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Farmacoterapia 2006
Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
EL ESTUDIO ESTADÍSTICO QUE GARANTIZA
LA INTERCAMBIABILIDAD DE DOS PREPARADOS FARMACÉUTICOS
Introducción
Para ejercer una acción terapéutica óptima, un fármaco debe llegar al sitio de acción y
permanecer a una concentración efectiva, durante el período deseado. Para poder predecir el
efecto terapéutico, el comportamiento de la forma farmacéutica que contiene al principio activo
deberá ser reproducible.
La biodisponibilidad de un principio activo, a partir de un producto farmacéutico, debería ser
conocida y reproducible, en particular si consideramos el caso en el que se sustituye un
producto por otro.
En ese caso, el producto que reemplaza deberá demostrar el mismo efecto terapéutico que el
producto reemplazado en la situación clínica. En general es engorroso evaluar este punto con
ensayos clínicos.
Suponiendo que consideramos a un mismo animal al que en una primera fase se le administra
una dosis de un determinado fármaco y en una segunda fase se le vuelve a administrar la
misma dosis de fármaco pero esta vez con otro preparado farmacéutico. Entonces si con uno y
otro preparado farmacéutico se logran perfiles de concentración plasmática similares se puede
entonces deducir que:
-
Si se obtuvieron perfiles de concentración plasmática similares
-
Las concentraciones del fármaco en el sitio de acción serán similares
-
Entonces los efectos terapéuticos serán también similares
De lo expuesto, se deduce que pueden utilizarse datos farmacocinéticos en lugar de resultados
terapéuticos, para establecer la bioequivalencia entre dos preparados farmacéuticos.
Para productos medicinales no pensados para que ingresen a la circulación general
(preparados de uso local), no se puede aplicar el enfoque común de la biodisponibilidad
sistémica. Bajo estas condiciones cuando sea necesario,, puede evaluarse la disponibilidad
local mediante mediciones que reflejen cuantitativamente la presencia de la sustancia activa en
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el sitio de acción, por métodos especialmente seleccionados para esta combinación de
sustancia activa y localización.
Objeto de los estudios de bioequivalencia
El objeto de un estudio de bioequivalencia reside en demostrar que dos formulaciones o
preparados
farmacéuticos
dentro
de
márgenes
de
seguridad
pre-establecidos
son
intercambiables, es decir que la terapia realizada con uno u otro darán como resultado el mismo
efecto terapéutico. También garantiza que durante un tratamiento prolongado, los productos
puedan ser reemplazados o sustituidos entre si sin afectar la eficacia del tratamiento.
Tal como se explicará en los puntos siguientes, un estudio de bioequivalencia no es otra cosa
que un estudio de biodisponibilidad relativa en la que se exige que tanto la velocidad de
absorción y la cantidad del fármaco absorbido logrados por dos preparados farmacéuticos
(formulación de referencia y formulación test) sean similares dentro de márgenes preestablecidos muy estrechos. Lo anterior se halla representado en la siguiente figura.
=
Formulación Referencia
Formulación Test
Velocidad de absorción
Cantidad absorbida
Velocidad de absorción
Cantidad absorbida
Perfil de concentración - tiempo
Perfil de concentración - tiempo
10
10
ug/ml
6
4
8
ug/ml
=
8
6
4
2
2
0
0
0
20
40
60
80
Tiempo (horas)
Efecto Referencia
100
0
=
20
40
60
80
Tiempo (horas)
100
Efecto Test
Será conveniente recordar algunas definiciones y conocer otras nuevas para poder avanzar en
el estudio del tema.
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Biodisponibilidad
Biodisponibilidad significa la velocidad con la cual fármaco es absorbido de una forma
farmacéutica y la cantidad del mismo que ingresa a la circulación general y se hace disponible
en el sitio de acción.
En la mayoría de los casos, los fármacos han sido desarrollados para exhibir un efecto
terapéutico sistémico por lo que puede darse entonces una definición más práctica. Tomando
en consideración que el fármaco en la circulación general se halla en intercambio dinámico con
el fármaco en el sitio de acción, la biodisponibilidad puede ser definida como la velocidad y
cantidad con que una sustancia activa es liberada desde una forma farmacéutica y llega a la
circulación general.
Biodisponibilidad absoluta
La biodisponibilidad absoluta de una forma farmacéutica dada es la comparada con el 100%
obtenido con la administración intravenosa del mismo fármaco.
Biodisponibilidad relativa
La biodisponiblidad relativa es la comparada con otra forma farmacéutica administrada por otra
vía - excepto intravenosa - (por ej. comprimidos versus solución oral).
Bioequivalencia
Dos productos medicinales son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas y sus biodisponibilidades luego de la administración de la misma dosis molar son
similares en grado tal que sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, serán
esencialmente los mismos.
La definición empleada por la FDA (Federal Drug Administration) expresa que las curvas de
concentración plasmática (o en suero, si corresponde) en función del tiempo de los productos
comparados no variarán sino dentro de un margen de tolerancia predeterminado como
aceptable.
Equivalente farmacéutico
Los productos medicinales son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad del
mismo principio activo en las mismas formas farmacéuticas que cumplen los mismos
estándares. La equivalencia farmacéutica no necesariamente implica bioequivalencia, ya que
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diferencias en los excipientes y /o en el proceso de manufactura pueden llevar a una más rápida
o más lenta disolución y/o absorción.
Alternativa farmacéutica
Los productos medicinales son alternativas farmacéuticas si contienen el mismo principio activo
pero difieren en la forma química o en la dosificación o la concentración. El principio activo
puede ser utilizado en la forma de sales, ésteres, etc.
Equivalente terapéutico
Un producto medicinal es terapéuticamente equivalente con otro si contiene el mismo principio o
grupo activo y clínicamente muestra la misma eficacia y seguridad que el primer producto
(producto referencia), cuya eficacia y seguridad ya han sido establecidas.
Producto esencialmente similar o genérico
Una especialidad medicinal registrada será considerada como esencialmente similar a otro
producto si tiene la misma composición cuali-cuantitativa en términos de los principios activos
(sustancias activas) y la forma farmacéutica es la misma y se haya demostrado la
bioequivalencia con el primer producto con estudios de biodisponibilidad apropiados.
Los productos farmacéuticos esencialmente similares a un producto "innovador" son
usualmente designados como "genéricos" o "marcas genéricas". Un producto es "innovador" si
su autorización para la comercialización se ha obtenido sobre la base de un expediente con
documentación completa.
En la práctica, la evidencia de bioequivalencia es generalmente la prueba más apropiada para
garantizar la equivalencia terapéutica entre productos medicinales que son equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas, siempre y cuando contengan excipientes
generalmente reconocidos como seguros, y lleven las mismas indicaciones de uso.
Sin embargo, en algunos casos en que se observan diferentes velocidades de absorción los
productos -si bien no son bioequivalentes- pueden ser considerados terapéuticamente
equivalentes ya que las diferencias en la velocidad de absorción no tienen relevancia
terapéutica.
Es importante señalar que la bioequivalencia puede no dictar necesariamente equivalencia
terapéutica, ya que los excipientes pueden plantear dudas sobre la seguridad; por lo tanto, los
excipientes deben ser bien conocidos y seguros.
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Márgenes de intercambiabilidad de medicamentos genéricos
El hecho de que un medicamento genérico contenga exactamente el mismo principio activo que
un producto innovador no asegura a priori su intercambiabilidad.
Existen diferencias muchas veces conocidas, ya que ambos pueden haberse obtenido a partir
de una materia prima diferente, vehiculizarse con distintos excipientes, presentarse con otra
formulación galénica o seguir un proceso de fabricación distinto.
Por todo ello, pueden presentar una diferente biodisponibilidad o pueden provocar distintos
efectos o reacciones adversas motivadas por los diferentes excipientes o por la presencia de
impurezas.
Sin embargo, cabe suponer la existencia de una estrecha relación entre la farmacocinética, el
efecto farmacológico y la eficacia terapéutica de un principio activo o fármaco.
Si dos preparados farmacéuticos presentan una biodisponibilidad muy similar, concediendo un
cierto margen de variabilidad y sin pretender la total identidad entre ambos, se supone que los
efectos terapéuticos serán similares.
Concretamente, la variabilidad aceptada depende del tipo de fármaco del que se trate; así, en
general, los valores de AUC (cantidad de fármaco biodisponible) pueden diferir entre sí hasta un
± 20 %. Para los parámetros indicativos de velocidad, la Cmax y el Tmax pueden hacerlo entre
un ± 20 y un ± 30 %.
De todas formas, los márgenes de variabilidad aceptados no aseguran que exista una
bioequivalencia cuando se trata de ciertos fármacos con un estrecho margen terapéutico, tales
como los antiepilépticos, la digoxina o la amitriptilina, por lo que en estos casos no se aconseja
su intercambiabilidad.
Demostración de bioequivalencia
Protocolo
El protocolo para la demostración de bioequivalencia está regulado por las recomendaciones
del Comité de Especialidades Farmacéuticas de la Unión Europea (CPMP) y la Food and Drug
Administration (FDA) estadounidense mediante guías que incluyen definiciones, situaciones de
necesidad, propuestas generales de diseño de estudios in vitro e in vivo y tipo de análisis
estadístico que hay que emplear.
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Problemas
En ocasiones, la demostración de bioequivalencia puede ser más compleja, por ejemplo cuando
se trata de fármacos que presentan:
-
Margen terapéutico estrecho.
-
Alta variabilidad de resultados (con un coeficiente de variación en parámetros de
biodisponibilidad superior al 30 %).
-
Que son pro-drogas o que generan metabolitos activos.
-
Que se utilizan por vías de administración diferentes a la oral, como los preparados
percutáneos o los inhaladores, que utilizan dosis muy pequeñas.
-
Que son también sustancias endógenas
En ocasiones, para demostrar la bioequivalencia, se requieren estudios de bioequivalencia muy
complejos, e incluso puede ser necesaria la realización de ensayos clínicos en pacientes para
demostrar una eficacia clínica similar.
Participantes
El número mínimo de animales exigido para llevar a cabo el estudio depende de la variabilidad
de la cinética del fármaco del que se trate, pero lo más frecuente es considerar al menos entre
12 y 24 sujetos. No obstante es necesario un cálculo específico del tamaño de la muestra.
En el caso de que se trate de fármacos con una gran variabilidad, con un coeficiente de
variación superior al 30 %, es posible que sea necesario hacer el estudio con muchos más
sujetos o sea imprescindible utilizar diseños estadísticos específicos, tales como replicaciones o
administraciones múltiples.
Diseño experimental
La forma de valoración habitual en animales como en humanos consiste en realizar un estudio
aleatorizado, cruzado y abierto (no ciego). Los sujetos participan en dos días distintos
(períodos) separados por un período libre.
Uno de los días se administra una dosis única del preparado innovador o referencia/patrón (R) y
el otro se administra el medicamento genérico o test (T). Cada sujeto recibe, por tanto, las dos
formulaciones en cada estudio.
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El tratamiento correspondiente a cada día se asigna aleatoriamente, así existen dos posibles
secuencias (1 primero y 2 después, o su contrario, en primer lugar 2 y después 1), tal como se
esquematiza en la figura.
Período 1
Período 2
Secuencia 1
T1
R1
Secuencia 2
R2
T2
En Medicina Veterinaria es frecuente hallar preparados de larga acción o que por las
características físico-químicas de la molécula en estudio esta es eliminada del organismo
lentamente, por lo que el tiempo de espera entre los dos períodos se hace no solo
excesivamente largo sino que en muchos casos impide la utilización de los mismos animales,
los que evolucionan tanto en edad, peso y condiciones fisiológicas.
Un caso lo constituyen fármacos con lenta eliminación como en el caso de las lactosas
macrocíclicas. En casos así se puede realizar un diseño de bloques paralelos, en el que se
disponen dos grupos de animales. Un grupo es tratado ya sea con el producto test (T) y otro
grupo con el producto de referencia (R), tal como se presenta en la siguiente figura.
Grupo 1
T
Grupo 2
R
La diferencia con el diseño de cross-over reside en que cada animal es tratado solo con un
producto (test o referencia), lo que obliga a duplicar el número de individuos que se utilizaría en
un diseño de cross-over en donde cada animal recibe en forma alternada el tratamiento con el
producto test o de referencia.
Otras condiciones del estudio son:
-
Administración de la misma dosis (molar) de ambos fármacos.
-
La administración oral de los fármacos en ayunas de 10 horas para alimentos (excepto
cuando se trata de preparados de liberación retardada, en los que puede recomendarse
su ingesta con comida).
-
Estandarización del volumen de agua a ingerir conjuntamente con el fármaco.
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Existencia de condiciones controladas durante el estudio (temperatura, alimentos,
abstinencia de tratamientos paralelos)
Las extracciones de sangre, necesarias para determinar las concentraciones plasmáticas o
séricas del fármaco, deben llevarse a cabo en distintos tiempos, según su farmacocinética,
pero, al menos, debe cubrir tres semividas de eliminación.
El tiempo de espera entre ambas administraciones (separación entre el período 1 y 2) debe ser
de al menos cinco semividas de eliminación del fármaco en estudio.
Deben realizarse controles rutinarios de constantes vitales, especialmente si el fármaco tiene
efectos sobre la frecuencia cardíaca o la presión arterial.
También se controlará la posible aparición de efectos indeseables o de cambios en los análisis
clínicos de seguridad (bioquímica, hemograma, coagulación).
En cuanto al método analítico empleado en la determinación del fármaco debe ser sensible y
estar debidamente validado.
Determinación estadística de la Bioequivalencia
Una vez determinados los parámetros de biodisponibilidad antes descritos, debe valorarse si las
cifras de AUC y de Cmax y Tmax de ambos productos son estadísticamente semejantes y, por
tanto, bioequivalentes.
En el caso de la AUC se considera que la razón de los valores obtenidos con el genérico y el
preparado de referencia deben estar entre el 80 y el 120 % (para un intervalo de confianza del
90 %). De hecho, se recomienda la transformación logarítmica, aceptándose, entonces, una
razón de entre el 80 y el 125 %. tal como se presenta en la siguiente figura.
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Para la Cmax y la Tmax puede aceptarse una variación algo mayor, de hasta un 30 % (70 %130 % o en transformación logarítmica entre el 70 % y el 143 %).
Se precisa la realización de un análisis de la variancia (ANOVA) que incluya al menos tres
factores (el período, la secuencia que contenga los sujetos anidados y la formulación).
Se toma el valor del error residual del ANOVA para calcular los intervalos de confianza del 90
%, y realizar el denominado test de Schuirmann (dos ensayos de la t de Student unilaterales
para ambos límites del intervalo de aceptación de bioequivalencia).
Así, para demostrar bioequivalencia, el intervalo de confianza del 90 % (IC-90 %) debe estar
comprendido dentro del intervalo prefijado de aceptación (80 %-125 %) y el test de Schuirmann
debe resultar significativo en ambos límites (inferior y superior).
En el caso de la valoración de los Tmax, se recomienda el uso de pruebas no paramétricas,
como el test de Wilcoxon y la respectiva aplicación de los intervalos de confianza
correspondientes.
Criterios de decisión
De la comparación estadística de los datos de bioequivalencia obtenidos pueden deducirse
cuatro decisiones de interés:
a- Igualdad en magnitud y velocidad, lo que permite confirmar la bioequivalencia.
b- Equivalencia sólo en magnitud, pero no en velocidad. Este resultado no siempre
desestima la bioequivalencia, sino que depende del fármaco en estudio. En ocasiones
obliga a replantear el estudio.
c- Desigualdad en magnitud (infrabiodisponibilidad), supone no bioequivalencia. No es
aceptable el genérico.
d- Desigualdad en magnitud (suprabiodisponibilidad), supone no bioequivalencia. No es
aceptable el genérico.
La decisión de bioequivalencia o no bioequivalencia, en los casos más dudosos, resulta difícil.
Hay que tener en cuenta que, en caso de error de apreciación, las consecuencias pueden ser
importantes.
La solución a estas dudas no pasa ni por la flexibilización de los criterios de bioequivalencia ni
por su endurecimiento, ya que podría llegarse a descartar un medicamento que en realidad es
bioequivalente o, por el contrario, aceptar como tal uno que no lo es.
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Las consecuencias de los posibles errores o aciertos al realizar esta toma de decisión están
esquematizadas en la siguiente figura.
Rango de bioequivalencia fijado a priori
Θ1
Θ2
Θ
Punto de vista regulatorio
Solamente el CI 90%
Θ
Bioequivalencia
aceptada
Bioequivalencia rechazada
Punto de vista
administrativo
Punto de vista industrial
CI 90 al 95%
Bioequivalencia
aceptada
Sin conclusión (sin poder para tomar una decisión)
Bioinequivalencia
biológica
Bioinequivalencia
biológica
Lógicamente, es de desear que la decisión del estudio coincida con la condición real
comparativa de los dos medicamentos (innovador y genérico) en el sentido de su
bioequivalencia, pues, en este caso, tanto el consumidor como el promotor salen beneficiados.
Cuando la coincidencia es en el sentido de la no bioequivalencia, el consumidor sale
beneficiado de su no utilización, pero, lógicamente, a costa de no poder disponer de este
genérico.
En los casos de error en la valoración, también existen perjudicados, si bien puede serlo el
promotor, ya que no puede vender un producto realmente útil, o el consumidor, que utilizará un
medicamento erróneamente considerado como bioequivalente.
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