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Abril 2012
Fallo terapéutico
Autora Dra Daniela Garcia, Red Argentina de Monitoreo de Seguridad en uso de Medicamentos.
Cuántas veces hemos recibido reportes de
falta de respuesta a un determinado
fármaco asociado a una sospecha de falla
en la calidad? Es el único factor a tener en
cuenta?
Los actuales sistemas de investigación y desarrollo presuponen que los pacientes son
un conjunto homogéneo y que, por consiguiente, los medicamentos eficaces y bien
tolerados en unos lo serán, también en el resto (paradigma “one drug fits all”). La
experiencia clínica nos muestra una realidad muy distinta: medicamentos que
funcionan bien en unos pacientes son ineficaces en otros y los que causan reacciones
adversas muy graves en algunos son bien tolerados por otros.
Los medicamentos que se encuentran disponibles en el mercado han seguido un
proceso que han permitido su registro y han autorizado su comercialización. Con
algunas diferencias, las condiciones exigidas para dicha autorización consisten en que
los fármacos cumplan determinadas exigencias de calidad, seguridad y eficacia ,
definida como el grado en que una determinada intervención origina un resultado
beneficioso en condiciones ideales y controladas, o sea, utilizando pacientes
seleccionados, evitando además la presencia de circunstancias que puedan interferir
en la respuesta. Cuando en la práctica clínica habitual se utilizan estos medicamentos
se esperan que sean efectivos, definido como el grado en que una determinada
intervención origina un resultado beneficioso en condiciones reales, donde existen otras
circunstancias que puedan interferir en la respuesta. Puede ocurrir, y de hecho ocurre,
que la efectividad de un medicamento utilizado en la práctica clínica no siempre es
igual a la eficacia que mostró en un ensayo clínico controlado.
Cronofarmacología
La cronofarmacología estudia cómo varían los efectos de los fármacos con
el tiempo biológico y las periodicidades endógenas. Se han descrito
variaciones circadianas en el efecto y la toxicidad de numerosos fármacos.
Eficacia:
Grado en que una determinada
intervención origina un resultado
beneficioso en ciertas condiciones,
medido en el contexto de un
ensayo clínico controlado.
Efectividad
Grado en que una determinada
intervención origina un resultado
beneficioso en las condiciones de
la práctica habitual, sobre una
población determinada.
Eficiencia
Efectos o resultados alcanzados
con una determinada
intervención, en relación con el
esfuerzo empleado para aplicarla,
en términos de recursos humanos,
materiales y tiempo.
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Antes de la prescripción de un tratamiento, es necesario adquirir conciencia de que las variaciones interindividuales e incluso
intraindividuales de las respuestas a los fármacos son importantes en el manejo seguro y eficaz de los mismos.
Con la utilización de medicamentos no siempre se consiguen los resultados positivos buscados en el tratamiento de los
pacientes, en ocasiones la farmacoterapia falla. Falla cuando provoca daños y falla cuando no se consiguen los efectos
terapéuticos buscados, estos hechos tienen un costo en los recursos sanitarios y los convierten en un problema de salud
pública.(1,2)
Una falla terapéutica podría tener muchos orígenes. Podría deberse a errores en el diagnóstico, errores en la selección del
medicamento, errores en la dosis utilizada, el uso de un medicamento de mala calidad farmacéutica, la falta de
cumplimiento del tratamiento, una mala biodisponibilidad del medicamento o una falta de eficacia del producto, por
errores de medicación o por la aparición de reacciones adversas al medicamento (3).
La teoría biológica y la práctica clínica muestran que no hay dos seres exactamente iguales. Tras la administración de una
misma dosis habitual de un medicamento, algunos pacientes presentan la respuesta esperada, otros responden de manera
excesiva, y otros muestran una respuesta farmacológica insuficiente o nula(4) , las variaciones individuales puede ser bien a
que en igualdad de dosis administrada, se alcanza concentraciones diferentes del fármaco en el lugar en donde éste debe
mediar su efecto o bien a que frente a la misma concentración del fármaco, cada paciente puede mediar respuestas diferentes.
En el primer caso, hablamos de variaciones de tipo farmacocinético, las cuales son las principales determinantes de la
variabilidad inter e intraindividual en la respuesta a los fármacos (5) y por este motivo debemos prestar especial atención a los
factores que modifican la absorción, distribución, metabolización y excreción del fármaco en cada paciente.
Factores que modifican la respuesta a un fármaco
Los conocidos…….
La absorción de un fármaco depende de características individuales (variabilidad interindividual) , fisiológicas (recién
nacido, embarazo, anciano), yatrogénicas (interacciones medicamentosas) y patológicas (enfermedades gastrointestinales,
insuficiencia cardíaca, shock, etc.).
Farmacogenética
La farmacogenética es la disciplina médica que estudia la
influencia de los factores genéticos en la acción de los
medicamentos. Su finalidad es desarrollar sistemas analíticos de
base genética que permitan, para cada paciente, determinar a
priori cuál va a ser la opción terapéutica probablemente más
segura y eficaz de entre las existents. Además, permitirá valorar
la influencia de los factores externos sobre el metabolismo del
paciente y, de acuerdo con su perfil genético, ajustar la
dosificación de cada medicamento lo mejor
posible.
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La velocidad de absorción oral del fármaco puede variar tanto
por las características biofarmacéuticas del medicamento
(condicionan la liberación del fármaco en el lugar de
administración y, en consecuencia, la cantidad y velocidad de
su absorción),
como por circunstancias individuales
fisiológicas (actividad del tránsito intestinal), patológicas
(colestasis, malabsorción) o circunstanciales (interacciones con
alimentos u otros medicamentos).
La distribución del fármaco luego de la absorción, depende de
la fracción libre, no asociada a proteínas plasmaticas y de sus
características de solubilidad. Cualquier factor que modifique
la proporción de fármaco fijado a las proteínas plasmaticas
(interacción con otros fármacos, hipoalbuminemia, etc)
modificará sus propiedades farmacocinéticas y deben ser
considerados como fuente de variabilidad. Los fármacos muy
hidrosolubles verán modificadas sus concentraciones tisulares
en pacientes con escasa o gran retención de líquidos y fármacos
muy liposolubles, seran acumulados en el tejido graso de los
pacientes obesos, modificando en última instancia sus efectos
farmacologicos respecto de pacientes con un índice bajo de
masa grasa corporal.
La variabilidad interindividual en la velocidad de
•
metabolización (y excreción) del fármaco en el hígado puede
determinar los niveles plasmaticos estacionarios del mismo, su
concentración tisular, así como la intensidad y duración del
efecto farmacológico. Los factores (alimentos, fármacos,
tóxicos, etc) capaces de interferir en el metabolismo del
fármaco mediante inducción o inhibición de los sistemas
enzimáticos, seran también responsables de las variaciones
intra e interindividuales. De igual forma, multiples factores
(fisiológicos y patológicos) pueden influir en la velocidad de la
excreción renal, intra e interindividual de los fármacos y sus
metabolitos y secundariamente modificar la eficacia y
toxicidad de los mismos.
Los olvidados……..
Uno de los motivos principales por el cual puede ocurrir falla
terapéutica es el mal uso de los medicamentos, como por ej:
y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias
hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso
a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el
fármaco se administre.
Jugo de pomelo:
El jugo de pomelo afecta la biodisponibilidad de algunos
fármacos,
por
ej:
amiodarona,
carbamazepina,
ciclosporina, nifedipina, sirolimus, tacrolimus, etc.
¿Con o sin alimentos?: respetar las condiciones
recomendadas de :administración en ayunas: (tomarlo una
hora antes o 2 horas después de la ingestión de cualquier
alimento), administración inmediatamente antes de las
comidas (no significa en ayunas, sino 20-30 minutos antes
de la ingestión de cualquier alimento), administrar
después de las comidas: Significa 30-45 minutos después
de la ingesta de cualquier alimento.
Preparación de las mezclas intravenosas:
Factores a tener en cuenta:
Incompatibilidad con los diluyentes Ej: Anfotericina
diluída con solución de cloruro de sodio 0,9%.
• Adsorción a materiales (PVC) : La sorción
(adsorción y absorción) de fármacos en la matriz
plástica es un proceso que suele producirse en el
caso del diazepam y nitroglicerina cuando se
utilizan envases de PVC. En el caso de la
amiodarona, molécula de elevada lipofilia, se han
observado pérdidas significativas por adsorción en
los envase de PVC en el plazo de 24 horas.
• Estabilidad: condiciones como la luz y
temperatura pueden convertirlo en ineficaz, a la vez
que le añade el riesgo de manifestarse mediante un
efecto indeseado.
• Conservación: ej: aciclovir si se conserva en la
heladera puede precipitar
Los nuevos………
Cumplimiento: La falta de cumplimiento de las pautas
posológicas prescritas por el médico es la causa mas frecuente
del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.
Forma farmacéutica: Especial interés reciben las distintas
formas farmacéuticas para administración oral: comprimidos
de liberación prolongada (no deben fraccionarse ya que se
produce pérdida de las características de liberación),
comprimidos con cubierta entérica (no deben fraccionarse ya
que la pérdida de cubierta puede inactivar el principio activo).
Horario de administración: La cronofarmacología, rama de la
farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos
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Los factores anteriormente expuestos son circunstanciales
y fácilmente identificables, sin embargo existen factores
genéticos que pueden modificar de forma significativa la
respuesta del paciente a los
fármacos. Con el fin de
mejorar la seguridad y
eficacia de los fármacos se
han desarrollado dos campos
de
enorme
interés:
la
farmacogenética,
que
pretende predecir, en base a
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polimorfismos de un número reducido de genes, que medicamentos ofrecen mayor beneficio terapéutico o menor probabilidad
de desarrollar una reacción adversa en un paciente determinado, y la farmacogenómica que estudia de forma sistematizada todo
o gran parte del genoma del paciente en relación con la respuesta a los fármacos y el descubrimiento o desarrollo de nuevos
fármacos.
Bioequivalencia
La ANMAT adoptó para el abordaje de la bioequivalencia el concepto de RIESGO SANITARIO y cuáles son las drogas a las
que se les exige bioequivalencia en Alemania, E.E.U.U. y Canadá, países de alta vigilancia sanitaria.
Las formas farmacéuticas de las especialidades medicinales que no requieren estudios de equivalencia. Estas son las siguientes:
a) Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral como soluciones acuosas, que contengan idénticos
principios activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes. Se
exceptúan los productos biológicos y/o biotecnológicos .
b) Especialidades medicinales constituídas por soluciones para uso oral que contengan idénticos principios activos en la misma
concentración.
c) Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos como solución, cuando la solución
satisfaga los criterios a) y b).
e) Especialidades medicinales óticas u oftálmicas que contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones, y
esencialmente los mismos excipientes.
f) Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico, que contengan idénticos
principios activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
g) Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos
en las mismas concentraciones por unidad de dosis de administración.
h) Especialidades medicinales de administración oral, cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción
terapéutica.
¿Todos los medicamentos deberìan ser sometidos a estudios de bioequivalencia?
No, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que, por sus características, no requieren estudios de
equivalencia.En agosto de 2000, el Centro para la Evaluación de Medicamentos e Investigación, de la FDA, publicó el
documento "Dispensa de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas farmacéuticas orales sólidas de
liberación inmediata", aplicable en general para modificaciones de productos ya registrados. Estas dispensas o excepciones se
basan en la "Clasificación Biofarmacéutica", que estratifica a los principios activos en las siguientes cuatro categorías, de
acuerdo a su solubilidad y permeabilidad (absorción):
Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.
Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.
En este documento se establece que la demostración de bioequivalencia puede no ser necesaria para medicamentos que
contienen principios activos comprendidos en la Clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad).
Riesgo sanitario:
a) ALTO: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad, amenzantes para la vida o para la integridad
psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves (OMS), cuando la concentración sanguínea de la droga no se
encuentra dentro de la ventana terapéutica (Ej: piridostigmina, antirretrovirales ,carbamazepina, oxcarbazepina,
valproato, ciclosporina, teofilina, verapamilo, digoxina e isotretinoína.)
b) INTERMEDIO: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para
la integridad psicofísica de la persona, y/o de reacciones adversas no necesariamente graves cuando la concentración
sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.
c) BAJO: probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad, y/o de reacciones adversas leves,
cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.
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¿Cómo deberían reportarse estos fallos en el tratamiento?
Habitualmente ante una falla en el tratamiento se suele notificar como “falta de eficacia asociada a fallas en
la calidad del medicamento”. El fallo terapéutico o falta de eficacia es un término que ha sido revisado e
incorporado en la Terminología de Reacciones Adversas (WHOART) y también en el diccionario médico
de terminología para actividades regulatorias (MeDRA). Meyboom y col (6) plantean que un evento
adverso se define como “ la respuesta a un fármaco que es nociva y no intencionada, y que se produce a las
dosis normalmente utilizadas por el hombre” ,y que desde el punto de vista farmacológico el fracaso
terapéutico podría no ser un verdadero efecto adverso pero que si tenemos en cuenta la definición , el
mismo es nocivo y no deseado y es uno de los problemas más frecuentes relacionados con los
medicamentos. La aparición inesperada de inefectividad terapéutica es importante para un programa de
farmacovigilancia, en especial para conocer la magnitud y los condicionantes de los problemas de
efectividad, por lo que más allá de ser o no un verdadero efecto adverso debería ser reportado como tal.
Referencias
1. Faus MJ. Atención Farmaceútica como respuesta a una necesidad social. Ars Pharm 2000; 41:137-143.
2. Fernández-Llimós F, Tuneu L, Baena MI, García-Delgado A, Faus MJ. Morbidity and mortality associated with
pharmacotherapy.Evolution and current concept of drug-related problems. Curr Pharm Desing. 2004; 10: 3947-67.
3-Figueras A, Laporte J-R. Editorials. Failures of the therapeutic chain as a cause of drug ineffectiveness. BMJ 2003; 326: 895896. (26 April).
4-Joan Ramon Laporte .Principios Básicos de Investigación Clínica.
5-Lin JH, PharmacoKinetic and pharmacodynamic variability: a daunting challange in drug therapy. Curr Drug Metab 2007;
8: 109-36.)
6-Ronald H.B. Meyboom, Maire Lindquist, Anna-Karin Flygare, Cecilia Biriell and I. Ralph Edwards. The Value of Reporting
Therapeutic Ineffectiveness as an Adverse Drug Reaction. Drug Safety 2000 Aug; 23 (2): 95-99