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SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A LA DAPSONA (DHS).
M. Evangelista*, D.B. Prada*, J.C. Piola*, R. Tomasini**
Introducción
Las sulfonas, especialmente la dapsona (4,4’ diaminodifenilsulfona),
son las drogas más usadas para el tratamiento de la enfermedad de Hansen (1).
Una de las reacciones idiosincráticas descriptas durante la terapia con dapsona
es un síndrome de hipersensibilidad multiorgánica llamado síndrome de
hipersensibilidad a la dapsona (DHS), de baja incidencia (2).
El objetivo de este trabajo es presentar un paciente de 63 años quien
desarrolla un DHS, con evolución letal, y considerar la necesidad de prever la
posibilidad de esta patología en todo paciente con lepra tratado con dapsona.
Caso reportado
Paciente masculino de 63 años de edad, con cuadro de máculas
eritematosas generalizadas en cara, tronco, miembros superiores e inferiores e
hipoestesia en ambos pies de 3 meses de evolución , clínicamente compatible
con Enfermedad de Hansen, forma L. confirmado por Anatomía Patológica . El
paciente no muestra en ese momento alteración orgánica sistémica, la función
hepática y renal están dentro de parámetros normales y presenta eosinofilia del
11%.
*Servicio de Toxicología del Sanatorio de Niños, Alvear 858 PB “A”, Rosario,
Argentina. . E-mail: [email protected]
** Servicio de Dermatología. Hospital Carrasco. Rosario
1
Comienza con el esquema recomendado por la OMS para lepra
multibacilar, 100 mg de dapsona y 50 mg de clofacimina por día, con una toma
mensual supervisada de 100 mg de dapsona, 300 mg de clofacimina y 600 mg
de rifampicina.
Cuatro semanas después de iniciado el tratamiento presenta erupción
pápuloeritematosa generalizada, más intensa en cara y cuello, con prurito y
fiebre. Se interrumpe el tratamiento para lepra y se prescribe 40 mg/día de
prednisona. El prurito no mejora y aparece una descamación cutánea
generalizada, con agravamiento del estado general, hiporexia no selectiva y
debilidad muscular lo que determina la internación a los 14 días de iniciada la
corticoterapia. Al ingreso (1er día de internación) presenta, pérdida de peso (8
kg en el último mes), disnea de reposo, mareos y visión borrosa. También
refiere hipocolia y coluria. El exámen físico muestra un paciente vigil, ubicado
en tiempo y espacio que impresiona moderadamente enfermo. Se encuentra
febril, con una palidez generalizada , y las lesiones cutáneas antes
mencionadas. Conjuntivas pálidas y escleras subictéricas, retardo del relleno
ungueal. Presencia de soplo sistólico 3/6 polifocal y hepatomegalia.
El laboratorio de ingreso presenta
•
Hemograma: hematocrito 18% y hemoglobina: 6.1gr%. Recuento de
glóbulos blancos: 3.800 por mm3 con una linfocitosis del 42%.
•
Test de Coombs negativo.
•
Hepatograma: ASAT de 174 mU/ml (Valor de referencia-VR- 12-46
mU/ml), ALAT 680 mU/ml (VR: 3-50 mU/ml), bilirrubina de 6.2% mg%
2
(VR: 1.2 mg%), a predominio directa 4.2 mg% (VR: 0.2 mg%). Fosfatasa
alcalina : 881 mUI/ml (VR: hasta 240 mUI/ml), GGT de 177 UI/ml (VR:
11-50 UI/ml.
•
Uremia de 88mg% (VR:10-50mg%).
Se suspende la administración de prednisona al no percibirse respuesta
satisfactoria (tiempo total de administración: 14 días). Se solicita interconsulta
con Toxicología donde se sugiere el diagnóstico de DHS. Dermatología indica
tratamiento con vaselina, lanolina y corticoides locales. La anemia determina la
necesidad de una transfusión de glóbulos rojos al inicio de la internación. El
hemocultivo de ingreso da positivo para estaphilococo aureus meticilino
resistente por lo que comienza tratamiento con vancomicina.
A la semana de internado el paciente continúa febril y desmejorado, con
evolución desfavorable. En el laboratorio la anemia continúa: Hematocrito:
23.8%, Hemoglobina: 7.8%. La linfocitosis aumenta a 61%. El daño hepático
tanto hepatocelular como colestático, muestra ASAT de 182 mU/ml, la ALAT
es de 325 UI/ml, bilirrubina 8.4 mg% (directa 7.1 mg%), fosfatasa alcalina de
1.138 mUI/ml. La uremia continúa con cifras de 61%.
En el 9º día de internación el paciente pasa a Unidad de Terapia Intensiva.
Posteriormente presenta un síndrome séptico (secundario a endocarditis
infecciosa) falleciendo el día 44 de su internación.
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Discusión
Las sulfonas, especialmente la dapsona, son las drogas más utilizadas
para el tratamiento de la Enfermedad de Hansen (1). La terapia con dapsona
puede provocar reacciones adversas, siendo la más frecuente la hemólisis (2).
Durante la terapia con dapsona puede aparecer un síndrome de
hipersensibilidad multiorgánica llamado DHS, de baja incidencia (3). El DHS
descrito por primera vez en los años 50 es una reacción idiosincrática, es decir
una respuesta atípica de un enfermo a un medicamento que habitualmente no se
produce al administrarlo a la mayoría de las personas (4, 5). Las respuestas de
idiosincrasia suelen ser ocasionadas por diferencias genéticas en el
metabolismo del fármaco o por mecanismos inmunitarios, incluyendo las
reacciones alérgicas (5).
El DHS se observa aproximadamente en el 5% de los pacientes
medicados con dapsona. Aparece luego de la 5ª o 6ª semana desde el inicio de
la terapia, aunque puede comenzar más tempranamente (6, 7). Puede incluir
rash papular o exfoliativo, fiebre, malestar general con debilidad, seguido luego
de ictericia con necrosis hepática, hepatitis, dolor epigástrico e hipogástrico,
linfoadenopatías , hepatoesplenomegalia, metahemoglobinemia, anemia
hemolítica y monocitosis ( 8). Las personas con déficit nutricionales tendrían
mayor tendencia a desarrollar este síndrome (8, 9). Con la introducción del uso
asociado de drogas para el tratamiento de lepra, especialmente rifampicina y
dapsona, la aparición de DHS ha sido más frecuente (9). La visión borrosa, si
4
bien no forma parte del DHS se describe como efecto adverso de la dapsona
(10).
Además del cuadro dermatológico inicial, la evolución clínica del
paciente reportado con hepatomegalia, alteraciones de hepatograma, anemia y
monocitosis nos orientó al diagnóstico de DHS. No se percibió cianosis cutánea
y no se midió metahemoglobinemia.
La patogénesis de este síndrome de hipersensibilidad no está bien
establecida (11). Se conoce que el metabolismo oxidativo de las sulfonas a
través de la citocromo P450 produce un metabolito reactivo, tóxico para los
linfocitos (12). Las diferencias metabólicas en la producción y detoxificación
de estos metabolitos son un factor importante en las reacciones de
hipersensibilidad producidas por las sulfonas (13). Estas diferencias
metabólicas muestran variaciones entre la población en general e incluirían
factores genético o medioambientales. Un incremento en la producción de
metabolitos tóxicos estaría influenciada por un aumento de la actividad en los
sistemas enzimáticos de la citocromo P450 (de origen genético), así como
sustancias químicas que inducen este sistema como el hábito de fumar (14). Un
incremento en la edad, la disminución de la actividad de la citocromo p450 y
enfermedades hepáticas preexistentes (ejemplo cirrosis), disminuyen la
formación de metabolitos tóxicos (4, 15, 16) . Una disminución en la
detoxificación de metabolitos tóxicos pueden estar influenciadas por la
disminución genética del glutatión, por ejemplo deficiencia genética de
glutatión sintetasa (4). Antes de iniciar tratamiento con dapsona es necesario
5
verificar las concentraciones de Glucosa-6-fosfato-Dehidrogenasa (G6PD)
porque el metabolito tóxico formado mediante la hidroxilación, dapsona
hidroxilamina, disminuye el glutatión dentro de las células con deficiencia de
G6PD (17-18). Lamentablemente en este paciente no se pudo realizar esa
medición debido a que al ingreso de la internación recibió transfusión de sangre
entera.
La mayoría de los pacientes mejoran con la interrupción del fármaco,
pero se menciona una mortalidad del 11% . La causa atribuida de muerte en el
paciente reportado es una complicación séptica, aunque no resulta fácil valorar
la influencia del DHS en esa evolución letal. Corticoides y antihistamínicos han
sido usados para el tratamiento de este síndrome. (8). Debido a su alta unión a
las proteínas y a su circulación enterohepática, la dapsona persiste en el
organismo durante más de 35 días. Por ésta razón, el régimen con prednisona
debería administrarse por más de 1 mes, con control exhaustivo de la función
de los órganos afectados para evitar recurrencias ( 4). En el caso reportado, el
tiempo de corticoterapia fue menor al recomendado.
Una forma de disminuir la incidencia de DHS es iniciar el tratamiento
con dapsona con dosis bajas e ir incrementando gradualmente la misma, en 1 a
2 meses, hasta llegar a las dosis recomendadas (100 mg día) (10, 19). El
paciente reportado comienza el tratamiento con una dosis diaria de dapsona de
100 mg.
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Conclusión
El DHS es una complicación infrecuente en el tratamiento con
dapsona. Es recomendable mediar las concentraciones de G6PD antes de iniciar
el tratamiento con dapsona, así como también incrementar las dosis en forma
gradual hasta llegar a las recomendadas. Todo paciente con rash cutáneo
durante los dos primeros meses de tratamiento con dapsona debe ser
cuidadosamente evaluado ya que la evolución del DHS puede ser fatal.
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