFINICIONES
En 1967, Northway describió un cuadro pulmonar que se presentaba en prematuros con enfermedad de la membrana hialina (EMH), tratados con ventilación mecánica y altas concentraciones
de oxígeno, y lo denominó displasia
broncopulmonar (DBP) (1). La media de
edad gestacional de esos niños era de 32
semanas y anatomopatológicamente el
cuadro se caracterizaba por bronquiolitis necrotizante, cambios compatibles
con hipertensión pulmonar, infiltrados
celulares inflamatorios y zonas de hiperinsuflación, alternando con otras de atelectasia, así como presencia de fibrosis
en las fases avanzadas(2). Desde entonces
ha mejorado la asistencia perinatal, y
esto se ha traducido por una mayor supervivencia de prematuros, cada vez más
inmaduros. Actualmente es poco habitual que la DBP aparezca en recién nacidos de 32 semanas, siendo más frecuente entre los de 23-28 semanas, cuando
todavía no se ha completado la fase de
alveologénesis en el pulmón. Las características clínicas y anatomopatológicas
de esta “nueva DBP” han hecho que algunos autores prefieran denominarla enfermedad pulmonar crónica neonatal o
de la prematuridad (EPCP) (3) . Sin em-
Los criterios diagnósticos clásicos de la
DBP incluyen:
1. Antecedentes de daño pulmonar agudo (primario o inducido por ventilación mecánica) durante las dos primeras semanas de vida.
2. Clínica respiratoria: taquipnea, retracción costal, auscultación patológica.
3. Necesidad de oxígeno: presión arterial
de oxígeno (PaO2) < 60 mm Hg y/o saturación de oxígeno (Sat O2) < 90%,
con una fracción inspirada de oxígeno
(FiO2) de 0,21.
4. Las alteraciones clínicas y la necesidad
de oxígeno suplementario persisten a
los 28 días de vida.
5. Existen alteraciones radiológicas (ver
más adelante), pero éstas pueden aparecer pasados dichos 28 días.
La mayor supervivencia de los niños más
inmaduros hace que bastantes de aquéllos
que pesaron menos de 1.000 g al nacer sigan
necesitando oxígeno a los 28 días de vida,
resultando más útil el criterio de precisar oxígeno a las 36 semanas de edad gestacional
corregida, para identificar a aquellos niños
que después van a presentar patología pulmonar (6). Más recientemente se ha propuesto
una nueva clasificación que evalúa a los pacientes en momentos distintos, dependiendo de su edad gestacional5 (Tabla 1).
bargo, parece más adecuado continuar
aplicando el término DBP y reservar el
de EPCP para describir el conjunto de
enfermedades pulmonares crónicas, entre las que se incluye la DBP, que aparecen en el prematuro(4,5).
EPIDEMIOLOGÍA
A pesar de los avances efectuados en
la prevención y tratamiento del síndro-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 161
161
Displasia broncopulmonar
TABLA 1. Criterios diagnósticos de la DBP(5).
Momento de la
evaluación
36 semanas de EPC
o al alta (en < 36 semanas
de EG)
DBP leve
No precisa oxígeno suplementarío
DBP moderada
DBP grave
> 28 días y < 56 días de
EPC o al alta (en ≥ 32
semanas de EG)
Precisa oxígeno suplementario (< 30%)
Precisa oxígeno suplementario ≥ 30% y/o presión positiva
(VPP o CPAP nasal)
EG: edad gestacional. EPC: edad postconcepcional
me de distrés respiratorio (SDR) neonatal
y al empleo de surfactante, la DBP continúa siendo la enfermedad respiratoria más
importante que aparece en prematuros
sometidos a ventilación mecánica. Su incidencia varía, dependiendo de los criterios utilizados para definirla, así como
del tipo de centro y población atendida (7,8), pero en todas las estadísticas se
constata su aumento a medida que disminuye la edad gestacional(9). Así, en recién nacidos de 1.250-1.500 g de peso se
sitúa alrededor del 13-14%, mientras que
en menores de 800 g oscila entre el 15 y
el 50%.
FACTORES DE RIESGO Y
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
Ya en la DBP clásica se consideraban
como causas desencadenantes principales la toxicidad del oxígeno(1,10), así como
el barotrauma y volutrauma causados por
la ventilación mecánica(11). Además, son
factores de riesgo la infección, especialmente en menores de 1.200 g(12) y la per-
sistencia del ductus arterioso(13). En los niños muy prematuros se sumaría una detención del proceso de alveolización pulmonar y desarrollo de los vasos pulmonares(14).
Entre las medidas preventivas que han
demostrado su eficacia para disminuir el
SDR en prematuros está la administración prenatal de corticoides a la madre(15)
y el uso de surfactante exógeno (16). Sin
embargo, su contribución a la disminución de la incidencia de DBP es más modesta, quizás por haberse conseguido una
supervivencia mayor de niños más inmaduros. Otra medida eficaz consiste en
proporcionar una ventilación mecánica
adecuada, procurando que exista una presión media en la vía aérea lo más baja posible, pero que consiga una buena oxigenación, sin hiperventilación, ni sobredistensión pulmonar, ni repercusión
en el gasto cardíaco(11). También se debe
evitar la sobrecarga de líquidos, siendo
conveniente restringir sus aportes(17). Finalmente, la suplementación con vitamina A(18) e inositol(19)parece disminuir
la incidencia de DBP.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 162
162
HALLAZGOS
ANATOMOPATOLÓGICOS Y
FISIOPATOGENIA
En la DBP clásica se distinguían cuatro
estadios que se solapaban entre si(20):
1. Inflamación (1ª semana de vida): además de los restos de membrana hialina hay necrosis bronquiolar y bronquiolitis obliterativa.
2. Resolución de la inflamación (hasta el
final del 1er mes): existe fibrosis perialveolar, engrosamiento de las paredes
septales, proliferación de miofibroblastos e hiperplasia de neumocitos
tipo II.
3. Cicatrización y remodelación (1er año
de vida): se observa fibrosis intersticial,
más o menos intensa, áreas con alvéolos colapsados que alternan con otras
zonas enfisematosas, disminución del
número de alvéolos e hipertrofia del
músculo liso bronquial.
4. Crecimiento y desarrollo pulmonar (primeros años de vida): determinan el resultado a largo plazo de la enfermedad.
En la actualidad, la DBP que se ve en
los prematuros más inmaduros se caracteriza por disminución del número de alvéolos y presencia de menos fibrosis intersticial que la observada en las formas
antiguas graves(21).
No se conoce bien la fisiopatología de
la enfermedad, pero se postula que la inmadurez fisiológica del pulmón del prematuro, unido a la falta de surfactante y
quizás a la presencia de infección e inflamación antenatales, determinaría la aparición de insuficiencia respiratoria, que
G. García Hernández, et al.
obligaría al tratamiento con oxígeno y ventilación mecánica. Ambos elementos contribuirían a dañar el pulmón (liberación
de radicales libres de oxígeno y citocinas
proinflamatorias)(22,23). Por otra parte, la
generación local de interleucina (IL-8) atraería neutrófilos al tejido pulmonar. Ellos
liberarían enzimas proteolíticas, como la
elastasa, que también dañarían al pulmón.
La falta de antiproteinasas, debido a la inmadurez pulmonar, aumentaría la acción
destructora de las enzimas proteolíticas(24).
El proceso reparador comenzaría con el reclutamiento de macrófagos y el aumento
local de TGF-β (transforming growth factor-β) que aumenta la síntesis de enzimas
antiproteoliticos, pero también la transcripción de fibronectina y procolágeno,
habiéndose asociado los niveles más altos
de TGF-β con la presencia de fibrosis pulmonar más intensa(25).
CLÍNICA
En la forma clásica de la DBP, descrita
por Northway(1), se distinguían cuatro estadios:
1. Estadio I (2º-3er día de vida): clínica y
radiología propias de la EMH.
2. Estadio II (4º-10º día de vida): mejoría de los síntomas respiratorios o empeoramiento, que obliga a aumentar la
asistencia respiratoria. En la radiografía de tórax se constatan áreas de opacificación con broncograma y enfisema intersticial.
3. Estadio III (2ª-3ª semanas de vida): mejoría de la clínica o empeoramiento, es-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 163
Displasia broncopulmonar
pecialmente si hay enfisema intersticial, infección o ductus arteriososus persistente. En la radiografía de tórax se
observan áreas de enfisema y atelectasia, así como áreas quísticas.
4. Estadio IV (a partir de la 4ª semana de
vida): mejoría progresiva, permitiendo
disminuir la asistencia respiratoria, aunque probablemente se requieran suplementos de oxígeno durante las siguiente semanas o meses. También puede suceder que el paciente presente insuficiencia respiratoria progresiva, que
obligue a aumentar la asistencia ventilatoria y los aportes de oxígeno. Esta
situación se puede complicar si se desarrolla hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha. Radiológicamente existiría hiperinsuflación
pulmonar, áreas quísticas, especialmente en lóbulos inferiores, así como
áreas de atelectasia y cicatrización.
Los prematuros de muy bajo peso al nacer pueden presentar un cuadro distinto,
que se inicia con una leve insuficiencia respiratoria, que responde al tratamiento con
surfactante y oxígeno a bajas concentraciones, para en los días siguientes mejorar hasta llegar a prescindir de este último.
Posteriormente, presentan un deterioro progresivo, a veces desencadenado por infección o por la persistencia del ductus, que
obliga de nuevo a suplementar con oxígeno y a veces requiere ventilación mecánica(26). Radiológicamente puede manifestarse como una opacificación leve difusa
que se mantiene durante un tiempo, aunque en otros casos los cambios son similares a los del estadio IV de la DBP clásica.
163
Clínicamente los lactantes con DBP
presentan síntomas respiratorios más o
menos acusados, según la gravedad del
proceso. Los más afectados tienen mayor frecuencia respiratoria, tiraje intercostal y subcostal e hipoxemia respirando aire ambiental. Las exacerbaciones
respiratorias son frecuentes(27), y aunque
el virus respiratorio sincitial (VRS) y otros
virus son los principales responsables,
también hay que descartar la presencia
de aspiración o de insuficiencia cardíaca. Así mismo, puede haber episodios de
apnea, además de los siguientes problemas:
a. Patología adquirida de las vías aéreas
superiores: estenosis subglótica, granulomas laríngeos, parálisis de cuerdas
vocales, laringomalacia y traqueomalacia.
b. Escasa ganancia de peso y talla: se suele recuperar coincidiendo con la mejoría respiratoria y la disminución de
las necesidades de oxígeno. Esta falta
de medro se atribuye al mayor trabajo respiratorio que tienen estos pacientes, a la hipoxemia y a la presencia de reflujo gastroesofágico asociado
y/o de insuficiencia cardíaca.
c. Reflujo gastroesofágico: no es infrecuente y se puede manifestar con vómitos, rechazo del alimento e irritabilidad, así como con la escasa ganancia
ponderal ya señalada, o bien cursar sin
síntomas digestivos. Desde el punto de
vista respiratorio puede dar lugar a episodios de empeoramiento respiratorio
clínico y radiológico, así como estridor
y episodios de apnea.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 164
164
d. Problemas cardíacos: hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha
e izquierda, shunt derecha-izquierda a
través del foramen oval permeable e incluso hipertensión arterial sistémica.
e. Otros: alteraciones del desarrollo neurológico, retinopatía de la prematuridad, pérdidas de la audición, problemas de aprendizaje.
PRUEBAS DE FUNCIÓN
RESPIRATORIA
Es difícil realizar pruebas de función
respiratoria en los niños más pequeños,
pues su falta de colaboración obliga a emplear la sedación. Además, se precisa disponer de equipos costosos, personal entrenado y tiempo. Por otra parte, la situación clínica de estos niños, a veces comprometida, no anima a su realización(28).
La distensibilidad pulmonar está disminuida desde el principio y se suele normalizar entre el primer y segundo años de vida.
Se ha observado que aquellos niños que después van a desarrollar una forma grave de
DBP, presentan valores muy bajos durante
la segunda semana de vida(29). La resistencia en la vía aérea es alta y disminuye algo
a partir del tercer año. Mediante técnicas de
dilución con helio o nitrógeno se observa
que la capacidad residual funcional esta disminuida durante los primeros 6 meses, para
luego normalizarse e incluso superar los valores normales. Con la pletismografía corporal total se encuentra aumento de los volúmenes pulmonares, que comienzan a normalizarse a partir de los 12 meses, y con la
G. García Hernández, et al.
técnica de compresión toracoabdominal rápida se pueden obtener curvas de flujo-volumen, que muestran limitación importante del flujo aéreo, incluso más allá del primer año de vida(30).
TÉCNICAS DE IMAGEN
Además de la radiografía de tórax, cuyos hallazgos ya hemos comentado, es posible realizar una tomografía axial computarizada de alta resolución (TCAR). Con
esta técnica, en las fases tempranas, se observan engrosamientos intersticiales peribronquiales e interlobulares, áreas de apariencia quística y otras de atelectasia, así
como bandas parenquimatosas subpleurales. Después de los 2 años predominan
los patrones en mosaico, alternando áreas de atrapamiento aéreo con otras de atelectasia, engrosamientos de los septos interlobulares, opacidades subpleurales y distorsión de la arquitectura pulmonar(31).
TRATAMIENTO
Antes de los 28 días de vida, si se sospecha que el cuadro respiratorio puede
evolucionar hacia una DBP, se pueden restringir los aportes líquidos e iniciar tratamiento con diuréticos, para evitar que el
edema pulmonar pueda complicar más el
cuadro respiratorio. La furosemida ha demostrado ser eficaz, pues mejora la distensibilidad pulmonar y disminuye la resistencia en las vías aéreas. La dosis es de
1-2 mg/kg/día y hay que suplementar con
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 165
165
Displasia broncopulmonar
cloruro potásico (2-3 mEq/kg). Puede producir desequilibrio electrolítico por pérdidas de sodio, potasio, cloro y calcio, alcalosis metabólica, nefrocalcinosis y litiasis
renal. En tratamientos prolongados se puede utilizar la combinación de hidroclorotiazida (1-3 mg/kg/día) y espironolactona (1-3 mg/kg/día), que produce menos
pérdidas electrolíticas. Últimamente estos
fármacos también han sido cuestionados,
pues se ha visto que pueden dar lugar a situaciones de hipovolemia y de inestabilidad hemodinámica, por lo que habrá que
ser cautos a la hora de emplearlos(32). En
esta fase también resultan útiles los corticoides sistémicos, pues mejoran la función
pulmonar y facilitan el destete del respirador. El que más se ha empleado ha sido
la dexametasona (0,2-0,5 mg/kg/día como
dosis inicial). Desgraciadamente, además
de los efectos secundarios conocidos de los
corticoides, se ha observado que incrementan el riesgo de parálisis cerebral, por
lo que actualmente su uso está reservado
a los casos más graves dependientes del
respirador(33). Así mismo, se pueden administrar fármacos por vía inhalada, recomendándose el uso de cámaras espaciadoras para ello. Podemos utilizar β2-adrenérgicos (salbutamol o terbutalina) y bromuro de ipratropio, especialmente útiles
si se produce broncoespasmo. También se
pueden utilizar corticoides inhalados para
intentar disminuir la necesidad de tratamiento con corticoides sistémicos(34).
La oxigenoterapia es esencial para estos
pacientes. Manteniendo saturaciones de
oxígeno ≥ 94% se acelera la ganancia ponderal y la mejoría del cuadro pulmonar, ade-
más de evitar la aparición de hipertensión
pulmonar(35). La nutrición también constituye un aspecto importante, pues la mejoría de la función respiratoria está en relación directa con una buena ganancia ponderal. Se recomienda una ingesta de 120150 cal/kg/día, el 60% de ellas en forma de
grasas, con 3,5 g/kg/día de proteínas y menos de 120 mL/kg/día de aportes líquidos.
Durante el seguimiento de estos pacientes se irá retirando la medicación, siempre de forma paulatina y según la respuesta
clínica. Hay que ser especialmente cautos con la retirada del oxígeno en los niños dados de alta y que lo reciben en su
casa, siendo aconsejable la realización periódica de pulsioximetrías con registro para
mayor seguridad. La retirada se iniciará en
períodos de vigilia, luego durante las tomas y finalmente durante sueño. No olvidar que en las reagudizaciones respiratorias pueden necesitar de nuevo, de forma
transitoria, suplementos de oxígeno.
Estos niños deben recibir las vacunas
habituales. Además, se recomienda la vacunación antigripal a toda la familia y cuidadores, y a partir de los 6 meses a los propios pacientes. En los menores de 2 años,
que continúen con tratamiento de su patología de base en los 6 meses anteriores
al comienzo de la epidemia por VRS, se recomienda profilaxis con IgG monoclonal
específica (palivizumab).
PRONÓSTICO
Desde el punto de vista clínico la mayoría evoluciona favorablemente y al lle-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 166
166
G. García Hernández, et al.
gar a los 14 años, o incluso antes, no tienen síntomas respiratorios(36). Sin embargo, si se practican pruebas de función respiratoria no es raro encontrar algunas anomalías. En general, se observa que los flujos espiratorios, habitualmente disminuidos, tienden a normalizarse con la edad.
En los pacientes más graves esto sucede
con mayor lentitud, si es que alguna vez
llega a alcanzarse. En algunos se observa
disminución de la capacidad vital, del volumen residual y aumento de la resistencia en la vía aérea(37).
Algunos autores han observado que,
entre los niños con antecedentes de prematuridad existía mayor prevalencia de sibilancias en los primeros años de vida, pero
sólo en aquéllos que han heredado una
predisposición atópica se desarrolla verdadera asma(38). Finalmente, en ciertos casos se ha encontrado hiperrespuesta a la
metacolina, aire frío y/o ejercicio, aunque
no se haya podido demostrar un claro correlato con la clínica que mostraban los
pacientes en el momento de la realización
de estas pruebas(39).
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 169
Trastornos respiratorios
relacionados con el sueño en el
lactante
E. G. Pérez-Yarza, O. Sardón, I. Olaciregui, M. Estévez
Unidad de Neumología Infantil, Servicio de Pediatría. Hospital
Donostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastián
...un solo momento de descuido y me olvido de respirar.
Dirán que morí por no molestarme en respirar...
Jean Giraudoux, 1939
(Ondine, Acto Tercero)
RESUMEN
En condiciones normales, ante la hipoxemia, la hipercapnia y el aumento de las resistencias de vías aéreas superiores producidas durante el sueño,
se activan el sistema nervioso autónomo y diversas estructuras corticales que
producen microdespertares eléctricos. La alteración de dicho mecanismo de defensa favorece los episodios apneicos. La apnea es el trastorno del control de
la respiración más frecuente del recién nacido y del lactante; las apneas del
prematuro, los episodios de aparente riesgo vital y el síndrome de muerte súbita del lactante, son los más habituales durante el primer año de vida.
Las apneas primarias del prematuro se producen por inmadurez del sistema nervioso central y se manifiestan por una respuesta ventilatoria poco eficaz ante la hipoxemia. El 25% de los prematuros presenta apneas (en su
mayoría centrales o mixtas), disminuyendo su frecuencia proporcionalmente
al aumento de la maduración fetal. El tratamiento se basa en medidas generales y/o específicas (cafeína, presión continua de distensión alveolar). Si la
edad gestacional es inferior a 37 semanas la monitorización es obligada.
Los episodios de aparente riesgo vital son, en su mayoría, apneas obstructivas que suelen requerir maniobras de resucitación o estimulación enérgica por parte de los cuidadores. La etiología es múltiple, siendo el 38% idio-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 170
170
RESUMEN
E. G. Pérez-Yarza, et al.
pática. No se han descrito marcadores individuales premortem frente al
síndrome de muerte súbita del lactante ni relación causal entre ambas entidades, aunque parece existir una asociación genética entre dichas enfermedades. El requerimiento de monitorización domiciliaria se basa en la gravedad y en la posibilidad de recurrencia de los episodios. La evolución, generalmente, es excelente.
El síndrome de muerte súbita del lactante es el resultado de la interacción de factores medioambientales diversos sobre una base genética compleja
(polimorfismos genéticos en Phox2a, Ret, etc.). Los factores de riesgo más destacados son la posición en la cuna en decúbito prono, la exposición al humo
del tabaco y la edad inferior a 20 años. Las apneas del prematuro persistentes, los episodios de aparente riesgo vital que hayan precisado reanimación,
y los hermanos de los los casos de síndrome de muerte súbita del lactante, precisan todos estudio polisomnográfico y algunos estudio genético, junto con monitorización domiciliaria adecuada. En el caso de indicar dicha monitorización, será necesaria la instrucción de los padres en las maniobras básicas de
reanimación cardiopulmonar.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 171
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
ABREVIATURAS
CPAP
presión continua de distensión
alveolar.
DTP
difteria, tétanos y tos ferina.
ECG
electrocardiograma.
EEG
electroencefalograma.
EMG electromiograma.
EOG
electrooculograma.
FC
frecuencia cardiaca.
FR
frecuencia respiratoria.
FRC
capacidad funcional residual.
LCR
líquido cefalorraquídeo.
RCP
reanimación cardiopulmonar.
RN
recién nacido.
SAS
síndrome de apneas obstructivas del sueño.
SHCC síndrome de hipoventilación cerebral congénito.
SG
semanas de gestación.
SMSL síndrome de muerte súbita del
lactante.
SNA
sistema nervioso autónomo.
SNC
sistema nervioso central.
StcO2 saturación transcutánea de oxígeno.
REM fase del sueño con movimientos oculares rápidos.
TA
tensión arterial.
TRS
trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
VAS
vía aérea superior.
VC
volumen corriente.
INTRODUCCIÓN
Los cambios fisiológicos que se producen en la respiración durante el sueño,
no han sido motivo de atención hasta las
últimas décadas. Es obvio que el sueño
tiene efectos sobre la respiración, y que
los cambios que se producen no tienen
171
efectos adversos en el individuo sano. Los
cambios que se producen son, fundamentalmente, un cierto grado de hipoventilación con la hipercapnia subsiguiente y una disminución de la respuesta
a los estímulos respiratorios. Sin embargo, en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, estos cambios fisiológicos durante el sueño pueden tener un
efecto importante sobre el intercambio
de gases en la unidad funcional pulmonar, y pueden desarrollar episodios de hipoxemia marcada, sobre todo, en la fase
de sueño con rápidos movimientos oculares (sueño REM). Además, hay alteraciones respiratorias específicas que sólo
están presentes durante el sueño, como
es el síndrome de apneas obstructivas del
sueño (SAOS).
El manual para la clasificación internacional de las alteraciones del sueño desarrolla códigos para un grupo de trastornos respiratorios relacionados con el sueño (TRS)(1) (Tabla 1), algunos de elevada
prevalencia, como son el ronquido primario y el SAOS, y otros menos frecuentes, pero de impacto sociofamiliar y morbimortalidad elevados, como son los episodios de aparente riesgo vital (ALTE) y
el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL).
Desde años atrás, la disfunción o disregulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se ha relacionado con el síndrome de hipoventilación central congénito o síndrome de Ondine (SHCC) con el
gen Phox2b (paired-like homeobox gene), locus 4p12, gen de extrema importancia en
las etapas precoces de desarrollo neuronal,
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 172
172
E. G. Pérez-Yarza, et al.
TABLA 1. Trastornos respiratorios relacionados con el sueño (modificado de Kiely et al)(1).
Descripción
Sinónimos
Código ICD-9-CM
Síndrome de apnea
obstructiva del sueño
Síndrome de obesidad-hipoventilación
Síndrome de Pickwick
780.53-0
Síndrome de apnea
central del sueño
Síndrome de apnea no obstructiva del sueño
Respiración de Cheyne-Stokes
780.51-0
Síndrome de
hipoventilación
alveolar central
Hipoventilación alveolar primaria
Hipoventilación alveolar no apneica
780.51-1
Ronquido primario
Ronquido simple
780.53-1
Apnea del sueño del
lactante
Apnea del prematuro
Apnea del lactante
ALTE
Síndrome de apnea obstructiva del sueño
770.8
Síndrome de
hipoventilación
central congénita
Síndrome de hipoventilación alveolar primaria
Maldición de Ondine
Códigos ICD-9 e ICD-9-CM para diversos trastornos respiratorios relacionados con el sueño. ICD-9:
clasificación internacional de enfermedades, WHO, 9ª edición. ICD-9-CM: modificación clínica
norteamericana a la ICD-9.
TABLA 2. Genes que participan en el control de la respiración.
Genes
Locus
Función
KROX-20
10q21.1-q22.1
Automatismo
RET
10q11.2
Respuesta ventilatoria a la hipercapnia
MASH-1
12q22-q23
Respuesta ventilatoria a la hipercapnia
BMP2
2p13.3
Sistema nervioso autónomo
PHOX2a
4p12
Sistema nervioso autónomo
PHOX2b
4p12
Sistema nervioso autónomo
ECE1
1p36.1
Sistema nervioso autónomo
TLX3
5q35.1
Sistema nervioso autónomo
EN1
2q13-q21
Sistema nervioso autónomo
EDN1
6p24.1
Sistema nervioso autónomo
5-HTTP
17q11.1-q12
Serotonina
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 173
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
ya que actúa como represor de las señales inducidas por Notch (un antagonista
de la restricción de la diferenciación neuronal producida por BMP, bone morphogenetic proteins), y porque se apoya en Mash1
(mammalian achaete-scute homolog 1), con
el que coordina la expresión de factores,
tales como la homeoproteína Phox2a, necesaria para la regulación de los genes cRet,
TH (tiroxina hidroxilasa) y DbH (dopamina-β-hidroxilasa), genes que participan en
la expresión del fenotipo catecolaminérgico. Hoy se sabe que hay una asociación
estadísticamente significativa entre la mutación heterocigota en el gen Phox2b (expansión de polialanina en el exón 3) y el
SHCC, y que actualmente puede usarse
como test predictivo positivo al diagnóstico (sensibilidad 97,06% y especificidad
100%)(2). El avance científico es tan apasionante (Tabla 2), que en los últimos meses se ha establecido que la mutación en
el gen Phox2b, gen causal mayor del
SHCC, no se asocia al síndrome de muerte súbita del lactante, uno de cuyos genes relacionados es el gen Phox2a (locus
4p12)(3,4).
De los aspectos históricos y de los avances recientes de los TRS en recién nacidos
y en lactantes, se va a tratar a continuación.
ALTE episodio de aparente riesgo vital.
EL SUEÑO Y LA RESPIRACIÓN
La respiración se inicia espontáneamente y se mantiene automáticamente por
el sistema nervioso central (SNC). Es un
proceso de retroalimentación negativa
173
constituido por una vía aferente (mecano
y quimiorreceptores del sistema respiratorio, cardiovascular y SNC), un mecanismo
regulador central y una vía eferente (sistema nervioso somático, vegetativo y muscular), cuyo objetivo es mantener los gases sanguíneos dentro de la normalidad
(Fig. 1). El sistema regulador central está
formado por centros protuberanciales (centro neumotáxico, con acción inspiratoria
y espiratoria; centro apneústico, que regula la finalización de la respiración), centros bulbares, hipotalámicos (grupo dorsomedial, que regula el ritmo respiratorio;
grupo ventrolateral, amplitud respiratoria;
y grupo infundibular, núcleo arcuato), que
integran las señales enviadas por los receptores, y generan el inicio y final de la
respiración(5). El gen Phox2a, las neuronas
A6 pontinas y la noradrenalina, son esenciales para el desarrollo del ritmo respiratorio normal, al menos en el ratón, como
han descubierto Viemari et al(6) muy recientemente.
El sueño es el único estado fisiológico
caracterizado por episodios de relativa inactividad motora, que pueden ser revertidos
de forma muy rápida por las respuestas
arousal. Convencionalmente podría definirse en términos del cambio hacia una actividad electroencefalográfica progresivamente más baja, mientras se mantiene una
situación de marcada hipotonía (sueño
REM). En general, la frecuencia respiratoria (FR) es mayor en el sueño REM que en
el sueño no REM en recién nacidos y en
lactantes. En los niños mayores la frecuencia respiratoria alcanza su nivel más
bajo en la fase II del sueño no REM y du-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 174
174
E. G. Pérez-Yarza, et al.
CENTRO RESPIRATORIO
RECEPTORES
- Centrales
- Periféricos
VENTILACIÓN
CORTEZA CEREBRAL
SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
(Reflejos)
MÚSCULOS
- Diafragma
- Músculos de la vía aérea
- Músculos de la caja torácica y
abdomen
Figura 1. Control de la respiración (López-Herce et al(5)) (autorizada la reproducción)
rante la segunda parte de la noche. En los
adolescentes, por el contrario, la FR es mayor y variable durante el sueño REM y menor durante las fases III y IV del sueño no
REM. Estas diferencias son más evidentes
en lactantes y mucho menos importantes
en escolares y en adolescentes.
Además, la ventilación disminuye durante el sueño en comparación con la vigilia. Durante el sueño no REM la ventilación se controla por factores metabólicos
(quimiorreceptores); la respiración es regular, el volumen corriente (VC) y la FR
son menores que en vigilia, lo que produce una disminución del volumen minuto.
Esta reducción, junto con la posición en
la cuna en supino y el descenso del tono
de los músculos intercostales, da lugar a
una disminución de la capacidad residual
funcional (FRC). También se produce un
marcado aumento de la resistencia de la
vía aérea superior (VAS), secundaria a la
disminución del volumen pulmonar y al
descenso del tono de los músculos de la
VAS(7).
Durante el sueño REM predomina el
control cortical y disminuye la reactividad
de los mecano y quimiorreceptores. La respiración es irregular: la FR y el VC varían, y son habituales las apneas centrales.
Además, la inhibición de la actividad tónica de los músculos intercostales durante el sueño REM, da lugar a una mayor reducción de la FRC que la que se observa
en el sueño no REM. De forma complementaria, se produce una hipotonía de los
músculos de la VAS sin cambios en la contractibilidad del diafragma, lo que favorece la aparición de apneas obstructivas. Por
último, la respuesta ventilatoria a la hi-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 175
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
poxia y a la hipercapnia disminuye durante
el sueño, dando lugar a una hipercapnia y
desaturación de oxígeno relativas(8,9).
Estos hallazgos adquieren especial relevancia en neonatos y lactantes, ya que
la duración del sueño y de la fase REM (superior a 2/3 del total en neonatos) son mayores que en escolares y en adolescentes.
La hipercapnia, el aumento de la resistencia de VAS y la hipoxemia durante el
sueño, SNA y diversas estructuras corticales que producen microdespertares eléctricos, despertares transitorios o arousals
(más frecuentes en fase REM). La alteración de dicho mecanismo de defensa principalmente durante la segunda mitad de
la noche, favorece los episodios apneicos(10).
TRASTORNOS RESPIRATORIOS
RELACIONADOS CON EL SUEÑO
La apnea, definida como ausencia de
flujo aéreo, es el trastorno del control de
la respiración más frecuente en el recién
nacido (RN) y en el lactante. Hay 3 grupos
de apneas durante el primer año de edad:
las apneas del prematuro, los episodios de
aparente riesgo vital (ALTE, apparent lifethreatening events) y el SMSL, tal como se
describen en la clasificación internacional
de las alteraciones del sueño (Tabla 1).
Apneas del prematuro
Las apneas del prematuro son la alteración más importante del control de la
respiración dentro del período neonatal.
Son la consecuencia del desarrollo in-
175
completo del control de la respiración, que
se manifiesta por una respuesta ventilatoria a la hipoxemia poco eficaz, por la inhibición de la respiración por estimulación
de los receptores vagales de la vía aérea de
conducción. Cuando se provoca la estimulación de los receptores laríngeos con
soluciones noisotónicas, la respuesta es la
inhibición de la respiración, respuesta que
expresa la inmadurez del sistema nervioso central, consistente en un menor desarrollo neural y mielínico.
Presenta apneas el 25% de los prematuros en total y la frecuencia disminuye
proporcionalmente al aumento de la maduración del feto. El 7% de los RN entre
34-35 semanas de gestación (SG) tiene apneas, el 14% de los RN de 32-33 SG, 5%
de 30-31 SG y aproximadamente todos
los RN de menos de 28 SG. Las apneas
persistentes contribuyen a prolongar la
hospitalización de muchos prematuros.
Las apneas son excepcionales en el RN a
término y siempre son de causa patológica.
En prematuros (que se definen como
RN de edad gestacional inferior a 37 semanas) es frecuente observar apneas breves (de 5 a 10 segundos) en sueño REM y
se consideran fisiológicas. La apnea se considera patológica si la duración es igual o
superior a 20 segundos, o si es menor de
20 segundos y se asocia a cianosis, palidez
o bradicardia(11).
La mayoría de las apneas del prematuro son centrales o mixtas. Estas últimas tienen un componente obstructivo y un componente central (la obstrucción de la vía
aérea con esfuerzo inspiratorio, precede a
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 176
176
la apnea central.). En un estudio realizado
sobre 2.082 episodios de apneas en 47 neonatos, el 40% de los episodios se clasificó como apneas centrales, el 50% fué mixto y el 11% se catalogó de apneas obstructivas(12).
Las apneas del prematuro se presentan
en los dos primeros días de vida en los prematuros en ventilación espontánea, sin
apoyo respiratorio. En los neonatos asistidos con CPAP o con ventilación mecánica, las apneas pueden no constatarse hasta retirar el apoyo ventilatorio. La pausa
respiratoria se acompaña, fundamentalmente, de bradicardia y de cianosis(13).
Las apneas después de la primera semana de vida en RN que no han estado
con apoyo respiratorio, o que recurren después de 1-2 semanas sin apneas, se asocian
a enfermedades graves del neonato, como
son sepsis y enterocolitis necrotizante.
Cuando esto ocurre, hay que evaluar los
factores precipitantes de estos procesos.
Las apneas no se presentan después de
37 semanas de EG corregida para los RN
de EG superior a 28 semanas. En cambio,
en el caso de los RN de EG inferior a 28 semanas, las apneas pueden persistir después
de 40 semanas de EG corregida(14).
Las apneas del prematuro, consecuencia de la inmadurez del SNC, deben diferenciarse de las apneas asociadas a diversos procesos patológicos, es decir, secundarias a la hipoxemia, infecciones, metabolopatías, inestabilidad térmica, hemorragia intracraneal, etc.
La evaluación diferencial de las apneas primarias y secundarias del prematuro
incluyen la determinación de la tempe-
E. G. Pérez-Yarza, et al.
ratura y oxigenación, hemograma, hemocultivo y líquido cefalorraquídeo (LCR) (si
la sospecha es infección), glucemia, calcemia y nivel de metilxantinas, si está bajo
este tratamiento. La frecuente asociación
de apneas y hemorragia intracraneal, obliga a realizar estudios de imagen en esta patología.
El tratamiento de las apneas del prematuro debe instaurarse cuando las apneas son frecuentes, prolongadas y/o se asocian a bradicardia o hipoxemia. Deben instaurarse las medidas generales dirigidas a
evitar los factores desencadenantes de las
mismas (servocontrol térmico óptimo, posición adecuada, fosas nasales permeables,
oxigenoterapia, si precisa). Si las medidas
generales no son suficientes, hay que instaurar medidas específicas, como son la
CPAP nasal y los derivados metilxantínicos (cafeína, teofilina).
La CPAP nasal disminuye la incidencia
de apneas obstructivas y de apneas mixtas
en RN pretérminos(15), al mantener distendida la vía aérea superior (faringe) evitando el colapso de la misma, con independencia de mejorar la oxigenación al estabilizar la ratio ventilación/perfusión(16)
y evitar los efectos negativos del reflejo de
Hering-Brauer(17). Se recomienda establecer
niveles iniciales de CPAP nasal de 4-6 cm
de H2O con flujos de 4-5 L/min. Los niveles de CPAP nasal se van aumentando progresivamente hasta lograr mantener controladas las apneas, sin sobrepasar niveles
de 10-12 cm de H2O, todo ello dependiendo del tipo de cánulas nasales y del
sistema de administración de CPAP nasal
disponible.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 177
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
La CPAP nasal es muy útil en prematuros extremos, donde el colapso faríngeo es más habitual, sobre todo, antes de
las 32-34 semanas de edad gestacional
corregida. Deben evitarse los cambios frecuentes de cánulas y las aspiraciones nasales a través de las mismas, para evitar
la irritación local. Algunos casos desarrollan intolerancia alimentaria secundaria a acúmulo de gas en el aparato digestivo.
El tratamiento farmacológico de las apneas del prematuro con metilxantinas (cafeína, teofilina) es muy habitual y de uso
universal. Una revisión sistemática de intervención de metilxantinas frente a placebo, muestra que la intervención activa
reduce la frecuencia de la apnea (riesgo relativo de fracaso de tratamiento 0,43) y la
necesidad de ventilación asistida (riesgo
relativo 0,34)(18). Otra revisión sistemática
que compara la eficacia entre cafeína y teofilina, concluye que la reducción de la apnea y de la bradicardia en la primera semana, fue similar para ambas intervenciones terapéuticas(19).
El mecanismo de acción de los derivados metilxantínicos es poco conocido.
Pueden actuar aumentando la respuesta
ventilatoria al CO 2, facilitando la contracción del diafragma, mejorando el
tono de la musculatura faríngea y disminuyendo la duración de la fase de sueño REM. Los efectos secundarios incluyen intolerancia alimentaria y taquicardia, más intensos con teofilina que con
cafeína, además de poliuria y aumento
de la eliminación renal de calcio, que se
presenta igual con ambos fármacos. La
177
teofilina facilita el reflujo gastroesofágico. La cafeína aumenta el metabolismo
basal y el consumo de oxígeno, lo que
puede representar una menor ganancia
de peso.
La cafeína tiene ventaja sobre la teofilina. Su vida media larga (65-100 horas)
permite una única administración por día
y el índice terapéutico amplio minimiza
los efectos secundarios. Se recomienda la
administración en forma de citrato de cafeína, con una dosis de choque endovenosa de 20 mg/kg (equivalente a 10 mg/kg
de cafeína base) seguida de una dosis de
mantenimiento a las 24 horas de 5-8 mg/kg
al día, en dosis única (equivalente a 2,5-4
mg/kg de cafeína base) por vía endovenosa u oral. Si persisten las apneas, puede administrarse una dosis adicional de choque
(10 mg/kg) y aumentar la dosis de mantenimiento al 20%. Los niveles terapéuticos
de eficacia son muy amplios, 5-25 µg/ml,
motivo por lo que no se precisa su monitorización rutinaria, excepto si existe disfunción hepática, apneas persistentes o signos de toxicidad.
Es necesario continuar el tratamiento
hasta alcanzar las 34-36 semanas de edad
postmenstrual con 5 días como mínimo
sin apneas. Se precisa continuar la monitorización hasta dos semanas después de
suspender el tratamiento (ya que la cafeína puede actuar hasta 7 días después de
haber suspendido) siempre que hallan trascurrido 5-7 días sin apneas.
La teofilina se utiliza cuando se requiere
un efecto sostenido menor para el tratamiento de las apneas del prematuro. La dosis de choque de 4-6 mg/kg endovenosa
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 178
178
en 30 minutos o por vía oral, seguida de
dosis de mantenimiento de 1,5-3 mg/kg
por dosis, oral o endovenosa lenta, cada
8-12 horas. La vida media de la teofilina
es de 13-58 horas. Su metabolismo y el
aclaramiento cambian según la edad postmenstrual, motivo que explica la necesidad de monitorización en suero (rango terapéutico 8-12 µg/L), si persisten las apneas, si se detectan efectos secundarios y/o
una vez por semana cuando se ha alcanzado el rango terapéutico.
El doxapram es un fármaco que no se
recomienda en la terapia de las apneas del
prematuro, ya que asocia numerosos efectos secundarios, tales como irritabilidad,
convulsiones e hipertensión sistémica, además de requerir administración exclusivamente por vía endovenosa(20).
La frecuencia y la severidad de la apnea se asocian en ocasiones a anemia, aunque los resultados de los estudios son a veces contradictorios(21). En este sentido, se
recomienda trasfundir concentrado de hematíes cuando el hematocrito es inferior
al 25% y las apneas son frecuentes e intensas, a pesar del tratamiento con metilxantinas en rangos séricos correctos.
En resumen, las apneas primarias del
prematuro están ligadas a la inmadurez de
los sistemas que regulan la respiración. Precisan monitorización todos los RN de EG
inferior a 37 semanas. La monitorización
convencional ha sido la FC y saturación
transcutánea de oxígeno hasta las 36 semanas de edad postmenstrual, siempre que
no hayan tenido apneas en los 7 días anteriores. La monitorización más adecuada
se expone al final de este capítulo.
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Episodios de aparente riesgo vital
Episodio de aparente riesgo vital (ALTE)
es un término que se aplica para describir un cambio agudo e inesperado en la
respiración de un lactante, que asusta sobre manera al adulto que lo observa (padres, cuidadores, etc.), y que incluye alguna combinación de los siguientes hallazgos(22).
-
Apnea, la mayoría de las veces sin esfuerzo respiratorio (apnea central) y en
ocasiones con dificultad (apnea obstructiva).
- Cambio de color, la mayoría de las veces cianosis o palidez; en ocasiones eritematoso.
- Marcado cambio en el tono muscular
(hipotonía aunque en ocasiones hipertonía).
- Atragantamiento o sofocación.
En algunos casos el observador cree que
el niño ha fallecido. La recuperación del
patrón respiratorio normal sólo se produce tras estimulación enérgica o tras maniobras de resucitación. Cualquier suceso similar a ALTE que normalice la respiración con maniobras menores, no debe
incluirse en este grupo.
El término ALTE se remonta a 198612 y
vino a reemplazar otros términos, tales
como muerte súbita frustrada del lactante, lo que implicaba una asociación directa entre ALTE y síndrome de muerte súbita del lactante. El diagnóstico de ALTE
puede ser equívoco, ya que la definición
de caso depende del observador y éste fundamentalmente es una persona sin experiencia(23). La incidencia de ALTE varía entre el 0,05 y el 1%(24,25).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 179
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
La etiología de los ALTE es múltiple(26).
En más de la mitad de los casos (62%) puede identificarse la causa, destacando los
problemas neurológicos, el reflujo gastroesofágico y las infecciones; la patología cardíaca, la obstrucción de la vía aérea
superior y las metabolopatías, tienen una
incidencia muy baja. Cuando se constata
una historia de ALTE recurrentes en el mismo lactante, deben ponerse en marcha los
mecanismos diagnósticos diferenciales con
las apneas intencionales y de los traumatismos craneales no intencionales (maltrato)(27). En el caso de los ALTE idiopáticos (38%), es más frecuente que hayan
precisado estimulación o resucitación más
vigorosas (39%) que en los ALTE secundarios(28). Los ALTE idiopáticos tienen un
notable incremento de apneas en comparación con los controles de su misma
edad, con buena respuesta ventilatoria y
arousal a la hipoxia, correcta respuesta a
la hipercapnia, respuestas evocadas auditivas con picos y latencias normales y
ausencia de alteraciones en el ritmo cardíaco.
A pesar de los numerosos esfuerzos investigadores llevados a cabo y de haberse
establecido diferencias cardiorrespiratorias, autonómicas y neurofisiológicas en el
ALTE como grupo, no existen marcadores
individuales frente a controles o marcadores premortem frente a SMSL(29). Los lactantes con ALTE representan un grupo extremadamente heterogéneo de edad variable y de fisiopatologías diversas, lo que
traduce un manejo extremadamente individualizado de cada caso. Cuando se estudia la relación entre ALTE y SMSL, la con-
179
clusión es que no hay relación causal entre ambas entidades:
- En la mayoría de casos de SMSL no hay
antecedente de ALTE.
- El ALTE es un grupo heterogéneo con
una escala de gravedad muy amplia
(desde leve a casi fatal), mientras el
SMSL conlleva siempre éxitus.
- En el ALTE, la definición de caso depende de la observación de los padres
o de los cuidadores, lo que conlleva a
error en numerosas ocasiones(30).
- El 80% de los casos de SMSL ocurren
entre las 0 y las 6 horas, mientras que
el 82% de los ALTE entre las 8 y las 20
horas(31).
Sin embargo, es posible que exista una
relación entre ALTE, SMSL y el SAOS, como
se observa la presencia de estos cuadros en
individuos diferentes de la misma familia,
bien porque el fenotipo que exprese una
vía respiratoria superior más estrecha(32),
bien porque genotipos diversos expresen
anomalías en el control de la respiración
(Krox-20, un factor de transcripción que
participa en la maduración del tronco del
encéfalo, locus 10q21.1-q22.1)(33,34) y anomalías en la respuesta ventilatoria a la hipercapnia a través de la vía colinérgica
muscarínica del tronco del encéfalo, reguladas por el protooncogén Ret (rearranged during transfection factor, locus
10q11.2)(35,36) y el Mash-1 (mammalian
achaetescute homolog-1)(37). El Mash-1 se expresa en las neuronas del locus coeruleus
del tronco del encéfalo, área que regula la
respuesta arousal. Además, Mash-1 asienta en el cromosoma X, lo que explicaría el
mayor riesgo de ALTE y SMSL en varones.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 180
180
Todos estos fenómenos requieren investigaciones en grupos familiares multigeneracionales, para establecer exactamente la relación entre los diversos trastornos respiratorios relacionados con el
sueño, sobre la base de que existen alteraciones en el control de la ventilación en
estudios de agregación familiar de TRS,
ALTE y SMSL, junto con modificaciones
maxilomandibulares craneofaciales que
dan lugar a una vía aérea superior de menor diámetro, donde los sujetos asintomáticos lo serían por su capacidad de mantener permeable la VAS durante el sueño(38).
La mayoría de los episodios de ALTE requieren ingreso hospitalario, para observación y monitorización de las constantes
vitales (FC, FR, TA), incluyendo saturación
transcutánea de oxígeno (StcO2). La exploración debe incluir el peso, talla y perímetro craneal, las constantes vitales, la
valoración del desarrollo, la evaluación de
la posible obstrucción de la vía aérea superior, incluyendo la dismorfia facial(39) y
un exhaustivo examen del fondo de ojo(40).
Hay que realizar las pruebas diagnósticas
básicas (bioquímica general, magnesio,
equilibrio ácido-base, radiografía de tórax,
ECG, EEG), además de pH-metría de 24
horas. En los casos de ALTE idiopático debe
realizarse una polisomnografía(41), que incluya estadiaje del sueño, esfuerzo torácico y abdominal, ECG, StcO2, análisis del
flujo aéreo por termistancia y capnografía
y monitorización del pH esofágico.
Las recomendaciones generales para el
manejo de un lactante que ha tenido un
ALTE, incluye la enseñanza de una RCP
básica y las recomendaciones de la posi-
E. G. Pérez-Yarza, et al.
ción en la cuna en decúbito supino, evitar el exceso de ropa y las temperaturas,
extremas, así como la exposición prenatal y postnatal al humo del tabaco. La decisión de monitorización domiciliaria(42)
debe basarse en la posibilidad de recurrir
los ALTE y en la gravedad del episodio. Se
necesita monitorizar FC, TR y StcO2, y almacenar en memoria dichas variables
para realizar el análisis subsiguiente de las
mismas.
El riesgo de que un episodio de ALTE
desarrolle después un SMSL es inferior al
1%(43), pero la heterogeneidad del proceso
causal del ALTE hace que esta estimación
no sea de utilidad clínica. Algunos subgrupos de ALTE, como los ALTE recurrentes que requieren RCP, tienen un riesgo de
SMSL de 10-30%(44). En este subgrupo debe
insistirse en el diagnóstico de enfermedades poco frecuentes (metabólicas, neurodegenerativas) o en la intencionalidad
del cuadro clínico (maltrato).
La evolución de los ALTE es excelente
y no existe ninguna diferencia en la maduración y en el desarrollo a los 10 años,
cuando se compara con la población general(45).
En resumen, los ALTE no son una entidad diagnóstica específica, sino una grupo amplio se síntomas que describen un
episodio muy alarmante para el observador en relación a la respiración, al color
y al estado de salud del lactante. Deben realizarse todos los esfuerzos necesarios para
identificar la causa y establecer el tratamiento adecuado. Cuando el episodio es
grave o recurrente, deben indicarse todas
las exploraciones necesarias para estable-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 181
181
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
cer un diagnóstico correcto, incluida la polisomnografía, como se describe al final
del capítulo.
Síndrome de muerte súbita del
lactante
El SMSL se define como la muerte súbita de un lactante menor de un año de
edad, no explicable tras la investigación
exhaustiva del caso, incluyendo necropsia
completa, examen del lugar del suceso y
revisión de la historia clínica(46). Esta definición no incluye el concepto histórico de
“éxitus no explicable por la historia clínica”, lo cual significa que los casos de SMSL
pueden no tener un perfecto estado de salud previo. En este sentido, cumpliendo
con la definición de caso, los hallazgos
postmortem llegan a identificar la causa del
éxitus en un 15% de SMSL(47), procesos patológicos muy diversos que se exponen en
la tabla 3, destacando las cardiopatías congénitas estructurales o no, que constituyen el 10% de la revisión retrospectiva de
Montreal sobre muerte súbita en niños entre siete días y dos años(48).
Por definición de SMSL, no tiene que
haber hallazgos necrópsicos que expliquen
el éxitus, aunque sí hay otros hallazgos que
con frecuencia se observan en los estudios
anatomopatológicos cuando se efectúan
estudios cualitativos: retraso madurativo
del SNC, leucomalacia subcortical y periventricular, gliosis del tronco del encéfalo,
peso cerebral aumentado, modificaciones
en la densidad de las espinas dendríticas y
anomalías en el núcleo arcuato.
Este núcleo, situado en la región ventral del tronco del encéfalo, participa en
TABLA 3. Patología que puede
expresarse como SMSL.
Generales
Sepsis
Asfixia (accidental o provocada)
Descompensación metabólica
Hipertermia
Procesos hematológicos
Anemia de células falciformes
Procesos cardiológicos
Fibroelastosis subendocárdica
Cardiopatías congénitas
(especialmente estenosis aórtica)
Aparato respiratorio
Neumonía
Bronquiolitis
Hipertensión pulmonar idiopática
Traqueobronquitis grave
Procesos renales
Intoxicaciones
Pielonefritis
Aparato digestivo
Eneterocolitis (Salmonella, Shigella
o E. coli enteropatógeno)
Hígado
Hepatitis
Intoxicaciones
Cambios grasos por errores innatos
del metabolismo
Páncreas
Pancreatitis
Intoxicación por ácido bórico
Fibrosis quística
Suprarrenales
Hiperplasia adrenogenital congénita
SNC
Encefalitis
Traumatismos (fractura, edema
cerebral, hemorragia subdural)
Esqueleto
Fracturas
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 182
182
las respuestas presoras vasculares y ventilatorias a la hipoxia y a la hipercapnia. La
densidad de los receptores cainados y muscarínicos está disminuida en los casos de
SMSL, y su capacidad de respuesta también
está disminuida en más del 50% de los casos de SMSL, cuando se comparan con controles(49). Estudios más recientes han mostrado que hay anomalías en las neuronas
serotoninérgicas(50) que, localizadas junto
a las grandes arteriales cerebrales, son las
responsable de la respuesta de hiperventilación frente a la hipercapnia.
Estos hallazgos sugieren que el SMSL se
debe a un retraso madurativo o una anomalía del tronco del encéfalo, que afecta a
la neurorregulación del sistema cardiorrespiratorio, que se expresa como alteraciones cardíacas, respiratorias y/o del sueño. Esta hipótesis se apoya en hallazgos observacionales que muestran que hay factores de riesgo ambientales prenatales y
maternos(51), así como anomalías cardíacas,
respiratorias, del patrón arousal(52), junto
con apneas obstructivas con diferente respuesta del SNA(53) en los lactantes que después presentan SMSL, en comparación con
los controles sanos. Así mismo, la mayor
incidencia de SMSL está en el grupo de edad
2-4 meses, período de cambios importantes en el desarrollo de los patrones cardíacos, respiratorios y sueño-vigilia en el lactante; la coincidencia de este período del
desarrollo con el pico mayor de SMSL sugiere la vulnerabilidad para la muerte súbita en el período crítico de maduración
del sistema nervioso autónomo(54).
La incidencia es variable dependiendo
de los países y según los años (0,4-6,3/1.000
E. G. Pérez-Yarza, et al.
recién nacidos). La distribución del SMSL
tiene unas características peculiares: excepcional en el período neonatal, se incrementa
a partir del 2º mes, alcanza el pico máximo a los 3-4 meses y desciende gradualmente. El 75% tiene lugar entre 2 y 4 meses, y el 90% son menores de 6 meses. Hay
un predominio estacional: el 95% suceden
entre los meses de octubre y abril. Los casos
se acumulan en los fines de semana y durante los períodos vacacionales. La relación
con las horas es variable, predominando durante la noche (dos de cada 3 casos)(55).
Uno de los factores de riesgo mayores
para desarrollar SMS es la posición en la
cuna en decúbito prono(56). Esta posición
en la cuna se relaciona con el desarrollo
de hipercapnia, como resultado de rebreathing CO2 espirado, y con la hipoxemia
por mecanismos de obstrucción vascular
a nivel cervical, aunque los mecanismos
patogénicos no están claros. Las campañas institucionales nacionales e internacionales llevadas a cabo para que los lactantes no duerman en decúbito prono, han
logrado disminuir la incidencia de SMSL
en un 50-70%, sin aumentar las tasas de
mortalidad postnatal(57). Además, la posición en supino en la cuna se ha mostrado
más saludable la posición en prono, en estudios longitudinales de medidas repetidas a 1, 3 y 6 meses de edad(58).
Corregida la posición al dormir, cuestión todavía pendiente en numerosas áreas poblacionales(59) y en RN pretérminos
donde en algunas maternidades persisten
en recomendar al alta la posición en la
cuna en prono(60), los dos factores maternos que se consideran de riesgo mayor, con
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 183
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
independencia del peso del neonato, y que
incrementan el riesgo entre 2 y 4 veces(61,62),
son el tabaquismo materno y la edad de la
madre inferior a 20 años. El tabaquismo
materno durante la gestación incrementa
la incidencia en SMSL (OR 4,11; IC95%
2,72-6,21) y, sobre todo, se considera en la
actualidad el factor más importante susceptible de intervención(63). El incremento en la incidencia del SMSL es dosisdependiente, fundamentalmente en los casos de presentación precoz (menos de 67
días de vida). El riesgo se dobla si el padre
también fuma. El tabaquismo se asocia a
SMSL por mecanismos diversos, tales como
hipoxia fetal, inhibición del crecimiento y
desarrollo de la vía aérea e incremento de
la susceptibilidad a las infecciones virales.
Se conoce que la nicotina activa los receptores nicotínicos colinérgicos (nAChRs),
interfiriendo el control colinérgico de la
respiración y los arousal(64).
Otros factores de riesgo ligados a la madre incluyen el consumo de drogas, por el
efecto biológico de la droga sobre el feto, por
el incremento de la prematuridad, bajo peso
neonatal, o por la asociación a otros factores (socioeconómicos, ambientales o sociales), destacando, entre ellos, el consumo de
alcohol periconcepcional [OR(a) 6,2; CI 95%
1,6-23,3] y durante el primer trimestre de la
gestación [OR(a) 8,2; IC95% 1,9-35,3](65).
Entre los factores de riesgo dependientes del neonato se han descrito, entre
otros, la prematuridad, que incrementa el
riesgo de SMSL 3-4 veces por encima de los
RN a término(66), las apneas previas y la administración de la vacuna antidifteria-tétanos-tosferina (DTP). Se han descrito ap-
183
neas previas en el 5% de los casos de SMSL
y en el 3% de la población control, lo que
invalida la apnea previa como factor de
riesgo(67). Así mismo, la vacuna DTP no tiene ninguna asociación con el SMSL(68). Recientemente, también se ha sugerido que
los RN con niveles bajos de hemoglobina
tipo adulto en las primeras horas de vida,
tiene un riesgo elevado de SMSL, señalando que el retraso en la maduración para la
producción de hemoglobina tipo adulto
desempeñaría un papel patogénico en el
SMSL(69).
La lactancia materna disminuye la susceptibilidad frente a las infecciones en el
lactante, motivo por el que la lactancia artificial se asocia con SMSL. El sobrecalentamiento por arropar en exceso [OR(a) 6,2;
IC95% 1,4-26,5] se ha considerado también como un factor de riesgo para SMSL(64),
sobre todo, si se asocia con el decúbito prono y con infecciones de la vía aérea. Otros
autores tampoco han encontrado asociación entre SMSL y temperaturas extremadamente elevadas máximas y medias, en
un período de estudio donde la mayoría de
los lactantes dormían en prono(70).
Otros factores también se relacionan
con riesgo de SMSL: la polución atmosférica respecto a tasas elevadas de SO2 y NO2,
que muestran una asociación muy estrecha con el SMSL, según el estudio de Dales et al(71) de muy reciente publicación. El
llamado efecto “fin de semana”, que persiste en los estudios realizados antes y después de la intervención sobre la postura
en prono, como ha comunicado Mooney
et al(72), insistiendo en la necesidad de incidir en el apoyo a las familias de riesgo.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 184
184
También determinadas infecciones respiratorias pueden actuar como factores asociados primarios o asociados a otros factores, destacando entre ellos la infección
por Bordetella pertussis, detectando su presencia entre 5-18% de los casos donde se
ha investigado(73). La distribución estacional de las enfermedades de la vía aérea superior (virus y Bordetella pertussis) coincide con la distribución estacional del SMSL.
Los agrupamientos temporales del SMSL y
los períodos largos silentes, apoyarían esta
hipótesis.
La deprivación de sueño, que puede suceder por factores externos ajenos al lactante o fragmentación del sueño por causas digestivas, fiebre o por obstrucción de
la vía aérea superior, da lugar a apneas obstructivas del sueño y a un significativo aumento del umbral para los arousals. Dicha
deprivación del sueño también afecta a los
mecanismos de control de la respiración,
modificando la respuesta ventilatoria y
arousal a los estímulos químicos y disminuyendo la actividad electromiográfica del
músculo geniogloso durante el sueño en
fase REM. Todos estos cambios en los mecanismos de control respiratorios contribuyen al desarrollo de apneas obstructivas
durante el sueño(74).
El riesgo de SMSL en un hermano de
una víctima se multiplica por 5: si asumimos una incidencia de 1,5/1.000 RN vivos
(0,15%), el riesgo para hermanos sucesivos es inferior a 1%(75). En gemelos, el riesgo de SMSL en el superviviente, también
es inferior al 1%(76). Esta falta de concordancia parece indicar que no se trata de
una enfermedad genética primaria(77).
E. G. Pérez-Yarza, et al.
Sin embargo, los factores medioambientales, biológicos y/o epidemiológicos,
explican sólo en parte la epidemiología del
SMSL.
En los casos de SMSL se han descrito
alteraciones en los sistemas noradrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos relacionados
con la respuesta al estrés durante el sueño.
La serotonina (5HT) ejerce una acción excitatoria en los núcleos ventrolaterales, que
regulan la respiración, sistema cardiovascular, la temperatura y el ciclo vigilia-sueño. El transportador de serotonina (5-HTT,
locus 17q11.1-q12) controla la recaptación
de 5HT en el espacio extracelular, la duración y grado de interacción con su receptor y contribuye al desarrollo postnatal de
la plasticidad neuronal del sistema dependiente de la 5HT.
En la actualidad, hay evidencia en el
SMSL de polimorfismos genéticos que dan
lugar a disfunciones del SNA, en los genes
Phox2a (paired-like homeobox gene), Ret (rearranged during transfection factor locus
10q11.2), Ece1 (endothelin converting enzyme-1 gene, locus 1p36.1), Tlx3 (T-cell leukemia homeobox gene, locus 5q35.1) y En1
(engrailed-1 gene, locus 2q13-q21), genes
que actúan sobre el desarrollo embriológico del sistema nervioso autónomo(78-81).
La sobreexpresión del gen que regula los
canales SK, en la subunidad SK3, disminuye la respuesta neuronal a la hipoxia,
fenómeno que no sucede cuando los canales SK3 son bajos(82).
Además, de forma progresiva se van incrementando los genes relacionados con
el SMSL. Algunos de los polimorfismos se
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 185
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante
identifican en la región promotora de la
proteína transportadora de la serotonina
(5-HTT) (locus 17q11.2), que afectan a la
captación y regulación transmembrana de
la serotonina. Existe un polimorfismo de
la secuencia de alelos VTNR en el intrón 2
(haplotipo 12/12) y otro en la región promotora del gen 5-HTT (short, long y XL alleles clasificados en función del número de
repeticiones). El genotipo L/L y XL parece
aumentar la expresión de 5-HTT, que aumenta la recaptación de 5HT en el espacio
extracelular con disminución de los niveles de 5HT en sangre y de la unión con su
receptor en los núcleos del rafe, núcleo arcuato y otras regiones medulares dependientes de 5HT. También se ha observado
una asociación positiva entre el genotipo
L/L, el haplotipo 12/12 y el desarrollo de
SMSL, mientras que el genotipo S/S se relaciona con patología psiquiátrica diversa.
Estos hallazgos parecen explicar la variabilidad étnica que existe en el SMSL, mayor incidencia en afroamericanos (mayor
expresión de L-12) respecto a caucasianos(83-85). Además, la subunidad β2 del gen
que regula el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChRs), contribuye a la organización del sueño regulando el inicio, la
duración de la fase REM y la respuesta ante
el estrés (arousals). La exposición prenatal
a la nicotina parece reducir la respuesta
ante la hipoxia por sobreestimulación de
receptores β2 nAChRs, favoreciendo de esta
manera la disminución del ritmo respiratorio(86).
En los últimos años se describen nuevos genes asociados a la muerte súbita(87),
como son un defecto en el gen KChIP2 (lo-
185
cus 10q24)(88), que da lugar a una disminución de la actividad del canal de potasio I (to) que conduce a la disminución del
gradiente transmural, lo que produce una
marcada susceptibilidad para las arritmias
(taquicardia ventricular), y 5 polimorfismos del gen del canal del sodio (SCN5A,
locus 3p21)(89). Además, otros polimorfismos genéticos asociados a la oxidación de
los ácidos grasos se han relacionado también con el SMSL(90).
Otra asociación comunicada es un polimorfismo del gen IL-10 (interleucina antiinflamatoria, locus 1q31-q32): el alelo IL10-592*A está presente en el 70% de los
casos estudiados por Summers et al(91), lo
que condicionaría una respuesta antiinflamatoria menor, hipoinmune, que explicaría la hipótesis tóxica o infecciosa del
SMSL.
Por último, hace unos meses se ha localizado e identificado la alteración genética del síndrome de muerte súbita con disgenesia testicular (SIDDT) en el locus
6q22.1-q22.31(92), que da lugar a un trastorno en la diferenciación sexual y en el
desarrollo del tronco cerebral, que conlleva muerte súbita precoz.
Todo ello converge en considerar al
SMSL como la expresión de diversos factores medioambientales sobre una base genética compleja, y que los factores de riesgo independientes son la posición en la
cuna en prono, el tabaquismo materno durante la gestación y una respuesta anormal
en arousals y en hiperventilación a la hipoxemia y a la hipercapnia. Expresión todo
ello de una disfunción del SNA, confirmado en los hallazgos anatomopatológi-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 186
186
E. G. Pérez-Yarza, et al.
cos postmortem y en los estudios epidemiológicos de los lactantes con SMSL, en
los estudios fisiológicos parentales, en lactantes asintomáticos y en lactantes afectos de ALTE(93). Por el contrario, no parece
existir asociación familiar entre SAOS y
SMSL, como ha comunicado Vennelle et
al(94), aunque sí se observan desaturaciones durante el sueño en los padres de SMSL
que requieren posteriores estudios.
El manejo del SMSL por parte de los
profesionales incluye, como en cualquier
otro caso de muerte de un lactante, una
respuesta compasiva, empática, de apoyo
y no acusatoria. Al mismo tiempo, es esencial descubrir la causa de la muerte, si es
posible. El personal que actúa en primer
lugar debe estar entrenado para reconocer
determinados elementos en la escena muy
importantes, como son la posición del lactante, marcas o señales en el cuerpo, temperatura corporal y rigor mortis, tipo de
cuna/cama, tipo y características de la ropa
de cama, temperatura de la habitación,
tipo de ventilación y de calor, así como las
reacciones físicas y emocionales de los padres, cuidadores, etc. Es necesario hacer
comprender a los padres que, en ausencia
de datos que hagan sospechar de maltrato, es preciso proseguir el estudio (necropsia) para avanzar en el diagnóstico y
confirmar o excluir el SMSL.
Por último, para indicar la monitorización a los hermanos o familiares de un
caso de SMSL, no hay datos suficientes para
elaborar una rutina adecuada(95).
Sin embargo, ante apneas del prematuro persistentes, casos de ALTE idiopáticos que hayan precisado reanimación y
hermanos de éxitus por SMSL, hay indicación absoluta de realizar (antes del alta
hospitalaria, en los dos primeros) un estudio polisomnográfico, que incluya los
siguientes registros(96): EEG (C4-A1; C3-A2;
O2-A1; O1-A2), termistancia oral-nasal,
EMG (mentón), actividad, EOG (electroóculogramas derecho e izquierdo), PETCO2
(presión parcial de anhídrido carbónico espiratoria final) incluyendo capnograma,
movimientos torácicos y abdominales por
pletismografía de inductacia, saturación
trascutánea de oxígeno, onda de pulso, frecuencia cardíaca y ECG.
Si del resultado del estudio polisomnográfico se deriva indicación de monitorización domiciliaria para detectar apneas
del sueño, el monitor debe ser un equipo
multicanal con memoria de registro y alarmas en audio que incluya, como mínimo,
flujo nasal, PETCO2, FC y FR, además del
conocimiento estructurado y supervisado
por parte de los padres / cuidadores de las
maniobras básicas de reanimación cardiopulmonar.
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Hipertensión pulmonar
J. Sirvent Gómez
Unidad de Neumología y Alergia Pediátricas. Hospital Materno-Infantil.
Complexo Universitario Hospitalario “Juan Canalejo”. A coruña
RESUMEN
La hipertensión arterial pulmonar es una rara y grave “situación”, que bien
idiopática o relacionada con otras enfermedades, como defectos cardíacos congénitos, neumopatías, enfermedades del colágeno, etc., tiene un mal pronóstico, si no es diagnosticada y tratada precozmente. Es desesperante que ya en
el siglo XXI persistan entidades como ésta, cuya etiopatogenia permanece aun
sin aclarar del todo. Pero recientes avances producidos, tanto en el conocimiento de su biopatología, diagnóstico y, sobre todo, tratamiento han mejorado el pronóstico de los pacientes, que se refleja en una mejoría de la calidad
de vida, una mayor tolerancia al ejercicio y una mejora de los parámetros
hemodinámicos. Siguen abiertas líneas de investigación (por ejemplo, la genética) sobre el conocimiento íntimo del proceso, y sobre nuevos tratamientos.
Ello nos hace albergar una esperanza: que no esté lejana la solución definitiva de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Este capítulo pretende ser una revisión actualizada de la situación en la que se encuentra el tema,
con énfasis en las opciones terapéuticas disponibles.
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194
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial pulmonar (HAP)
es una enfermedad grave y progresiva, bien
idiopática (antigua hipertensión arterial
pulmonar primaria) bien relacionada con
otras muchas enfermedades. Aunque poco
frecuente en la infancia, presenta peor pronóstico que en los adultos(1), si no es identificada y tratada precozmente. Por fortuna, recientemente se han producido significativos progresos, tanto en el diagnóstico (los avances tecnológicos permiten una
valoración más temprana y precisa de la
gravedad del proceso), como en el tratamiento. Ello da lugar a una mejor calidad
de vida, capacidad de ejercicio y supervivencia de los niños afectos de HAP(2).
DEFINICIÓN
La HAP se define como aquella situación caracterizada por el aumento progresivo de la presión arterial pulmonar y de la
resistencia vascular pulmonar, que da lugar
a insuficiencia ventricular derecha y muerte prematura. Se considera que existe HAP
si la presión media pulmonar arterial es ≥
25 mmHg en reposo o ≥ 30 mmHg durante el ejercicio, medida por cateterización
cardíaca(3). La inclusión de las anormalidades hemodinámicas ante el ejercicio es
importante, ya que los niños tienen una
mayor reactividad del lecho vascular pulmonar al ejercicio o la hipoventilación.
No es infrecuente la historia de niños con
síncopes repetidos por el ejercicio o durante el sueño, que tienen una presión ar-
J. Sirvent Gómez
terial media pulmonar sólo de 25 mmHg,
pero que aumenta considerablemente con
el ejercicio o las desaturaciones de oxígeno durante el sueño. Esta definición es
la misma para los adultos que para los niños, habiendo sido adaptada por algunos
autores de aquéllos para lactantes y niños(4).
CLASIFICACIÓN
La HAP se ha clasificado en dos categorías:
• Hipertensión arterial pulmonar idiopática, cuando no se puede determinar
la causa del aumento de la presión arterial pulmonar, a pesar de minuciosos
exámenes médicos.
• Hipertensión arterial pulmonar secundaria, cuando se identifica una enfermedad coexistente o un desencadenante que pueda explicar el aumento
de la presión arterial pulmonar.
En 1998, la reunión de expertos que
tuvo lugar en Evian (Francia), propuso un
nuevo esquema de clasificación diagnóstica(5), en la que se agrupan las diferentes causas de enfermedad vascular pulmonar por
sus rasgos clínicos comunes. Esta clasificación recoge los recientes avances en los conocimientos fisiopatológicos que conducen a la HAP, y reconoce la similitud entre
la hipertensión arterial pulmonar idiopática y la hipertensión arterial pulmonar de
ciertas otras causas. Posteriormente, en el
III Simposio Mundial de Hipertensión pulmonar arterial (Venecia, Italia, 2003), se decidió mantener la arquitectura y filosofía
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 195
195
Hipertensión pulmonar
de la clasificación de Evian, pero con algunas modificaciones (Tabla 1)(6): principalmente, el cambio del término “hipertensión arterial pulmonar primaria” por el
de “hipertensión arterial pulmonar idiopática”, reflejando el hecho de que éste
es un diagnóstico de exclusión, con causas
exactas aún no conocidas; reclasificar la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar; actualizar los factores de riesgo y condiciones
asociadas a la HAP; y proponer algunas recomendaciones para mejorar la clasificación de las derivaciones sistémico-pulmonares congénitas, que fueron agrupadas según el tipo, el tamaño, las malformaciones
extracardíacas asociadas y la presencia o no
de intervenciones correctoras.
EPIDEMIOLOGÍA
La frecuencia real de la HAP, tanto en
niños, como en adultos, no se conoce. La
incidencia de la HAP idiopática se estima
en 1-2 nuevos casos por millón de habitantes y año(7). Si bien la enfermedad es
rara, cada vez son más frecuentes las comunicaciones de casos confirmados, en
niños y adultos, de HAP anteriormente no
reconocidos. En ocasiones, en niños fallecidos presumiblemente con el diagnóstico de síndrome de muerte súbita, el examen postmorten demuestra que tenían HAP
idiopática. La incidencia por sexos es algo
mayor en el femenino, con una relación
de aproximadamente 1,7:1(3), sin diferencias significativas entre adultos o niños, ni
si éstos son pequeños o mayores(2).
ANATOMÍA PATOLÓGICA Y
BIOPATOLOGÍA
Aunque la patogenia de la HAP es desconocida, sus alteraciones anatopatológicas están bien definidas(8). Tanto en la HAP
idiopática como en la HAP asociada a diversos trastornos, se produce una serie de
alteraciones anatomopatológicas obstructivas virtualmente idénticas en la vasculatura pulmonar. Se han distinguido tres
cuadros histológicos: a) la arteriopatía pulmonar; b) la venopatía oclusiva pulmonar; y c) la microvasculopatía pulmonar.
La arteriopatía pulmonar se caracteriza por
la hipertrofia de la capa media, el engrosamiento de la íntima y las lesiones complejas, como las plexiformes, las lesiones
en colador y la arteritis con infiltración
por células inflamatorias. En los niños,
cuanto menores, más predomina la hipertrofia de la media, y con el aumento
de la edad, aparecen la fibrosis de la íntima y las lesiones plexiformes. Ello podría
indicar que la primera lesión precede a las
otras en el desarrollo de los cambios en la
vasculatura pulmonar (2). La venopatía
oclusiva pulmonar representa una proporción pequeña de los casos de HAP, caracterizada por una oclusión intensa y difusa de las vénulas y venas pulmonares,
debida a la proliferación de su íntima.
Aunque rara, es muy importante diferenciar la venopatía oclusiva de los otros cuadros, pues el tratamiento de estos casos
con vasodilatadores intravenosos, como
la prostaciclina puede ser fatal para el paciente. La microvasculopatía pulmonar es
un trastorno infrecuente caracterizado por
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 196
196
TABLA 1. Clasificación clínica de la
hipertensión pulmonar (Venecia 2003)(6).
1. Hipertensión pulmonar arterial
1.1. Idiopática
1.2. Familiar
1.3. Asociada con:
1.3.1. Enfermedad vascular del
colágeno
1.3.2. Derivaciones sistémico –
pulmonares congénitas
1.3.3. Hipertensión portal
1.3.4. Infección VIH
1.3.5. Fármacos y toxinas
1.3.6. Otros (alteraciones tiroideas,
glucogenosis, enfermedad
de Gaucher, telangectasia
hemorrágica hereditaria,
hemoglobinopatías,
trastornos
mieloproliferativos,
esplenectomía)
1.4. Asociada con compromiso venoso
o capilar
1.4.1. Enfermedad venooclusiva
pulmonar
1.4.2. Hemangiomatosis capilar
pulmonar
1.5. Hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido
2. Hipertensión pulmonar con
cardiopatía izquierda
2.1. Cardiopatía auricular o ventricular
izquierda
2.2. Cardiopatía valvular izquierda
3. Hipertensión pulmonar asociada con
enfermedad pulmonar y/o hipoxemia
3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva
crónica
3.2. Enfermedad pulmonar intersticial
... / ...
J. Sirvent Gómez
(Continuación) TABLA 1. Clasificación
clínica de la hipertensión pulmonar
(Venecia 2003)(6).
3.3. Alteraciones respiratorias del
sueño
3.4. Alteraciones alveolares con
hipoventilación
3.5. Exposición crónica a altitud
elevada
3.6. Alteraciones del desarrollo
pulmonar
4. Hipertensión pulmonar debida a
enfermedad crónica trombótica y/o
embólica
4.1. Obstrucción tromboembólica de
las arterias pulmonares principales
4.2. Obstrucción tromboembólica de
las arterias pulmonares distales
4.3. Embolismo pulmonar no
trombótico (tumores, parásitos,
material extraño)
5. Miscelánea
Sarcoidosis, Histiocitosis X,
Linfangiomatosis, compresión de los
vasos pulmonares (mediastinitis
fibrosante aguda)
una proliferación capilar localizada en el
pulmón.
En 1977, Wagenwoort y Wagenwoort
lanzaban la hipótesis de que “la hipertensión arterial pulmonar idiopática es
una enfermedad de individuos con vasos pulmonares hieperreactivos, en los que
diferentes estímulos provocan vasoconstricción, con el desarrollo consecuente de
las características lesiones vasculares”(9).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 197
197
Hipertensión pulmonar
Los niños más pequeños parecen tener un
lecho vascular pulmonar más reactivo,
tanto a la vasodilatación, como a la vasoconstricción. Así, crisis agudas más graves
de HAP suceden más a menudo en los menores que en los niños mayores o adultos.
No es extraño, que basándose en estas observaciones, hasta principios de los 90, el
mecanismo propuesto para explicar la
HAP idiopática fuera la vasoconstricción
pulmonar. Más recientemente se han descrito diversas alteraciones celulares, estructurales y funcionales, que pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo y progresión de la enfermedad(10).
Entre estas alteraciones se encuentran la
disfunción endotelial, caracterizada por
el desequilibrio entre la síntesis de sustancias vasodilatadoras (prostaciclina y
óxido nítrico) y vasoconstrictoras (tromboxano A2 y endotelina 1)(11), defectos en
los canales del potasio de las células del
músculo liso de las arterias pulmonares y
un aumento de la síntesis de mediadores
inflamatorios(10). Estas alteraciones elevan
el tono vascular y estimulan el remodelado obstructivo de los vasos. El proceso de
remodelado vascular pulmonar afecta a
todas las capas del vaso y se caracteriza
por las alteraciones proliferativas y obstructivas histológicas antes mencionadas,
que implican a diferentes tipos celulares,
como el endotelio, el músculo liso y los
fibroblastos(8). A pesar los descubrimientos de estos mecanismos, siguen sin esclarecerse las interacciones precisas que
hay entre ellos mismos y, si son causa o
una consecuencia del proceso de la enfermedad.
GENÉTICA
La identificación de varias mutaciones
en el receptor de la proteína morfogenética ósea 2 (BMPR2) en un elevado número
de casos (60%) de la HAP familiar(12) y también, aunque en menor proporción (25%),
en los casos esporádicos de HAP(13), ha
constituido un importante avance en esta
línea de investigación. Sin embargo, la elevada frecuencia de los casos esporádicos
de HAP y la reducida penetración del gen
BMPR2 (sólo manifiestan la enfermedad
el 20% de los portadores de las mutaciones de este gen, y a veces no antes de los
30-40 años de edad), sugieren que son necesarios factores adicionales para el desarrollo de esta enfermedad. La evaluación
genética de los pacientes con HAP hoy día
es sólo una herramienta de investigación
al alcance de muy pocos(14).
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Los síntomas de la HAP son inespecíficos y variables. Los niños presentan signos de bajo gasto cardíaco, como anorexia, fallo de crecimiento, cansancio, sudoración, taquipnea, taquicardia e irritabilidad. En los lactantes, el llanto o gritos son probablemente el reflejo del dolor
torácico. La cianosis con el ejercicio se debe
al cortocircuito derecha izquierda a través
de un foramen oval patente. Los niños sin
un adecuado cortocircuito a través del foramen oval pueden presentar síncopes por
la imposibilidad de aumentar su gasto cardíaco con el ejercicio. Al crecer los niños
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 198
198
tienen los mismos síntomas que los adultos. Los síntomas más comunes son la disnea con el ejercicio, ocasionada por la alteración en el aporte de oxígeno, y ocasionalmente el dolor torácico, debido a la
isquemia del ventrículo derecho. Los síncopes indican una mayor restricción del
gasto cardíaco que conduce a una disminución del flujo sanguíneo cerebral. El fallo cardíaco derecho es poco frecuente entre los menores de 10 años. Los edemas periféricos son reflejo del fallo ventricular derecho asociado a una enfermedad vascular pulmonar avanzada. El intervalo entre
el inicio de los síntomas y el diagnóstico
suele ser más corto en los niños que en los
adultos, especialmente si aquellos presentan síncopes con el ejercicio. Además, los
niños pueden presentar convulsiones hipoxémicas consecuencia de los síncopes o
de una exagerada vasoconstricción pulmonar debida a las desaturaciones de oxigeno durante el sueño (sobre todo en las
primeras horas de la mañana)(2,15).
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
El abordaje diagnóstico ha sido definido con mayor claridad según la nueva clasificación clínica y el consenso alcanzado respecto a los algoritmos de los procedimientos diagnósticos que excluyan las
diferentes causas y garanticen un diagnóstico preciso de la HAP(16).
En la historia clínica de un niño con
sospecha de HAP es obligado recoger los
datos de su historia perinatal (hipoxia, aspiración meconial, etc.), descartar una his-
J. Sirvent Gómez
toria de enfermedad pulmonar crónica (p.
ej., displasia broncopulmonar o fibrosis
quística), e investigar la presencia de síncopes o convulsiones sin causa. Deben investigarse los antecedentes familiares sobre hemoptisis, disnea de esfuerzo o dolor
torácico que pudieran revelar que otros
miembros de la familia también padecieran HAP.
La evaluación de la sintomatología de
los pacientes según la clasificación funcional de la New York Heart Association
(NYHA) modificada por la OMS(17) (Tabla 2)
es muy útil en el proceso de determinar la
gravedad del proceso.
La exploración física debe ser especialmente cuidadosa en el examen cardiológico y otros signos de congestión sistémica venosa relacionados con el fallo ventricular derecho. En la auscultación cardíaca se puede apreciar un refuerzo del segundo ruido, un soplo de insuficiencia pulmonar o un soplo pansistólico de regurgitación tricuspídea. La ingurgitación venosa
yugular es rara en los niños. La hepatomegalia es un buen indicador del grado
del fallo cardíaco derecho. La ascitis y los
edemas periféricos pueden observarse en
los casos más graves. Las acropaquias y la
cianosis aparecen en casos con enfermedad pulmonar de base o en el síndrome de
Eisenmenger. Otros hallazgos pueden deberse a una causa sistémica de la HAP,
como por ejemplo, un rash característico
de lupus eritematoso.
Las pruebas complementarias a realizar en la aproximación diagnóstica de la
HAP son muchas (en la figura 1 se recoge
el algoritmo de la aplicación de las mis-
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199
Hipertensión pulmonar
TABLA 2. Clasificación funcional de la hipertensión pulmonar.
Clase I
Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no causa disnea o
cansancio, dolor torácico o síncope
Clase II
Ligera limitación de la actividad física. Cómodos en reposo. La actividad física
ordinaria causa disnea o cansancio, dolor torácico o casi síncope
Clase III
Limitación marcada de la actividad física. Cómodos en reposo. Una actividad física
inferior a la normal ocasiona disnea o cansancio, dolor torácico o casi síncope
Clase IV
Incapaces de realizar cualquier actividad física sin presentar síntomas. Manifiestan
signos de fallo cardíaco derecho. Pueden tener disnea o cansancio incluso en reposo.
Cualquier actividad física aumenta su malestar
mas(18)): radiografía de tórax, electrocardiograma (ECG), ecocardiografía Doppler
transtorácica, pruebas de función pulmonar, gasometría arterial, estudio de la patología respiratoria del sueño, gammagrafía pulmonar de ventilación y perfusión,
tomografía computarizada (TC) pulmonar
de alta resolución, TC helicoidal potenciada con contraste de pulmón y resonancia magnética nuclear, angiografía,
pruebas sanguíneas e inmunológicas, test
del sudor, etc., y evaluación de la capacidad de esfuerzo y cateterismo cardíaco derecho con valoración de la capacidad vasodilatadora.
La radiografía de tórax puede ser normal o mostrar una cardiomegalia más o
menos considerable. Otros signos radiológicos son el aumento del tronco de la arteria pulmonar y la disminución de la vasculatura pulmonar periférica. En caso de
enfermedad parenquimatosa pulmonar
como causa de HAP (por ejemplo, fibrosis
quística) los signos radiológicos serán los
propios de cada enfermedad.
En el ECG aparecen signos de la hipertrofia ventricular y auricular derechas
y la desviación del eje a la derecha.
La ecocardiografía Doppler transtorácica, generalmente, puede descartar la cardiopatía congénita como causa de HAP.
Pero, además, puede demostrar la existencia de: 1. la sobrecarga del ventrículo
derecho por su hipertrofia y/o dilatación,
el aplanamiento y movimiento paradójico del tabique interventricular, la insuficiencia tricuspídea y la dilatación de la arteria pulmonar; 2. la HAP, estimando la
presión sistólica pulmonar a través de la
velocidad del chorro de la insuficiencia tricuspídea y la presión final de la diástole
en la arteria pulmonar por la velocidad del
chorro de la insuficiencia pulmonar; 3.
otros fenómenos subyacentes, como coágulos, cortocircuitos, enfermedad ventricular izquierda, etc.
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200
J. Sirvent Gómez
Ecocardiografía
Electrocardiograma
Cardiopatía
Radiografía de tórax
Pruebas de función
Pulmonar. Estudio
del sueño
Neumopatia SAOS
Autoinmunidad
Enfermedades
del colágeno
Anticuerpos VIH
Infección por VIH
Función hepática
Hipertensión portal
Cateterismo cardíaco
Cardiopatía
Hipertensión
arterial
pulmonar
secundaria
Hipertensión arterial
pulmonar idiopática
Cardiopatía
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar(18).
En las pruebas de función pulmonar,
la espirometría y los volúmenes pulmonares son normales. Si hubiera un claro
patrón obstructivo debería descartarse
una enfermedad parenquimatosa pulmonar. La difusión de monóxido de carbono está disminuida debida a la reducción del volumen sanguíneo capilar pulmonar. La prueba de caminar 6 minutos,
en la que se valora la distancia recorrida y la saturación de oxigeno, permite
comprobar desaturaciones con un esfuerzo no muy intenso y es muy útil en
el seguimiento de los pacientes en su respuesta al tratamiento. Los resultados de
esta prueba se correlacionan con la hemodinámica pulmonar y la supervivencia a largo plazo(19).
La gasometría arterial en la mayoría de
los casos muestra una hipoxemia con hipocapnia, consecuencia del desequilibrio
perfusión-ventilación.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 201
201
Hipertensión pulmonar
La polisomnografía sirve para descartar un síndrome de apnea obstructiva del
sueño que, en ocasiones, puede tener una
presentación tan dramática que simule una
HAP.
La gammagrafía pulmonar de ventilación es normal. En cambio, en la de perfusión se observan defectos parcheados,
debidos a la oclusión vascular en las formas de HAP venooclusiva y por trombos.
Los cortes de alta resolución de la TC
pulmonar ayudan a descartar enfermedad
pulmonar parenquimatosa subyacente, y
mediante la TC helicoidal y/o la resonancia magnética nuclear se observa la morfología de los grandes vasos y cavidades
cardíacas y si presentan coágulos intravasculares.
La angiografía pulmonar es útil si la
gammagrafía de perfusión no es concluyente y es de obligada realización, aunque
no exenta de riesgos, si existe la sospecha
de enfermedad tromboembólica de los
grandes vasos.
Son muy amplias las determinaciones
analíticas a efectuar: deberán descartarse los
síndromes de hipercoagulabilidad (antígeno de von Willebrand, antitrombina III,
proteína C, proteína S, etc.), e incluirse pruebas de función hepática, serologías de enfermedades infecciosas (VIH), test del cloro en sudor y pruebas inmunológicas (ANA,
etc.), para descartar las enfermedades del
colágeno.
El cateterismo cardíaco derecho, es la
prueba gold standard para el diagnóstico
definitivo de la enfermedad, determinar
su gravedad, establecer el pronóstico y seleccionar el tratamiento más adecuado. Es
preceptiva la medición de las presiones en
la aurícula y ventrículo derechos, en la arteria pulmonar y gasto cardíaco, la exclusión de cortocircuitos, y la valoración de
la respuesta vasodilatadora.
En la realización de la prueba vasodilatadora se usan, fundamentalmente, dos
fármacos, el NO inhalado y la prostaciclina intravenosa, que tienen la ventaja de
su corta duración de acción, de forma que
sus efectos revierten rápidamente si se deteriora el paciente. Se considera que la
prueba vasodilatadora es positiva al conseguir un descenso ≥ 20% de la presión media de la arteria pulmonar. En Venecia (año
2003) se propuso una nueva definición de
la vasorreactividad aguda evaluada mediante la administración de NO: disminución de la presión pulmonar media de al
menos 10 mm Hg hasta alcanzar un valor
absoluto inferior a 40 mm Hg, y además
sin cambios o aumento del gasto cardíaco(16). Los pacientes respondedores son una
minoría, pero son más frecuentes entre los
niños que entre los adultos4.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HAP depende de
la causa que la origina, si ésta se identifica y si se puede actuar sobre ella. Si es así,
los esfuerzos terapéuticos irán encaminados a tratar la enfermedad de base, por
ejemplo, la corrección precoz de las cardiopatías con hiperaflujo previene el desarrollo de la enfermedad vascular irreversible. Sin embargo, en un diagnóstico
tardío, o cuando la causa etiológica no tie-
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202
ne un tratamiento específico, o en los casos de HAP idiopática, requieren establecer un tratamiento de la misma HAP.
Medidas generales de soporte
Los pacientes con hipoxia (PaO2 < 60
mm Hg) en reposo, nocturna o con el esfuerzo deben recibir oxigenoterapia suplementaria, pues mejora la vasoconstricción pulmonar hipóxica y reduce la postcarga del ventrículo derecho.
Los diuréticos pueden ayudar a reducir la sobrecarga de volumen (hepatomegalia, edemas periféricos) en los pacientes
con fallo cardíaco derecho. Debe vigilarse
su uso excesivo que disminuye el gasto cardíaco y compromete la eficacia de los vasodilatadores.
La digoxina se usa en casos de fallo cardíaco derecho, sin embargo su beneficio a
largo plazo sigue discutiéndose. Un estudio con un pequeño número de pacientes
con HAP idiopática, demuestra que a corto plazo mejoraba el gasto cardíaco(20), y
su uso concomitante con bloqueantes de
los canales del calcio parece contrarrestar
el efecto inotrópico de estos(21).
Anticoagulación
Los pacientes con HAP tienen un riesgo aumentado de trombosis y tromboembolismo debido al lento flujo pulmonar,
la dilatación de las cavidades cardíacas, la
estasis venosa y la vida sedentaria.
La anticoagulación crónica incrementa las tasas de supervivencia de los pacientes adultos con HAP idiopática, especialmente en los no “respondedores” a los
vasodilatadores pulmonares(22); sin em-
J. Sirvent Gómez
bargo, y aunque usada, no se ha demostrado su eficacia en los niños(4).
Se recomienda la anticoagulación oral
con warfarina, con el objetivo de conseguir
un cociente normalizado internacional
(IRN) de 1,5-2. La aspirina y dipiridamol
no parecen ser útiles en prevenir la trombosis in situ que puede ocurrir. La heparina intravenosa o la heparina de bajo peso
molecular de administración subcutánea
podrían ser una alternativa a la warfarina, pero sus efectos secundarios (osteopenia y trombocitopenia) son de preocupar.
Bloqueadores de los canales del calcio
Los bloqueadores orales de los canales
del calcio son un grupo heterogéneo de
fármacos que inhiben el paso de calcio a
través de sus canales en las células del músculo liso vascular. Su utilidad en pacientes
con HAP está basada en la capacidad de
producir vasodilatación pulmonar. Pero
sólo se usarán en aquellos pacientes que
se demuestre una respuesta vasodilatadora aguda positiva en el cateterismo cardíaco. Incluso, no todos los “respondedores”
agudos tienen una respuesta sostenida a
largo plazo(4). Serán necesarias revaluaciones periódicas, incluyendo la prueba vasodilatadora, para que la terapia con bloqueadores orales de los canales del calcio
sigua siendo adecuada(2). Menos de un 20%
de los pacientes adultos y hasta un 40% de
los niños con HAP idiopática responden
al uso de bloqueadores orales de los canales del calcio.
El más usado es el nifedipino, a dosis
elevadas de 120-240 mg/día. Son alternativas el diltiacem (120-720 mg/día) y el am-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 203
Hipertensión pulmonar
lodipino (5-10 mg/día) que parece tener
propiedades vasodilatadoras más selectivas. La dosis optima (tanto en niños como
en adultos) de todos ellos es incierta.
La aparición de efectos secundarios
(hipoxemia por aumento del desequilibrio ventilación-perfusión, hipotensión
sistémica, arritmias, fallo cardíaco derecho y muerte) obligan a monitorizar estrechamente a los pacientes sometidos a
esta terapia y contraindica totalmente su
uso en los que no son “respondedores”
agudos. Otros efectos secundarios menos
graves, pero mal tolerados, y que pueden
ocasionar la retirada de estos fármacos
son náuseas, vómitos, mareos y cefaleas
intensas(21).
Prostaglandinas
El epoprostenol o prostaciclina es un
vasodilatador natural producido por las células endoteliales. Además, tiene efecto antiagregante plaquetario e inhibidor de los
fenómenos que provocan el remodelado
vascular. Ha demostrado su eficacia en el
tratamiento de los pacientes con HAP idiopática no “respondedores” agudos, y también en la HAP asociada a cardiopatías, enfermedades del colágeno, infección VIH o
hipertensión portal, por lo que se ha convertido en la droga de primera elección en
los pacientes en clase funcional III-IV de
la NYHA(23).
Debe ser administrado en infusión intravenosa continua, debido a su corta vida
media (1-2 minutos) y a que es inactivado
por el pH bajo del estómago. Requiere, por
lo tanto, un sistema de bomba de perfusión continua conectada a un catéter ve-
203
noso central permanente. Los mayores
efectos secundarios se derivan de este
modo de administración: riesgos de infección, trombosis o malfuncionamiento
de la bomba. La interrupción brusca de
la perfusión puede ocasionar una crisis hipertensiva pulmonar, incluso mortal. Otros
posibles efectos secundarios son: vómitos,
hipotensión sistémica, mareos, síncopes,
enrojecimiento cutáneo, cefaleas, dolor abdominal, diarreas y dolor mandibular.
El tratamiento con epoprostenol está
contraindicado en la enfermedad venooclusiva pulmonar al aumentar el flujo sanguíneo anterógrado(24).
La dosis inicial es de 2 ng/kg/min que se
va incrementando hasta conseguir la dosis
terapéutica eficaz. Ésta suele oscilar entre 20
y 40 ng/kg/min, aunque en los niños, particularmente los más pequeños, puede estar
más cercana a los 50-80 ng/kg/min. Existe
una gran variabilidad en la dosis óptima,
además de un fenómeno de tolerancia progresiva que puede requerir ir aumentando
las dosis a lo largo del primer año de tratamiento.
Otro problema de la terapia con prostaciclina es su elevado coste (entre 60.000
y 80.000 € por paciente y año). Por todos
estos motivos se han investigado otras drogas, análogos de la prostaciclina, con vías
de administración oral, inhalada o subcutánea. Ninguna, sin embargo, tiene probada una eficacia superior al epoprostenol
intravenoso(24).
Análogos de la prostaciclina
Iloprost es un análogo de la prostaciclina con efectos similares a la misma,
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 204
204
pero con una vida media algo más larga
(20-30 minutos), lo que permite su administración por vía inhalada, aunque en
un número de 6-9 veces al día. Recientes estudios demuestra sus beneficios a
corto y largo plazo (más de un año de administración)(25,26) y su eficacia similar al
NO inhalado(27).
Treprostinil o uniprost es otro análogo
de la prostaciclina, con una vida media de
3 horas cuando es administrado subcutáneamente con una pequeña bomba. Su
principal inconveniente es el frecuente desarrollo de dolor intenso en el lugar de administración. En un ensayo clínico doble
ciego aleatorizado y comparado con placebo, los pacientes, incluyendo a niños,
mejoraban en la tolerancia al ejercicio y la
hemodinámica(28).
Beraprost sódico es otro análogo de la
prostaciclina activo oralmente, aunque con
una potencia aproximada del 50% de
ésta(29). Su uso, en ensayos autorizados en
Japón(30) y Europa(31) en los que había incluidos niños mayores de 8 años, demuestra una mejoría de la tolerancia al
ejercicio y de los índices de supervivencia
de los pacientes. Sus efectos secundarios,
principalmente náuseas, cefaleas y vértigo, limitan el aumento de dosis(29).
Antagonistas de los receptores de la
endotelina
La endotelina 1 es uno de los más potentes vasoconstrictores identificados hasta la fecha. Los niveles séricos de endotelina 1 están aumentados en los pacientes
con HAP idiopática y correlacionados inversamente a su pronóstico(32).
J. Sirvent Gómez
Bosentán es un antagonista dual de los
receptores (existen, al menos, dos subtipos de receptores, los ETA y los ETB) de la
endotelina. Administrado oralmente, a dosis de 62,5 mg dos veces al día el primer
mes y después, 125 mg dos veces al día, ha
demostrado su eficacia en el tratamiento
de pacientes pediátricos con HAP idiopática o asociada con defectos cardíacos con
clase funcional II y III(33). Puede producir
hepatopatía (elevación de transaminasas),
por lo que es necesario monitorizar la función hepática antes y durante el tratamiento, y está desaconsejado su uso si existe enfermedad hepática coexistente con la
HAP. También está contraindicado durante el embarazo, por ser potencialmente teratógeno. Otros efectos secundarios son:
cefalea, nasofaringitis, enrojecimiento, edemas de extremidades inferiores, hipotensión, palpitaciones, dispepsia, cansancio
y prurito(32).
El sitaxsentán es un antagonista selectivo del receptor ETA de la endotelina, que
al igual que el bosentán también ha demostrado efectos beneficiosos en el tratamiento de pacientes con HAP(34).
Oxido nítrico y otras terapias
El óxido nítrico (NO) es un potente y
selectivo vasodilatador pulmonar administrado por vía inhalatoria. El NO también tiene efectos antiproliferativos en el
músculo liso e inhibe la adhesión plaquetaria(35).
Está demostrada la seguridad y eficacia
del NO inhalado en el tratamiento de la
HAP persistente del recién nacido(36). También ha sido útil en el tratamiento de las
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 205
Hipertensión pulmonar
exacerbaciones de la HAP idiopática, la
HAP inmediata que sigue a la cirugía cardíaca, y otras formas de HAP. Aunque es
amplia la experiencia en el uso de NO inhalado en situaciones a corto plazo, no está
claro su papel de forma sostenida(35).
La fosfodiesterasa tipo 5 actúa sobre el
monofosfato de guanosina cíclico (GMPc),
nucleótido que favorece las acciones vasculares del NO. Así pues, los inhibidores
de la fosfodiesterasa, como el sildenifilo,
pueden favorecer la acción de otras sustancias vasoactivas, como el NO y jugar
un papel en el tratamiento de los pacientes con HAP(35).
Tratamientos quirúrgicos
En los pacientes con HAP grave pueden plantearse dos procedimientos quirúrgicos: la septostomía auricular y el trasplante pulmonar o cardiopulmonar.
Basada en observaciones experimentales y clínicas (los pacientes con HAP y
persistencia del foramen oval tienen una
mayor supervivencia), la septostomía auricular con balón o cuchilla es un procedimiento que persigue la creación de un
cortocircuito derecha-izquierda de manera controlada, con la consecuente descarga del corazón derecho. Aunque lógicamente disminuye la saturación de la hemoglobina, aumenta el gasto cardíaco y,
por lo tanto, el aporte de oxígeno al territorio sistémico.
Sólo estaría indicada en pacientes muy
graves (clase funcional III y IV) que presenten sincopes repetidos y/o fallo cardíaco derecho a pesar de un tratamiento
médico máximo, incluyendo las prosta-
205
ciclinas, como una medida puente paliativa al trasplante pulmonar o cardiopulmonar(37).
El trasplante cardiopulmonar o pulmonar (único o bilateral) era la última posibilidad de tratamiento para los pacientes con HAP antes de la llegada de los avances producidos en el tratamiento médico. Y sigue siéndolo para aquellos pacientes muy graves, y que no responden satisfactoriamente a un tratamiento médico
adecuado(37).
En un principio, los diferentes grupos
creían que el trasplante cardiopulmonar
era el único posible, debido a la afectación del corazón derecho que presentan
estos pacientes. Posteriormente, se han
realizado con éxito, tanto trasplantes uni
como bipulmonares, con la reparación
de defectos cardíacos si era necesario
como, por ejemplo, en el síndrome de Eisenmerger, pues el descenso inmediato
de la presión en la arteria pulmonar y de
la resistencia vascular pulmonar comporta una mejora de la función ventricular derecha.
La supervivencia a los 3 y 5 años tras
el trasplante es cercana al 55 y 45%, respectivamente(38), resultados algo inferiores
a los del tratamiento médico en los pacientes que responden a él.
Los pacientes en clase funcional III y
IV y que tienen parámetros hemodinámicos que predicen una supervivencia corta,
deben evaluarse para trasplante, independientemente de que se inicie tratamiento
médico. Estos parámetros hemodinámicos
son: un índice cardíaco < 2 L/min/m2, una
presión en aurícula derecha > 15-20 mm Hg
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 206
206
y una presión media en arteria pulmonar
> 55 mm Hg. La estrategia que se sigue para
incluir a los pacientes en lista de espera de
trasplante pulmonar es(39):
1. Todos los pacientes en clase funcional
IV se incluyen en lista al mismo tiempo que se inicia tratamiento con prostaciclina. Si mejoraran hasta una clase
funcional II se retiran de la lista.
2. Los pacientes en clase funcional III también inician tratamiento con prostaciclina. Si no muestran ninguna o muy
pobre respuesta al tratamiento son listados.
3. Los pacientes en clase funcional II sólo
se incluyen en lista de trasplante si empeoran a una clase funcional más avanzada o empeoran en sus datos hemodinámicos.
PERSPECTIVAS FUTURAS
Hoy, la investigación de la biopatología de la HAP está centrada en definir la
importancia de los diferentes procesos
moleculares y celulares, algunos ya apuntados, y las interacciones existentes entre
los mismos. Además, será importante evaluar mejor la expresión de las mutaciones
del gen BMPR2, lo que puede abrir incluso
la posibilidad de una terapia génica.
Se investiga sobre el papel que desempeñan los marcadores biológicos, como el
péptido natriurético B y otros, para establecer el pronóstico y evaluación de los
tratamientos.
Muy probablemente en el futuro una
combinación de diferentes medicamentos
J. Sirvent Gómez
disponibles, preferentemente administrados por vía oral, sea la base del tratamiento
de la HAP, con el fin de conseguir la suma
de sus efectos favorables. Y se investiga sobre la acción de nuevos tratamientos como
las estatinas(40).
PRONÓSTICO Y CONCLUSIONES
La supervivencia de los pacientes pediátricos con HAP depende de diversos factores: a. Si la HAP tiene una causa etiológica conocida con un tratamiento específico o no; y b. Si se trata de una HAP idiopática, y en este caso de su diagnóstico precoz, de si los pacientes son “respondedores” a la prueba vasodilatadora o no, y de
la disponibilidad de los nuevos fármacos
para su tratamiento.
Los recientes avances terapéuticos han
significado una notable mejoría en el pronóstico de estos pacientes que poco más
de hace una década era infausto. La terapia con los bloqueadores de los canales del calcio en los respondedores agudos de la prueba vasodilatadora, y el tratamiento continuo con epoprostenol intravenoso, parecen tan eficaces en los niños como en los adultos, y constituyen
ya la base del tratamiento de pacientes
con HAP idiopática. Pero muy probablemente en un futuro no muy lejano, los
nuevos tratamientos, como el bosentán,
o combinaciones de los mismos, supondrán aún un mejor pronóstico para los
pacientes y la esperanza de alcanzar algún día de la curación total de la enfermedad.
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Hipertensión pulmonar
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Fibrobroncoscopia en pediatría
A. Escribano Montaner
Unidad de Neumología Infantil. Hospital Clínico Universitario. Valencia
RESUMEN
La broncoscopia es una técnica que permite el diagnóstico e incluso el tratamiento de niños con patología respiratoria aguda o crónica de naturaleza no
aclarada que, desde que fue introducida en pediatría a principio de la década
de los 80, se ha trasformado en un procedimiento habitual en las Unidades de
Neumología Infantil. A pesar de ello, no todos los pediatras conocen sus aplicaciones y las posibilidades que ofrece. En este capítulo se pretende recoger las
principales aportaciones llevadas a cabo en este campo, los avances conseguidos y los retos futuros, haciendo hincapié en sus indicaciones, contraindicaciones, complicaciones y rendimiento.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 212
212
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, la fibrobroncoscopia
es un técnica totalmente asentada en la
práctica neumológica asistencial del adulto, de la que cualquier médico conoce sus
aplicaciones y rendimiento. En la infancia, se ha ido consolidando a lo largo de
los últimos años como un procedimiento habitual en la mayor parte de las unidades respiratorias pediátricas, a pesar de
lo cual, sigue siendo todavía en muchos
aspectos, una gran desconocida para el pediatra que, o bien la identifica exclusivamente con la extracción de cuerpos extraños, o ignora, en muchos casos, sus
enormes posibilidades. Es por eso muy importante que el residente de pediatría acabe su formación habiéndose familiarizado
con ella, para que, posteriormente, pueda
utilizarla adecuadamente en su vida profesional.
HISTORIA
Aunque el intento de acceder directamente a las vías aéreas se remonta al año
1828, cuando Buj Babington visualiza por
primera vez la laringe con un laringoscopio, el origen de la broncoscopia se sitúa en 1897, cuando Gustav Killian, otorrinolaringólogo alemán, realiza el primer
estudio endoscópico del árbol bronquial,
utilizando un espejo de cabeza como fuente de luz, un esofagoscopio y un fórceps
para extraer un hueso de cerdo enclavado
en el bronquio principal derecho en un
paciente de edad(1). A raíz de este suceso,
A. Escribano Montaner
Killian se hizo famoso como experto en
la extracción de cuerpos extraños y su clínica atrajo a pacientes y a médicos de todo
el mundo que comenzaron a generalizar
su técnica. El siguiente gran avance fue logrado en 1904 por Chevalier Jackson, en
Filadelfia, al presentar un endoscopio con
iluminación distal, al que adaptó un canal de aspiración, logrando, así, reducir
significativamente la mortalidad que se
cifraba entonces en un 25%. Su principal
aplicación siguió siendo la extracción de
cuerpos extraños, pero, posteriormente,
tras incorporar un sistema de lentes telescópicos en diferentes ángulos, se consiguió mejorar la imagen, permitiendo ampliar sus aplicaciones a la localización de
hemoptisis y de otras lesiones endobronquiales(1). En 1966, el profesor H. H. Hopkins, inventó un sistema de lentes de vidrio engarzados entre sí para trasmitir la
luz. Este sistema de fibra óptica un a vez
perfeccionado revolucionó el examen endoscópico, consiguiendo trasmitir imágenes desde un extremo a otro del haz de
luz, proveyendo una visión panorámica
con imágenes contrastadas, brillantes y
con color, que fue presentado por el Profesor Dr. Shigeto Ikeda en el “9th International Congress of Diseases of the
Chest” en Copenague 1966(1), convirtiéndose desde entonces en uno de los procedimientos más útiles y populares en el estudio de las enfermedades pulmonares del
adulto.
En Pediatría, debido a las dificultades
para desarrollar instrumentos suficientemente pequeños para acceder a las vías aéreas del niño, no se dispuso de un bron-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 213
Fibrobroncoscopia en pediatría
coscopio flexible hasta finales de 1978,
cuando se diseñó el que sería el prototipo de fibrobroncoscopio pediátrico, con
un diámetro de 3,5 mm y un canal de succión de 1,2 mm. Este instrumento fue comercializado en 1980.
DESARROLLO DE LA
FIBROBRONCOSCOPIA
En España, el desarrollo de la fibrobroncoscopia infantil ha ido parejo al desarrollo de la neumología pediátrica, ya
que fue también a finales de la década de
los 70, cuando algunos pioneros de nuestra especialidad (E. Tardío, N. Cobos, S. Liñán, N. Lambruschini.), por aquel entonces sólo existente en algunos grandes hospitales, celebraron en Tarragona la 1ª Reunión de pediatras interesados en la creación de la Sección de Neumología Pediátrica, consiguiendo que fuera aceptada
como tal por la Asamblea de la AEP.
Hasta aquel momento la técnica broncoscópica se limitaba al manejo del broncoscopio rígido, para la extracción de cuerpos extraños enclavados en la vía aérea por
parte, fundamentalmente, de otorrinolaringólogos o cirujanos y sólo de algunos
pediatras que habíamos tenido la oportunidad de aprender a utilizarlo. Por eso
se recibieron con tanto interés las aportaciones de algunos de estos especialistas
sobre la utilización del broncoscopio flexible en niños, tanto para explorar los
bronquios(3), como para valorar la obstrucción de la vía aérea superior y media(4).
A ellas se sumó enseguida la primera pu-
213
blicación de Wood(5) sobre la aplicación de
esta técnica en pediatría, lo que abría para
nosotros un amplio campo de posibilidades, que no comenzaron a ser reales, como
práctica habitual, hasta varios años después, a lo largo de la siguiente década, primero fuera de España y después en nuestro país.
Fuera de España, algunos artículos de
aquel entonces ilustran los pasos que fuimos dando como pediatras en el dominio de una técnica que, en los adultos, estaba ya totalmente consolidada. Inicialmente la mayor parte se centraron en demostrar la seguridad y rentabilidad del
procedimiento en cualquier grupo de
edad (6,7,8), incluso en los más pequeños(9,10). Posteriormente, esta exploración
se extendió a los neonatos con la utilización de un nuevo fibrobroncoscopio ultrafino de 2,7 mm(11) y a los niños críticamente enfermos ingresados en la
UCI (12). Por último, se publican las primeras series sin el uso de anestesia general(13,14).
En España la primeras publicaciones
aparecen en la década de los 90 y es Pérez Frías el que inicia esta información(15,16). Posteriormente, otros grupos,
tanto de cirujanos pediátricos(17), como
de neumólogos infantiles (18), aportan
también su experiencia; en 1997 se elige como tema de una de las mesas en
la XIX Reunión Nacional de la SENP(19)
y en 1998, llega a ser motivo de un editorial en Anales Españoles de Pediatría(20).
Por último, recientemente, es de nuevo
Pérez Frías el que recopila los resultados
de toda la década(21).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 214
214
NORMATIVAS
El primer protocolo pediátrico dedicado a este tema fue publicado en 1992, por
la American Thoracic Society(22). En él se
regularizan todos los aspectos de la técnica: equipo y preparación, monitorización, indicaciones y contraindicaciones,
sedación y anestesia tópica, y complicaciones.
En Europa, los primeros pasos se dieron en 1995, cuando el grupo de Broncología de la Asamblea Pediátrica de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) realizó
una encuesta entre sus miembros, para obtener información sobre quién, cuándo y
cómo se practicaba esta técnica(23). Los resultados, aunque dispares, sirvieron para
conocer el estado de la cuestión. Sin embargo, hasta el año 2000 no se contaba con
ninguna documentación oficial, siendo
entonces cuando se publica la primera normativa europea, dedicada al lavado broncoalveolar (LBA) y que, probablemente,
tardó tanto tiempo en ser presentada por
la dificultad de contar con estudios realizados en la población infantil sana. Esta
guía, elaborada por el Grupo de Trabajo en
LBA en niños de la ERS(24), recoge exhaustivamente la metodología de la técnica y
los valores de referencia para la población
infantil, aspectos que posteriormente fueron incluidos en la ya definitiva normativa europea sobre fibrobroncoscopia pediátrica publicada el año 2003, en el European Respiratory Journal por este mismo grupo(25).
En España tampoco nos hemos quedado atrás. En este momento se ofertan
A. Escribano Montaner
cada dos años, bajo el patrocinio de la
SENP, dos cursos teórico-prácticos de broncoscopia infantil, uno desde el año 2002,
dirigido por el equipo de Pérez Frías en el
Hospital Carlos Haya de Málaga y el otro,
desde el año 2000, por los equipos de Cirugía Pediátrica y Neumología Infantil del
Hospital Doce de Octubre de Madrid. El
primero de ellos ha dado lugar a la edición
de dos monografías que recopilan sus contenidos y que, a su vez, han servido de base
para que el Grupo de Trabajo de Técnicas
de la SENP elaborase el primer protocolo
español sobre fibrobroncoscopia infantil(26).
A través de este análisis podemos darnos cuenta del camino recorrido, de los
avances logrados, y de que, en este momento, la fibrobroncoscopia ya no se ve
como en un principio, como algo lejano
y desconocido de la que se ignora casi todo
lo que puede aportar y que se proponía
sólo en casos muy seleccionados. La experiencia diaria nos ha hecho ver que es
una técnica rentable, relativamente fácil
de aplicar, sin apenas complicaciones y que
siempre ofrece información diagnóstica o
terapéutica. Los que la practicamos solemos comentar que, cuando la efectuamos
en alguno de nuestros pacientes, de lo único que podemos arrepentirnos es de no haberla indicado antes.
APLICABILIDAD Y RENTABILIDAD
Tipos de fibrobroncoscopios
Actualmente existen broncoscopios rígidos con diámetros internos de 2,5 a 7 mm
y de 20 a 50 cm de longitud, lo que per-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 215
Fibrobroncoscopia en pediatría
mite su utilización en todas las edades pediátricas. Se cuenta, además, con cuatro tamaños de broncoscopios flexibles para ser
aplicados en niños. El prototipo pediátrico tiene un diámetro externo de 3,5-3,6
mm y un canal de trabajo de 1,2 mm por
lo que puede ser usado desde el período neonatal, en recién nacidos (RN) a término,
hasta en niños mayores. Los broncoscopios
ultrafinos amplían su aplicación a RN pretérminos y de bajo peso, aunque el menor
de ellos, de 2,2 mm de diámetro, no cuenta con canal de succión, por lo que sólo
puede ser empleado en maniobras de exploración. En la tabla 1 se resumen las características de cada uno de ellos.
Broncoscopio rígido versus
broncoscopio flexible
En general, se prefiere la broncoscopia
flexible a la rígida por su mayor sencillez
y maniobrabilidad. La broncoscopia rígida es sólo superior a la flexible en las extracciones de cuerpos extraños, hemoptisis masivas, sospecha de fístula traqueoesofágica en H, casos de hendidura laringoesofágica, parálisis abductora bilateral
de cuerdas vocales(27) y manejo de lesiones
estenóticas u obstructivas de la vía aérea(28),
pero, en general, la elección de una u otra
en casos concretos, va a depender de la disponibilidad del equipo y del entrenamiento del endoscopista(28).
Idealmente, los broncoscopistas deberían saber manejar con igual destreza ambas, pero en cualquier caso, tal como propone Norris(3), el trabajo en equipo de pediatras experimentados en ambas técnicas
podría sumar las ventajas de los dos. En oca-
215
siones el empleo conjunto de los dos es necesario para lograr objetivos diagnósticos o
terapéuticos, sobre todo, en los niños de
menor edad(6) y en los casos en que se sospecha una aspiración de cuerpo extraño(29).
Las ventajas y desventajas de uno frente
al otro quedan indicadas en la tabla 2.
Principales indicaciones en niños
En general, la mayor parte de broncoscopistas pediátricos(17,18,21,27,30) coincidimos en el tipo de patología que suele decidir su utilización, siendo el estridor, junto a las atelectasias o/y neumonías persistentes o recidivantes, las que con más
frecuencia inducen su realización. La prevalencia de uno u otras en las distintas series, depende de que la técnica haya sido
efectuada o no, por los otorrinolaringólogos. Las sibilancias persistentes, la tos crónica o inusual, la sospecha de aspiración
bronquial de cuerpo extraño o la valoración de problemas asociados a intubación
son otras de las indicaciones más comunes(22,25,26,30). En cualquier caso, sea cual sea
la indicación, hay que tener presente que
el niño puede tener más de una lesión significativa, por lo que siempre se ha de examinar por completo la vía aérea(27).
En muchas otras ocasiones la fibrobroncoscopia se plantea para obtener
muestras de secreciones de vías bajas, para
cultivo o recuento celular, ya sea mediante broncoaspirado, lavado broncoalveolar(24) o cepillado bronquial. Por último, la
realización de biopsias, bronquiales o transbronquiales, es un método utilizado cada
vez más en pediatría(31), relativamente no
invasivo y seguro(32), que permite moni-
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216
A. Escribano Montaner
TABLA 1. Fibrobroncoscopios aplicables en la edad pediátrica.
Diámetro
externo
Canal de
trabajo
Edad
Utillaje
4,8-4,9 mm
2-2,2 mm
> 4 años
(> 20-25 kg)
TET* ≥ 6,5 mm
Pinzas biopsia
Catéteres y cepillos protegidos
3,5-3,6 mm*
1,2 mm*
RN término
(≥ 3,5 kg)
TET* ≥ 5mm
Pinzas biopsia
No catéteres protegidos
2,8-3,1 mm
1,2 mm
RN términopretérmino
TET* ≥ 2,5 mm
Pinzas biopsia
No catéteres protegidos
2,2 mm
No contiene
Pretérminos
TET* ≥ 2,5 mm
*: tubo endotraqueal
TET: tubo endotraqueal
TABLA 2. Ventajas y aplicaciones del broncoscopio rígido y del fibrobroncoscopio.
BRONCOSCOPIO RÍGIDO
FIBROBRONCOSCOPIO
Ventajas
Ventajas
Gran canal de trabajo, que permite
ventilar al paciente y utilizar
instrumentos terapéuticos
Mayor maniobrabilidad y alcance de
bronquios distales
Mayor resolución de la imagen
Ventilación espontánea/sedación
Mejor visión de la faringe posterior
y de la tráquea
Posibilidad de introducción a través vía
aérea artificial
Indicaciones
Indicaciones
Extracción de cuerpos extraños
Hemoptisis masivas
Realización de biopsias, dilataciones
Empleo de láser
Signos/síntomas respiratorios/alteraciones
radiográficas persistentes/preocupantes
de etiología no clara
Patología respiratoria neonatal
Seguimiento de trasplantados de pulmón
torizar los episodios de rechazo agudo en
los pacientes trasplantados de pulmón(33),
ayudar al diagnóstico de otras patologías
pulmonares pediátricas(34), y evitar así, en
muchos casos, la necesidad de realizar una
toracotomía(35,36).
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Fibrobroncoscopia en pediatría
Contraindicaciones y complicaciones
Se puede considerar que no existen
contraindicaciones absolutas, aunque se
podrían plantear en los casos de grave
coagulopatía o diátesis hemorrágica,
broncoobstrucción severa, hipoxemia refractaria o inestabilidad hemodinámica(28). Por otro lado, si la información que
se va a obtener puede conseguirse por
métodos menos invasivos, la endoscopia estaría contraindicada. No son frecuentes tampoco las complicaciones,
que, además, se pueden minimizar cuando el procedimiento se efectúa por un
equipo experimentado. Cuando se producen suelen estar ligadas a la sedación
o al uso de anestésicos tópicos (desaturaciones más o menos pasajeras(37), -más
frecuentes en los niños menores de 2
años de edad y en las anomalías laringotraqueales (38) -, arritmias, laringoespasmo o broncoespasmo(39)) y, con menor frecuencia, por pequeñas lesiones ligadas al paso del fibrobroncoscopio o a
la realización de biopsias (epistaxis, hemorragias en la mucosa bronquial...). Raramente se describen neumotórax. Quizás una de las complicaciones más frecuentes sea la aparición de fiebre transitoria tras la realización de un lavado
broncoalveolar (en el 18,8% de los casos, según De Blic(38) fundamentalmente, en los niños inmunodeprimidos, que
tienen cultivos positivos en el LBA(40) o
en los menores de dos años. Sin embargo las infecciones ligadas o provocadas
por la propia técnica son muy raras si se
utilizan los protocolos de limpieza instrumental adecuados.
217
Rendimiento
La mayoría de las series aportan un significativo beneficio diagnóstico o terapéutico (entre 70(17) y 94%(12)) o comprueban que motivaron cambios en el tratamiento del paciente (entre el 26(13) y el
68%(14)). El rendimiento es especialmente alto en los niños con estridor en donde
se llega al diagnóstico en, al menos, 15%
de los casos(30,39), aunque en los neonatos
puede alcanzar el 96%(41).
Otro importante campo de aplicación
lo constituye la tos crónica o las sibilancias persistentes(42) en donde es común el
hallazgo de cuerpos extraños no sospechados, de colapso dinámico de la vía aérea (traqueo o/y broncomalacia), de compresiones traqueales o bronquiales extrínsecas (vasculares o adenopáticas) o de lesiones intrínsecas (estenosis bronquial).
En los niños con neumonías o/y atelectasias recurrentes o persistentes puede tener no sólo un papel diagnóstico, sino terapéutico(43). La utilización del lavado broncoalveolar aumenta el rendimiento de la
técnica(39,44), sobre todo, en los pacientes
inmunocomprometidos, y es también especialmente útil en lactantes y niños pequeños con fibrosis quística(45), incapaces
de producir esputo(46).
El fibrobroncoscopio es particularmente
útil en el manejo de pacientes con vía aérea artificial, intubaciones difíciles o fallos
en la extubación. En estos casos el broncoscopio ultrafino 2,2 mm pueden ser utilizado con tubos endotraqueales de 2,5
mm consiguiendo no sólo el objetivo trazado, sino la evaluación anatómica de la
vía aérea. Lo mismo ocurre cuando se tra-
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218
ta de extubar a niños con problemas, asegurando, así, la reintubación si fuera necesaria.
Entre las aplicaciones terapéuticas de
broncoscopio flexible se ha visto que puede tener éxito la utilización de sustancias
adhesivas para cerrar fístulas broncopleurales, introduciéndolas a través de un catéter de teflón, por el canal de succión(47).
Del mismo modo, aunque la aplicación del
broncoscopio rígido para la extracción de
cuerpos extraños ha demostrado su alta
rentabilidad y es el método elegido en los
casos de diagnóstico claro(48), artículos recientes propugnan la utilización del broncoscopio flexible como un método seguro
con mínimos riesgos y complicaciones(49).
En estos casos, tal y como hemos comentado anteriormente, lo más aconsejable sería tener preparados los dos y utilizar uno
u otro en función de las necesidades.
Aspectos a desarrollar
Un apartado que merece la pena comentar es el papel de la broncología intervencionista en pediatría. Durante la pasada década un buen número de las técnicas intervencionistas utilizadas en el
adulto comenzaron a ser aplicadas en pacientes pediátricos. Tal es el caso de la broncoscopia láser(50), la dilatación con balón,
la colocación de stents(51) y los lavados
broncoalveolares de gran volumen para el
tratamiento de trastornos de ocupación alveolar masiva(27). En ellas pueden utilizarse, tanto el fibrobroncoscopio, como el
broncoscopio rígido.
La broncoscopia láser se ha efectuado
en niños de forma segura y eficaz. El láser
A. Escribano Montaner
de CO2 se ha empleado para tratar distintos tipos de patología traqueobronquial:
estenosis secundaria a traumas o/y ventilación mecánica neonatal, granulomas postraumáticos (cuerpos extraños, traqueotomías) o de origen infeccioso (tuberculosis),
o en raros casos de tumores traqueobronquiales(52).
Las dilataciones con balón, se pueden
llevar efectuar, tanto con broncoscopio rígido, como con fibrobroncoscopio, incluso el primero se ha utilizado a veces, por
sí mismo, como instrumento dilatador de
estenosis de la vía aérea. La utilización del
balón es más apropiada en las estenosis de
escasa longitud, aunque cualquier procedimento dilatador puede ser efectivo si la
causa de la estenosis es membranosa o
pseudomembranosa y de pequeña longitud. Las constricciones transmurales o más
largas, requieren tratamiento quirúrgico o
la colocación de un stent(53).
Los stents de la vía aérea, hechos de
metal, silicona u otros materiales, están
disponibles en varias formas y tamaños.
Pueden colocarse en la vía aérea obstruida, para aliviar los síntomas provocados
por alteraciones benignas o malignas. Son
más efectivos en los problemas traqueales y de los bronquios principales, que en
aquéllos que afectan a los bronquios lobares o distales. Se han empleado stents
metálicos expandibles para aliviar traqueomalacias o broncomalacias en pacientes seleccionados, pero su uso en niños es poco común y se debe plantear
sólo cuando otras alternativas han fracasado(54), ya que no están exentos de riesgo(55).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 219
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Fibrobroncoscopia en pediatría
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 223
Fibrosis Quística
N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Galdó
Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
RESUMEN
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave más frecuente de la raza Caucásica. Según estudios efectuados en Cataluña, la prevalencia en nuestro país es de 1/5.240 recién nacidos.
A lo largo de los últimos años las perspectivas de vida de los pacientes han
aumentado extraordinariamente, situandose en estos momentos en una media de más de 40 años.
Las bases fisiopatológicas de la enfermedad se basan en un trastorno del
transporte iónico en las células epiteliales y una sepsis bronquial crónica por
la Pseudomonas aeruginosa. El pronóstico de la enfermedad depende del grado de afectación respiratoria.
El diagnóstico de la FQ se basa en criterios clínicos, en el test del sudor y
en el estudio genético
El tratamiento de la enfermedad se fundamenta en la fisioterapia respiratoria y en el tratamiento de la infección broncopulmonar. Tratamientos de apoyo se efectúan con broncodilatadores y antiinflamatorios. La insuficiencia pancreática que acompaña a la inmensa mayoría de los enfermos, se controla con
la administración de enzimas pancreáticas.
En el momento actual, las directrices terapéuticas se dirigen al tratamiento precoz y agresivo de la primocolonicazión por Pseudomonas aeruginosa en un intento de lograr su erradicación, evitándose, así, la colonización
crónica por dicho germen.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 224
224
INTRODUCCIÓN
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave
más frecuente de la raza Caucásica. Es una
enfermedad compleja que afecta a las glándulas exocrinas dando lugar a una amplia
variedad de manifestaciones clínicas y de
complicaciones.
Los resultados obtenidos de los estudios epidemiológicos y de detección precoz neonatal, demuestran gran variabilidad en la incidencia de la FQ entre diferentes países y razas.
Algunas publicaciones señalan una incidencia de 1 por 2.000 a 1 por 5.200 en
EE.UU., de 1 por 3.500 en algunas regiones
de Italia, de 1 por 4.700 en Dinamarca(1).
En Cataluña, el cribaje neonatal efectuado
sobre más de 200.000 recién nacidos ha demostrado una incidencia de 1 por 5.2402.
La importante morbimortalidad de esta enfermedad está relacionada con la afectación pulmonar y sus complicaciones que
son responsables del 95% de los fallecimientos de los sujetos que la padecen.
En la década de los 50 los niños afectos fallecían antes de los 2 años de edad,
en la década de los 70 la media de supervivencia se incrementó a los 15 años. En
la actualidad la media es de algo superior
a los 30 años en la mayoría de los centros
de los diferentes países. En Gran Bretaña
y Dinamarca para los nacidos en la década de los 90 existe actualmente una expectativa de vida de más de 40 años.
Entre los múltiples factores que se consideran responsables de esta evolución tan
positiva, destacan el diagnóstico precoz,
N. Cobos Barroso, et al.
la utilización de los modernos antibióticos antipseudomonas, el control adecuado de los trastornos nutritivos, los modernos métodos de rehabilitación respiratoria, y particularmente el hecho de que
los enfermos se traten en unidades especiales dedicadas a esta patología.
Todo esto hace que la FQ haya pasado
de ser una enfermedad que afectaba sólo a
los niños a formar parte de las enfermedades que también afectan a los adultos.
IDENTIFICACIÓN DEL GEN DE LA FQ
Y SUS MUTACIONES
Uno de los avances más importantes
en esta enfermedad se relaciona con la
identificacion y clonaje del gen responsable de la FQ en 1989, cuya secuencia, localizada en el brazo largo del cromosoma
7, codifica para una proteína de membrana denominada cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR).
Aunque más de 800 mutaciones en este
gen han sido ya identificadas, una mutación específica, la F508del, se encontró en
el 70% de las muestras estudiadas en Estados Unidos. La mutación F508del es una
deleción de tres pares de bases en el exón
10. Esto origina la deleción (delta) de un
único aminoácido (fenilalanina, F) en la
posición 508 de la CFTR.
En España, la mutación F508del fue hallada sólo en el 50% de las muestras analizadas. La segunda mutación en frecuencia es la G542X. Las restantes mutaciones
presentan frecuencias muy bajas, menos
del 3%, siendo muchas de ellas únicas. En
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 225
225
Fibrosis quística
la actualidad se han identificado alrededor
de 70 mutaciones en la población española, que cubren el 90% de los cromosomas, con excepción del país vasco donde
casi el 70% presenta la mutación F508del(3).
La presentación clínica de la enfermedad, la gravedad y su ritmo de progresión
varían considerablemente, lo cual podría
estar relacionado con las diferentes mutaciones del gen.
BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA
ENFERMEDAD
En la FQ, el defecto génico condiciona
la síntesis de una proteína CFTR anómala,
que es incapaz de regular correctamente el
transporte iónico transcelular. A nivel de
las células epiteliales normales se produce
un transporte activo del cloro desde el intersticio hacia la luz, y de reabsorción de
sodio en dirección opuesta. En la FQ se
produce una relativa impermeabilidad de
la membrana apical con respecto al cloro
y un aumento en la reabsorción de sodio
y agua, dando lugar a una hiperviscosidad
del moco asociada a obstrucción bronquial
y a una respuesta inflamatoria anormal
con suceptibilidad a la infección endobronquial por bacterias específicas. Los macrófagos de las vías aéreas expresan una
elevada cantidad de iL8 en respuesta a sustancias endógenas anormales (moco viscoso). La IL-8 es el quimiotáctico más potente de los neutrófilos, células claves en
el desarrollo de la inflamación de las vías
aéreas. Los neutrófilos liberan elastasa y
radicales libres de oxígeno con un aumento
del estrés oxidativo. Producen daño tisular. Además, la oxidación de las antiproteasas por los radicales libres disminuye su
acción inhibitoria sobre la elastasa, produciendo mayor destrucción del tejido
pulmonar. Se genera, así, un círculo vicioso
que conduce a la formación de bronquiectasias, a la destrucción del parénquima pulmonar y a la insuficiencia respiratoria crónica e irreversible.
Por consiguiente, el hecho fundamental que se produce en la FQ es la infección
respiratoria crónica, que se puede iniciar
ya en las épocas más tempranas de la vida
y que, como se ha podido demostrar, juega un papel fundamental en la morbilidad
y en la mortalidad de estos pacientes. Se
considera que es la responsable del 90%
de los fallecimientos(4).
MECANISMOS DE LA INFECCIÓN
PULMONAR CRÓNICA EN LA FQ
Los pulmones del recién nacido son
histológicamente normales. Sin embargo
,ya en los primeros meses de la vida algunos pacientes desarrollan una colonización bacteriana crónica endobronquial. En
la fase inicial es característica la presencia de Haemophilus influenzae y /o Staphylococcus aureus. Posteriormente, la casi totalidad de los pacientes presenta colonización por Pseudomonas aeruginosa, que se
asocia a un deterioro progresivo de la función pulmonar.
Los mecanismos que dan como resultado la enfermedad de las vías aéreas en la
FQ no están completamente dilucidados
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 226
226
y la relación entre la inflamación, la infección y la CFTR anormal no está clara todavía, pero si parece evidente que la FQ es
una enfermedad en la que sus mecanismos
de defensa innatos, son defectuosos.
Durante los últimos años varios trabajos introdujeron el concepto de que la inflamación precede a la infección y por lo
tanto ya está presente en pacientes con FQ
en los primeros meses de la vida, y que jugaría un papel clave en el proceso de autodestrucción pulmonar. Este hecho no
parece haberse confirmado y otros autores preconizan que la inflamación es una
consecuencia de la infección(5,6).
La hipótesis de los receptores celulares
sugiere que los organelos celulares en la FQ
son más ácidos o alcalinos que los organelos de las células normales y que este pH
alterado reduce la sialisación de las glicoproteínas en las membranas de la células
epiteliales(7). El aumento del número de moléculas asialoGM1, un receptor para muchas bacterias respiratorias patógenas, condiciona un aumento de los puntos de adherencia para la P. aeruginosa y el S. aureus.
La hipótesis sal-defensinas se basa en
que las células epiteliales de la FQ al igual
que las de las glándulas sudoríparas aumentan la concentración luminal de sal y
puesto que las defensinas (antimicrobianos segregados por las células epiteliales)
se inactivan en los medios con concentraciones de sal mayores de 50 mmol/L las
bacterias pueden multiplicarse en las superficies celulares(8).
Finalmente, otra teoría que intenta relacionar el transporte iónico celular anómalo con la infección bacteriana es la que
N. Cobos Barroso, et al.
sugiere que el clearance mucociliar se halla alterado dado que el liquido periciliar
que condiciona el normal tamaño y funcionamiento de los cilios ha perdido volumen y ha aumentado su viscosidad debido a la anormal absorción de sodio y al
poco paso de cloro hacia la luz bronquial,
a causa de la mala función de la CFTR alterada(9).
Estos y otros hechos posiblemente desconocidos hacen que la prevalencia de la
colonización por PA sea muy alta, tanto,
que se considera que a partir de los 25-30
años, el 80% de los pacientes se hallan ya
colonizados(10).
Esto se explica por qué a partir de la colonización inicial en tan sólo 12 meses se
considera que la colonización es ya crónica e irreversible. Existe pues un punto de
“no retorno” a partir del cual el germen
no puede ya ser erradicado del árbol respiratorio. Este punto parece estar muy relacionado con la activación de los genes
de la PA que codifican para la producción
de un exopolisacárido mucoide denominado alginato, formándose, así, microcolonias rodeadas en este biofilm de alginato que las hace menos susceptibles frente
a los mecanismos de defensa del huésped
y de los antibióticos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA
ENFERMEDAD
La FQ es una enfermedad multisistémica que da lugar a una gran variabilidad
clínica según la edad de presentación (Tabla 1). La mayor parte de los casos se diag-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 227
Fibrosis quística
TABLA 1. Manifestaciones clínicas de la
enfermedad.
Recién nacido
Ileo meconial/ictericia prolongada
Lactante hasta 2 años
Anemia/hipoproteinemia
Deshidratación hiponatrémica con
alcalosis
Esteatorrea
Malabsorción
Retraso de la curva pondoestatural
Prolapso rectal
Bronquitis obstructiva de repetición
Infecciones respiratorias recurrentes
Niño de 2 a 12 años
Bronquitis obstructivas de repetición
Neumonías de repetición
Bronquiectasias
Pólipos nasales
Niño mayor de 13 años
Enfermedad obstructiva crónica
Sinusitis
Pancreatitis recidivante.
Diabetes
Hipertensión portal
Cirrosis biliar focal
Obstrucción intestinal distal
Esterilidad
nostica en los primeros años de la vida: un
10% se presenta como íleo meconial en el
período neonatal, y alrededor del 50%
como bronquitis obstructivas a repetición.
En edades posteriores se puede presentar
en forma de neumonías recurrentes o de
bronquitis crónica progresiva con el desarrollo de bronquiectasias que van evolucionando a una insuficiencia respiratoria.
Las hemoptisis leves son relativamente fre-
227
cuentes a partir de la adolescencia. En
cuanto a las manifestaciones digestivas
el 85% de los pacientes presenta insuficiencia pancreática que ocasiona una malabsorción de nutrientes, y condiciona malnutrición y retraso del crecimiento.
Algunos pacientes pueden permanecer
prácticamente asintomáticos hasta la edad
adulta, ya que las únicas manifestaciones
de la enfermedad pueden ser infertilidad,
pólipos nasales o pancreatitis.
CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES Y
RADIOLÓGICAS DE LA AFECTACIÓN
PULMONAR
Una forma objetiva de evaluar la progresión de la enfermedad pulmonar es el
estudio de la función pulmonar. La espirometría forma parte del control habitual
de estos pacientes. El parámetro que se altera más precozmente es el que corresponde al flujo de las pequeñas vías aéreas.
El FEV1 es el siguiente parámetro en alterarse a medida que el componente obstructivo progresa y es el principal parámetro
evolutivo. Con la progresión de la enfermedad se va produciendo un incremento de las
resistencias pulmonares, un atrapamiento
aéreo y un componente restrictivo.
La secuencias de las alteraciones en la
radiología o en la tomografía computarizada están relacionadas con la fisiopatología y las alteraciones funcionales antes
mencionadas, por lo que la primera evidencia de enfermedad respiratoria, suele
ser una hiperinsuflación pulmonar y peribronquitis. Es frecuente la afectación del
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 228
228
lóbulo medio. A lo largo de la evolución
el 100% de los pacientes presentan bronquiectasias, ya sea de tipo cilíndricas, saculares o quísticas. En las etapas avanzadas es característico la aparición de zonas
de colapso y consolidaciones.
COMPLICACIONES DE LA
ENFERMEDAD PULMONAR
La atelectasia lobar o segmentaria se presenta entre un 5-10% de los pacientes, especialmente adultos. Se producen por tapones de secreciones espesas o como complicación de una aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). Se debe instaurar
un tratamiento agresivo de fisioterapia,
broncodilatadores y antibióticos. Se ha empleado la DNAsa con éxito. EL 60% de los
pacientes adultos presenta hemoptisis “minor” de manera recurrente. La hemoptisis masiva pone en peligro la vida del enfermo y requiere una embolización arterial
de urgencia. El neumotórax predomina en
la edad adulta. El tratamiento depende de
su tamaño. La ABPA la presenta entre un
10-20% de los enfermos, y su diagnóstico
se basa en criterios de laboratorio, clínicos,
radiológicos y funcionales. El tratamiento de elección son los corticoides orales(11).
El cor pulmonale y el fallo respiratorio son
el estadio final de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO DE LA FQ
El diagnóstico de la FQ se establece mediante criterios clínicos y de laboratorio
N. Cobos Barroso, et al.
(Fig. 1). Un test del sudor positivo y /o la
presencia de dos mutaciones en el estudio
genético, unido a íleo meconial o a enfermedad respiratoria crónica, o a una insuficiencia exocrina pancreática o a un cribaje neonatal positivo, o a una ausencia
bilateral de conductos deferentes, o a una
historia familiar positiva, confirman el
diagnóstico(12).
El test del sudor, descrito por Gibson y
Cooke, se basa en la medición de la concentración de cloro en el sudor, mediante
iontoforesis con pilocarpina. Se considera
positiva cuando los niveles de cloro se hallan en una concentración superior a 60
mEg/L. En un pequeño grupo de pacientes
la prueba del sudor puede tener valores dudosos (40-60 mEq/L) o incluso normales. La
medición de la diferencia de potenciales de
membrana es de gran ayuda para realizar el
diagnóstico en este tipo de pacientes.
TRATAMIENTO DEL PACIENTE
CON FQ
La detección precoz de la enfermedad
permitirá la instauración de una terapéutica temprana a fin de enlentecer el progreso de la enfermedad, evitar las complicaciones y aumentar la supervivencia de
estos pacientes.
Dado que se trata de una enfermedad
multisistémica, el tratamiento de estos pacientes se debe realizar en centros especializados multidisciplinarios organizados en
Unidades de FQ. Estas unidades están formadas por diferentes especialistas que incluyen a neumólogos, gastroenterólogos,
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 229
229
Fibrosis quística
Alto índice de sospecha
(Clínica compatible con FQ
Bajo índice de sospecha
(test rutinario)
Determinación de la conductividad
Muestra suficiente para medición como
mínimo por triplicado (Cystic fibrosis
anlayzer o Sweat check)
> 60 mmol/L
< 60 mmol/L
Test negativo. Se descarta en, principio FQ
Realización de un QPIT con recogida de muestras mediante Macroduct
CI < 40 mmol/L
CI 40-60 mmol/L
Test negativo
Se descarta
en principio, FQ
Test sospechoso en niños
Todavía más cuanto
menor es la edad del
paciente. En adultos, en
principio, test negativo
(tener en cuenta su
posibilidad en casos
excepcionales)
Si clínica sugestiva
CI 60-70 mmol/L
Adultos
Est. genético
FQ
probable
Clínica
sugestiva
Clínica no
sugestiva
FQ
confirmada
FQ prácticamente
segura
Estudio
genético
Estudio genético
Negativo (10% de la
población española no
se encuentra mutación)
Niños
FQ confirmada
Clínica no
sugestiva
En niños con clínica
sugestiva FQ muy
probable. Incluso sin
ella, diagnóstico posible
CI > 70 mmol/L
Adultos y niños*
Positivo
negativo
FQ confirmada
Potenciales transepiteliales nasal
Exámenes complementarios exhaustivos
Negativo
Se descarta, en principio, FQ
Considerar seguir al paciente
Estudios complementarios
y seguir al paciente si los
resultados son negativos
Positivo
FQ confirmada
* Si se excluyen las entidades que se
han asociado a tests del sudor positivos
Figura 1. Algoritmo de diagnóstico de la fibrosis quística.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 230
230
dietistas, enfermeras, fisioterapeútas, asistentes sociales, etc. Los controles se deben
realizar, como mínimo, cada 2-3 meses.
Las posibilidades terapéuticas actuales
y de futuro inmediato estan en relación
con los diferentes niveles del proceso fisiopatológico(13). El tratamiento tradicional de la patología pulmonar incluye una
fisioterapia respiratoria, un tratamiento
antibiótico y un soporte nutricional adecuado. A estos enfoques habituales se pueden añadir nuevos enfoques ennumerados
en la (Tabla 2).
Tratamiento de la anomalía genética
La terapia génica se basa en la transferencia del gen normal a las células epiteliales de las vías aéreas. Para ello se utilizan vectores, como los adenovirus o agentes químicos, como los liposomas. La esperanza tan alentadora en el inicio se ha
visto ensombrecida por resultados poco
convincentes.
Una de las líneas terapéuticas más prometedoras en la actualidad, es la de restablecer la proteína funcionante de acuerdo a la clase de mutación que presente. Ya
se ha publicado un ensayo clínico con resultados prometedores, utilizando el 4 fenilbutirato, el cual permite a la proteína
llegar a la membrana en cantidad suficiente como para restablecer el transporte
del cloro.
Tratamiento del transporte iónico
Actualmente se están investigando las
intervenciones farmacológicas dirigidas
a contrarrestar la secreción deficiente de
cloro y la absorción aumentada de sodio
N. Cobos Barroso, et al.
TABLA 2. Posibilidades terapéuticas
actuales y de futuro en la FQ.
1. Sobre la anomalía genética: la
terapia génica y la terapia reparadora
de la proteína
2. Sobre el trasporte de iones: los
agentes secretagogos del cloro (ATP,
UTP) y los bloqueantes del canal del
cloro (amiloride)
3. Sobre el drenaje de las secreciones:
las nuevas técnicas de fisioterapia
respiratoria y la DNAsa para
fluidificar el moco espeso
4. Sobre la obstrucción del flujo aéreo:
los broncodilatadores
5. Sobre la inflamación: los corticoides
orales e inhalados, el ibuprofeno o
las antiproteasas
6. Sobre la infección: los antibióticos
orales, endovenosos o inhalados
7. Sobre la lesión pulmonar
irreversible: trasplante pulmonar
en el epitelio respiratorio. Los agentes secretagogos de cloro como los nucleótidos
trifosfatos (ATP y UTP) estimulan los canales exteriores rectificadores de cloro
(ORCC) y los calcio dependientes. Otra estrategia de tratamiento sería la correción
de la hipersecreción de sodio mediante
el bloqueo de los canales de sodio. En este
sentido se ha demostrado que el amiloride inhalado 4 veces al día disminuye la viscoelasticidad del moco y mejora el aclaramiento de las secreciones. Sin embargo, el
uso de estos agentes está aún en el terreno experimental.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 231
Fibrosis quística
Tratamiento del drenaje mucociliar
La fisioterapia respiratoria es uno de los
pilares básicos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar. Sus objetivos son movilizar y drenar las secreciones, desobstruir
las vías aéreas, disminuir el riesgo de infecciones y mejorar la función pulmonar. Son
múltiples las técnicas que se recomiendan
pudiendose asociar algunas de ellas.
Otro aspecto del tratamiento incide en
la viscosidad de las secreciones purulentas. La alta concentración de ADN proveniente de los neutrófilos degradados es la
principal causa del aumento de la viscoelasticidad. En los últimos años se ha podido sintetizar una enzima DNAsa recombinante, que reduce de forma significativa la viscosidad de las secreciones al degradar el ADN. Numerosos ensayos clínicos comprobaron que la administración
de DNAsa inhalada una vez al día por pacientes con FQ, incrementaba la función
pulmonar, disminuía la gravedad y frecuencia de la tos y favorecía la expectoración(14). En la actualidad se utiliza con
frecuencia en pacientes con enfermedad
pulmonar con un FEV1 entre el 40-70% de
su valores de predicción. Su utilización en
casos leves o graves es más limitada.
Tratamiento broncodilatador
Aunque el uso de broncodilatadores es
controvertido en la literatura, la mayoría
de los autores lo utilizan. En general, se recomienda su uso en pacientes con hiperrreactividad bronquial. También se utilizan previamente a la fisioterapia, ya que
se ha comprobado que se mejora el aclaramiento mucociliar.
231
Sin embargo, su prescripción deberá ser
individualizada, comprobando previamente siempre que se pueda que el paciente tiene el test broncodilatador positivo. Se utilizan los β2-adrenérgicos de acción corta o de acción prolongada, o el bromuro de ipratropio.
Tratamiento de la inflamación
Si recordamos el círculo vicioso de inflamación-infección vemos que es necesario considerar el tratamiento antinflamatorio. En un estudio con prednisolona oral administrada de forma prolongada, se demostró un incremento en los parámetros de la función pulmonar; sin embargo, se constataron efectos secundarios
del tipo retraso en el crecimiento, diabetes y cataratas. El tratamiento con corticoides inhalados a corto plazo, en pacientes con FQ, mejora la función pulmonar,
sin presentar efectos secundarios.
El ibuprofeno es un antiinflamatorio
no esteroideo que se ha utilizado con buenos resultados. Tiene una actividad contra
el neutrófilo y mediadores de la inflamación. Un ensayo clínico multicéntrico bien
diseñado demostró que, en los pacientes
con FQ leve que recibieron ibuprofeno oral
dos veces al día durante cuatro años, su
función pulmonar no declinó con la misma rapidez que el grupo control. No se produjeron efectos adversos graves, pero se recomienda controlar los niveles en sangre.
Tratamiento de la infección
broncopulmonar
La colonización crónica por P. aeruginosa (PA) se asocia a un deterioro progre-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 232
232
sivo de la función pulmonar, de la morbilidad y de la mortalidad de estos pacientes, por lo que el objetivo prioritario es retrasar la colonización por PA y enlentecer la progresión de la enfermedad pulmonar(15). Ya en 1990 Kerem et al(16) publican un trabajo en el que evalúan la relación entre la colonización con PA y la
evolución de la enfermedad en 895 pacientes del “Hospital for Sick Children” en
Toronto. La prevalencia de pacientes colonizados fue del 82%. Los autores demuestran que la colonización crónica por
PA durante 7 años se asocia a una pérdida
de la función pulmonar de un 10%. Esta
perdida no se produce de una manera rápida e inmediata, sino de una manera gradual pero progresiva.
Más recientemente Gillian Nixon et
al(17) efectúan un estudio prospectivo, observacional a una cohorte de 56 niños afectos de FQ diagnosticados mediante cribaje neonatal durante los años 1990-92. A
los 7 años de edad el 43% de los niños presentaban infección por PA. Cuatro de estos niños habían fallecido infectados por
una cepa mucoide de PA multiresistente.
Los niños con infección por PA, presentaron mayor morbilidad, mayor variabilidad
en su función pulmonar mayor número
de ingresos hospitalarios y mayores necesidades terapéuticas.
El grupo de “Cribaje Neonatal para la
Fibrosis Quistica” de Wisconsin(18) publican en el año 2001 un trabajo en el que relacionan también la colonización por PA y
la evolución de la enfermedad pulmonar.
Estudian 56 niños diagnosticados por cribaje neonatal y utilizan como variables de
N. Cobos Barroso, et al.
control un “score” radiológico propio del
grupo y la relación entre el volumen expiratorio forzado en un segundo y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) y, para determinar la fecha de adquisición de la PA utilizan la fecha del primer cultivo positivo y
la magnitud del título de anticuerpos detectados utilizando como antígenos un lisado celular, exotoxina A purificada y un
toxoide elastasa. Los resultados demuestran que antes de la adquisición de la PA la
relación FEV1/FVC disminuía un 1,29% al
año y el “score” radiológico empeoraba
0,45 puntos por año. Después de la infección por PA esta disminución se acelera significativamente para ambas variables, pasando la relación FEV1/FVC a un 1,81% al
año (p = 0,001) y el score radiológico a 1,40
puntos año (p < 0,001). Esta disminución
es gradual pero progresiva.
Son muchos los datos que nos proporciona la literatura que indican que la inflamación y la infección progresan en ausencia de exacerbaciones agudas en niños
clínicamente estables, y que la colonización crónica por PA se asocia a un deterioro progresivo de la función pulmonar.
En consecuencia, el tratamiento con fármacos anti-inflamatorios y el tratamiento
antibiótico agresivo a partir del momento
en que se demuestra la primocolonización
con PA del paciente, se comprende que
constituyan los elementos básicos actuales con los que los clínicos manejamos a
estos enfermos(19). A pesar de todo, seguimos siendo incapaces de evitar que la PA
colonice y posteriormente cronifique la infección en el aparato respiratorio de nuestros pacientes.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 233
Fibrosis quística
Entre las diversas estrategias inmunológicas encaminadas a evitar esta colonización, la inmunización activa con vacunas anti-PA creemos que va a jugar un papel muy importante en el tratamiento de
estos enfermos.
Tratamiento de la primocolonización
por PA
Su finalidad es evitar o retrasar la colonización o infección crónica por PA. La
estrategia, generalmente, más utilizada a
partir del primer cultivo positivo consiste en la administración por vía oral de ciprofloxacino a la dosis de 30-40 mg/kg/
día repartido en dos tomas durante 21
días, más un antibiótico por vía inhalatoria ya sea con tobramicina solución para
inhalación, a la dosis de 300 mgs cada 12
horas en ciclos de 28 días seguidos de 28
días sin tratamiento, o con colimicina a
la dosis de 1-2 millones de unidades cada
12 horas en régimen continuo. Al cabo de
1 ó 2 meses como máximo, se repite el cultivo. Si el cultivo resulta positivo, se administra un nuevo ciclo de ciprofloxacino oral de 21 días, manteniendo la antibioterapia inhalatoria y si pasados 1 ó 2
meses más el cultivo todavía persiste positivo, se pautará un ciclo de antibióticos endovenosos de 14 días de duración.
Si se sigue cultivando el germen consideraremos situación de colonización crónica y actuaremos en consecuencia. Si por
el contrario, el cultivo se ha negativizado,
se va confirmando esta erradicación con
cultivos bimensuales y cuando transcurran 6-9 meses se suspende el antibiótico inhalado.
233
La combinación de antibióticos endovenosos más utilizada es la de un betalactámico, ceftazidima, generalmente a 150-200
mg/kg/día repartido en tres dosis y un aminoglucósido, ya sea la tobramicina a 8-10
mg/kg/día en una sola dosis o la amicacina
a 30 mg/kg/día también en una sola dosis.
Tratamiento de la infección
respiratoria en fase de exacerbación
Se recomienda tratar las exacerbaciones por vía endovenosa. Se administrará
un ciclo de antibióticos endovenosos durante 2 a 4 semanas, en función de la gravedad del cuadro y de la respuesta terapéutica. Se asociará un antibiótico por vía
inhalatoria, ya sea desde el inicio, o al terminar el tratamiento endovenoso. A partir de aquí, si se trataba de una primoinfección, se seguirá el protocolo de la primocolonización y si se trataba de una colonización crónica, se seguirá, a su vez, el
protocolo pertinente.
Tratamiento de la colonización
crónica
El tratamiento de mantenimiento en
esta fase tiene como objetivo disminuir la
carga bacteriana, evitar las exacerbaciones
y retrasar, en lo posible, la pérdida de función pulmonar. Se trata, por consiguiente,
de efectuar un tratamiento antibiótico programado y sistemático de la colonización
o infección crónica.
Existen, fundamentalmente, dos estrategias terapéuticas en esta situación. Algunas Unidades de Fibrosis Quistica (UFQ),
fundamentalmente nórdicas, efectúan ciclos sistemáticos de antibióticos endove-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 234
234
nosos cada 3-4 meses, independientemente del estado clínico del paciente, con o sin
tratamiento antibiótico inhalado en los períodos intermedios. Otros grupos efectúan
tratamiento de mantenimiento con antibióticos inhalados, añadiendo un ciclo de
ciprofloxacino oral o de antibióticos endovenosos en cuanto aparecen mínimos
signos de agravación clínica o caída de la
función pulmonar. No existe ningún trabajo comparativo en este sentido, pero sí
existe un trabajo multicéntrico con un nivel A de evidencia que demuestra, que la
administración de altas dosis de tobramicina solución para inhalación en ciclos de
28 días seguidos de 28 días sin tratamiento, mejora la función pulmonar y evita, en
parte, la aparición de exacerbaciones(20).
Se favorecerán cuando sea posible los
tratamientos endovenosos a domicilio, sobre todo, en los niños de más de 4-5 años,
ya que se reduce, así, el número de ingresos hospitalarios, disminuye el coste sanitario, el paciente tiene mejor calidad de
vida y la aceptación del tratamiento por
parte del paciente es mucho mayor. Podemos recomendar un tratamiento antibiótico endovenoso a domicilio cuando los
cuidadores estén bien entrenados y predispuestos, cuando se trate de un ciclo programado de mantenimiento o cuando la
exacerbación sea leve o moderada, y cuando el paciente no requiera de ningún otro
tipo de soporte terapéutico y tenga una vía
de acceso segura. Por el contrario, si la exacerbación es moderadamente grave o grave, si el paciente presenta una hemoptisis,
si necesita fisioterapia especial u otras medidas de soporte, y sobre todo, cuando la
N. Cobos Barroso, et al.
predisposición del paciente o de sus cuidadores no sea la adecuada, el tratamiento se realizará en régimen de ingreso hospitalario (Tablas 3-5).
Tratamiento de la afectación digestiva
El tratamiento de la insuficiencia pancreática se realiza con el aporte sustitutivo de enzimas pancreáticas. La dosis debe
ser individualizada y ajustada con la ingesta, y controlarse con la eliminación de
grasas de 24 horas. Se recomienda la dosis
media de 2.500 U de lipasa/kg/día.
El soporte nutricional es un pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes con FQ, ya que está claramente demostrado en numerosos trabajos la relación existente entre el estado nutricional
y la evolución de la enfermedad pulmonar.
Las necesidades calóricas en estos pacientes son más elevadas, ya que tienen unos
requerimientos energéticos basales de más
de un 30% por encima de lo normal, que
aumentan con la progresión de la enfermedad pulmonar y con el consumo total
de oxígeno. En la actualidad para conseguir un aporte de calorías adecuadas es habitual el uso de suplementos dietéticos, ya
sea por via oral, o por gastrostomía en aquellos pacientes muy desnutridos. Debido a
la malabsorción, los niveles de vitaminas
liposolubles están alterados, por lo que se
deben suplementar de manera rutinaria.
TRASPLANTE PULMONAR
Si a pesar de todos los tratamientos la
enfermedad progresa a una insuficiencia
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 235
235
Fibrosis quística
TABLA 3. Tratamiento antibiótico en pacientes colonizados por S. aureus.
Colonización ocasional
Paciente estable
Colonización crónica.
brote de agudización
Tratamiento antibiótico oral (1 m)
Cambio de antibiótico
si ya tomaba
Cultivo -
Suspender
tratamiento
Cultivo +
Mejoría
clínica
No mejoría
clínica
Suspender
Tratamiento
Tratamiento AB
e.v. 14-21 días
Antibióticos
(2 m)
Cultivo +
Colonización crónica.
Tratar sólo exacerbaciones
TABLA 4. Tratamiento antibiótico en pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa
Colonización inicial
Antibióticos en aerosol (1 m)
Fluoroquinilonas v.o. (21 días)
Colonización crónica
Estable
Exacerbación
AB en aerosol
Cultivo -
Cultivo +
Fluoroquinolonas v.o. 21 días
AB aerosol
(6 m)
AB e.v.
14-21 días
Cultivo -
Cultivo +
Colonización
crónica
Mejoría
No mejoría
AB en aerosol
AB e.v.
14-21 días
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 236
236
N. Cobos Barroso, et al.
TABLA 5. Antibióticos en aerosol.
Antibióticos
Dosis
Intervalo
Tobramicina
Colimicina
Aztreonam
Ceftazidima
100-300 mg/dosis
1-2 millones unidades
500-1.000 mg/dosis
500 -1.000 mg/dosis
12 horas
12 horas
12 horas
12 horas
respiratoria irreversible el trasplante bipulmonar es la única alternativa. La mayoría de los grupos de trasplante de diferentes partes del mundo tienen resultados
similares de supervivencia. Los últimos datos publicados por el Children´s Hospital de
St Louis indican una supervivencia del 83%
al año y del 70% a los dos años del trasplante(21).
Las complicaciones del trasplante per
se se relacionan con las infecciones, el rechazo agudo y la bronquiolitis obliterante. La mala absorción de inmunosupresores, los problemas relacionados con la malnutrición, las infecciones de las vías aéreas superiores, la diabetes mellitus, las obstrucciones intestinales y los problemas hepáticos son complicaciones que se agregan
a las anteriores y que son propias de la FQ.
PECULIARIDADES DE LA FQ EN
RELACIÓN CON LA EDAD
Existe actualmente una expectativa de
vida de 40 años para los nacidos en la década de los 90 y ya en estos momentos, el
40% de los pacientes son adultos. Se comprende entonces que la FQ haya pasado
de ser una enfermedad infantil a formar
parte de las enfermedades que también
afecta a los adultos. Se debe tener presente que el adulto plantea problemas especiales en cuanto al diagnóstico y en cuanto a las complicaciones pulmonares y extrapulmonares. Existe un grupo de pacientes que son diagnosticados en la edad
adulta con formas monosintomáticas: pólipos nasales, enfermedad pulmonar crónica leve o mederada, sinusitis, pancreatitis crónica o esterilidad por ausencia de
conductos deferentes. A veces la confirmación del diagnóstico es difícil, ya que
pueden presentar la prueba del sudor con
valores dudosos o incluso normales. En
estos casos la medición de la diferencia de
potenciales bioeléctricos es de gran ayuda. Siempre se debe realizar el estudio genético, aunque en un 7% de los casos resulte negativo.
El aumento en la supervivencia de estos pacientes aumenta también la patología pulmonar y extrapulmonar: hemoptisis, neumotórax, aspergilosis broncopulmonar alérgica, insuficiencia respiratoria, diabetes mellitus, vasculitis, pancreatitis, cirrosis hepática, úlcera péptica,
problemas de embarazo o de esterilidad,
etc., que el médico especialista de adultos
debe estar preparado para afrontar.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 237
237
Fibrosis quística
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 238
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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 239
Lo que no es medicina ... ¿o sí?
Otra visión de El Escorial (I):
el César Carlos
Javier Pérez-Frías
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Hospital Materno-Infantil.
Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga
Decía D. José de Letamendi(1) (médico,
1828-1897): El que medicina sólo sabe, ni
medicina sabe.
Sería imperdonable estar aquí sólo para
aprender medicina; y también lo sería,
siendo médicos, limitarse a ver lo que un
turista al uso.
Les propongo realizar una visita al R.M.
del Escorial de otra manera, viendo con
otros ojos las obras de arte que aquí se encuentran, mirando a través de ellas otra
posible realidad. Como algunos de ustedes
sabrán, pero la mayoría lo ignora, ni San
Lorenzo murió en la parrilla, ni la batalla
de San Quintín fue la causa de la fundación del monasterio..., pero esa es otra historia y para otro momento(2). De la misma
manera, las pinturas o esculturas que vamos a ver, no sólo son lo que el título de
las mismas dice que son, hay otras historias dentro de ellas, a veces explícitas y
otras no tanto, que intentaremos desvelar.
En la celda del Prior(3) nos encontramos
con un lienzo de considerables dimensiones que representa el Juicio de Salomón.
Todos conocen la historia...
Así pensaba enfocar el tema, pero al documentarme sobre él descubrí otra visión,
otra manera de mirar, si cabe todavía más
fantástica, y es la historia y la vida de los personajes que levantaron esta fábrica o, como
en el caso que nos ocupa, a causa de quienes se levantó. Y no podemos empezar por
otro que por el Emperador - en singular el magnífico César Carlos, para quien su hijo
- Felipe II - y en aras de cumplir su voluntad, reflejada documentalmente de forma
autógrafa(4), de ser enterrado junto a sus parientes más cercanos, en especial de la Emperatriz Isabel, hizo construir este panteón.
El Escorial fue concebido, por tanto,
principalmente para dotar de una fuerte significación simbólica a los enterramientos
de la dinastía austríaca, y no para celebrar
San Quintín ni para loar a San Lorenzo y
a su celebrado episodio de la parrilla.
Con ojos de médico vamos a revisar la
historia de estos personajes, más admirables cuanto más cercanos, vamos a realizar su historia clínica.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 240
240
Antecedentes Personales
Año de 1500; palacio de Ten Walle en
Gante (Bélgica). Durante la celebración de
un gran baile en el palacio, la archiduquesa Juana - Juana de Castilla, hija de los
Reyes Católicos - sintió los primeros dolores de parto. Juana estaba casada con el
archiduque Felipe de Austria, Gobernador
de los Países Bajos por ser el primogénito
del emperador Maximiliano I y de María
de Borgoña. A las pocas horas, las tres y
media de la madrugada(5) del lunes al martes del día 25 de febrero del año 1500, San
Matías, la hija de los Reyes Católicos dio
a luz al segundo de sus hijos que recibiría
el nombre de Carlos - su hermana Leonor
le había precedido algunos años antes -, el
que habría de ser heredero de las coronas
de Castilla y Aragón, de las Casas de Austria y Borgoña y titular del Sacro Imperio
Romano Germánico(6).
Isabel la Católica(7), al conocer la buena nueva, dijo: “Este será el que se lleve las
suertes”. Fue bautizado con el nombre de
“Carlos” en memoria de su bisabuelo Carlos el Temerario (1433-1477), último Duque de Borgoña, casado con Margarita de
York, hermana de Eduardo IV y de Ricardo III de Inglaterra. Carlos el Temerario había intentado hacerse con los Países Bajos.
Para ello ocupó el Ducado de Lorena, pero
no pudo obtener del emperador Federico
III el beneplácito para constituir el reino de
Borgoña, que habría colmado sus ambiciones territoriales. Se distinguió como uno de
los príncipes más notables de su época; muy
instruido, inteligente y valeroso, sostuvo
numerosas guerras con el Emperador Federico III de Alemania y con Luis XI de Fran-
J. Pérez-Frías
cia que le arrebató el Ducado de Borgoña.
Este fracaso no impidió la ventajosa boda
de su única hija, María de Borgoña, con
Maximiliano (1459-1519), hijo y sucesor
de Federico III al frente del Imperio. Carlos el Temerario murió en el sitio de Nancy
el 5 de enero de 1477.
Carlos recibió de los Habsburgo el prominente labio inferior(8) y de la Casa de
Borgoña(9) el prognatismo del maxilar que
le impedía cerrar adecuadamente la boca,
rasgo que se cuidaron muy bien de no exagerar sus numerosos retratistas de la época, ni los pintores de tiempos posteriores(10).
Antes de cumplir un año, su padre le armó
caballero de la Orden del Toisón de Oro y
le cedió el Ducado de Luxemburgo.
Tras la muerte de Felipe el Hermoso (Burgos-1506), Margarita de Austria - doblemente viuda, en 1497 del primogénito de
los Reyes Católicos, el príncipe Juan, y en
1504, de Filiberto de Saboya - fue nombrada por su padre el Emperador Maximiliano I Gobernadora de los Países Bajos.
Fue ella la que escogió al deán de Lovaina,
Adriano de Utrecht, futuro Papa Adriano
VI, como tutor de Carlos. Luis de Vaca fue
encargado, con escaso éxito, de enseñarle
castellano. Años después, sólo hablaba
francés, desconocía el flamenco, chapurreaba el castellano e ignoraba el latín, aunque fue aprendiéndolos más adelante.
Como primer camarero y fiel guardián
tuvo al Señor de Chièvres, Guillermo de
Croy, que le influyó de forma decisiva.
Mercurino Arbóreo, futuro Cardenal Grattinara, le familiarizó con su idea de lo que
debía ser el comportamiento de un emperador y con el concepto “IMPERIO”.
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 241
Lo que no es medicina ... ¿o sí? Otra visión de El Escorial (I): El Cesar Carlos
Erasmo de Roterdan también influyó
en Carlos desde pequeño y luego sería su
consejero, aunque sus consejos sobre “huir
de las guerras como del fuego” nunca fueron
tomados en cuenta, con excesivo celo, por
el futuro “Emperador Guerrero”.
A pesar de sus eminentes tutores, Carlos, en su infancia, no dio muestras de poseer una inteligencia precoz. Prefería la
caza, los deportes y los torneos, actividades en las que llegó a destacar. También estudió música y fue aficionado a tocar la espinela y el órgano. En Carlos quedaron
probados profundamente los conceptos de
honor y defensa de la fe católica, tal como
estipulaban los estatutos de la Orden del
Toisón de Oro(11).
Medio social
Constantinopla cayó en 1453, y con
ella todos los restos del Imperio Bizantino,
ante el empuje otomano cuyos ejércitos
hacían estragos entre los reinos cristianos
de los Balcanes. España y Portugal van consolidando sus imperios de ultramar. Francia e Inglaterra superan la Guerra de los Cien
Años entre las Casas de York y Lancaster.
Francia finalizaba victoriosa sus luchas con
los borgoñones. Las nacionalidades inglesa, francesa, española y portuguesa se aglutinan, respectivamente, en las dinastías Tudor, Valois, Trastamara y Avís.
En Italia, importante encrucijada comercial y cultural, florecen las cortes renacentistas de Florencia, Milán, Mantua,
y Ferrara, así como la Roma de los papas y
la Venecia de los mercaderes. Las figuras
de Botticelli(12), Leonardo da Vinci(13) (14521516), Durero (1471-1528), Erasmo(14), Ra-
241
fael(15), Miguel Ángel(16) (1475-1564) y Tiziano(17) (1490-1576), encabezaron las expresiones de un arte sin par y difícilmente superable en los siglos venideros.
Italia no tenía consistencia política territorial y Carlos VIII de Francia se adentraba en el Milanesado. Los Reyes Católicos habían pasado de Sicilia a Nápoles(18)
y turcos y alemanes tanteaban su incorporación a semejante banquete.
También es necesario recordar algunos
de los grandes problemas, tanto de la sociedad del siglo XV, como de la del XVI(19).
En primer lugar, la lucha contra las grandes distancias, ya que, como máximo, un
correo real recorría unos cien kilómetros
al día. También la casi nula defensa frente a las numerosas enfermedades y la mortalidad infantil y, en particular, contra
la peste que hacía estragos en las ciudades,
eran batallas no ganadas a la naturaleza.
Cuando la noche se cernía sobre las ciudades, el bandolerismo suponía una peligrosa amenaza para los retrasados en refugiarse a cal y canto en sus hogares. Las
gentes, como en los remotos tiempos de
la antigua Grecia, seguía gustando de los
temas misteriosos y de los libros de caballería(20), así como de la astrología y de las
ciencias de adivinación y curación.
Antecedentes familiares
En febrero de 1496 se realizó la boda
por poderes entre la infanta Juana y el archiduque Felipe. En agosto, una armada
de 120 navíos con 15.000 hombres a bordo acompaña a la infanta hasta Flandes.
La misma armada se encargaría de traer a
España a la archiduquesa Margarita, her-
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 242
242
mana de Felipe, para sus nupcias con el heredero del trono español, el príncipe Juan,
constituyendo un doble enlace sucesorio
entre las coronas peninsulares y la dinastía austríaca.
Cuando los esposos se encontraron,
surgió entre ellos una fuerte atracción
que alcanzó tal grado que, sin esperar a
los esponsales oficiales, esa misma noche, se retiraron a sus aposentos para consumar el vínculo matrimonial. El 16 de
noviembre de 1498 nació en Bruselas la
infanta Leonor(21), hermana mayor del futuro emperador Carlos. Para entonces ya
habían llegado a Castilla rumores sobre
las graves desavenencias del joven matrimonio. Juana no podía soportar los devaneos extraconyugales de su marido, conocidos de toda la corte, y poco a poco
se fue amargando y enrareciendo su carácter.
Juan, el heredero de los Reyes Católicos, había fallecido en 1497. Isabel, siguiente en los derechos de sucesión, fallece de parto en el año 1500, y también su
hijo poco después, cuando ya había sido
reconocido como príncipe heredero por
las Cortes de Castilla. Los Reyes Católicos,
ante esa situación, reclaman la presencia
en España de Juana y Felipe. Juana se ha
convertido en la heredera de los reinos españoles y debe estar en ellos. Los archiduques cruzaron Francia con numeroso séquito y ajuar y el 29 de enero de 1502 entraban en España por Fuenterrabía. El 22
de mayo fueron reconocidos como príncipes de Castilla y de Aragón. Juana habría
de ser la primera mujer que, por derecho
propio, reinara sobre los aragoneses.
J. Pérez-Frías
Felipe se hartó pronto de la severa corte castellana y regresó a Flandes, dejando
en España a su esposa que estaba embarazada del que sería el infante Fernando. Fernando nace en 1502 y su madre decide dejar España y seguir a su esposo a los Países
Bajos, cosa que no consigue hasta 1504,
por la fuerte oposición de sus padres a que
deje el reino. Reunida con su esposo, la
vida en común se hace cada vez más difícil y Juana -”La Terrible”, como era apodada en Flandes- celosa patológica, y además con razón, empezó a perder definitivamente la misma.
Las tristes noticias sobre su hija aceleraron la muerte de Isabel la Católica, que
en su testamento nombraba gobernador
de Castilla a su esposo Fernando en ausencia de su hija, “...que en viniendo esta y
no queriendo o no pudiendo gobernar, gobernará el rey Don Fernando”. Añadía que en
caso de incapacidad de su hija, la regencia
debería ser desempeñada por éste hasta la
mayoría de edad de su nieto Carlos. La Reina falleció el 26 de noviembre de 1504 en
Medina del Campo.
Lo único que deseaba Felipe es que su
suegro se desplazara cuanto antes a su reino de Nápoles y le dejara gobernar en solitario en Castilla, como después de varios
encuentros, entre ambos, sucedió. Felipe
comenzó a gobernar, pero no pudo conseguir mantener encerrada a su esposa,
como deseaba, pues los procuradores del
reino, tras entrevistarla, no hallaron razones para ello. El 12 de julio fueron jurados
por las Cortes de Castilla, reunidas en Valladolid, como reina y rey consorte. Juana
se hallaba embarazada de cinco meses de
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 243
Lo que no es medicina ... ¿o sí? Otra visión de El Escorial (I): El Cesar Carlos
la infanta Catalina, que sería el sexto de
sus hijos en nueve años de matrimonio.
Antes de ella habían nacido María, futura reina de Hungría, e Isabel(22), reina de
Dinamarca.
Aquel año, las malas cosechas y la propagación de la peste sumieron a la población castellana en una grave situación de
hambre y mortandad. La corte se trasladó
a Burgos y, allí, tras una rápida y violenta
enfermedad, muere Felipe el Hermoso a los
28 años, el 25 de septiembre, sin haber
cumplido los tres meses del tan ansiado
reinado. Se pensó que había sido envenenado por orden de su suegro, pero la opinión más extendida fue que se vio contagiado por la epidemia de peste que venía
extendiéndose por España desde 1502. Su
virulenta y fulminante enfermedad, que
le llevó a la muerte en tan sólo cuatro días,
se produjo después una partida de caza que
fue seguida de un partido de pelota, durante el que bebió agua helada.
Su cuerpo fue embalsamado y su corazón enviado a Flandes en una caja de oro.
Doña Juana enloquecida de dolor, inició
un largo y fúnebre peregrinaje por tierras
de Castilla, sin separarse en ningún instante del féretro que contenía los restos
mortales de su esposo(23).
Infancia y adolescencia
Carlos, desde su nacimiento y hasta su
tercer año permanece en Gante y pasa a
residir desde su tercer hasta su sexto año
en el Keizersberg en Leuven (Lovaina),
donde fue criado por Adriano de Utrecht,
el posterior papa Adriano VI, y Guillermo
van Croy, señor de Chièvres. Al cumplir
243
los seis años se trasladara, junto con algunas de sus hermanas(24) a la corte de su tía
Margarita en Malinas, donde ésta era regente de los Países Bajos.
Carlos fue nombrado Gobernador de los
Países Bajos en 1514. El señor de Chièvres,
seguro de su ascendencia sobre Carlos se
había deshecho, con el consentimiento de
Maximiliano I, del gobierno de Margarita de Austria. Se reconoció su mayoría de
edad, y el 5 de enero de 1515, en la gran
sala del Palacio de Bruselas, en el mismo
lugar donde 40 años más tarde abdicaría,
fue nombrado, por los Estados Generales,
Señor de los Países Bajos. No obstante esto,
constituía un conglomerado político y no
un estado como lo entendemos hoy día,
como ejemplo de esta división Carlos tomó
posesión del gobierno de los Países Bajos
sin un único título que expresase la idea
de unidad política, y así fue simplemente
duque de Brabante, Limburgo y Luxemburgo; conde de Flandes, Artois, Hainaut,
Holanda, Zelanda, Namur y Zutphen y señor de Frisia.
En este contexto tuvo lugar el conocimiento de la muerte de Fernando el Católico en enero de 1516, siendo Carlos inmediatamente proclamado en Bruselas rey
de Castilla y Aragón y corregente con su
madre (aun incapacitada mantuvo la titulación de Reina) e iniciándose el traslado
de Carlos hacia Castilla, donde el regente
fue el Cardenal Francisco Jiménez de Cisneros hasta su llegada.
El 12 de enero de 1519, murió el Emperador Maximiliano I. La Casa de Habsburgo llevaba casi un siglo al frente del Sacro Imperio Romano Germánico, desde la
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 244
244
elección de Federico III en 1440, pero su
hijo Maximiliano I nunca fue coronado
por el Papa como emperador y, por tanto,
la sucesión de Carlos podía ser abiertamente cuestionada. Para Carlos I y su equipo flamenco se convirtió en objetivo prioritario hacerse con la sucesión del Imperio. Francisco I de Francia, alarmado por
el peligro que esto podría suponer para una
Francia rodeada por naciones en poder de
Carlos, también optó a la sucesión. Por su
parte, el Papa León X, que temía la concentración de poder en el flamenco-español, heredero de los reinos italianos de su
abuelo materno, decidió oponerse a las pretensiones del aspirante.
Pero el joven Carlos desplegó una intensa batalla diplomática, dirigida por su tía
Margarita de Saboya (o de Austria), de nuevo Gobernadora de los Países Bajos, y compró las voluntades de los siete “Príncipes
Electores”, comité de notables que, desde
1354, tenía encomendada la misión de la
elección del emperador, de acuerdo con la
“Bula de Oro” del emperador Carlos IV. Fue
necesario emplear 850.000 florines de oro,
“Guldens”, en pagos que allanasen el camino. A más de hacer varias promesas en
diferentes cortes europeas; una de ellas fue
la de la posible cesión a Francia del, recientemente incorporado a la Corona de
Castilla, Reino de Navarra.
El Papa cedió al fin y el futuro Emperador iniciaba su carrera hacia la gloria
cuando aún no tenía 20 años. El 22 de junio de 1519, en Frankfurt, en la Iglesia de
San Bartolomé, Carlos había sido designado Emperador por el arzobispo de Maguncia. Pero faltaba la tan ansiada coronación
J. Pérez-Frías
oficial en Aquisgrán por el papa León X,
lugar donde también fue coronado Carlomagno, en el año 800, por León III.
En cuanto a su devenir personal, Carlos
se vio en la necesidad de buscar esposa. Portuguesa fue su bisabuela Isabel, la madre de
Carlos el Temerario, duque de Borgoña; portuguesa también fue Leonor, la madre de
Maximiliano (el abuelo de Carlos), que se
casó con la hija del Temerario. Los Trastamaras castellanos también habían emparentado reiteradamente con las princesas
de la Casa de Avís. Isabel la Católica era hija
de una princesa portuguesa, otra Isabel, a
la que las crónicas la describen como una
ardiente belleza, que después de enviudar
cayó en una suerte de divagaciones y manías, lo que obligó a encerrarla en el castillo de Arévalo. De Portugal, pues, le vino
a Carlos la genialidad como a su madre le
había venido la locura. Y a Portugal fue a
buscar la madre de su heredero, tras renunciar al matrimonio con su prima María
Tudor, hija de su tía Catalina y de Enrique
VIII, que después se casaría con Felipe II. La
boda se realiza en Sevilla el 10 de marzo de
1526 y los esposos pasan su luna de miel en
la primavera granadina.
Del carácter de esta reina española da
cuenta una anécdota recogida por el Dr. J.
Botella(25): la estricta educación que recibió Isabel de Portugal provocó que la reina se negase a gritar durante un duro parto: “La emperatriz hizo que la taparan la
cara para que nadie viese su sufrimiento y
cuando las matronas la pidieron que gritase para descargar su dolor ella contestó
en portugués: Eu morrerei más naö gritarei”(moriré pero no gritaré).
Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 245
Lo que no es medicina ... ¿o sí? Otra visión de El Escorial (I): El Cesar Carlos
Carlos, Emperador
La Liga de Cognac o Clementina, contra España, se constituyó el 2 de mayo de
1526(26). Estaba integrada por Francia, Florencia, Venecia, Francisco Esforza y el Papa
Clemente VII, además contaba con el apoyo de Enrique VIII, cuyas relaciones con
Carlos se habían enfriado. Por toda Italia
sonaban los gritos de “mueran los españoles”. Hungría había caído en poder del
turco y Luis II de Hungría, cuñado de Carlos tras su matrimonio con su hermana
María, había perdido la vida en la batalla
de Mohacs. Fernando, hermano de Carlos
y rey de Austria, se veía amenazado y urgía ayuda del Emperador.
Las tropas imperiales, formadas por
45.000 hombres furiosos que culpaban a Clemente VII de sus sufrimientos y miserias, fueron inducidas por Carlos de Borbón a saquear
Roma, como recompensa de las pagas siempre pendientes. Carlos de Borbón murió en
el asalto, como “castigo” por la ofensa inferida al representante de Dios en la tierra, y
el 6 de mayo de 1527 se iniciaba el famoso
Saco de Roma. Las tropas se dedicaron a un
brutal saqueo y al pillaje de todo lo que encontraron en su camino, especialmente las
tropas protestantes enviadas desde Alemania. Un mes después, el Papa, que se había
refugiado en el Castillo de Sant Angelo, se
convertía en prisionero del Emperador. Siete meses después se le concedió la libertad
,tras ceder algunas plazas italianas y realizar el pago de 300.000 ducados para soldada del ejército. El 5 de junio de ese año murió Mercurino Grattinara. Carlos no nombró
sustituto para su canciller y asumió de forma absoluta todo el poder ejecutivo.
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Anecdótica, pero que revela el enfoque
caballeresco de su vida es la siguiente situación surgida en estas fechas. Carlos estaba harto de la actuación de Francisco I y
le desafió a un duelo personal para cortar
las permanentes y constantes luchas con
Francia, pero Francisco supo evitar el cuerpo a cuerpo e incluso encarceló, por su insistencia, al embajador español en París e
intermediario en el desafío, Nicolás Perrenot Granvela
El poder imperial se consolidaba en Italia, y el 5 de noviembre de 1529, firmada
la paz con el Papa, Carlos hace su entrada
triunfal en Bolonia, cortejado por tres mil
soldados de los tercios españoles. Clemente
VII, con su colegio cardenalicio, le recibe
en la plaza de San Petronio. El Emperador
le saluda en español y la coronación queda fijada para el 24 de febrero siguiente,
aniversario de su nacimiento, siguiendo la
tradición vigente, desde tiempos de Carlomagno, de proceder a una segunda coronación en Roma tras la celebrada en
Aquisgrán. Durante los cuatro meses que
restaban, Carlos recorrió algunos de los estados italianos reforzando su posición y
relaciones con sus gobernantes.
En 1531, ante las presiones de su hermano Fernando, decide que éste sea coronado Rey de Romanos en Aquisgrán. A la
muerte de su tía Margarita, Gobernadora
de los Países Bajos, nombró para este cargo a su hermana María, viuda de Luis II de
Hungría; cargo que aceptó María con la
condición de no volver a casarse. María
gobernó con eficacia 23 años. Estas dos
mujeres fueron de la mayor talla política
y calidad humana del siglo XVI.
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En 1539 - annus horribilis para Carlos
- en el que había muerto Isabel de Portugal, Carlos tuvo que enfrentarse a la rebelión de Gante, su ciudad natal. Los de
Gante, que cometieron todo tipo de tropelías en calles e iglesias, se habían rebelado por los excesivos impuestos que tenían
que pagar para mantener las guerras con
Francia y pidieron ayuda a Francisco I. Ayuda que éste les negó, debido a la reciente
paz con España. Además, permitió el paso
de las tropas españolas por Francia e incluso recibió en París al Emperador y le
agasajó con grandes festejos.
Carlos, antes de abandonar España, había nombrado regente nominal a su hijo
Felipe, bajo la supervisión del cardenal Tavera y de Francisco de los Cobos, pues el
príncipe sólo contaba con 13 años de edad.
Tras unos años más tranquilos, las principales campañas se produjeron contra los
protestantes en el Danubio, durante la segunda mitad del 1546 y en el Elba, en la
primavera de 1547, esta batalla inspiró el
famoso retrato ecuestre del Emperador,
pintado por Tiziano. La habilidad de las
tropas imperiales se puso de manifiesto
una vez más y en Mühlberg se alcanzó la
victoria final. Con esta victoria, Carlos V,
llegó al momento cumbre de su poderío
sobre Europa. Así, quedaba concluida la
tercera etapa de su obra imperial. La primera había consistido en la pacificación
de sus reinos españoles y en vincularse a
la tierra que era el nervio y apoyo de su política. De flamenco pasó a ser español. En
la segunda, consolidó su poder en Italia
y contuvo la expansión del poder turco. Y
en la tercera, se volcó en los siempre pro-
J. Pérez-Frías
blemáticos estados del norte de Europa y
consiguió la reducción de la “herejía”. Las
tres etapas se vieron aderezadas con los
permanentes enfrentamientos con el rey
francés, su cuñado. Carlos había cumplido 47 años y su salud se deterioraba día a
día de forma irremisible.
Su delicado estado físico y anímico padecía fuertes depresiones que hacían sospechar a algunos que existían vestigios de
la enfermedad de su madre, todavía viva
en Tordesillas - le forzaron a comenzar a
plantearse la transmisión de poderes a su
hijo Felipe. Si él se había hecho cargo de
un Imperio a los 18 años ¿qué podía impedir que el príncipe lo hiciera al cumplir
los 20?(27).
Carlos concierta, en 1553, la boda de
Felipe con María Tudor, la reina católica y
sangrienta de Inglaterra (Bloody Mary), con
lo que establece una fuerte alianza que
compensó en occidente lo que no se consiguió en Alemania. Esto, unido a la muerte de Mauricio de Sajonia, da nuevos bríos
a Carlos que ve reforzado a su hijo frente
a los Países Bajos y frente a Francia. En esta
favorable situación es cuando decide su retirada del mundo(28), no sin antes plantar,
por última vez, cara a Francia y recuperar
los territorios tomados por Enrique II.
A principios de 1555, fallece Juana “la
Loca”, a la edad de 75 años, en su casona
de Tordesillas sobre el río Duero. De aquella mujer, que había tenido seis hijos, descendieron doce reyes de la cristiandad. En
el Imperio, en España, en Italia, en Portugal, en Francia, en Hungría, en Inglaterra, en Polonia y en Dinamarca, las dinastías reinantes procedían de Doña Juana,
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Lo que no es medicina ... ¿o sí? Otra visión de El Escorial (I): El Cesar Carlos
directamente o por matrimonios con descendientes de la infortunada reina.
Abdicación y retiro
La escenificación del acto oficial de la
abdicación del Emperador Carlos fue grandiosa. Tuvo lugar el 25 de octubre de 1555,
en el mismo marco en el que cuarenta años
atrás se había producido su nombramiento como soberano de los Países Bajos. Carlos, de negro, lucía sobre su pecho, como
único brillo, el Toisón de Oro.
Un año después abandona los Países
Bajos, partiendo de Gante a bordo de la
nao capitana de una flota de 56 navíos,
“La Bertendona”. Le acompañan sus hermanas, María y Leonor y una comitiva de
150 personalidades. Una vez en ruta, salió
a su encuentro una escuadra inglesa enviada por María Tudor, esposa de Felipe II
y prima de Carlos, para rendir honores.
El 28 de septiembre la flota llegó a Laredo. La comitiva recorre Castilla y, tras
franquear la Sierra de Gredos por Garganta de la Olla, entre Tornavacas y Jarandilla, llega a Jarandilla, donde recibió, entre
otras muchas personas, a su amigo Francisco de Borja. Para acortar el trayecto, el
maltrecho, agotado y gotoso Carlos, fue
transportado en una improvisada silla fabricada con un arcón que llevaron a hombros un grupo de fornidos lugareños, a lo
largo de tres leguas de intrincados senderos de montaña que quedan a la derecha
del pico Almanzor.
El imperial arcón está, en la actualidad,
en sus habitaciones del Monasterio de Yuste. En Jarandilla estuvo alojado en el Castillo de los Condes de Oropesa. El 22 de fe-
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brero se efectuó su traslado a Yuste, último viaje del inquieto Carlos I de España y
V del Sacro Imperio Romano Germánico.
Recluido en Yuste, en las modestas dependencias que se habían habilitado para
el ilustre huésped, se dedicó a oír misas,
a la lectura, a su afición por los relojes y
a sus copiosas comidas. Durante muchos
meses, a Yuste acudieron muchos personajes de la corte en busca de consejos e influencias. Desde aquel remoto lugar el aura
del Emperador seguía planeando por las
cortes de toda Europa.
A su muerte - madrugada del 21 de septiembre de 1558, San Mateo(29) - el Emperador, según su expreso deseo fue enterrado bajo el altar mayor de la iglesia del Monasterio, con medio cuerpo bajo las losas
donde oficiaban misa los monjes, para “...
que el sacerdote que dijera misa ponga los pies
encima de sus pechos y cabeza”.
Los restos de Carlos V y de Isabel de
Portugal fueron trasladados, años más tarde por Felipe II al Monasterio del Escorial;
cumpliendo, así, el deseo de ambos de reposar juntos en la eternidad
¿Cuáles fueron sus males?
El prognatismo -fruto de una marcada
herencia-acompañó al emperador Carlos V
durante toda su vida. Crisis epilépticas infantiles - tal vez convulsiones febriles -, hipertrofia adenoidea en la infancia, ataques
esporádicos de asma y de migraña, además, de numerosas crisis de gota, fueron
sus principales dolencias(30).
En cualquier caso, su patología comienza ya en el momento de su nacimiento, es conocido que su madre, en
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J. Pérez-Frías
avanzado estado de gestación, estaba en una
fiesta en palacio (Gante) cuando comenzó
a sentir molestias, que atribuyó a patología
abdominal dando, por tanto, a luz en un
excusado. Sin duda se trató de un parto muy
precipitado, fruto de una dilatación intempestiva, y, por supuesto escasamente higiénico, incluso para la época.
Vivió casi siempre siendo un niño solitario, pues recibió escasa atención de sus
padres, que en 1503 viajaron a España donde nació su hermano Fernando, y aunque
tuvo más hermanos (Felipe y Juan, muertos prematuramente) y varias hermanas
(Leonor, Isabel, María y Catalina) no tuvo
lo que puede describirse como un ambiente
familiar, lo que influyó, y tal vez condicionó, su posterior comportamiento.
Nació con un mentón prominente debido al marcado prognatismo que le impedía cerrar la boca completamente y condiciono ulteriormente maloclusión dental
con mordida anterior, que dificulto una
correcta masticación toda su vida; además
de dificultades para el habla (pronunciaba mal la c y la z).
En su infancia fue el típico adenoideo,
tal y como se aprecia en uno de los cuadros de Strigel, en el Museo de Viena(31) y
en un busto con clara facies adenoidea realizado a sus, aproximadamente, quince
años y que se conserva en Gante.
Hasta los 28 años disfrutó de buena salud, tan sólo había padecido crisis epilépticas infantiles, adenoides y ataques esporádicos de asma. A partir de esa edad su salud comienza a deteriorarse y padece numerosos ataques migrañosos.
Padeció frecuentes ataques de gota. Uno
de los mejor documentados ocurrió en la batalla de Notdlingen (1546). A pesar de los
fuertes dolores en un pie cabalgó durante horas. Para amortiguar el dolor se ató una banda de tela al estribo. En 1548 sufre una nueva crisis gotosa aguda. “Los galenos reales le
aconsejan una estricta dieta, lo que provoca
las iras del rey”. En diciembre de ese año sufre otro ataque. Según las crónicas, los dolores eran tan marcados que sus gritos se oían
en todo palacio. Durante algunos meses precisa de un bastón para andar.
Viajó en litera a Mühlberg, ya que no
podía soportar cabalgar, debido a las hemorroides. Siempre fue glotón. A pesar de
los consejos de sus médicos disfrutó de comidas pantagruélicas, lo que unido a la dificultad para una correcta masticación, le
generó problemas de dispepsia(32).
La gota y la diabetes que eran sus históricos males se agudizaron en Yuste, pero
su muerte fue causada, al parecer, por la
fiebre palúdica contraída por picaduras de
los mosquitos que abundaban por aquel
entonces en la Vera.
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