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Sindrome DRESS desencadenado
por psicofármacos
EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS
Dra. L. Cuellar, Dr. A. Sehtman,
Dra. J. M. del Sel y col.
Act Terap Dermatol 2007; 30: 304
Síndrome DRESS
desencadenado
por psicofármacos
Dra. Liliana Cuellar*, Dr. Ariel Sehtman**, Dra. Juliana M. del Sel***,
Prof. Dr. Miguel Allevato^, Prof. Dr. Hugo Cabrera◆
*
MÉDICA BECARIA 2° AÑO Y DE LA CARRERA DE MÉDICO ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA (UBA).
**
MÉDICO DE PLANTA. JEFE DE MÉDICOS BECARIOS Y CURSISTAS.
***
MÉDICA DERMATÓLOGA. JEFA DE MÉDICOS RESIDENTES Y CONCURRENTES PROGRAMÁTICOS.
^
JEFE DE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA.
◆
PROFESOR TITULAR DE DERMATOLOGÍA. UBA.
DIVISIÓN Y CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA. HOSPITAL DE CLÍNICAS "JOSÉ DE SAN MARTÍN" (UBA).
RESUMEN
RESUMO
SUMMARY
El Síndrome DRESS (acrónimo de
Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symtoms = Reacción a Drogas
Con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos)
constituye una grave reacción adversa
a drogas que se manifiesta con rash
cutáneo, fiebre, eosinofilia y compromiso multisistémico. En un 10 a 30% de
los casos tiene un curso fatal.
A partir del uso de anticonvulsivantes
(carbamazepina, fenitoína) y sulfonamidas se ha descripto a este síndrome
de hipersensibilidad como una reacción idiosincrática a los metabolitos
arene óxido de los anticonvulsivantes
aromáticos, entre otras causas.
Se presenta un paciente varón de 34
años que recibió, por un cuadro depresivo severo, medicación psiquiátrica
(carbamazepina, risperidona, sertralina, prometazina y lorazepam) 3 semanas previas al inicio del cuadro clínico,
desarrollando compromiso cutáneo,
hematológico, respiratorio, nefrológico, cardiológico y hematológico, con
adecuada respuesta al tratamiento
corticoide por vía endovenosa.
.
Palabras clave: Síndrome DRESS; farmacodermia; psicofármacos.
A Síndrome DRESS (Drug Reaction
with Eosinophilia and Systemic Symptoms) = Reação a Drogas Com
Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos) constitui uma grave reação adversa a drogas
que se manifesta com rash cutâneo,
febre, eosinofilia e compromisso multisistêmico. Entre 10 a 30% dos casos terminam em fatalidade.
A partir do uso de anticonvulsivantes
(carbamazepina, fenitoína) e sulfonamidas se tem descrito a esta síndrome de
hipersensibilidade como uma reação
idiossincrática aos metabólitos arene
óxido dos anticonvulsivantes aromáticos, entre outras causas.
Apresenta-se um paciente homem de
34 anos que recebeu por um quadro
depressivo severo medicação psiquiátrica (carbamazepina, risperidona, sertralina, prometazina e lorazepam) 3 semanas prévias ao início do quadro clínico,
desenvolvendo compromisso cutâneo,
hematológico, respiratório, nefrológico,
cardiológico e hematológico, com adequada resposta ao tratamento corticoide
por via endovenosa.
DRESS syndrome (an acronym of
Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symtoms) represents a serious
adverse reaction to drugs, with multisystemic involvement. 10 to 30% of the
cases has a fatal result.
Starting from the use of Anticonvulsivants (Carbamazepine, Phenytoin)
and Sulfonamides it has been described
this hypersensitivity syndrome as an
idiosincratic reaction to the arene-oxide
metabolite of aromatic anticonvulsivants, among others causes.
We present a 34 year-old man who
have received, 3 weeks before the
beginning of his symptoms, psychiatric
medication due to severe depression:
(carbamazepine, risperidone, sertralin,
prometazin and lorazepam). He developped this syndrome, including cutaneous, hematologic, respiratory, nefrologic, cardiologic and cutaneous involvement with an appropriate response to
endovenous corticosteroids.
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Palavras chave: Síndrome DRESS;
farmacodermia; psicofármacos.
| Act Terap Dermatol | 2007 | 30
Key words: DRESS syndrome; skin
drug reactions; psychiatric drugs.
INTRODUCCIÓN
El síndrome DRESS es una reacción
severa e idiosincrática a medicamentos que se manifiesta con rash cutáneo, fiebre, compromiso multisistémico y eosinofilia. Su incidencia es de 1
en 5.000 pacientes y su curso puede
ser fatal en hasta un 30% de los casos.
Aparece generalmente 1 a 8 semanas posteriores a la exposición del organismo a un fármaco principalmente
anticonvulsivantes, sulfonamidas, antirretrovirales y minociclina.
Las alteraciones hematológicas observadas son leucocitosis con linfocitos atípicos y eosinofilia; en algunos casos se
describe anemia hemolítica con
Coombs negativa. La principal causa de
muerte es el compromiso hepático.
nº 1 y 2).
Al examen físco general se constata: hipotensión, taquicardia, fiebre
(40ºC), adenomegalias cervicales y axilares, hepato-esplenomegalia dolorosa.
En los estudios complementarios se
evidencia leucocitosis (14.800 GB) con
eosinofilia
(25%),
plaquetopenia
(84.000/mm³), y alteración del hepatograma (BT; 1,3mg/dl, GOT; 55mg/dl,
(normal = 23), GPT: 59 (normal =25),
fosfatasa alcalina: 389 (normal: 1076mg/dl), LDH: 1850 U/L (normal;
115-225U/L), VDRL negativo.
Serologías negativas para virus
Epstein Barr; HIV; citomegalovirus, toxo-
plasma, mycoplasma, antígeno p24.
Rx de tórax: infiltrados difusos peribronquiales.
Ecografía abdominal: hepatoesplenomegalia.
Biopsia de médula ósea: aumento de
precursores de eosinófilos.
Hemocultivos y urocultivos: sin rescate.
Biopsia de piel de una de las lesiones
de mano derecha: dermatitis de interfase, incontinencia de pigmento y presencia de cuerpos apoptóticos y aislados
eosinófilos (compatible con reacción a
drogas). (fotos nº 3 y 4)
El tratamiento consiste en suspender
el fármaco desencadenante acompañado del soporte sistémico (adecuado
suministro de oxígeno, hidratación,
compensación hemodinámica, entre
otros) e inicio de corticoterapia.
Se describe un paciente que presenta todos los criterios diagnósticos
de síndrome DRESS desencadenado
por psicofármacos y su buena evolución con la terapéutica instaurada.
Caso clínico
Varón de 34 años de edad, con ante-
Foto Nº 1: rush, edema,
hepatoesplenomegalia.
Foto Nº 2: púrpura en sitios de presión.
cedente de depresión mayor e internaciones en psiquiatría, medicado con carbamazepina 200 mg vo/día, sertralina
50 mg vo/día, lorazepam 2 mg vo/día,
risperidona 3 mg vo/día y prometazina
25 mg vo/día.
A los 21 días de iniciado este tratamiento presenta fiebre, rash generalizado y mal estado general, por lo que se
interna en clínica médica de nuestra institución.
Al examen físico dermatológico se
observa: exantema pápuloeritematoso
en tronco, abdomen y 4 miembros,
edema de cara y miembros, púrpura no
palpable en sitios de roce o presión, (fotos
Foto Nº 3: H-E: Dermatitis de interfase.
Foto Nº 4: H-E: Incontinencia de pigmento, presencia de cuerpos apoptóticos.
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EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS
Con diagnóstico de DRESS se suspende la administración de psicofármacos.
El paciente empeora, aparecen insuficiencia respiratoria y renal agudas requiriendo asistencia respiratoria mecánica y hemodiálisis diaria junto a medidas de sostén hemodinámico.
Se inicia hidrocortisona 200 mg cada
6 horas, EV, logrando una respuesta
francamente favorable en las primeras
48 horas, con restitución "ad integrum"
de todos los parámetros alterados,
excepto una miocardiopatía leve residual, siendo dado de alta de UTI 18 días
después.
DISCUSIÓN
Las reacciones adversas a drogas
son frecuentes y aumentan su incidencia debido al empleo de fármacos en
la práctica médica diaria.
La Organización Mundial de la
Salud (OMS) acepta que el 2% de
todas las reacciones a drogas son
severas si éstas: resultan en la muerte
del paciente, requieren su hospitalización o internación prolongada, originan su incapacidad permanente o
transitoria o amenazan su vida.
Las siguientes son consideradas
reacciones severas a drogas:
• Anafilaxia
• Urticaria Aguda
• Algunas formas de vasculitis
• Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA)
dad con 30-35%; el Síndrome de
Steven-Johnsons, también corresponde
a una reacción severa a medicamentos, con afectación de mucosas, pero
que compromete menos de un 10% de
superficie corporal, tiene una mortalidad del 5 al 15%. El síndrome DRESS,
tiene una mortalidad del 10 al 30 %.1,2
El Síndrome DRESS constituye una
reacción medicamentosa potencialmente fatal con una tríada formada
por rash, alteraciones hematológicas
y compromiso visceral, que se observa
en 1/1000 a 1/10.000 pacientes
medicados con anticonvulsivantes.3
El acrónimo DRESS (Drug Related
Eosinophylia with Sistemic Symptoms
= Reacción a Drogas con Eosinofilia y
Síntomas Sistémicos) fue propuesto en
1996 por Boquet y cols.,4 quienes
también enunciaron sus criterios diagnósticos:
1) Erupción cutánea medicamentosa.
2) Alteraciones
hematológicas:
eosinofilia > 1,500/mm³ y/o presencia de linfocitos atípicos.
3) Compromiso sistémico: adenopatías (> 2 cm de diámetro) y/o hepatitis
(elevación de transaminasas al menos
2 veces de los valores normales) y/o
nefritis intersticial, y/o pneumonitis
intersticial, y/o carditis5. Otros autores
mencionan la presencia de fiebre
como criterio diagnóstico4,6 (Tabla I)
• Reacción a Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS)
Se describe también la presencia de
edema facial en la mitad de los
pacientes, de predominio periorbitario, pero puede comprometer toda la
cara y/o ser más extenso.Este edema
facial y la presencia de fiebre son signos iniciales del DRESS y obligan a
sospechar una toxidermia severa. El
compromiso mucoso es poco frecuente, manifestándose con queilitis, conjuntivitis, erosiones de cavidad oral y
de mucosa genital.7, 8
La severidad del compromiso cutáneo no se relaciona con las alteraciones de los órganos internos7.
La histopatología cutánea suele ser
inespecífica, mostrando a nivel epidérmico necrosis de queratinocitos, y
a nivel dérmico edema y un infiltrado
inflamatorio linfocitario y eosinófilos.3,9
1) Erupción cutánea medicamentosa.
2) Alteraciones hematológicas: eosinofilia > 1,500/mm³ y/o presencia de linfocitos atípicos.
• Necrolisis Epidérmica Tóxica
(NET)
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En ocasiones se acompaña de una
erupción pustular folicular del rostro y
cuero cabelludo. Más raramente pueden observarse vesículas, ampollas,
pústulas y lesiones purpúricas.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DRESS
• Síndrome de Stevens-Johnson
(SSJ)
Las reacciones severas a medicamentos pueden conducir a la muerte
del paciente. De este grupo, la
Necrolisis epidérmica tóxica (NET)
tiene el mayor porcentaje de mortali-
Clínicamente, el síndrome DRESS
presenta manifestaciones cutáneas en
más del 90% de los casos; estas pueden
ir desde un exantema máculopapular
confluente y pruriginoso, cefalocaudal,
que habitualmente evoluciona hacia la
descamación, hasta la confluencia de
las lesiones y llegar a la eritrodermia
en el 50% de los pacientes.
3) Compromiso sistémico: adenopatías (> 2 cm de diámetro) y/o hepatitis
(elevación de transaminasas al menos 2 veces de los valores normales) y/o
nefritis intersticial, y/o neumonitis intersticial, y/o carditis.
4) Fiebre (39-40ºC).
Tabla I
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Además de las lesiones cutáneas, es
importante la presencia de compromiso sistémico según los criterios descriptos previamente, asociado a fiebre, que suele ser el primer síntoma.7
Las alteraciones hematológicas son
generalmente leucocitosis con linfocitos atípicos, eosinofilia en el 70% de
los pacientes, y en algunos casos se
describe anemia hemolítica con
Coombs negativa e hiperglobulinemia
policlonal.9
Se acompaña de compromiso del
estado general, linfadenopatías bilaterales generalizadas y simétricas y
hepato-esplenomegalia.
Además de la fiebre y de las lesiones cutáneas, las adenopatías son el
hallazgo clínico más frecuente.
Una de las principales causas de
muerte es el compromiso hepático,
originando colestasis anictérica.
Puede progresar a una hepatitis franca, con alteración funcional, pudiendo ser progresiva pese a la suspensión del medicamento desencadenante.10 La insuficiencia hepática puede
ser de distintos grados llegando a ser
fulminante.3
Puede darse el compromiso de otros
órganos: alteraciones renales (insuficiencia renal), pulmonares (distrés
respiratorio), cardíacas (miocardiopatías), tiroideas, pancreáticas, miositis,
meningitis, parotiditis, orquitis y
shock.7
Nuestro paciente presentó todos los
criterios diagnósticos de DRESS (rash,
fiebre, eosinofilia, adenopatías, visceromegalias, compromiso renal, respiratorio y cardíaco).
Por definición, los medicamentos
son la causa del DRESS, habitualmente de 1 a 6 semanas posterior a la
exposición del individuo a éstos. Están
mayormente implicados los anticonvulsivantes aromáticos, además de
sulfonamidas11, alopurinol, sales de
oro, minociclina12 y se ha relacionado
también la concomitancia de la ingesta de fármacos, con casos de infección por virus como Herpes 613. Se
estima que 1 de 10.000 pacientes que
reciben anticonvulsivantes desarrollaron DRESS14 (Tabla II).
La fisiopatología del DRESS aún no
ha sido bien dilucidada, pero los
medicamentos implicados en su desarrollo son metabolizados por el citocromo p450. Existe la hipótesis de
que en el proceso metabólico de estos
fármacos se generan arena óxidos,
capaces de unirse a las células, desencadenando apoptosis o una respuesta inmune secundaria. En estudios in vitro, se ha visto que los linfocitos de pacientes que desarrollaron
síndrome de hipersensibilidad no
sobreviven al ser incubados en un
medio con el medicamento en cuestión y las enzimas murina microsomales hepáticas, responsables de su
metabolismo.15
Los anticonvulsivantes y otros medicamentos poseen estructuras similares
parahidroxiladas, y su detoxificación
se realiza en parte por las epóxido
hidrolasas. La toxicidad se inicia por
enlaces covalentes de los metabolitos
reactivos (arena óxidos) a las macromoléculas celulares.
El mecanismo completo de toxicidad no está totalmente aclarado.16 Sin
embargo se deben tener en cuenta
otros factores como el trasfondo genético, la localización geográfica por la
disponibilidad por áreas de determinados fármacos.
Nuevos medicamentos están ampliando el espectro de estas reacciones, debido a que cada una tiene el
potencial de causar una o varias reacciones adversas cutáneas, y conforme
se vaya ampliando su uso, también es
de esperar que la etiología del DRESS
por medicamentos ascienda.17
Existe una alta prevalencia de erupción secundaria a drogas en pacientes con infección por virus, aunque su
mecanismo aún no es bien conocido.
Se menciona que las infecciones virales pueden cambiar el metabolismo de
los medicamentos o actuar como
señal de alarma activando la respuesta inmune del huésped Los virus implicados son virus herpes tipo 6, Epstein
Barr, citomegalovirus, y VIH.18,19.
Se considera que la alteración de la
inmunidad celular en pacientes infectados por VIH provocaría una mayor
susceptibilidad a los síndromes de
hipersensibilidad inducidos por fármacos como abacavir, efavirenz, zidovudina, didanosina, zalcitabina, delavirdina, nevirapina y amprenavir. 20
Se fortalecen los argumentos en los
que se asocia la presencia de infecciones virales a reacción a medica-
Medicamentos más frecuentemente reportados como causas de DRESS
abacavir
dapsona
nevirepina
AINES
diltiazem
oxicam
alopurinol
fenobarbital
sales de oro
atenolol
fenitoína
sulfasalazina
azatioprina
isoniacida
sulfonamidas
captopril
lamotrigina
trimetoprima
carbamazepina
mexiletina
clomipramina
minociclina
Tabla II
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EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS
mentos, pero en nuestro paciente se
ha descartado por serología cualquier
infección viral.
Hallazgos indicadores de reacción severa a fármacos
1. Manifestaciones clínicas:
Cutáneas: Rash, eritema confluente, púrpura palpable, necrosis cutánea, erosiones mucosas, ampollas, edema en rostro.
La piel es un órgano que contiene
isotipos del citocromo p450, además
de ser un órgano inmunológicamente
activo por la presencia de células de
Langerhans, lo que la hace susceptible
a reacciones secundarias a medicamentos.
Generales: Fiebre, linfadenopatías, artralgias o artritis, disnea, taquicardia, hipotensión, dificultad respiratoria.
2. Hallazgos de laboratorio:
Eosinofilia, linfocitosis con linfocitos atípicos, alteraciones en el
hepatograma.
Se sugiere además la implicación
de mecanismos de hipersensibilidad
celular o de tipo IV mediada por linfocitos T.16
Las reacciones cruzadas son comunes entre los 3 anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenitoina y
fenobarbital). Los pacientes que hicieron alguna reacción medicamentosa
y/o DRESS deben evitar el consumo
de cualquiera de ellos por el alto riesgo a realizar una nueva reacción de
hipersensibilidad, asimismo los familiares en primera línea deben ser alertados del riesgo elevado que tienen de
desarrollar reacciones de hipersensibilidad a los mismos medicamentos.14
Se han comunicado casos de pacientes que desarrollaron neosensibilización a diferentes fármacos que habían tomado durante un episodio previo de DRESS por anticonvulsivantes,
debido al parecer al estado inmunosupresor transitorio presente en este
síndrome, con respuesta masiva e
inespecífica del sistema inmune.21
Si se sospecha una reacción a drogas se debe estar alerta ante la presencia de algunos signos, síntomas y
datos de laboratorio que indiquen la
posibilidad de un cuadro severo que
implique suspender el fármaco8 (Tabla
III).
308
Tabla III
El tratamiento más efectivo de esta
patología es la suspensión del fármaco desencadenante, el soporte sistémico (adecuado suministro de oxígeno,
hidratación, compensación hemodinámica, entre otros), así como el inicio de terapia con corticoides12.
La dosis recomendada de esteroides
varía de 0,5 a 1mg/kg. Este tratamiento mejora rápidamente los síntomas y los parámetros alterados de
laboratorio, pero su impacto a largo
plazo en el curso de la enfermedad no
es conocido.
Se han descripto cuadros de aparicion de nuevo rash y hepatitis cuando
se disminuyen las dosis de corticoides.
Hasta tener nuevos estudios y evidencia que soporte el empleo de corticoides, se recomienda su uso sistémico
cuando existe compromiso visceral
como neumonitis o nefritis.2 Puede que
el efecto beneficioso de los glucocorticoides se deba a la inhibición de la
IL5 en el proceso de acumulación de
eosinófilos, como se ha demostrado en
el síndrome hipereosinofílico22,23.
Otras posibilidades son: ciclosporina, inmunoglobulina humana, talido-
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mida, interferón y n-acetilcisteína,
que ha sido empleada para la detoxificación de múltiples medicamentos.12
En nuestro paciente se obtuvo una
evolución favorable con la suspensión
de los fármacos implicados más la
corticoterapia inmediata y las medidas de sostén.
CONCLUSIONES
El
síndrome DRESS es una entidad
poco frecuente caracterizada por
manifestaciones en piel que se acompañan de un compromiso sistémico
multiorgánico importante que se debe
sospechar en pacientes que reciben
medicamentos que pueden desencadenarlo, y con sintomatología que
orienta a su diagnóstico.
Este síndrome puede comprometer
la vida del paciente, siendo de gran
importancia su diagnóstico y tratamiento precoz para evitar un desenlace fatal. De ahí el rol que desempeñan los dermatólogos en la sospecha
clínica de esta entidad y el manejo
multidisciplinario de cada caso. ‰
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