Download Dr. José Juárez Eyzaguirre

Universidad Peruana Cayetano Heredia
Facultad de Ciencias y Filosofía
Escuela de Farmacia y Bioquímica
Asignatura: Biofarmacia y
Farmacocinética
BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA
Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre
2 0 0 5
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
“El
deseo
de
tomar
medicamentos, es tal vez, la
gran
característica
que
distingue al hombre de los
animales”.
Sir Willam Osler, 1891
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
“ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN
GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX
UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA
POR LAS MENTIRAS”
Richard Gordon
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
¿Por qué dos medicamentos con el
mismo principio activo no serán
necesariamente
equivalentes
terapéuticos?
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
La respuesta biológica (efecto
farmacológico) depende de las
concentraciones que se alcancen,
del principio activo en el sitio de
acción (biofase)
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MEDICAMENTO
PRINCIPIO/S ACTIVO/S
+
EXCIPIENTES
+
EMPAQUE
+
INFORMACIÓN
+
CONFIANZA
+
EXPECTATIVA
+
ACCESIBILIDAD
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN
FÁRMACO
DEL PRINCIPIO ACTIVO
 SOLUBILIDAD
 ESTADO CRISTALINO O AMORFO
 TAMAÑO DE PARTÍCULA
 COEFICIENTE DE REPARTO
 POLIMORFISMO
DE LA FORMULACIÓN
 EXCIPIENTES
 FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN >
EMULSIÓN
> CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
 TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN
FÁRMACO
DEL PACIENTE

EDAD, SEXO, PESO CORPORAL

RAZA Y FACTORES GENÉTICOS

TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE

MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN

VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO

MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL

EMBARAZO Y LACTANCIA

INTERACCIONES

EFECTOS PRE – SISTÉMICOS

VIA DE ADMINISTRACIÓN

ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Absorción de fármacos
Propiedades del principio activo:
Forma amorfa, cristalina, tamaño de
partícula
sangre = 7.4
Factores de formulación:
Forma farmacéutica
Aditivos
Estómago
pH =1 - 3.5
Colon
Transverso
Duodeno
pH de fluidos TGI
pH = 5 - 7
intestino delgado
Yeyuno
colon ascendente
Variaciones:
lleon
• Ayuno o alimentos
• Enfermedad: ulceras, ca gástrico pH = 8
• Comida: grasa inhibe ácidez G
• Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos
Colon descendente
Recto
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
CONCENTRACION
PLASMATICA (ug/ mL)
BIODISPONIBILIDAD
100
C MT
C max
80
60
C ME
40
ABC
20
T max
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
TIEMPO
Modelo de curva de nivel
plasmático para una vía
extravascular
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
CONCEPTO
HOMBRE
CONCIENCIA
DEL USO DE
FÁMACOS
RESULTADO
CANTIDAD
DOSIS
FORMA DE DOSAJE
TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA
BIOFARMACIA
FARMACOCINÉTICA
EXIGENCIAS
DE
FARMACOPEA
RESULTADO
CARACTERÍSTICAS FISICO
QUÍMICAS (FÁRMACO –
EXCIPIENTES)
ORGANISMO HUMANO
BIODISPONIBILIDAD
EQUIVALENTES FARMACEÚTICOS
BIOEQUIVALENTES
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN
“CANTIDAD RELATIVA DE DROGA O PRINCIPIO
ACTIVO, DE
UNA DOSIS ADMINISTRADA QUE
INGRESA A LA CIRCULACION SISTEMICA Y LA
VELOCIDAD
A
LA
CUAL,
DICHA
DROGA,
APARECE EN LA CIRCULACION SISTEMICA”.
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN
“FRACCION DEL FARMACO ADMINISTRADO
QUE, DE MANERA INALTERADA, ALCANZA LA
CIRCULACION SISTEMICA Y LA VELOCIDAD
CON LA CUAL SE PRODUCE DICHO ACCESO”
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN
FDA
“Cantidad y velocidad a la cual el principio activo,
contenido en una forma de dosaje es absorbido y llega
al lugar de acción”
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN
APhA
“Cantidad y velocidad a la cual un principio
activo contenido en una forma de dosaje, alcanza
la circulación sistémica”
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad (tiempo
insumido) con que un principio activo
alcanza la biofase (sitio de acción). Es
decir en qué cantidad y en cuánto
tiempo está “Disponible” la droga en el
sitio
de
acción.
Evalúa
la
“performance”
de
una
forma
farmacéutica.
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS
 EN VELOCIDAD:
Velocidad de ingreso del fármaco
Ka
Tmax
Cmax
 EN MAGNITUD:
Fracción o porcentaje
circulación
- Fracción 1
- Porcentaje
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD
(RESPUESTA DE UN FÁRMACO)
DEL PRINCIPIO ACTIVO
 SOLUBILIDAD
 ESTADO CRISTALINO O AMORFO
 TAMAÑO DE PARTÍCULA
 COEFICIENTE DE REPARTO
 POLIMORFISMO
 VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
DE LA FORMULACIÓN
 EXCIPIENTES
 FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN >
EMULSIÓN
> CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
 TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD
(RESPUESTA DE UN FÁRMACO)
DEL PACIENTE

EDAD, SEXO, PESO CORPORAL

RAZA Y FACTORES GENÉTICOS

TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE

MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN

VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO

MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL

EMBARAZO Y LACTANCIA

INTERACCIONES

EFECTOS PRE – SISTÉMICOS

VIA DE ADMINISTRACIÓN

ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS
 USO DE FORMAS DE DOSAJE
ESTUDIOS
 CONOCER FACTORES
 ESTUDIOS IN-VITRO
 SERES HUMANOS
ORIENTACION
LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS
 EXCLUIR ENFERMOS
 NO SERES HUMANOS
DISPONIBLES MODELOS ANIMALES
 USAR MODELOS ANIMALES
 USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS
 ENSAYOS IN-VITRO
DISOLUCION
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO
(a) EXCRECION URINARIA
- VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA
- RECOLECCION 7 A 10 t 1/2
- FRECUENCIA DE RECOLECCION
(b) NIVELES SANGUINEOS
- DOSIS ÚNICA
- DOSIS MÚLTIPLE
¿ QUE MEDIR?
•
FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS
•
EFECTOS / TIEMPO
•
ESTUDIOS CLINICOS
•
OTRA IN-VIVO.
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
EVALUACIÓN
1.- COMPARAR ABC (AUC)

PROBLEMA: VIA EV
REFERENCIA: VIA IV

PROBLEMA: VIA EV
REFERENCIA: VIA EV
F=
F=
ABC (ORAL)
ABC (IV)
ABC (PROBLEMA)
ABC (REFERENCIA)
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EVALUACIÓN
EN MAGNITUD
1.- COMPARAR ABC (AUC)

PROBLEMA
REFERENCIA
F=
MISMA
VIA
DOSIS
DIFERENTE
ABC (PROB) x D (REF)
ABC (REF) x D (PROB)
2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
RESULTADO
EVALUACIÓN
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
PROBLEMA EV / REFERENCIA IV
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
PROBLEMA
MISMA
REFERENCIA
VIA
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EN VELOCIDAD
Tmax
EVALUACIÓN
Cmax
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
EQUIVALENCIA
 QUIMICA
 FARMACOLOGICA
 CLINICA
 FARMACEUTICA
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Equivalencia - Definiciones
Equivalencia Química
Cuando dos o mas formas de dosificación
iguales, contienen idéntica cantidad del
mismo principio activo.
Equivalencia Farmacéutica
Cuando dos o mas formas farmacéuticas de la misma
especie, contienen idéntica cantidad del mismo
principio activo, aunque no necesariamente los mismos
ingredientes no activos.
José R. JUÁREZ E.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Equivalencia - Definiciones
Equivalencia Farmacológica
Cuando dos o mas formas de dosificación,
contienen principios activos de un diferente núcleo
químico pero tienen la misma actividad
farmacológica.
Equivalencia Clínica o Terapéutica
Un mismo fármaco o p.a., presente en dos o mas
formas de dosificación, origina efectos similares invivo, que se valoran mediante la respuesta terapéutica
o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad.
José R. JUÁREZ E.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MEDICAMENTOS
BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES
Aquellos que siendo equivalentes químicos
y administrados a un mismo individuo a
una
determinada
dosis,
tienen
biodisponibilidades comparables
MEDICAMENTOS
TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES
Aquellos equivalentes químicos y que
administrados a los mismo individuos a una
determinada dosis producen la misma
eficacia y poseen el mismo perfil de
seguridad
Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
Referida a un producto genérico, cuando
frente a un producto de marca o de
referencia,
no presentan diferencias
estadísticamente
significativas en el
valor y extensión de la absorción, cuando
son administrados en formas de dosaje
similares, a igual concentración del mismo
principio activo y por la misma vía de
administración, bajo iguales condiciones.
Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
Es la comparación de las
Biodisponibilidades
de
una
especialidad farmacéutica de
referencia y una especialidad
farmacéutica en estudio.
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Concepción Clínica de la
Bioequivalencia
“Habida cuenta que estadísticamente
no puede probarse “igualdad”, lo que
se prueba es que las diferencias se
encuentren dentro de márgenes
preestablecidos,
que
se
juzgan
clínicamente irrelevantes, de manera
que la eficacia y seguridad serán
esencialmente iguales”.
Frías Iñiesta,J, y cols.;2001
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Concepción Clínica de la
Bioequivalencia
Para
ser
bioequivalente
con
el
producto de referencia, el producto en
estudio, debe demostrar que sus
parámetros farmacocinéticos (ABC,
Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro
del intervalo de confianza 90% (80%125%)
de
los
parámetros
del
producto de referencia.
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
IMPACTO SOCIECONÓMICO DE
LOS MEDICAMENTOS
GENÉRICOS
MEDICAMENTO GENÉRICO:
1.- Patente vencida
2.- Bioequivalente con el innovador
3.- Más económico porque la inversión
en investigación y desarrollo es menor
(no se estudia seguridad y eficacia).
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS EN EL MUNDO
- 1 500 millones de dólares anuales.
- Representan el 5% del mercado total
- EE.UU.: 6 500 millones de dólares
- Japón : 3 500 millones de dólares
80%
- Alemania : 2 600 millones de dólares
- Francia: 3% del mercado total
- España: 1% del mercado total
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS EN EL MUNDO
El
crecimiento
del
mercado
de
medicamentos genéricos, se estima en un
60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11%
de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de
crecimiento del mercado total).
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS EN EL MUNDO
Los
medicamentos
genéricos pueden resultar
de un 50 a un 90% más
baratos que los fármacos
de marca equivalentes.
Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
FORMA DE DOSAJE
“A”
FORMA DE DOSAJE
“B”
LAB. PHARMAPIURA
LAB. SIPAN INC. Ltd
IGUAL
P. ACTIVO
CONCENTRACIÓN
FORMA DE DOSAJE
ADMINISTRACIÓN
IGUAL RESPUESTA
BIOLÓGICA
BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
APORTES DE LOS ESTUDIOS
Conocer parámetros
Establecer criterios de calidad
Comparar frente a cambios en
formas de dosaje
Ensayos de bioequivalencia
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
 COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN
 FORMAS DE DOSAJE
A ENSAYAR
DE REFERENCIA
24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOS
RECIBEN
F.D. ENSAYAR
F.D. REFERENCIA
MUESTRAS BIOLÓGICAS
SANGRE
ORINA
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
SUJETOS PARA ENSAYOS
SANOS
NO FUMADORES
18 – 50 AÑOS
PESO + 10%
MUJERES: TEST DE EMBARAZO
ENFERMOS
EXCLUIR
ANCIANOS
NIÑOS
EMBARAZADAS
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
ASPECTOS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Objetivos del estudio
Antecedentes: fármaco
Diseño del ensayo
Consideraciones éticas
Estandarizar administración del
tratamiento
Obtención y manipulación de muestras
biológicas
Metodología analítica
Tratamiento farmacocinético
Evaluación estadística
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS
•
AUC
•
Qe
•
Cmáx
•
MRT
•
t1/2
•
Tmáx
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
TENDENCIA CONCEPTUAL
BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP):
AUC; Cmáx.; Tmáx.
BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL
(BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad
interindividual.
BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI):
Evalúa la variabilidad intraindividual y
la debida a la interacción sujetoformulación.
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
CUIDADO!
“Estudios de
bioequivalencia
IN VITRO”
Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
SISTEMAS DE CLASIFICACION
BIOFARMACEUTICA
Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
¿TODOS LOS PRODUCTOS
DEBEN SER SOMETIDOS A
ESTUDIOS DE
BIO-EQUIVALENCIA?
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE
NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
a)Soluciones acuosas
b)Soluciones para uso oral
c)Gases medicinales
d)Polvos o granulados para ser
reconstituidos como solución
e)Soluciones óticas u oftálmicas
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE
NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
f) FF de aplicación tópica, dérmica
o mucosa sin efecto terapéutico
sistémico
g)FF
inhalables
o
aerosoles
nasales en soluciones acuosas
h)FF administración oral cuyos
principios activos no necesiten
ser absorbidos para ejercer su
acción terapéutica
P.U.
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
SIGNIFICANCIA CLINICA
 VIA MÁS FRECUENTE: PER - ORAL
 COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE “SIMILARES”
 COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE: MISMO P.A.
 PROBLEMAS DE SUSTITUCION.
 “NUEVOS” PRODUCTOS
 BIOINEQUIVALENCIA.
U
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Recordar
veces ...
que
muchas
“Equivalencia
es
hacer
comparables
peras
y
manzanas....porque pesan
lo mismo”
Senn, S:Statistical issues in drug development, 1997
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Por eso.....
Cuando vayas a la selva ....
NO hables con los monos!!!
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Búsca a.....
Dr. José Juárez Eyzaguirre
Dr. José Juárez Eyzaguirre
[email protected]
[email protected]