Download Viejos trucos y nuevas ideas en la estimulación

MédicaginecólogaespecialistaenMedicina
ReproductivaSecciónReproducciónyJefade
PlanificaciónFamiliardelHospitalItalianodeBs.As.
JefadetrabajosprácticosdelaUBAeInstituto
UniversitarioHIBA
EditoraenjefedelarevistaReproducción
PresidentedeAMADA(Asoc.Med.Arg.Anticoncepción)
Dra.SilviaCIARMATORI
Viejostrucosynuevasideasenlaestimulaciónde
pacientesconSíndromedeOvarioPoliquístico.
OldTricksandNewIdeasforStimulatingthe
PolycysticOvarySyndrome(PCOS)Patient
Dra.SilviaCiarmatori
HospitalItalianodeBs.AS.
RebeccaS.Usadi,M.D.
Carolinas Medical
Center
PeterR.Casson,M.D.
Northeastern
ReproductiveMedicine
G.Wright Bates,Jr.,M.D.
UniversityofAlabama
atBirmingham
Descubrieron
la pólvora?
ParaUd.¿Cuálseríaeltratamientode1° líneaparauna
mujerde30añosconsíndromedeovario
poliquistico (SOP)ysobrepeso?
a) Citratodeclomifeno (CC)50mg/dx5días
b) Letrozole 2,5mg/dx5días
c) Metformina durante6mesesysinoembaraza,agregar
estimuloconCC
d) CC100mg/dx5días
e) Letrozole 5mg/dx5días
Efectodelaobesidadsobrelafertilidad
• Existeunarelacióndosis/respuestaentreelBMI
ytiempoalembarazo
• Existeunarelacióndosis/respuestaalclomifeno.
Menorrespuestaalclomifeno
• Senecesitanmayoresdosisdegonadotrofinas
enlosestímulosasociadosainseminaciones
Intervencionespreconcepcionales:
Modificaciónenelestilodevida(MEV)
ECA:intervencióndurante16semanaspreviamenteala
búsquedadeembarazo.Tresramas:
1.ACOenformacontinua
2.MEV,parapromoverundescensodepesodel7%
– Dieta,restriccióncalórica,cambiodeltipodealimentación,
medicaciónparaperderpeso,actividadfísica
3.Intervencióncombinada:ACO+MEV
Posteriormente,4ciclosdeestimuloconCC+relaciones
programadas
Legro etal;RandomizedControlled TrialofPreconception
InterventionsinInfertileWomen With PolycysticOvarySyndrome.JCEM Nov2015
TratamientoPreconcepcional
Outcome primario:tasadenacidovivo
Legro etal;Randomized Controlled TrialofPreconception Interventions
inInfertileWomen With PolycysticOvarySyndrome.JCEMNov2015
TratamientoPreconcepcional:
Outcome secundarios
• EnelgrupodeACO
significativoenlaprevalenciadesínd.metabólicoal
finaldeltratamientopreconcepcional,encomparación
conlalíneadebase(OR,2,47;ICdel95%,1,42a4,27)
–
significativoenlosTGy sensibilidadalainsulina,
encomparaciónconelgrupoMEV
–
• EnelgrupoMEV/combinado
– Nohubocambiosenlaprevalenciadesíndrome
metabólico
– Significativodepesoydelagrasacorporal,en
comparaciónconelgrupoACO
Legro etal;JCEMNov2015
TratamientoPreconcepcional:
Outcomes secundarios
• GrupoACOyCombinado
– Disminuciónmásmarcadadelhirsutismo
– Nivelesmásbajosdetestorena
• EnelgrupoMEVyenelcombinado
– Mejoríadelestadogeneral
• NoseobservarondiferenciasenlaprevalenciadeDBT
gestacionalopreeclampsia
Legroycol2015
Inicioinmediatodelaestimulación,oretrasarel
estimulohastalograreldescensodepeso?
Inicioinmediatodelaestimulación,oretrasarel
estimulohastalograreldescensodepeso?
• Retrasareltratamientodeinfertilidadparaesperarel
descensodepesoresultabeneficioso
• Secompararon2gruposdepacientesde2trials diferentes
• PacientestratadasconCCx4ciclos
• Pacientesconintervenciónpreviaalaestimulaciónpor16
semanas:ACO,cambiosenelestilodevida,intervención
combinada
Legro etal.BenefitofDelayedFertilityTherapyWithPreconception Weight Loss
OverImmediateTherapyinObeseWomen WithPCOS.JCEMmay2016
Grupo tratamiento
inmediato (PPCOSII)
• Tasa deovulación:44.7%
• Tasa deNacido vivo(NV)
10.2%
Grupointervención
previa(OWLPCOS)
• Tasa deovulación
GrupoACO45%
GrupoMEV:62%RR1.4(1.1a1.7)
Grupo Combi:64.3%RR1.4 (1.2.-1,8)
• Tasa deNV
Grupo ACO:8.5%
Grupo MEV:25%RR2,5 (1.3- 4.7
Grupo Combi:25,5%RR2,5(1.3- 4.7)
Agentesoralesenlainduccióndeovulación
• Citratodeclomifeno
– SERM
– AprobadoporlaFDA
• Letrozole yAnastrazole
– Inhibidoresdelaaromatasa
– Usoofflabel
Letrozole
Uso de los Inhibidores de
la aromatasa en la inducción de ovulación
Interfiereelfeedback delestradiolaniveldelhipotálamo
Letrozole
• Vidamediamáscortaqueelclomifeno
• EfectosreproductivosmásfavorablesquelosSERM
En pacientes CC resistentes.
• Buena tasa de ovulación (70 a 88 %)
• Efecto endometral más favorable (7-9mm)
• Tasa de embarazo: 20 a 27%
En general se observa el desarrollo de múltiples folículos en día 7,
pero solo un folículo dominante a mitad del ciclo
Hananel Holzer, Anewerainovulation induction Fertil &Steril 2006
• ElobjetivodelestudiofuedeterminarlaseguridadyeficaciaCCen
comparaciónconletrozole,encuantoatasadenacidosvivosen
mujeresinfértilesconPCOS.
• 750mujeres
• Objetivoprimario:TasadeNV
• Objetivosecundario:Tasadeaborto,deembarazomúltiple,efectos
adversosycalidaddevida
Tasa deNV
Letrozole 27.5%vs.CC19.1%,P=0.007;
RR1.44;IC95%1.10- 1.87
An
AnálisisdeTasadeNV
PorcategoríadeBMI
Letrozole vsClomipheneparatratamiento dela
infertilidad enpacientes conSOP
Efectosadversos
NohubodiferenciasentreLetrozole
yCC
• Cefalea
• Dolorabdominalypelviano
• Nauseas
CC: >Sofocos
Letrozole:Fatiga,cansancio
Riesgos
Nohubodiferenciasentre
Letrozole yCC:
Eventosadversosserios
Anomalias congénitas
Abortos
Embarazogemelar:
•Letrozole 3.4%
•Clomifeno:7.4%
Faltaderespuestaalainduccióndelaovulación
• PPOStrialII
– ResistenciaaLetrozole:11%
– ResistenciaalCC:23%
• Predictoresdefallaaltratamiento(Inani etalNEJM
1998)
– Tolibre
– BMI
AunapacientecondxdePCO,enamenorreaaquienle
vaindicarinduccióndeovulación,Ud.leprescribe
a) Acetatodemedroxiprogesterona 10mg/d,vo.,yque
lollameeldíaquemenstrúa
b) UnpackdeACOyquelollameeldíaquemenstrúa
c) TesteaβhCG yprogesterona;silaβhCG esnegativay
laprogesterona,<3ng/ml,indicainiciarinducción
d) Progesterona100mg/dx7díasyquelollameeldía
quemenstrúa
Antesdelainducción:
¿sangraronosangrar?
Tasadeovulación:
• >enlosciclosprecedidosporsangradoespontáneoquedespuésde
ciclosanovulatorios(conosindeprivación porgestágeno previo)
TasadeNV,posteriora
• Sangradoespontaneo:2,2%
• Acicloanovulatorioconsangradoporgestágeno:1,6%;
• Acicloanovulatoriosinsangradoinducido5,3%(p<0,001)
• Postmenstruacionesespontánea3,0%
• PostCanovulatorioscondeprivación porgestágeno 5,4%
• PostC.anovulatoriosindeprivación 19,7%
• Ladiferenciafuemásmarcadacuandolatasasecalculóporla
ovulación
p<0,001
Diamond MP Endometrial shedding effect on conception and live
birth in women with polycystic ovary syndrome 2012
Antesdelainducción:
¿sangraronosangrar?
• Lastasasdeconcepciónynacimientoenvivoson
Laprácticaclínicacomúndeinducir
másbajosenlasmujeresconSOPdespuésde
sangradocongestágeno antesdela
menstruaciónespontáneaoinducidaporgestágeno
estimulaciónováricapuedetenerun
encomparaciónconciclosanovulatoriosno
efectoadversosobrelastasasde
precedidosporsangradoserretiradosprogestina.
embarazoyNVenmujeresconSOP
NiveldeevidenciaII
Diamond MP Endometrial shedding effect on conception and
live birth in women with polycystic ovary syndrome 2012
Youtilizometformina comotratamiento
adyuvanteenFIVenlaspacientesPCO…
a)
b)
c)
d)
EnlaspacientesPCOdelgadas
EnlaspacientesPCOconhiperinsulinemia
EntodaslaspacientesPCO
Soloenlapacientequenohaembarazadoen
ciclosprevios
Metformina:efectobeneficiosoeninducciónde
ovulación?Evidencia
• ECAconescasosnumerodepacientesconPCOsometidasa
induccióndeovulaciónconHMG
– <riesgodeSHEO,deembarazomúltiple,<usodeHMG
– >tasadedesarrollomonofolicular
» Yaroli,Hum Reprod 2002
» Tadesmir,Arch Gynecol Obste2004
• <tasadeaborto
» Palomba,Hum Reprod 2005
• Dosestudiosnorandomizados demostraronunareducciónen
abortosdelprimertrimestreenpacientesconPCO
» Jacubowicz JCEM2002
» Glueck Fertil &Steril 2001
PPCOSI:Lametformina noestanefectivacomo
elClomifeno
LegroRetalClomiphene, Metformin,orBothforInfertility
inthePolycysticOvarySyndromeNEJM2007
Metformina enpacientesPCOsometidaaFIV
•
•
Metanalisis de9ECA
>Tasasdeembarazoconmetformina (OR1.52;IC95%:1.07-2.15)
Tso,CochraneDatabase SystRev,2014
Tso,Fertll &Steril,Sept2015
Metformina enpacientesPCOsometidaaFIV
•
•
Metanalisis de9ECA
ReduccióndelriesgodeSHEO(OR:0.29;IC95%:0.18a0.49)
Tso,CochraneDatabase SystRev,2014
Tso,Fertll &Steril,Sept2015
Metformina enpacientesPCOsometidaaFIV
• Guideline deOMS
– “Lametformina esútilparareducirelriesgodeSHEO”
• Balen,Hum Reprod Update,August 2016
• Guideline deBFS
– “tieneunefectobeneficiosoenmujeresPCOsometidaaFIV”
• NardoHum Reprod 18,2015
• Guideline deSOGC
– Elusodemetformina deberíaconsiderarseenpacientesPCO
sometidaaFIVdebidoaquereducelaincidenciadeSHEO
• SOGCGuideline 315,Nov2014
Posiblesindicacionesdemetformina
enpacientesPCOsometidaaFIV
Indicaciones
Pérdidasrepetidasdeembarazo
Pobrecalidadovocitaria/ciclosfallidosprevios
PacientesPCOdelgadas
Evidenciadeinsulino resistencia
O
• CualquierpacientecondiagnósticodePCO
•
•
•
•
ParareducirelriesgodeSHEOenpacientescon
PCOqueestánsiendoestimuladas,youso:
a)
b)
c)
d)
Coasting
MaduraciónIVdeovocitos
DescargaconbajasdosisdehCG (+/-cabergolina)
Descargaconagonistasyembriotransferencia
diferida
Coasting
• Definición:Suprimirlaadministraciónde
gonadotropinasyladescargahCG hastaquelosvalores
séricosdeE2desciendan
• Resultados:
• Elnúmerodeovocito,latasadefertilización,el
desarrolloembrionarioylatasadeembarazonose
venafectadosnegativamente
• TasadeSHEO:reduccióna2.5%(Delvigne A,HumanReprod
2001)
• Elcoasting tieneunefectonegativosisemantiene
másde3días(Mansour R,HumanReprod 2005)
MaduraciónIVdeovocitos
• Estrategia:Aspirarfolículos<13mmparaconseguir
complejosovocitoscúmulosinmaduros(VG)conosin
tratamientocortodeFSHoHCG
• CultivoIVconagregadodehCG,FSHdurante3días
• UtilizadaenpacientesconriesgodeSHEOo
preservacióndefertilidad
• Esmásrápidoymenoscostoso
• NogenerariesgodeSHEO
• MenorestasasdeembarazoqueFIVconvencional
Trucosenlaestimulaciónquenofuncionaron
parareducirelriesgodeSHEO
• FSHr vsHMG
• rLH vshCG
• Descargacon10000 hCG vs5000 hCG
Cabergolina paralareduccióndel
riesgodeSHEO
• ReduccióndelaincidenciadeSHEOlevey
moderadoenun60-70%
• CochraneDatabase 2012(2ECA)
• ReduccióndelaincidenciadeSHEOlevey
moderadoenun60%(Metanálisis de7estudios;
858pacientesincluidas)
• Leitao etal.Fertil &Steril 2014
• Noseobservóreducciónenlatasadeembarazo
Cabergolina paralareduccióndel
riesgodeSHEO
• Esquema:0.25a0.5mg/d,durante8días,hasta3
semanas
• Seiniciaeldíadeladescarga
• Puedeadministrarsejuntoconlaalbúminaenla
punción
• Puedeasociarseafreeze all oadministrarhastala
primersemanadeembarazo
ProtocolosconAntagonistasparalaprevención
delriesgodeSHEO
• Metanálisis queincluyó29ECAs
– ElusodeantagonistasreduceelriesgodeSHEO
(OR:0.43;IC95%:0.33-0.57)
– SindiferenciasenlatasadeembrazoydeNV
• Al-Inany HG.CochraneDatabase Syst Rev 2011
• PermiteutilizarladescargaconagonistasdelGnRH
DescargaconagonistasdelGnRH
• Esquema:3a5mgdeAc.Leuprolide,ó 0.2a0.5mgde
buserelina otriptorelina,36a40hs yotravez,24hs
antesdelapunción
• Metanálisis queincluyó17ECAs
– ReduccióndelriesgodeSHEO(OR:0.15; 0.05-0.47)
– ReducciónenlatasadeNV(OR:0.47;0.31-0.70)
– Mayortasadeaborto(OR:1.74;1.1-2.75)
– Noseobservaroncambiosenlatasadeembarazo
enlosciclosdeovodonación
CochraneDatabase Syst Rev 2014
DescargaconAgonistas:
Algunosproblemas
• <tasasdeembarazoenciclosconETenfresco
– Freeze all/ETdifererida
– Suplementaciónlúteaintensiva
• 2%detasafalla:noserecuperanovocitos!
– Factorderiesgo:usoprolongadodeACO,anovulación
hipotálamica
– ChequearLHyprogesteronaundíadespuésdeladescarga
• SilaLHes<15,redescargar;silaLHes>50,estábien
• DescargarconhCG 1000a5000UI
“Congelartodo”comoprevenciónde
SHEO
• ECA1999:“Congelartodoslosembrioneselectivamenteenpacientesdealtoriesgoreducelachance
deSHEO,sindiferenciasenlatasadeembarazo”
– Ferraretti etal;HumanReprod1999
• Desventajas
• <Tasadeembarazoenalgunosprogramas
• Agregacostosytiempo
• >medicalización
“Congelartodo”vsETenfrescoenPCO/FIV
ECA1508pacientesPCOsometidasaFIV/ICSI
Esquema:estimulaciónconagonista,descargaconhCG
Soportedefaselutea conprog 80mg/dprog im.
ETenfrescooETcriopreservados: 1ó 2embrionesD3
Outcome primario:TasadeNV
Outcome primario;Tasadeembarazoclínico,deabortoy
deSHEO
• Analisis porintencióndetratar
•
•
•
•
•
•
Chen etal,NEJM375(4), 2016
“Congelartodo”vsETenfrescoenPCO/FIV
Resultados
Chenetal,NEJM375(4), 2016
OptimizandolaestimulaciónenPCO/FIV
Mensajesparallevaracasa
• Lametformina reduceelrisego deSHEO(podríamejorarla
tasadeembarazo)
• Nohayclarobeneficioconcambiartipodegonadotrofinao
disminuirladosisdeladescargaconHCG
• Elcoasting reduceperonoeliminaelriesgodeSHEO
• Lacabergolina probablementereduceelriesgodeSHEOenun
≈60%aprox
• MenorriesgodeSHEOenlosciclosconantagonistas(≈50%
aprox)
• DescargarconantagonistasreduceelriesgodeSHEOenun80
%aprox
• “Congelartodo”reduceperonoevitaelriesgodeSHEO
• Lamodalidadmásefectivaes descargarconantagonistas
+“congelartodo”