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SOP y Metformina
Dra. Lara Miechi
IDIM 2014
Sme.
Metabolico
IR
SOP
PCOS: Fisiopatología
Susceptibilidad
Genética
Factores
ambientales
Insulinorresistencia
C urr Op Endocrinol 2012 19(6) 512-519
Defecto
hipofisario
Disf. ovulatoria
SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
Criterios diagnósticos
• 1990: National Institute of Child Health -NIHAnovulación crónica
Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo, con
exclusión de otras etiologías
• 2003: Rotterdam PCOS Consensus (2 de 3)
Oligo- o anovulación
Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo
Ovarios poliquísticos y exclusión de otras etiologías
Síndrome del ovario poliquístico
•
Consenso de AES (2007)
• Hiperandrogenismo, hirsutismo y/o
•
hiperandrogenemia y
• Disfunción ovárica. Anovulación y/u ovarios
poliquísticos y
• Exclusión de otras patologías, adrenales/ováricas
Azziz R. et al Fertil Steril: 2009.
SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
Criterios diagnósticos
National Institute of Child Health -NIH- (1990)
Criterios definidos
Criterios posibles
HIPERANDROGENEMIA
64%
RESISTENCIA A LA INSULINA
69%
EXCLUSION DE OTRAS ETIOLOGIAS
60%
APARICION PERIMENARCA
62%
TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL
52%
LH/FSH ↑
55%
HIPERANDROGENISMO CLINICO
48%
PCO POR ULTRASONIDO
52%
HIPERANDROGENISMO CLINICO
52%
TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL
45%
• IR + hiperinsulinemia: presente en el 65-70% mujeres con PCOs
• 70-80% obesas
• 20-25% delgadas.
20%
30%
PCOs sin IR
PCOs obesas con
IR
PCOs delgadas
con IR
50%
• IR independiente de obesidad: anormalidades específicas en mecanismos
celulares en PCOs.
Prevalencia del síndrome
en mujeres con SOP
SEGÚN CRITERIO DIAGNOSTICO DE SM
• SOP clásico :
– ATPIII: 8.2% mujeres con SOP vs 2.4% mujeres
controles
– OMS: 16% mujeres con SOP vs 2.4% mujeres
controles
SEGÚN CRITERIO DIAGNOSTICO DE SOP
• SOP clásico (NIH):
– 8.9% según ATPIII vs 17.3% según OMS
• SOP ovulatorio (ESHRE/ASRM):
– 5% según ATPIII vs 10.6% según OMS
Prevalencia de componentes del síndrome metabólico en
368 mujeres con SOP
• Circunferencia de cintura >88 cm:
80%
• HDLc <50 mg%: 66%
• TG >150 mg%: 32%
• HTA >130/85 mmHg: 21%
• glucemia en ayunas > 110 mg%: 5%
Ehrman D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:48-53
SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
SCREENING PARA METABOLOPATIAS
Rotterdam PCOS Consensus 2003
•
No son necesarios tests de insulinorresistencia para hacer el
diagnóstico de PCOs, ni son necesarios para seleccionar el
tratamiento
•
Las mujeres obesas con PCOs deberían ser evaluadas para
descartar la presencia de síndrome metabólico, incluyendo
intolerancia a la glucosa con TTOG
•
Son necesarios más estudios en mujeres no obesas con PCOs para
determinar la utilidad de estos tests, aunque deberán considerarse si
estas pacientes presentan factores de riesgo adicionales para
insulinorresistencia, tales como historia familiar de diabetes.
¿Que es el Sme. Metabólico?
Criterios diagnósticos (ATP III)
tres de cinco
Obesidad central (circunferencia de cintura
aumentada)
• Hombres >102 cm
• Mujeres >88 cm
Hipertrigliceridemia ( >150 mg/dl)
HDL-c bajo:
• Hombres <40 mg/dl
• Mujeres <50 mg/dl
Hipertensión arterial ( >130/85 mmHg)
Hiperglucemia en ayunas (>110mg/dl)
JAMA 285: 2486-97, 2001
Criterios diagnósticos (OMS)
• TAG, GAA o DM y/o Insulinorresistencia
• + 2 de:
– HTA (> 160/90 mmHg)
– TG >150 mg/dl y/o HDL-c < 35(♂) y <39 (♀)
– Obesidad central = WHR >0.90(♂) y >0.85(♀)
y/o BMI >30
– Microalbuminuria = > 20 µg/min
Alberti y Zimmet, Diabetic Medicine 1998
Principales críticas a las definiciones actuales:
Criterios ambiguos y/o cambiantes (p.ej., glucemia,
HTA)
Umbrales definidos sin razón valedera
Factores de riesgo incluídos/excluídos en forma
arbitraria
DM no debe ser incluída, por su propio peso como
factor de riesgo
El riesgo asociado al SM no es mayor que el de la suma
de las partes
El tratamiento no difiere, en general, con el de los
componentes por separado
Kahn et al, Diabetes Care/Diabetologia, 2005
¿Insulinorresistencia es sinónimo
de Síndrome Metabólico?
• El 78% de los pacientes con SM son
insulinorresistentes
• El 48% de los pacientes con IR tienen síndrome
metabólico
• Obesidad es una condición “clave” para el
diagnóstico de SM, pero la IR ocurre también en
10-15% de pacientes normopeso
Reaven G Clin Chem 2005;51:931-938.
Otros elementos que contribuyen al
diagnóstico del sindrome metabólico
Laboratorio
•Hiperuricemia
•Hiperinsulinemia
•Fibrinógeno ↑
•Homocisteína ↑
•PAI-1 ↑
Interrogatorio
•Antecedentes familiares
•(DBT, HTA, ECV precoz)
•Ant. Personales
(obstétricos,
hiperglucemia previa)
•Edad
•Sedentarismo
•Ingesta aumentada de
grasas saturadas
Métodos de medición de insulinoresistencia
Relación glucemia
insulina basal
Rutina
PTOG con
insulina
Pr corta de
insulina / Pr
de supresión
Investigación
Medica
Clampeo
euglucemico
Las variaciones observadas para una muestra
dada, al ser medida por los distintos métodos,
pueden llegar hasta el 80%.
Las variaciones observadas entre las distintas
metodologías para una muestra dada destacan la
necesidad de realizar el seguimiento de pacientes
con un mismo sistema de medición.
Se observo que algunas muestras presentarían
variaciones en el índice HOMA que podrían
caracterizar a un paciente como normal en alguna
metodología, mientras que sería IR con otra
Insulinorresistencia
• Hiperinsulinemia
↓ SHBG
• ↑lipasa hepática:
– Apo B → LDL pequeñas y densas
– ↓ HDL
• Metformina y troglitazona ↑SHBG y ↓T
SHBG como marcador biológico de síndrome metabólico
en obesos, predictor de DBT2 y de riesgo
cardiovascular
Pugeat M, Nader N y col. Mol Cell Endocrinol 2010;316:53-59
Pugeat M. J Steroid Biochem Molec Biol 1995;53:567-572.
Jayagopal J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1528-1533.
• 70% de PCOS padecen insulinorresistencia
• Clamp euglucémico-hiperinsulinémico: gold standard para diagnóstico.
137 ♀ con PCOS (diagnóstico según Rotterdam)
84,7% HA
84,7% oligoanovulación
89 % ecografía compatible con PCOS.
n=95 (69,4%) fenotipo clásico
n= 21 (15,3%) fenotipo ovulatorio
n=21 (15,3%) fenotipo normoandrogénico
Síndrome metabólico:
39,1%
28,6%
9,5%
p= 0,030
CONCLUSIONES:
• IR es una característica habitual de PCOS (70%)
• Ajustando por BMI y edad, IR y síndrome metabólico parecen ser eventos más
característicos del fenotipo clásico y menos habituales en el fenotipo ovulatorio,
siendo muy poco frecuentes en el fenotipo normoandrogénico.
COMPLICACIONES A LARGO PLAZO
Derivadas de hiperestrogenismo relativo
•
•
•
Ca de endometrio
Ca de mama
Ca de ovario
Derivadas de hiperinsulinemia crónica
i
i
i
i
Diabetes Mellitus tipo 2
Cardiopatía coronaria
Dislipidemia
Hipertensión arterial
SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
TRATAMIENTO
ALTERACIONES METABOLICAS
TRASTORNOS MENSTRUALES
HIPERANDROGENISMO
Modificación de Hábitos
•
•
•
•
•
Disminución de peso.
Cambios en el estilo de vida
Dieta.
Ejercicio.
Apoyo psicológico.
Como consecuencia: Disminuye el BMI, la
insulinoresistencia y los andrógenos y
aumenta la SHBG.
Modificación de Hábitos
TERAPIA NUTRICIONAL:
Objetivos:
• Disminuir los factores que estimulan la producción de
insulina
• Normalización del peso corporal.
• Disminución de la IR.
Medidas Terapéuticas no farmacológicas:
- ↓ de la ingesta calórica.
- Dieta de bajo índice glucémico.
EJERCICIO FÍSICO
• ↑ gasto calórico.
• ↓ resistencia a la insulina.
• ↑ aporte de insulina al músculo.
EJERCICIO FÍSICO
• De tipo aeróbico (ej.caminata, bicicleta,
natación).
• Mínimo 30 min diarios.
• Continuo.
• Constante en el tiempo.
EFECTO DE LA PERDIDA DE PESO EN
EL SOP
• ↑ La insulino sensibilidad.
• ↓ los andrógenos circulantes.
• ↑ los niveles de SHBG.
• Recuperación de la ciclicidad ovárica.
• ↑ tasa de embarazos espontáneos.
Síndrome del ovario poliquístico
Tratamientos farmacológicos de la IR
• Aumento de la sensibilidad insulínica
Metformina..
Metformina
Otras: Glitazona,Rosiglitazona,etc.
Glitazona,Rosiglitazona,etc.
USO DE METFORMINA EN MUJERES EN
EDAD REPRODUCTIVA
Sin deseo de fertilidad:
Con deseo de fertilidad:
i Dieta y ejercicio
i Dieta y ejercicio
i Anticonceptivos
i Citrato de Clomifeno
i Antiandrógenos
i Gonadotrofinas
i Fertilización asistida
Síndrome del ovario poliquístico
Indicaciones de la metformina
• Pacientes obesas que no pueden disminuir de peso con la
dieta.
• Pacientes obesas que no pueden hacer dieta.
• Pacientes no obesas con resistencia insulínica.
• Pacientes refractarias al Clomifeno y/o Gonadotrofinas.
• Pacientes con SOP/IR y abortos recurrentes.
Metformina
• Es una droga insulinosensibilizadora.
• Es una Biguanida.
• Clase B.
• Disminuye la Insulinorresistencia
• Activa los transportadores celulares de glucosa permitiendo
su pasaje a los hepatocitos y cél musculares
• Inhibe la gluconeogénesis
• Disminuye la liberación de ácidos grasos libres
Metformina
• Reduce el hiperandrogenismo ovárico
• Disminuye los niveles de LH y aumenta SHBG.
• Disminuye los niveles de andrógenos.
• Restablece los ciclos (induce la ovulación).
• Disminuye actividad del PAI1.
• Disminuye el peso.
Metformina
• Induce la ovulación.
• Reduciría tasa de aborto.
• Reduciría el riesgo de diabetes gestacional.
• No se han documentado efectos adversos sobre el
peso al nacer, crecimiento y desarrollo motor en
los 18 meses subsiguientes.
Síndrome del ovario poliquístico
Efectos clínicos de la metformina en el SOP
↓Insulina
↑SHBG
↓Andrógenos
↓LH
↓ Hirsutismo
↓ Apetito
↓ IMC
↑ Ciclicidad ovárica
(50 - 96%)
↑ Tasa de ovulación
Síndrome del ovario poliquístico
Esquema de administración de la metformina
mg
2000
1500
1000
500
1 sem
2 sem
3 meses
Mantención
Síndrome del ovario poliquístico
Tratamiento de la anovulación
•Metformina vs. clomifeno
• Clomifeno con deseo inmediato de embarazo.
• Metformina sin deseo inmediato.
•Clomifeno más metformina
• Mayor % acumulativo de ovulacion ( de 49 a 60.9%).
• Sin aumento de tasa de nacidos vivos. Menor multiparidad.
•Pretratamiento con metformina
• Habria un mayor % de ovulacion y nacidos vivos.
• Menor riesgo gestacional ( aborto, preeclampsia y diabetes)
Metformina y Citrato de Clomifeno
• La combinación parecería tener un efecto
agregado en algunas mujeres anovulatorias.
• El beneficio se podría ver mas si la
metformina y los cambios de vida se dan
por lo menos 3 meses antes de inducir la
ovulación.
Effects of metformin-diet intervention before and
throughout pregnancy on obstetric and neonatal
outcomes in patients with polycystic ovary syndrome
Current Medical Research & Opinion Vol 29, No 1, 2013, 55-62; Gluek et al.
Conclusiones
•
•
El tratamiento está enfocado en primer lugar a corregir las
alteraciones metabólicas para lo cual el cambio de estilo de
vida es fundamental
fundamental..
La prevención del SOP y sus complicaciones se inicia desde
la vida intrauterina con un buen manejo del embarazo de
la madre con SOP.
•
La metformina potencia el efecto de las dietas hipocalóricas
en el control metabólico del SOP y el efecto de los
inductores de ovulación en la tasa de ovulación y
embarazo..
embarazo
•
En las pacientes que no responden al esquema anterior y
que desean fertilidad debe asociarse un inductor de
ovulación y en las que no desean fertilidad debe indicarse
anticonceptivos orales
orales..