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MICOSIS SISTÉMICAS
Juan Carlos Morales Ruiz
MICOSIS SISTÉMICAS
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Juan Carlos Morales Ruiz
Médico Cirujano Universidad del Rosario
Docente Universitario
Decano Facultad de Medicina U.D.C.A
Título original: Micosis Sistémicas
© 2011 Juan Carlos Morales Ruiz
© 2011 Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales
Fondo de Publicaciones: Norella Castro Rojas
Diseño y Diagramación: Juan Camilo Faciolince
Impresión: Galenius
Primera Edición
Mayo 2011
Bogotá, Colombia
Imagen Portada: Composición No 8. Kandinsky V.( 1923)
Las ideas expresadas por el autor son de su exclusiva responsabilidad y en ningún
caso corresponden o comprometen a las entidades mencionadas en el texto.
Queda prohibida la reproducción total o parcial de este libro, por cualquier
medio o procedimiento, conforme a lo dispuesto en la Ley.
Impreso y hecho en Colombia
Printed and made in Colombia
3
Micosis Sistémicas
En los últimos veinte años se ha observado un incremento significativo en la
morbimortalidad ocasionada por micosis sistémicas. Datos epidemiológicos del
sistema de salud norteamericano permiten estimar que la incidencia de este tipo
de infecciones se ha incrementado en una proporción variable entre dos y tres
veces en las últimas décadas. Las micosis sistémicas fueron la décima causa de
muerte por enfermedades infecciosas terminales en Norteamérica en 1980 (828
fallecimientos), esta cifra aumentó a 2370 en 1997, convirtiendo a este grupo de
patologías en la séptima causa de muerte por enfermedades infecciosas
terminales en la población estadounidense.1, 2
Entre los factores que se han postulado como posibles explicaciones del
fenómeno se encuentran el crecimiento sustancial de la población de pacientes
inmunodeprimidos (neoplasias hematológicas u otros tipos de cáncer, pacientes
sometidos a transplante de medula ósea o de órganos sólidos, pacientes con
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, pacientes sometidos a tratamiento
inmunosupresor), la aparición de patologías asociadas con la utilización de las
técnicas actuales de transplante y/o con el tratamiento subsecuente (rechazo del
huésped, uso de medicamentos depresores de la función inmunológica) y el uso
indiscriminado de medicamentos antimicóticos como profilaxis y/o tratamiento
empírico en pacientes de alto riesgo y/o en casos de neutropenia y fiebre
asociada.1, 2, 3, 4
Factores de Riesgo
Entre los factores que predisponen a la aparición de infecciones micóticas
sistémicas se incluyen la naturaleza y la gravedad de la enfermedad de base, el
compromiso del estado general del paciente, las deficiencias de la condición
4
inmunológica, las alteraciones del estado nutricional, la presencia de patologías
concomitantes, el uso de antibióticos y/o inmunosupresores, la aplicación de
radioterapia y la internación en la Unidad de Cuidado Intensivo.1, 4
Algunos factores que se han visto relacionados con infecciones sistémicas por
Candida spp se encuentran relacionados en la tabla 1. 1, 4, 5, 6
5
Neutropenia severa
Neoplasias hematológicas
Cirugía mayor (especialmente
gastrointestinal)
Prematurez
Edad avanzada (> 70 años)
Uso de catéteres vasculares
Uso de antibióticos de amplio espectro
Insuficiencia Renal
Colonización previa de las mucosas
Estancia prolongada en la UCI
Tabla 1. Factores de riesgo de infección sistémica por Candida spp
1, 4, 5
La aspergilosis invasiva compromete un rango más limitado de pacientes que la
candidiasis sistémica, cerca de las dos terceras partes de los casos de esta
patología se observan en individuos con enfermedades hematológicas de base
(neoplasias y otros trastornos similares) y en pacientes sometidos a transplante
alogénico de medula ósea. Otras condiciones de riesgo de adquirir aspergilosis
sistémica se encuentran incluidas en la tabla 2.4, 6
Enfermedad de rechazo al transplante
Uso de esteroides sistémicos
Neutropenia repetida o prolongada
Edad > 40 años
Transplante de órganos sólidos
SIDA
Tabla 2. Factores de riesgo de infección sistémica por Aspergillus spp
4, 6
Otras infecciones fúngicas menos frecuentes, incluyendo la criptococosis, la
esporotricosis y las micosis endémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis,
blastomicosis), se presentan en pacientes con algún tipo de disfunción de los
Linfocitos T (utilización prolongada de esteroides, neoplasias hematológicas,
transplante de órganos sólidos y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida entre
otras).
2
6
Finalmente, vale la pena mencionar que en los últimos años se ha venido
presentando un incremento de las infecciones por Fusarium, Scedosporium y
Zygomicetos. Las dos primeras se observan con mayor frecuencia en pacientes
con neoplasias hematológicas y en receptores de transplantes alogénicos de
células madre hematopoyéticas y la zigomicosis sistémica en pacientes sometidos
a terapia con esteroides o deferoxamina, en casos de cetoacidosis diabética,
insuficiencia renal y mielosupresión entre otros.4, 5
Epidemiología
Las micosis sistémicas más frecuentes son provocadas por Candida Albicans,
Aspergillus fumigatus y Cryptococcus neoformans. La incidencia anual de
infecciones ocasionadas por las diferentes especies de Candida varía entre 72 y
228 casos por millón; la de infecciones por Cryptococcus neoformans, entre 30 y
66 casos por millón y la de infecciones por especies de Aspergillus entre 12 y 34
por millón.1, 2, 4, 5, 6
Entre los agentes que han incursionado recientemente en el panorama
epidemiológico de las micosis sistémicas se incluyen otras especies de Candida y
de Aspergillus, hongos oportunistas levadura like (Trichosporon y Rhodotorula),
Zygomicetos
(Rhizopus
oryzae,
Rhizomucor,
Absidia
y
Cunninghamella),
diferentes especies de Fusarium (F. moniliforme, F. solana y F. oxysporum) y
Scedosporium.1, 4, 6
Aunque existen más de cien especies de Candida, solamente unas pocas se han
visto implicadas en la etiología de infecciones clínicas en el ser humano. Entre el
95% y el 97% de los casos de micosis sistémicas son causadas por cinco especies:
C. albicans (90% o más de las infecciones mucosas y 50% a 70% de los episodios de
candidemia); C. glabrata (4% a 6% en América latina a 22% en Estados Unidos); C.
parapsilosis (12% en Europa, 17% en Asia y la región del Pacífico y 14% a 20% en
América Latina); C. tropicalis (7% en Estados Unidos, 20% en América Latina) y C.
krusei (2% en promedio).1, 2, 4, 5
El porcentaje restante de las infecciones sistémicas por Candida es causado por
una docena de especies del hongo, destacándose C. lusitaniae, C. guilliermondii
y C. rugosa. Cabe anotar que a pesar de la baja frecuencia de infección por tales
especies, se han detectado cepas responsables de infección nosocomial que
exhiben resistencia innata o adquirida frente a la mayor parte de los antifúngicos
disponibles.4
La exposición a Aspergillus puede causar reacciones alérgicas simples o severas
en pacientes previamente sensibilizados, enfermedad pulmonar invasiva y/o
aspergilosis sistémica en individuos inmunosuprimidos. Cerca de diecinueve
especies de Aspergillus han sido documentadas como causa de infección en el ser
humano.1, 4, 6, 7, 8
La mayor parte de los casos de micosis sistémica por este hongo, surgen como
resultado de la contaminación con Aspergillus fumigatus,
Aspergillus flavus,
Aspergillus niger y Aspergillus terreus, siendo las dos primeras especies las que
se relacionan más frecuentemente con el compromiso sistémico del paciente.1, 4,
6, 7, 8
Cryptococcus neoformans puede ser clasificado en dos variedades y cuatro
serotipos: la variedad neoformans (serotipos A y D), que se encuentra
diseminada alrededor del mundo y es responsable de la mayor parte de las
7
infecciones ocurridas en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
y en pacientes sometidos a transplante renal o pulmonar; y la variedad gattii
(serotipos A y C), confinada a algunas regiones del trópico y responsable de la
aparición de cuadros de meningoencefalitis subaguda y menos comúnmente de la
formación de abscesos cerebrales.
6, 7
Diagnóstico
8
Entre los métodos utilizados para el diagnóstico de las infecciones micóticas
invasoras en pacientes con alteraciones de la función inmunológica se encuentran
el examen directo al microscopio, el cultivo de tejidos o especimenes infectados,
el uso de pruebas serológicas específicas y la aplicación de técnicas bioquímicas
y de biología molecular. Los más utilizados para el diagnóstico son:
Tipo de Infección
Candidiasis sistémica 4, 5
Aspergilosis 4, 5, 9
Criptococosis
Otros hongos
4, 5
Métodos diagnósticos
Sospecha clínica, visualización directa
y cultivo a partir de especimenes,
tejidos, secreciones o dispositivos
infectados
Tomografía axial computarizada de
alta resolución (aspergilosis pulmonar),
cultivo de esputo, lavado bronquial,
biopsia, prueba de Galactomannan.
Examen del Líquido Cefalorraquídeo,
test de aglutinación para el antígeno
capsular, cultivo de secreciones o
tejidos.
Visualización directa y cultivo a partir
de secreciones, tejidos o dispositivos
contaminados. Pruebas serológicas
específicas (Histoplasmosis y otras)
Tabla 3. Diagnóstico de las micosis más frecuentes
4, 5
En conclusión, vale la pena mencionar que a pesar de la introducción de
novedosas técnicas de diagnóstico, la confirmación oportuna de la existencia de
una infección micótica sistémica en pacientes con trastornos de la función
inmunológica es un proceso de gran complejidad como consecuencia de la falta
de especificidad del cuadro clínico, de la posibilidad de confusión con
infecciones bacterianas y/o virales en las fases iniciales de la enfermedad y las
dificultades técnicas para el aislamiento del agente causal y para la
diferenciación entre las diferentes clases y especies responsables de la
colonización micótica. 10
9
Tratamiento
En términos generales, el tratamiento de las micosis sistémicas en pacientes con
algún trastorno de la función inmunológica debe estar fundamentado en los
siguientes referentes:
2
Inicio temprano con un régimen terapéutico agresivo orientado al control
primario de la infección.
Control de los factores de riesgo modificables v.g. reducción de esteroides,
disminución de otros inmunosupresores cuando sea posible.
Incremento de la intensidad de la terapia antimicótica durante los períodos de
inmunosupresión máxima.
Tratamiento prolongado de la infección, de acuerdo con la respuesta individual
al mismo.
Aplicación de medidas coadyuvantes al tratamiento farmacológico v.g.
debridamiento de tejidos necróticos en áreas de infección localizada (abscesos,
secuestro pulmonar), retiro de catéteres u otros dispositivos fuente de infección
Administración de factor estimulador de colonias de granulocitos y/o de
inmunoglobulinas específicas.
Transfusión sanguínea en casos especiales y/o en pacientes refractarios al
tratamiento antifúngico
Utilización de antifúngicos de investigación con actividad preclínica demostrada
en casos en que no haya una respuesta rápida al esquema terapéutico elegido.
Opciones Terapéuticas
De acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas
(IDSA), el tratamiento de la candidiasis sistémica debe incluir control de los
factores de riesgo (mejoramiento del estado nutricional, refuerzo inmunológico,
estabilización del cuadro de base), remoción del (los) foco (s) de infección
primaria (catéteres, sondas y otros dispositivos invasivos) y administración de
agentes antimicóticos específicos durante períodos prolongados de tiempo. Los
fármacos utilizados en la actualidad para el tratamiento de las micosis sistémicas
pueden ser clasificados en tres grupos: Amfotericina B y sus derivados lipídicos,
10
triazoles y equinocandinas. 2, 11
La amfotericina B fue la piedra angular del tratamiento de las micosis sistémicas
en los pacientes inmunosuprimidos durante varias décadas, no obstante, dada la
gran toxicidad del fármaco existía una gran preocupación por la relación costo
beneficio de su utilización. Las formulaciones lipídicas de amfotericina B
mejoran la acción del medicamento y reducen los efectos adversos de la
sustancia gracias a la mayor concentración del mismo en los órganos del sistema
reticuloendotelial.
2, 12
El espectro de acción de las preparaciones lipídicas (liposomal, complejo lipídico
y dispersión coloidal) es al menos equivalente al de amfotericina B e incluye la
mayor parte de las especies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus, zygomicetos
y
otros
hongos
responsables
de
micosis
sistémicas
en
pacientes
inmunosuprimidos.2, 12
Los triazoles representan una buena alternativa de tratamiento en pacientes
inmunosuprimidos con micosis sistémicas en los que existen contraindicaciones
para la administración de amfotericina B y/o sus derivados lipídicos o en los
casos en que se presentan fallas terapéuticas. A continuación se presentan los
principales agentes farmacológicos del grupo y su espectro de acción
antimicótica.2
Agente
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Espectro
Limitado a la mayor parte de las
especies de Candida. No tiene
actividad contra Aspergillus spp
Semejante a Fluconazol respecto a
Candida spp. Cobertura adecuada de
Aspergillus spp
Amplio espectro: Candida, Aspergillus,
Fusarium, hongos hialinos.
Amplio espectro: Candida, Aspergillus,
Fusarium, hongos hialinos,
Zygomicetos spp
Las equinocandinas, una nueva clase de antimicóticos derivados de ciertos tipos
de hongos, exhiben un espectro de acción que incluye diversas especies de
Candida, Aspergillus spp e Histoplasma spp pero cuya cobertura es limitada o
nula en casos d infección por Zygomicetos spp, Fusarium spp, Cryptococcus
neoformans y hongos dematiáceos.2
Referencias
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threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 – S6.
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Hospital Infection. 2003; (53): 243 – 58.
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International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S1 – S2.
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Clinical Infectious Diseases. 2005;(41): 1455 – 60.
11
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Otras infecciones fúngicas. Peculiaridades de las infecciones fúngicas en
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9. Conolly P, Durkin M, LeMonte A, Witt III J, Hacket E, Egan L, Wheat J. Rapid
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10. Ascioglu S, de Pauw B, Méis J. Prophylaxis and treatment of fungal infections
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Antimicrobial Agents. 2000;(15): 159 – 168.
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Guidelines for treatment of Candidiasis. Clinical Infectious Diseases. 2004; 38:
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12. Chandrasekar P. Selection Criteria for antifungals: the right patients and the
right reasons. Intrenational Journal of Antimicrobial Agents. 2006;( 27S): S17 –
S20.
12
Candidiasis
El término candidiasis agrupa una amplia variedad de infecciones ocasionadas por
las diferentes especies de Candida. Clínicamente, las candididasis pueden
clasificarse en cutáneas, mucocutáneas e invasivas. Entre los cuadros que se
observan con mayor frecuencia en los pacientes inmunosuprimidos se incluyen
candidiasis mucocutánea, candidiasis hematógena, candidiasis diseminada,
endocarditis, meningitis, endoftalmitis y otros cuadros patológicos que se
extienden a órganos profundos.1
La Candida es una levadura unicelular pequeña (4 a 6 micras), de forma ovoide,
que se reproduce por gemación. En los preparados de Candida spp en fresco se
observan levaduras en proceso de gemación, hifas y pseudohifas, que permiten
una identificación clara del agente infeccioso en la mayor parte de los medios de
cultivo, en los cuales es posible identificar macroscópicamente, colonias de
aspecto cremoso y color blanquecino en presencia de cualquiera de las especies
del hongo.1
Las candidiasis mucocutáneas e invasivas han experimentado un incremento muy
importante en el panorama epidemiológico mundial desde la década del noventa
como resultado del incremento de la aplicación de la tecnología al cuidado de la
salud y de la aparición de enfermedades que afectan el sistema inmunitario del
individuo,
desde
esa
perspectiva
son
consideradas
por
algunos
como
enfermedades relacionadas con el progreso de la humanidad y con el nuevo
ordenamiento de la sociedad moderna.1, 2
Candida spp es la cuarta causa etiológica de infección sistémica de origen
nosocomial en los países desarrollados y la causa más común de infecciones
fúngicas invasoras en los Estados Unidos de América. Más de la mitad de los casos
de candidiasis tienen lugar en la Unidad de Cuidados Intensivos y virtualmente en
13
todos los pacientes afectados por esta patología es posible identificar uno o más
factores de riesgo de infección oportunista.
De acuerdo con el Boletín Epidemiológico del Sistema en Salud Pública de la
Secretaría de Salud de Bogotá (2006), la candidiasis (Candida spp, Candida
albicans,
Candida
tropicalis)
representó
el
5%
de
las
infecciones
intrahospitalarias en los servicios de adultos, siendo la primera causa de
infección micótica intrahospitalaria seguida de Aspergillus spp con una
proporción del 0.1% del total de casos estudiados.
Los principales factores de riesgo de candidiasis en pacientes inmunosuprimidos
se encuentran resumidos en la Tabla 1:
Adultos
Estancia prolongada en la UCI
Falla Renal
Hemodiálisis
Uso de antibióticos de amplio espectro
Uso de catéteres de PVC
Nutrición Parenteral
Uso de inmunosupresores
SIDA
Cáncer y quimioterapia
Pancreatitis severa
Cirugía
Transplante
Colonización por Candida en varios sitios del
organismo
1, 2, 3
Población Infantil
Además de las consideraciones hechas para
adultos:
Prematurez
Bajo APGAR al nacer
Malformaciones congénitas
Tabla 1. Factores de riesgo de candidiasis en inmunosupresión
La mayor prevalencia de los diferentes cuadros de candidiasis en los últimos años
ha sido explicada a partir del uso indiscriminado de antibióticos de amplio
espectro en la práctica clínica cotidiana, de la alteración de las barreras
naturales del organismo humano por el uso frecuente de dispositivos tecnológicos
14
para la conservación de la salud y del aumento del número de pacientes con
deficiencias del sistema inmune.1, 2, 3, 4
El tiempo de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos es el indicador más
sensible del riesgo de infección por Candida. De acuerdo con la mayoría de los
estudios, el pico máximo de incidencia de candidiasis invasiva se encuentra
alrededor del décimo día de internación en dicho servicio. Los tipos aislados con
mayor frecuencia en pacientes con candidiasis invasiva son (Tabla 2):1, 2
Organismo
Adultos
Niños
C. albicans
44% - 71%
49% - 63%
C. Glabrata
9% - 24%
0% - 7%
C. Parapsilosis
8% - 13%
19% - 45%
C. tropicalis
7% - 19%
0% - 8%
C. krusei
0% - 2%
0% - 1%
Otras especies
<1
<1
Tabla 2. Frecuencia de candidiasis por cepas
La tasa de mortalidad atribuida a candidiasis invasivas es de 49%, valor
equivalente al calculado una década antes, a pesar de la disponibilidad de
nuevos agentes antifúngicos. Este hecho parece estar relacionado con las
condiciones ambientales en que se produce el contacto, con el estado inmune
del huésped, con las características del hongo y con las dificultades existentes
para un diagnóstico precoz.1, 2
La selección del esquema terapéutico se basa en la identificación del agente
causal y en el conocimiento del perfil de respuesta frente a los antimicóticos
disponibles. Los patrones de susceptibilidad y resistencia han sido establecidos a
partir del comportamiento del hongo frente a los agentes antimicóticos
habituales (la resistencia se define como una concentración inhibitoria mínima
15
mayor de 64 microgramos/ml para fluconazol, mayor o igual a un microgramo/ml
para itraconazol y voriconazol y mayor o igual a 32 microgramos/ml para
flucitosina.1, 2, 3, 4
Especie
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Equinocandinas
Flucitosina
Amfotericina
C. albicans
S
S
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
S
C. parapsilos
S
S
S
S
S
S
S DD a R
S DD a R
S
S
S
SaI
C. krusei
R
S DD a R
S
S
IaR
SaI
C. lusitaniae
S
S
S
S
S
S aR
C. glabrata
Tabla 3. Patrón de sensibilidad de Candida spp1, 4
La prueba de sensibilidad es más útil en los pacientes en que se sospecha
infección por especies de Candida diferentes de albicans. En los casos en que
existe el antecedente de tratamiento con azoles se debe considerar la posibilidad
de resistencia a pesar que los puntos de quiebre para las diferentes especies sean
positivos.1, 4
Opciones Terapéuticas
Entre las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de la candidiasis
se encuentran la amfotericina B, los derivados azólicos, la caspofungina y la
flucitosina.1, 2, 3, 4, 5, 6
La amfotericina B es un antimicótico de amplio espectro que ejerce su acción
mediante el aumento de la permeabilidad celular y la generación de un daño
oxidativo irreversible. El espectro de la sustancia incluye la mayoría de las
especies de Candida (albicans, parapsilosis, glabrata, tropicalis y krusei). El
desarrollo de resistencia es poco frecuente y se encuentra limitado a algunas
16
cepas aisladas de C. lusitaniae, C. glabrata y C. guilliermondi que son capaces
de reducir la síntesis de ergosterol en la membrana celular evitando la
interacción con amfotericina. En algunos casos de exposición previa a fluconazol
se ha detectado una disminución significativa de la sensibilidad de C. albicans a
amfotericina B.1, 4, 5
Los derivados azólicos (fluconazol, itraconazol, voriconazol) ejercen su acción
antimicótica gracias a la inhibición de la enzima lanosterol 14 alfa demetilasa,
hecho que impide la transformación de lanosterol a ergosterol alterando la
permeabilidad de la membrana y dando lugar a la inhibición del crecimiento o a
la muerte celular. La resistencia frente a alguno de los miembros del grupo
puede presentarse en forma cruzada aunque no es universal, no obstante, las
cepas que no responden al tratamiento con fluconazol tienen concentraciones
inhibitorias mínimas elevadas.1, 4, 5
El fluconazol es el antimicótico de elección en el tratamiento de las candidiasis
invasivas, a excepción de C. krusei, en pacientes que no han recibido
tratamiento previo con derivados azólicos. En los últimos años se ha reportado la
aparición de resistencia por parte de algunas cepas de C. albicans y C. glabrata
como consecuencia del uso indiscriminado de la sustancia en la práctica clínica
cotidiana.1, 4, 5
Itraconazol está indicado en el tratamiento antimicótico empírico del paciente
con neutropenia y fiebre persistente y en la profilaxis de la candidemia en
pacientes con alteraciones del sistema inmune o factores de riesgo de micosis
invasivas. Por su parte, Voriconazol, el primero de una nueva generación de
triazoles, está indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva severa
resistente a otras opciones terapéuticas.1, 4, 5, 6
17
La actividad in vitro contra Candida spp de los azoles en fase de desarrollo
(posaconazol, ravuconazol) ha demostrado ser adecuada en los estudios
realizados. Los datos disponibles en relación con posaconazol evidencian un
comportamiento
favorable en casos de
candidiasis invasiva, candidiasis
orofaríngea y candidiasis esofágica en pacientes inmunosuprimidos. Estudios
aleatorizados fase II con Revuconazol sugieren que la eficacia clínica del
medicamento es comparable a fluconazol en pacientes con candidiasis esofágica
resistente a los derivados azólicos.1, 4
La caspofungina, un antimicótico que actúa por inhibición no competitiva de la
síntesis de 1,3 beta glucan, componente esencial de pared celular de una gran
variedad de hongos y mohos, tiene efecto fungicida contra todas las especies de
Candida. Estudios llevados a cabo frente a amfotericina B en pacientes con
candidiasis invasiva han demostrado un nivel de eficacia equivalente con un
mejor perfil de seguridad.1, 4
Finalmente, la flucitosina, un análogo fluorinado de la citosina que actúa por
inhibición de la síntesis del DNA micótico, tiene un espectro de acción limitado
frente a las diferentes especies de Candida. El uso combinado con amfotericina B
le confiere un mayor poder antimicótico y minimiza la probabilidad de
resistencia. La resistencia primaria es poco común, excepto para C. krusei, la
resistencia secundaria se desarrolla rápidamente por todas las otras variedades
del hongo cuando se utiliza como monoterapia.1, 4
Candidiasis hematógena / Candidemia
El tratamiento está enfocado a resolver el cuadro infeccioso, esterilizar el
torrente sanguíneo y los sitios evidentes de infección y erradicar el agente de los
sitios ocultos de diseminación hematógena. Las alternativas terapéuticas para
este tipo de micosis invasiva dependen de la edad, la condición individual y las
18
patologías
concomitantes.
A
continuación
se
presentan
las
alternativas
terapéuticas disponibles para el manejo de la candidiasis sistémica en los
diferentes grupos de pacientes.1, 4
Condición clínica
Primera Elección
Candidemia en
adultos no
neutropénicos
Fluconazol,
Amfotericina B o
Caspofungina
Candidemia en
niños
Fluconazol,
Amfotericina B
Candidemia en
neonatos
Candidemia en
neutropenia
Tratamiento alterno
Igual
Caspofungina
Fluconazol,
Amfotericina B
Caspofungina
Amfotericina B,
amfotericina B con
lípidos
Fluconazol
Duración
Hasta 14 días después
del último cultivo
positivo
14 a 21 días después
de la resolución del
cuadro con cultivo
negativo.
14 a 21 días después
de la resolución del
cuadro con cultivo
negativo.
14 a 21 días después
de la resolución del
cuadro con cultivo
negativo.
Tabla 4. Esquemas terapéuticos en candidiasis invasiva
Los indicadores de resolución incluyen la erradicación del hongo del sitio de
infección, la mejoría del cuadro clínico y la ausencia de complicaciones en otros
sistemas. La evidencia clínica disponible permite afirmar que la eficacia clínica
del tratamiento de la candidiasis sistémica en pacientes no neutropénicos es
equivalente entre fluconazol, amfotericina B y caspofungina.1, 4
El efecto nefrotóxico de amfotericina B constituye una limitación importante un
para su utilización en pacientes en estado crítico. Caspofungina exhibe un buen
perfil de seguridad y una respuesta clínica ligeramente superior a amfotericina B
en el tratamiento de la candidiasis invasiva. No existe evidencia significativa de
que la combinación fluconazol – caspofungina sea superior a fluconazol en forma
aislada para el tratamiento de la candidiasis sistémica dada la falta de
19
homogeneidad respecto a la severidad del padecimiento en los grupos objeto de
estudio.1, 4
El manejo del paciente debe incluir el retiro de
dispositivos invasivos, especialmente catéteres de
Presión venosa central.
Los elementos para la selección de la primera
opción de tratamiento incluyen el estado clínico del
paciente, la severidad del cuadro, el conocimiento
del médico acerca del perfil de sensibilidad y las
características específicas de estos agentes.
El inicio de la terapia debe llevarse a cabo en forma
temprana, el perfil general de sensibilidad puede
ser útil para la elección del esquema inicial de
tratamiento.
En términos generales, la duración del tratamiento
debe prolongarse hasta dos semanas después de la
desaparición de las manifestaciones clínicas del
cuadro y de la obtención de cultivos negativos en
sangre.
La aparición de picos febriles y/o la persistencia de
los síntomas sugiere la existencia de un foco
infeccioso primario v.g. catéter u otro dispositivo
invasivo.
Tabla 5. Puntos clave en el tratamiento de la candidemia
Tratamiento empírico del paciente neutropénico febril con sospecha de
candidiasis diseminada
De acuerdo con las guías de la IDSA, la terapia antifúngica empírica está indicada
en pacientes neutropénicos con fiebre persistente de origen desconocido que han
recibido entre 4 y 7 días de terapia antibacteriana apropiada. Estudios clínicos
prospectivos, aleatorizados, llevados a cabo en estos pacientes han demostrado
que los pacientes neutropénicos con fiebre persistente que han recibido
tratamiento con antibióticos de amplio espectro tienen un riesgo cercano al 20%
de desarrollar una infección fúngica invasora sobreagregada.4
20
El tratamiento empírico está orientado a controlar las infecciones ocultas
producidas por mohos y levaduras y a prevenir la aparición de micosis invasoras
en pacientes de alto riesgo. Hasta hace poco tiempo, amfotericina B era
considerada la única opción terapéutica en este tipo de pacientes, sin embargo,
estudios
recientes
han
demostrado
que
itraconazol
tiene
un
espectro
antimicótico adecuado, un perfil de actividad equivalente y un menor índice de
efectos adversos que esta sustancia.4
Candidiasis mucocutánea
El tubo digestivo es la principal puerta de entrada de Candida spp en pacientes
neutropénicos, este hecho está determinado por las alteraciones que se producen
en la mucosa del mismo durante los episodios de neutropenia. Según las guías de
la IDSA, los azoles orales (ketoconazol, fluconazol e itraconazol) y los
antimicóticos poliénicos, aplicados en forma tópica, suelen ser eficaces en el
tratamiento de las candidiasis orofaríngea.4
La candidiasis esofágica no suele responder adecuadamente al tratamiento
tópico, especialmente en los pacientes con trastornos de la deglución, siendo
necesaria la utilización de azoles (fluconazol, itraconazol en solución,
voriconazol), caspofungina intravenosa y amfotericina B en suspensión, esta
última en los casos en que no hay respuesta clínica frente a otras opciones
terapéuticas. 4
Itraconazol en solución oral ha demostrado una eficacia equivalente a fluconazol
en pacientes con SIDA que se ven afectados por candidiasis orofaríngea y/o
esofágica, con la ventaja adicional de ser útil, a pesar de la resistencia cruzada
entre los azoles, en la mayor parte de los casos en que no existe una respuesta
adecuada a fluconazol. En los casos de infección recurrente o refractaria se
suelen utilizar triazoles administrados por vía oral (las dosis están determinadas
21
por la severidad del cuadro y por la tolerancia al medicamento), amfotericina B y
caspofungina por vía parenteral.4, 6
El 90% de los pacientes con candidiasis genital responde favorablemente al
tratamiento local con antimicóticos tópicos o sistémico con un curso corto de
azoles. El porcentaje restante, correspondiente a infecciones complicadas
(severas, recurrentes, producidas por especies de Candida no albicans y las que
se presentan en pacientes con otros trastornos concomitantes de tipo
metabólico, inmunológico o infeccioso) requiere el control adecuado de los
factores predisponentes y un régimen terapéutico que incluya una fase de
inducción de dos semanas con azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol) y una
fase de mantenimiento de al menos seis meses de duración.4
Otros tipos de candidiasis invasiva
Otras variantes de candidiasis invasiva incluyen candidiasis crónica diseminada
(hepatoesplénica), candidiasis del tracto respiratorio inferior (laríngea y
pulmonar), osteomielitis y artritis candidiásica, mediastinitos candidiásica,
infección candidiásica del tracto biliar, el páncreas y el peritoneo, endocarditis
candidiásica, flebitis supurativa y miocarditis.4
El tratamiento de elección para la candidiasis crónica diseminada es amfotericina
B o fluconazol. La adición de flucitosina puede ser útil en los casos de infección
refractaria. Algunos expertos recomiendan un curso inicial de una a dos semanas
con amfotericina B seguido por un curso de fluconazol hasta que se produzca la
calcificación o la resolución definitiva de las lesiones primarias, especialmente
en pacientes inmunosuprimidos o sometidos a quimioterapia continua por
malignidad. La suspensión temprana del tratamiento puede conducir a la
aparición de recurrencias.4
22
Los casos de candidiasis pulmonar y laríngea
también pueden ser tratados
exitosamente con amfotericina B o fluconazol. Estudios observacionales y series
de casos han mostrado una elevada mortalidad en presencia de infecciones por
Candida en pacientes con cáncer. Los casos de neumonía secundaria a la
diseminación hematógena de otras especies del hongo deben ser manejados de
acuerdo con las consideraciones para candidemia.4
23
Los casos de osteomielitis por Candida requieren debridamiento o drenaje
quirúrgico previo al inicio de la terapia con antimicóticos, los agentes de
elección en esta variante clínica son amfotericina B y fluconazol, iniciando con
un curso corto del primero. La aparición de mediastinitos puede darse en forma
asintomática, los tejidos obtenidos a partir del procedimiento quirúrgico deben
ser analizados para cualificar el diagnóstico y el patrón de sensibilidad del
agente infeccioso.4
El compromiso de la vesícula biliar, el páncreas y/o el peritoneo puede darse
como consecuencia del uso de dispositivos invasivos (catéteres de diálisis
peritoneal), de trauma externo o quirúrgico y/o de diseminación hematógena a
partir de focos a distancia. La remoción del foco infeccioso y la restauración de
la funcionalidad del árbol biliar deben ser llevadas a cabo en forma conjunta con
la administración de amfotericina B o fluconazol. La duración del tratamiento
varía entre dos y tres semanas estando definida en últimas por la evolución del
paciente.4
Referencias
1. Pappas P. Invasive Candidiasis. Infect Dis Clin N Am. 2006; 20: 485 – 506.
2. Fridkin S. The changing face of fungal infections in Health Care Settings.
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3. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new
threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 – S6.
4. Pappas P, Rex J, Sobel J, Filler S,
Dismukes W, Walsh T, Edwards J.
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5. Cisneros Herreros J.M. Cordero Matía E. Therapeutic arsenal against systemic
fungal infections. Clin Microbiol Infect 2006;12 (suppl 7): 53 – 64.
6. Maertens J, Boogaerts M. The place for itraconazole in treatment. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy. 2005;56 (S1): 33 – 38.
7. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycoses in the
immunocompromised host: Un update in antifungal therapy. Journal of
Hospital Infection. 2003; (53): 243 – 58.
24
Aspergilosis Invasiva
La aspergilosis invasiva es una infección micótica excepcionalmente grave,
ocasionada por diferentes especies de hongos del género Aspergillus, que afecta
con mayor frecuencia a pacientes con trastornos del sistema inmune de
naturaleza congénita o adquirida, trasplante de progenitores hematopoyéticos,
transplante de órganos sólidos y/o tratamiento prolongado con quimioterápicos,
corticoides e inmunosupresores .1, 2
La aspergilosis invasiva es la segunda infección fúngica más frecuente en
pacientes neutropénicos. El porcentaje de colonización por las diferentes
especies del hongo fluctúa entre el 10 - 40% en esta población, en la tercera
parte de estos casos se desarrolla una infección fúngica invasora. La tasa de
mortalidad en los casos de aspergilosis pulmonar invasiva puede llegar al
cincuenta por ciento en algunas instituciones.1, 2
La forma más común de adquirir la infección por Aspergillus es mediante la
inhalación de esporas, de ahí que el órgano afectado con mayor frecuencia sea el
pulmón. Las formas clínicas más frecuentes de aspergilosis se encuentran listadas
en la Tabla 1.1
Existen más de 185 especies de Aspergillus en la naturaleza, de las cuales
solamente 34 ocasionan infección en el ser humano. A. fumigatus es responsable
del 90% de los síndromes clínicos ocasionados por el hongo, sin embargo, en los
últimos años se ha observado un incremento significativo de los casos producidos
por otras especies.1, 2, 3
Un estudio llevado a cabo por Morgan y colegas, referido por Barnes y Marr
(2006), en pacientes sometidos a transplante de células madre hematopoyéticas
25
con aspergilosis invasiva evidenció la presencia de A. fumigatus en el 56% de los
casos, de A. flavus en el 18.7%, de A. terreus en el 16%, de A. niger en el 8% y de
A. versicolor en el 1.3%. El riesgo relativo de adquirir aspergilosis invasiva en
pacientes que pertenecen a poblaciones especiales se encuentra contenido en la
tabla 2.1, 2, 3
26
Aspergilosis por cuerpo extraño, cirugía o tejido
dañado




Queratitis o endoftalmitis.
Infección cutánea.
Infección del lecho quirúrgico.
Catéteres, prótesis cardiacas.
Aspergilosis en pacientes inmunodeprimidos








Aspergilosis cutánea primaria
Aspergilosis invasora pulmonar aguda
Aspergilosis invasora pulmonar crónica necrosante
Aspergilosis traqueobronquial (ulcerativa)
Rinosinusitis
Otitis externa maligna
Sistema nervioso central
Formas diseminadas
Tabla 1. Formas clínicas de Aspergilosis Invasora
La severidad de los síntomas y la evolución de la enfermedad dependen del
estado inmunológico del huésped. En algunos casos la aspergilosis invasiva puede
presentarse como un cuadro gripal con fiebre moderada y dolor pleurítico que
progresa rápidamente dando lugar a compromiso severo del estado general y
complicaciones graves mientras que en otros se desarrolla un cuadro de infección
crónica leve.1, 2
Un factor de riesgo emergente que ha tomado fuerza en los últimos años es la
estancia prolongada en Unidades de Cuidado Intensivo. De acuerdo con
Vandewoude y colegas (2004), la presencia de aspergilosis invasiva es un
predictor estadísticamente significativo de mortalidad en este tipo de pacientes,
en tal sentido, los pacientes contaminados con Aspergilus spp tienen mayor
predisposición a desarrollar insuficiencia renal frente a los que no presentan la
infección (43.2% vs 20.5%), permanecen más tiempo en ventilación mecánica (13
días vs 7 días) y se ven expuestos a un mayor riesgo de mortalidad (75.7% vs
56.8%).5
27
Categoría de Riesgo
Alto
Medio (> 10%)
Bajo (<10%)
Grupo
Transplante Renal (15% - 25%)
Enfermedades Granulomatosas Crónicas
(20% - 40%)
Transplante alogénico de células madre
Leucemia mieloide aguda (fase neutropénica)
Linfoma
Mieloma
Otras
Transplante hepático
Transplante de otros órganos sólidos
Aplasia prolongada (anemia aplásica)
Transplante autólogo de células madre
Tratamiento con esteroides
Víctimas de quemaduras
Adictos a drogas de uso IV
Tabla 2. Riesgo relativo de contraer aspergilosis4
Según los autores del estudio, la presencia de aspergilosis invasiva en pacientes
internados en la Unidad de Cuidado Intensivo se asocia con una mortalidad
atribuible a esta causa en 18.9% de los casos. El análisis multivariado llevado a
cabo por los investigadores, con el objeto de ajustar otros factores de
comorbilidad, confirmó que la aspergilosis invasiva es un predictor independiente
de mortalidad en estos individuos.5
Otros factores que incrementan el riesgo de mortalidad en los pacientes con
aspergilosis invasiva incluyen enfermedad de transplante contra el huésped,
neutropenia, seropositividad frente a Citomegalovirus, uso prolongado de
esteroides, inmunosupresión prolongada, infección diseminada, presencia de
efusión pleural, recuento de monocitos inferior a 120 células por mm3, falla
renal, complicaciones postoperatorias en el paciente quirúrgico, infecciones
bacterianas a repetición y edad avanzada.6
Pruebas de sensibilidad
Las pruebas de sensibilidad in vitro son utilizadas para la identificación de cepas
de Aspergillus resistentes a itraconazol y amfotericina B, ya que las diferentes
cepas del hongo tienen una sensibilidad variable frente a dichas sustancias.
Adicionalmente, vale la pena recordar que la mayor parte de los estudios de
correlación in vitro /in vivo son contradictorios ya que el resultado final de la
terapia puede estar condicionado por factores dependientes del huésped,
incluyendo la presencia de neutropenia, disfunción de neutrófilos o macrófagos,
la existencia de neoplasias hematológicas y la administración concomitante de
fármacos inmunosupresores, entre otros.7
La utilidad de los estudios de sensibilidad frente a voriconazol y caspofungina es
escasa dado que la mayor parte de las cepas de Aspergillus evaluadas han
mostrado una concentración inhibitoria mínima inferior a 1 µg/ml, hecho que
refleja la efectividad de dichos medicamentos para el control del agente
responsable de la infección.7
Opciones terapéuticas
El manejo de aspergilosis invasiva es particularmente difícil dado que en la
mayoría de los pacientes no se alcanza un diagnóstico temprano y que la eficacia
de los esquemas habituales de tratamiento es baja en pacientes con alto grado
de inmunosupresión. La efectividad global de la terapia convencional, en forma
28
aislada oscila entre el 40% y el 50%, el uso de terapia combinada puede mejorar
el resultado final, sin embargo, los métodos utilizados en la actualidad no se
encuentran estandarizados y se desconoce el valor predictivo real de los
mismos.7
En
una
serie
de
1223
casos
de
aspergilosis
invasiva
en
pacientes
inmunosuprimidos se evidenció una mortalidad entre el 80% y el 99% en ausencia
de tratamiento. Los pacientes que recibieron terapia antimicótica entre uno y
trece días no mostraron diferencias significativas respecto a la mortalidad, en
contraste, en el grupo que recibió catorce o más días de tratamiento se encontró
una proporción de respuesta de 83% en receptores de transplante cardiaco y
renal, 54% en pacientes con leucemia, 33% en transplante de medula ósea y 20%
en casos de transplante hepático.1, 2, 3
Entre las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para el tratamiento
de esta patología se encuentran la amfotericina B, los derivados azólicos
(itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol) y las equinocandinas
(caspofungina).
1, 2, 3, 5, 6, 7
Las formulaciones lipídicas de amfotericina B (liposomal, complejo lipídico,
dispersión coloidal) están indicadas en los casos en que se presenta insuficiencia
renal de base, disfunción renal derivada del uso de amfotericina B en ocasiones
previas y/o intolerancia a este medicamento. Las dosis óptimas de las
presentaciones lipídicas no han sido estandarizadas en forma adecuada para la
terapia antimicótico en pacientes con aspergilosis invasiva, sin embargo, se
recomienda que la duración del tratamiento se prolongue al menos dos semanas
después de la remisión de los síntomas.1, 2, 3, 5, 6, 7
Aunque hasta hace unos años la primera elección en el tratamiento de la
aspergilosis invasiva era amfotericina B, encontrándose limitado el uso de
29
itraconazol a la terapia de mantenimiento crónico una vez estabilizado el cuadro
inicial y al manejo de los pacientes con disfunción inmunológica leve, en la
actualidad esta sustancia es considerada como agente de elección junto con
amfotericina B y sus derivados liposomales.
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
Diferentes estudios, citados por Maertens y Boogaerts, reportan tasas de
respuesta al menos equivalentes a amfotericina B en pacientes inmunosuprimidos
con aspergilosis invasiva tratados con itraconazol. Una de las limitaciones para la
utilización de Itraconazol está relacionada con la biodisponibilidad de la
sustancia, no obstante, la introducción de las presentaciones en solución para
administración oral y en solución para utilización intravenosa ha modificado el
perfil farmacológico, mejorando la biodisponibilidad del medicamento en una
proporción cercana al 60% respecto a la presentación en cápsulas.1, 8
La interacción de itraconazol con fenobarbital, carbamazepina, fenitoína,
rifampicina, algunos hipoglicemiantes orales, digoxina, ciclosporina, algunos
antihistamínicos y antirretrovirales puede dar lugar a la potenciación del efecto
tóxico y/o a la aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento,
por lo que debe ser utilizado con precaución, ajustando la dosis de acuerdo con
el caso en particular.1, 2, 3, 4, 9
Voriconazol ha demostrado una mayor efectividad que amfotericina B en
aspergilosis invasiva. Diferentes estudios han demostrado un mayor éxito
terapéutico (respuesta parcial o curación definitiva) frente a amfotericina B y
una incidencia de efectos adversos claramente inferior que con la administración
de esta sustancia y/o de los derivados lipídicos. 1, 2, 3, 4, 9
Dos grandes estudios realizados con el fin de evaluar el impacto de voriconazol
en aspergilosis invasiva han demostrado una clara superioridad de este derivado
azólico como terapia de inicio y/o de rescate en forma aislada y en comparación
30
con amfotericina B deoxicolato. En el primero, no comparativo, voriconazol
obtuvo una respuesta favorable en el 59% de los casos cuando se administró como
tratamiento inicial y en el 38% en los que se había presentado un fallo
terapéutico con otros agentes.1, 2, 3
En el segundo, comparativo, aleatorizado, multicéntrico, abierto, internacional,
se evidenció una respuesta favorable a las doce semanas en el grupo tratado con
voriconazol del 52% frente al 32% en el grupo manejado con amfotericina B
deoxicolato. Así mismo, el uso de voriconazol se vio asociado con una reducción
significativa de la mortalidad (58% contra 71%) y con una menor incidencia de
eventos adversos.1
Entre los efectos colaterales de voriconazol se incluyen alteraciones visuales
transitorias, cefalea, náuseas, rash cutáneo y elevación reversible de las
transaminasas. Dado que el metabolismo de la sustancia se lleva a cabo por vía
hepática, el uso de voriconazol se encuentra contraindicado junto con
rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, astemizol, levometadil, derivados de
la ergotamina, rifonavir y efavirenz.10
El uso de posaconazol está indicado en pacientes con inmunodeficiencia severa,
en individuos en que no hay respuesta adecuada a la terapia clásica y en casos de
aspergilosis pulmonar simple. En conejos neutropénicos se ha descrito una
actividad farmacológica comparable a itraconazol y amfotericina B, siendo una
alternativa promisoria en el manejo de esta patología.3
La indicación actual del uso de caspofungina está planteada en torno al
tratamiento de los casos refractarios a otras terapias y al manejo de los
pacientes con intolerancia a voriconazol. Un estudio reciente evidenció una
respuesta favorable (total o parcial) de los pacientes con esta patología en el 45%
de los noventa pacientes incluidos en la investigación, estos resultados fueron
31
claramente superiores a los obtenidos por otros grupos de investigadores en un
grupo de control.1, 2, 3
Profilaxis antifúngica
Dado que fluconazol es ineficaz para la prevención de las infecciones por
Aspergillus spp, se han realizado diversos estudios para evaluar el impacto de la
administración de itraconazol frente a placebo y a otros antifúngicos,
encontrándose que la limitación más importante para su utilización radica en los
efectos adversos surgidos como consecuencia del uso de dosis elevadas de carga
al inicio del tratamiento.11
El uso de los derivados lipídicos de amfotericina B en dosis bajas tiene una
efectividad equivalente al de la combinación fluconazol – itraconazol pero se
asocia con una toxicidad mayor, razón por la cual solamente se recomienda como
profilaxis secundaria en pacientes que hayan sido afectados por una micosis
profunda en episodios previos de neutropenia. El uso de voriconazol, posaconazol
y caspofungina no se encuentra documentado en forma adecuada como
estrategia profiláctica de la aspergilosis invasiva, sin embargo, la efectividad
como terapia antifúngica en estos pacientes sugiere la utilidad en profilaxis
primaria.11
Dados los mecanismos de transmisión de Aspergillus spp y otros hongos
filamentosos, resulta atractivo considerar la posibilidad de actuar sobre el
agente causal en el árbol bronquial, antes de que se produzca la invasión del
organismo. Amfotericina B (desoxicolato y liposomal) en aerosol se ha mostrado
eficaz como alternativa de prevención de aspergilosis invasiva en modelos
animales y en receptores de transplante de pulmón.1, 2, 3
32
Referencias
1. Pachón J, Cisneros JM, Collado - Romacho AR, Lomas – Cabezas JM, Lozano de
Leon – Naranjo F, Parra Ruiz J, Rivero – Román A. Tratamiento de las
infecciones fúngicas invasoras. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24(4): 254 –
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treatment. Infect Dis Clin N Am. 2006, 20: 541 – 65.
3. Saballs P, López JL, Cobos JG, Knobel H. Tratamiento de la aspergilosis
invasiva. Rev. Iberoam Micol. 2000; 17: S93 - S96.
4. Chandrasekar P. Selection Criteria for antifungals: the rigth patients and the
rigth reasons. Int J of Antimicrob Agents. 2006; 27 S: S17 – S 20
5. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new
threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 – S6.
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sensibilidad
de
Aspergillus
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los
fármacos
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Revista
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8. Maertens J, Boogaerts M. The place for Itraconazol in treatment. J of
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9. Del Favero A. Management of fungal infections in neutropenic patients: more
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10. Cisneros Herreros J.M. Cordero Matía E. Therapeutic arsenal against systemic
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33
11. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycoses in the
immunocompromised host: An update in antifungal therapy. Journal of
Hospital Infection. 2003; (53): 243 – 58.
34
Histoplasmosis
La histoplasmosis
es una micosis sistémica relativamente común, que afecta
principalmente a residentes en áreas endémicas y que ha emergido en los últimos
años como una complicación importante de los pacientes con infección por el
VIH.1
35
La enfermedad fue descrita hace poco más de un siglo por el médico
norteamericano Samuel Draling, quien se enfrentó a una forma diseminada de
curso fatal en un paciente proveniente de la isla de Martinica, mientras se
encontraba trabajando en el Canal de Panamá. Existen dos variedades de
Histoplasma
capsulatum
consideradas
patogénicas
para
el
hombre:
H.
capsulatum var capsulatum e H. capsulatum var duboisii, este último en el
continente africano. 2
Distribución geográfica
La infección ocasionada por el hongo se presenta en forma endémica en algunas
regiones de Norteamérica, Centroamérica, Suramérica, en el sudeste de Asia y en
la cuenca del Mediterráneo, especialmente en valles ubicados en áreas
geográficas de clima templado. 2, 3, 4, 5, 6
Se estima que en los Estados Unidos hay cerca de cincuenta millones de
individuos que han tenido contacto con H. capsulatum, encontrándose pruebas
dérmicas de histoplasmina positivas en una proporción cercana al 22% de la
población, la mayor parte de los casos (80%) en áreas endémicas del centro del
país. Entre cincuenta mil y doscientos mil americanos desarrollan síntomas cada
año, siendo necesario el manejo intrahospitalario de un grupo variable entre mil
quinientos
y
cuatro
mil
individuos
complicaciones de la infección.
por
variantes
clínicas
severas
y/o
3, 4, 5, 6
En Colombia se han reportado algunas áreas en las que se ha encontrado la
prueba de histoplasmina positiva hasta en un cuarenta y cuatro por ciento de la
población.7
36
Características Microbiologicas
H. capsulatum es un hongo dimórfico que se encuentra en forma de moho a
temperatura ambiental y forma dos tipos de conidias, macroconidias de 8 a 15
cm de diámetro y microconidias de 2 a 4 cm que son las formas infecciosas del
agente patógeno.
Por lo general, se aisla de la naturaleza a partir de suelos ácidos, ricos en
nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono, encontrándose una relación
significativa entre la presencia del hongo y la existencia de guano de aves y
murciélagos que habitan en esas regiones.
Una vez se produce la contaminación del suelo, es posible encontrar H.
capsulatum varios años después de que se hayan depositado los desechos de los
pájaros en la zona. Las cuevas suelen estar muy contaminadas dado que sirven
como hábitat a los murciélagos y la cantidad de guano producida por éstos suele
ser considerable.
1, 2, 3, 4, 5
Fisiopatología
El ingreso de H. capsulatum al organismo se produce habitualmente por vía
respiratoria como consecuencia de la inhalación de macro y microconidias
(esporas) que se transforman en levaduras una vez expuestas a la temperatura
corporal. Al llegar al parénquima pulmonar son fagocitadas por los macrófagos
alveolares, pudiendo permanecer latentes en granulomas cicatriciales y recurrir
en presencia de alteraciones de la inmunidad celular y/o de condiciones
patológicas que afecten el estado general del paciente. 1, 2, 3, 4
La respuesta de defensa inicial no suele ser eficaz contra la forma infecciosa del
hongo, la inmunidad específica se manifiesta en un lapso variable entre diez y
veintiún días después de la exposición. Los linfocitos T ayudadores inducen a los
macrófagos a formar los granulomas característicos de la enfermedad mientras
que los asesinos naturales median la destrucción extracelular del agente
infeccioso, contribuyendo a minimizar el impacto de la infección en el
organismo.1, 2
Figura. Histoplasma Capsulatum
Manifestaciones Clínicas
Las manifestaciones clínicas varían de acuerdo con la magnitud de la exposición,
el estado inmunológico del huésped y la existencia o no de patología pulmonar
subyacente. En el ochenta por ciento de los pacientes se presentan síntomas
inespecíficos, incluyendo malestar general, fiebre, mialgias, tos seca y dolor
torácico, durante un período de tiempo entre uno y cinco días en los casos leves
a diez y quince días en los severos.
3, 4, 5
37
Histoplasmosis pulmonar aguda
La mayoría de las personas infectadas se encuentran asintomáticas o presentan
manifestaciones inespecíficas leves, casos severos de infección aguda se
observan en una proporción inferior al uno por ciento de los casos. En pacientes
inmunosuprimidos o en presencia de un inóculo de gran magnitud, puede darse
un cuadro más severo, con fiebre, escalofrío, tos y disnea progresiva; los
hallazgos clínicos incluyen estertores diseminados y las imágenes radiológicas
muestran
infiltrados
reticulonodulares.
pulmonares
Algunos
difusos
pacientes
usualmente
desarrollan
descritos
síndrome
de
como
dificultar
respiratoria del adulto (SDRA) en el curso de unos pocos días, el compromiso
pleural es raro. 2, 8, 9
En el cinco por ciento de los casos se observan manifestaciones dermatológicas
y/o reumatológicas. Entre las primeras se incluyen eritema nodoso y eritema
multiforme, las cuales son más frecuentes en mujeres jóvenes y parecen estar
relacionadas con hipersensibilidad al hongo; las alteraciones reumatológicas más
comunes incluyen mialgias y artralgias que pueden evolucionar a poliartritis leve
a moderada en una pequeña proporción de pacientes.2
La tasa de mortalidad puede variar entre el siete y el veintitrés por ciento con la
instauración del tratamiento adecuado. En ausencia de terapia antifúngica, la
infección aguda severa suele ser fatal. 3, 4, 5, 6
Histoplasmosis pulmonar crónica
Más frecuente en adultos con patología pulmonar de base, probablemente por la
relación de la enfermedad con la existencia de enfisema. El cuadro clínico es
muy parecido al de la tuberculosis pulmonar crónica e incluye tos productiva,
disnea de intensidad variable, dolor torácico y manifestaciones sistémicas de
infección.2, 8, 9
38
Entre las complicaciones que se presentan en ausencia de tratamiento
antifúngico
se
encuentran
hemoptisis
leve,
fístulas
broncopleurales,
sobreinfección bacteriana o micótica y diseminación de la infección a tejidos
vecinos.
2, 3, 4, 8, 9
La presencia de hemoptisis masiva sugiere el desarrollo de un aspergiloma en una
lesión cavitaria. En una pequeña proporción de pacientes, se produce la
resolución espontánea de las lesiones cavitarias y la remisión de los síntomas, no
obstante, en ausencia de tratamiento, la enfermedad conduce usualmente a
insuficiencia respiratoria progresiva de curso fatal.2, 3, 4
Mediastinitis Granulomatosa
Esta variedad clínica de la infección se presenta como una complicación de la
infección de los ganglios linfáticos mediastinales y se caracteriza por el
crecimiento masivo de dichas estructuras durante períodos prolongados de
tiempo y la aparición de necrosis caseosa en el tejido linfonodular.2
Muchos pacientes permanecen asintomáticos, sin embargo, algunos otros
presentan molestias derivadas de la invasión de estructuras mediastinales (vena
cava superior, esófago, bronquios), dando lugar a manifestaciones clínicas
específicas según la estructura comprometida. En algunas ocasiones se presenta
el drenaje espontáneo de los nódulos linfáticos a los tejidos blandos adyacentes
del cuello, al interior de la vía aérea o eventualmente al pericardio.2
En la mayor parte de los casos, el cuadro resuelve en forma espontánea y se
produce la calcificación de los ganglios afectados. Las complicaciones derivadas
de la compresión externa de estructuras mediastinales y de la formación de
divertículos por tracción y/o de fístulas deben ser objeto de tratamiento
quirúrgico.2
39
Histoplasmosis diseminada
Esta variante clínica de la enfermedad aparece como consecuencia de la
diseminación hematógena, en muchas ocasiones asintomática, del hongo a través
del sistema reticuloendotelial. Los factores de riesgo para histoplasmosis
diseminada incluyen alteraciones de la inmunidad celular e inmunosupresión de
cualquier origen. (Tabla)2, 3, 8, 9
40
Edad (Niños)
SIDA
Neoplasias Hematológicas
Trasplante de órgano sólido
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Uso de agentes inmunosupresores
(Corticoides, antagonistas del FNT)
Deficiencias congénitas de células T
(Deficiencia de receptores de Interferón gamma, síndrome de hiperglobulinemia M)
Tabla 1. Factores de riesgo de histoplasmosis diseminada
Entre los síntomas característicos de la infección diseminada se encuentran
fiebre, malestar general, anorexia y pérdida de peso. Al examen físico es
frecuente
encontrar,
hepatoesplenomegalia,
linfadenopatía
generalizada,
palidez mucocutánea, lesiones petequiales y en algunos pacientes, ulceraciones
de piel y mucosas, nódulo dérmicos y pápulas tipo molusco.2, 8, 9
En algunos pacientes, especialmente en niños y en casos de inmunosupresión
adquirida, la enfermedad puede aparecer como un cuadro séptico con
hipotensión arterial severa, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia
renal aguda y falla respiratoria aguda. Las manifestaciones gastrointestinales no
son frecuentes a pesar que en la autopsia de estos pacientes se demuestra con
frecuencia el compromiso del tubo digestivo.2, 9
41
Los hallazgos de laboratorio incluyen elevación de los niveles de fosfatasa
alcalina, pancitopenia, elevación de la velocidad de sedimentación globular,
aumento del nivel de Proteína C Reactiva, de la enzima Lactato Deshidrogenasa
(DHL) y de la expresión de ferritina. La radiografía de tórax puede ser normal o
presentar infiltrado retículo nodular difuso, manifestaciones que pueden ser muy
similares a las que se observan en sarcoidosis, uno de los principales diagnósticos
diferenciales de histoplamosis.2
Histoplasmosis del Sistema Nervioso Central
Hasta el diez por ciento de los pacientes con inmunodepresión e histoplasmosis
diseminada presentan cuadros de meningitis aguda. La sintomatología del
compromiso infeccioso del SNC es equivalente a la de cualquier otro cuadro de
meningitis aguda e incluye fiebre, cefalea y cambios en el estado mental, en
algunos pacientes se encuentran convulsiones y déficit focal neurológico.
Diagnóstico
Cultivo
Para el cultivo del hongo se utiliza el medio de Sabouraud a una temperatura de
incubación de 25° y durante un lapso de tiempo variable, hasta seis semanas en
algunos casos. En los pacientes con infección diseminada las muestras pueden
obtenerse de sangre, médula ósea hígado, piel o cualquier sitio comprometido.
Cuando la muestra es líquido de lavado bronquio alveolar, se utiliza un medio
selectivo que adiciona hidróxido de amonio para incrementar el pH y reducir el
crecimiento de hongos comensales.2, 9
El cultivo de sangre mediante la técnica de lisis y centrifugación disminuye el
tiempo requerido para el crecimiento del hongo y mejora la sensibilidad de la
prueba. La broncoscopia representa un valioso apoyo diagnóstico, especialmente
en pacientes con histoplasmosis diseminada progresiva (60%) y con histoplasmosis
crónica (88%).
2, 3, 4, 9
Detección de antígeno
La detección de antígenos de H. capsulatum es un método diagnóstico rápido y
confiable y una prueba útil para llevar a cabo el monitoreo de la terapia y
detectar la aparición de recaídas. 2, 9, 10
La sensibilidad de la prueba en orina es del 92% en pacientes con histoplasmosis
pulmonar aguda o infección diseminada y del 75% al 80% en todas las demás
formas de histoplasmosis primaria aguda, hecho que le confiere una gran validez
como método de apoyo para el diagnóstico de la enfermedad. En términos
generales, las técnicas son mas sensibles en orina que en sangre, una prueba
positiva en suero y negativa en orina debe hacer sospechar un resultado falso
positivo.2, 9, 10
Detección de anticuerpos
La detección de anticuerpos anti – Histoplasma es positiva es el 90% de los casos
de histoplasmosis, sin embargo, puede encontrarse una alta proporción de falsos
negativos en pacientes con la enfermedad diseminada como consecuencia del
estado de inmunosupresión subyacente. Las pruebas estándar para histoplasmosis
son el test ID y el CF, encontrándose una correlación diagnóstica precisa en 75%
de los casos de histoplasmosis para el primero y hasta en el 99% de los casos para
el segundo.9, 10
42
La respuesta serológica se correlaciona en forma significativa con la magnitud de
la exposición y la severidad de la infección. En algunos pacientes pueden
detectarse niveles elevados de anticuerpos como consecuencia de una infección
previa, antecedente que debe ser tenido en cuenta frente a la validación del
resultado.2, 9, 10
Dieciocho por ciento de los individuos con histoplasmosis asintomática son
seropositivos, en contraste,
con 75% a 86% en pacientes con cuadros de
intensidad leve a moderada y 100% en casos severos de infección. La sensibilidad
de la prueba disminuye en presencia de inmunosupresión de cualquier etiología
(83%) frente a huéspedes normales. Se presentan reacciones cruzadas en 40% de
los pacientes con paracoccidioidomicosis, blastomicosis y aspergilosis y con
menor frecuencia en coccidioidomicosis (16%) y candidiasis (8%).10
Histopatología
El análisis histopatológico de los tejidos permite un diagnóstico rápido pero no
tiene una buena sensibilidad (50%). La identificación de levaduras ovaladas de 2
a 5 m de diámetro sugiere el diagnóstico de histoplasmosis, no obstante, otros
microorganismos pueden generar confusión en el diagnóstico (C. glabrata, P.
marneffei, Leishmania spp, Pneumocistys carinii, entre otros).2, 9, 10
La coloración con hematoxilina eosina no permite la identificación del hongo en
la mayor parte de los casos, sin embargo, en presencia de gran número de
microorganismos, aunque pueden observarse cambios característicos de los
macrófagos en presencia de una gran cantidad de microorganismos. Las
coloraciones con metenamina de plata o con ácido periódico de Schift permiten
una mejor visualización del hongo, el cual se encuentra habitualmente en el
interior
de
los
macrófagos
comprometidos.2, 9, 10
y
excepcionalmente
libre
en
los
tejidos
43
Técnicas moleculares
Varios estudios han demostrado la utilidad de las técnicas de diagnóstico
molecular en histoplamosis, reportes preliminares sugieren que el uso de PCR
puede mejorar la precisión de la identificación de Histoplasma capsulatum a
nivel tisular. En la actualidad se encuentran disponibles comercialmente pruebas
de diagnóstico molecular que son utilizadas para la confirmación del cuadro,
para la detección del agente patógeno en fluidos corporales (uso no
estandarizado por completo) y para el análisis de suelos objeto de posible
contaminación
(método
que
requiere
validación
frente
a
las
técnicas
tradicionales de laboratorio.10
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de histoplamosis incluye aspergilosis, blastomicosis,
tumores carcinoides de pulmón, neumonía de cualquier etiología, tuberculosis,
sarcoidosis, carcinoma de células pequeñas, linfoma mediastinal, quistes
mediastinales, síndrome de Pancoast y otras patologías inflamatorias que afectan
el parénquima pulmonar.
3, 4
Opciones terapéuticas
La mayor parte de los pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda se recuperan
en forma espontánea en el curso de cuatro a seis semanas, sin embargo la
histoplasmosis pulmonar aguda severa, las formas crónicas de la infección y las
complicaciones derivadas de éstas, deben ser objeto de manejo farmacológico o
quirúrgico específico. 2, 9, 10
Las indicaciones para iniciar tratamiento antifúngico en pacientes con infección
por H. capsulatum incluyen histoplasmosis pulmonar aguda con hipoxemia,
sintomatología de más de un mes de evolución, histoplasmosis pulmonar crónica,
compresión
y/o
ulceración
esofágica,
mediastinitis
granulomatosa
con
44
obstrucción y/o invasión de los tejidos vecinos e histoplasmosis diseminada. En
los casos de mediastinitis fibrosante no existe suficiente evidencia de la eficacia
del tratamiento antimicótico, sin embargo, este debe ser considerado en
pacientes con aumento significativo de la velocidad de sedimentación globular o
títulos de fijación de complemento > 1:32.
3, 4, 5, 7
Las opciones terapéuticas disponibles para el manejo del paciente con
histoplasmosis han aumentado considerablemente en las dos últimas décadas. Los
agentes utilizados como alternativa de tratamiento para las diferentes
variedades de infección se encuentran resumidos en la siguiente tabla.2, 9
Agente
Amfotericina B
Itraconazol
Fluconazol
Ketoconazol
Voriconazol
Posaconazol
Descripción
Utilizado en la forma pulmonar severa y en la
forma diseminada de la infección. Las
formulaciones lipídicas de Amfotericina B
tienen un mejor perfil de seguridad pero existe
una limitación económica para su uso.
Agente de elección en histoplasmosis pulmonar
leve a moderada y para histoplasmosis
diseminada. La solución oral ofrece una mayor
estabilidad en los niveles séricos que la
presentación en cápsulas.
Agente de segunda línea terapéutica, menor
efectividad que itraconazol.
No se utiliza comúnmente dada la elevada
toxicidad de la sustancia.
Puede ser eficaz, sin embargo, la experiencia
clínica aún es limitada.
Puede ser eficaz, sin embargo, la experiencia
clínica aún es limitada.
Tabla 2. Opciones terapéuticas para histoplasmosis
Amfotericina B está indicada en los casos de histoplasmosis pulmonar aguda
severa (0.7 a 1 mg/Kg/día) hasta que se evidencie la mejoría clínica del
paciente. Dependiendo de la respuesta clínica y radiológica, el tratamiento
puede ser cambiado a itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día) durante un
lapso de al menos tres meses (algunos pacientes requieren la prolongación del
tratamiento durante tres meses adicionales). Algunos autores recomiendan el uso
45
concomitante de corticosteroides, sin embargo, no hay estudios conclusivos al
respecto.2, 9
Todos los pacientes con histoplasmosis pulmonar crónica cavitaria deben ser
objeto de tratamiento antifúngico porque en ausencia del mismo se presenta una
tasa elevada de mortalidad asociada con insuficiencia respiratoria. El agente de
elección para el manejo de estos pacientes es Itraconazol (200 mg vía oral, dos
veces al día) durante un período entre 12 y 24 meses. El seguimiento de estos
casos ha de ser riguroso dada la frecuencia con que se presentan recidivas de la
infección.2, 9
Los casos de mediastinitis granulomatosa también parecen responder en forma
adecuada al tratamiento con itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día)
durante 6 a 12 meses, no obstante, la evidencia existente al respecto es
anecdótica. Según la IDSA, los casos de obstrucción severa deben ser manejados
inicialmente con amfotericina B y luego con itraconazol hasta alcanzar la
estabilización del cuadro clínico, en algunos individuos es necesario llevar a cabo
la liberación quirúrgica de las estructuras comprometidas.2, 9
Los pacientes con histoplasmosis diseminada leve pueden ser tratados con
itraconazol por vía oral a las dosis establecidas anteriormente. Los individuos que
presentan formas severas de infección requieren del inicio de la terapia con
amfotericina B o sus derivados lipídicos mientras se produce la estabilización del
cuadro y la transición posterior a itraconazol. La duración del tratamiento está
directamente relacionada con la severidad de la infección y el estado
inmunológico del huésped.2, 9
Referencias
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47
Micosis Endémicas
Bajo el epígrafe de micosis endémicas se agrupan una serie de infecciones
fúngicas que comparten algunas características comunes incluyendo la capacidad
de producir infección en huéspedes sanos, la ocupación de un nicho específico en
el ecosistema y la potencialidad de dimorfismo relacionada con la temperatura a
48
que se encuentren expuestos.1
Criptococosis
El agente etiológico de la criptococosis es Cryptococcus neoformans, un hongo
dimórfico perteneciente al grupo de los basidiomicetos, que puede encontrarse
en forma de levaduras redondeadas que se reproducen por gemación única o
múltiple tomando formas alargadas y de pseudohifas. El hongo se encuentra
rodeado por una cápsula de polisacáridos que le confiere protección, se relaciona
con la virulencia del microorganismo y es útil para la clasificación serológica del
mismo. (Figura 1)
2, 3
Figura 1. Cryptococcus neoformans
Existen dos variedades y cuatro serotipos de acuerdo con su naturaleza
antigénica: la variedad neoformans (serotipos A y D), que se encuentra
diseminada alrededor del mundo y es responsable de la mayor parte de las
infecciones ocurridas en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
y en pacientes sometidos a transplante de órganos sólidos, y la variedad gattii
(serotipos A y C), confinada a algunas regiones del trópico y responsable de la
aparición de cuadros de meningoencefalitis subaguda y menos frecuentemente
de la formación de abscesos cerebrales en individuos sin trastornos evidentes de
la función inmunológica.2, 3, 4, 5
Epidemiología
A pesar de la evidencia serológica de la existencia de una gran diseminación del
agente en ciertos grupos poblacionales, la criptococosis es una enfermedad poco
frecuente en pacientes sin alteración del estado inmunológico. La incidencia de
la infección en ausencia de factores que afecten la inmunidad es baja (0.2 a 0.9
por cien mil habitantes), mientras que en pacientes con deficiencia inmunológica
alcanza proporciones mayores (en presencia de enfermedades linfoproliferativas
puede ser de 18 por cien mil y en pacientes con SIDA desde 2.9 hasta 13.3 por
ciento).2, 3
De acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional, llevada a cabo para
establecer el comportamiento clínico y epidemiológico de la criptococosis en
Colombia entre 1997 y 2005, la incidencia anual ha aumentado desde 1.1 por
millón de habitantes en 1997 hasta 3.7 por millón de habitantes en 2005, con una
media de 2.4 casos por millón. Los factores de riesgo identificados para la
infección fueron SIDA (78.1%), uso de esteroides (4.1%), enfermedades
autoinmunes (2.3%), tumores sólidos o malignidad (1.9%), transplantes (1.3%),
diabetes mellitus (1.1%), entre otros.6
Fisiopatología
La infección se adquiere por inhalación del hongo a partir de tierras, frutas,
vegetales, colmenas de abejas y otras fuentes ambientales contaminadas con
49
excremento de palomas (C. neoformans variedad neoformans y grubii) o a partir
de eucaliptos u otros árboles semejantes en proceso de
descomposición (C.
gattii). En la mayor parte de los casos, el hongo coloniza el tracto respiratorio
sin dar lugar a manifestaciones clínicas de infección, para evolucionar hacia la
resolución completa del cuadro, al desarrollo de un estado latente de la
enfermedad o a la aparición de una infección aguda con diseminación
hematógena o sin ella.2, 3, 6, 7
La diseminación hematógena del microorganismo se produce por la reactivación
del proceso patológico inicial como consecuencia de algún trastorno de la función
inmunológica, produciéndose la focalización de la infección en piel, ojos,
corazón, huesos, articulaciones, pulmón, glándula prostática, tracto urinario y/o
sistema nervioso central, siendo esta última la localización más frecuente de la
criptococosis.2, 3, 6
La predilección del hongo por el sistema nervioso central no ha logrado ser
explicada por completo, sin embargo, Lin y Heitman han postulado al menos tres
hipótesis al respecto: existencia de sustratos neuronales específicos que
promueven el crecimiento del agente infeccioso, evasión de la actividad del
sistema inmune frente al hongo en el sistema nervioso central y presencia de
receptores de membrana que ejerzan mayor atracción por C. neoformans que
otros órganos durante la infección sistémica.3
Manifestaciones Clínicas
Las manifestaciones clínicas de la criptococosis varían de acuerdo con el sitio en
que se encuentre ubicada la infección. El pulmón es la puerta de entrada del
hongo al organismo humano, la presentación del cuadro respiratorio puede ir
desde la colonización asintomática hasta la aparición de neumonías severas que
pongan en riesgo la vida del paciente, otras presentaciones poco frecuentes de la
50
infección pulmonar incluyen cuadros pseudoalérgicos (neumonía criptocóccica
“alérgica”), bronquiolitis obliterante con neumonía, síndrome de la vena cava
superior y pseudo tumor de Pancoast. En pacientes con inmunodepresión severa,
la neumonía criptocóccica puede evolucionar muy rápidamente a otros sitios del
organismo, dando lugar a la aparición de complicaciones de intensidad variable
en otros órganos.2, 3
51
La mayor parte de los pacientes con infección meníngea por Cryptococcus spp se
presentan con manifestaciones características de meningitis subaguda o
meningoencefalitis, tales como cefalea persistente de intensidad moderada a
severa, alteración del estado de conciencia y trastornos cognitivos de dos a
cuatro semanas de evolución, aunque en algunos casos, los síntomas pueden
encontrarse en forma aislada y progresar muy lentamente, generando grandes
dificultades para el diagnóstico.2, 3, 6
Otros cuadros de infección diseminada incluyen aparición de lesiones dérmicas
tipo pápulas, vesículas, nódulos, tumores, abscesos, úlceras, granulomas, placas,
petequias, equimosis y pseudo molusco contagioso; síntomas de inflamación
prostática inespecífica, úlceras peneanas y vulvares; parálisis de los músculos
oculares, neuritis óptica, pérdida de función visual y otras manifestaciones
menos comunes como osteoartritis, peritonitis e inestabilidad vascular como
consecuencia de endocarditis o shock tóxico.2, 3, 6
Recomendaciones de Tratamiento
El medicamento de elección y la duración óptima del tratamiento no han sido
determinados con exactitud en pacientes sin infección por VIH, no obstante,
existe plena coincidencia entre los investigadores en relación con la necesidad de
instaurar tratamiento antimicótico.2, 3, 7
En los casos de infección leve a moderada de criptococosis pulmonar y/o en
presencia de cultivos positivos de especimenes tomados a partir de este sitio se
recomienda el uso de derivados azólicos (fluconazol o itraconazol) durante un
lapso variable entre tres y seis meses. Los casos de infección severa han de ser
objeto de estudio para definir la probabilidad de infección del sistema nervioso
central y manejados con el mismo esquema que se utiliza en presencia de
meningitis criptocóccica.2, 3, 7
En las infecciones del sistema nervioso central se recomienda iniciar la terapia
con amfotericina B y flucitosina durante dos semanas y continuar con fluconazol
por diez semanas adicionales. Las formulaciones lipídicas de amfotericina
también son una buena opción terapéutica en los pacientes con intolerancia al
deoxicolato. El uso prolongado de flucitosina puede deteriorar la función renal y
debe ser objeto de monitoreo de la función renal a partir de la segunda semana
de tratamiento.2, 3, 7
Paracoccidioidomicosis
La paracoccidioidomicosis, una de las micosis sistémicas de mayor prevalencia en
América latina, es ocasionada por Paracoccidioides brasiliensis, un hongo
dimórfico que puede crecer en forma de levadura o micelio de acuerdo con la
temperatura del medio, siendo el hombre, el único huésped del microorganismo
en condiciones naturales. 8, 9
En la forma de levadura adquiere el aspecto característico de una célula madre
en reproducción por gemación múltiple, dando lugar a varias blastoconidias hijas
que adoptan la forma de timón de barco. La forma miceliar se observa a
temperaturas inferiores a 25º y se caracteriza por filamentos delgados,
ramificados y desprovistos de septos, con presencia de algunas estructuras
reproductoras. (Figura 2)
8, 9
52
Figura 2. Paracoccidioides brasiliensis9
Epidemiología
La infección por Paracoccidioides brasiliensis es una micosis endémica que se
encuentra circunscrita a América Latina, encontrándose el ochenta por ciento de
los casos en Brasil y el porcentaje restante en Venezuela, Colombia y Ecuador. La
incidencia anual oscila entre 1 y 3 casos por cien mil habitantes en Brasil y entre
0.1 y 1.4 casos por millón de habitantes en Colombia, con una población
potencialmente expuesta al agente fúngico por encima de diez millones de
individuos.8, 9
Algunos estudios poblacionales sugieren una mayor prevalencia en pacientes de
sexo masculino (15:1), especialmente en los que realizan trabajos en área rural,
en inmigrantes de zonas endémicas y en excursionistas. En las mujeres es más
común antes de la menarquia o en la menopausia dada la acción inhibitoria de
los estrógenos sobre la transformación de micelio a levadura, paso indispensable
para el establecimiento de la infección.8, 9
Fisiopatología
La infección se produce como consecuencia de la inhalación de las formas
infectantes del hongo, las cuales aparecen en la fase micelial. El ingreso al
pulmón puede dar lugar a un cuadro subclínico que puede pasar desapercibido o
53
a una enfermedad manifiesta de intensidad variable, según la edad y la condición
inmunológica del huésped.8, 9
La diseminación inicial tiene lugar por vía linfática o hemática, con presencia del
agente infeccioso en el tejido linfático, por el
cual tiene una afinidad muy
especial. En algunos individuos, el período de incubación puede prolongarse
durante varios años, dando lugar a la infección de uno o varios focos orgánicos
cuando se produce la reactivación.8, 9
En pacientes inmunocompetentes, la respuesta inmune da lugar a la formación
de granulomas en los que es posible encontrar unas pocas células fúngicas que
pueden ser controladas en forma eficaz por el sistema inmune. Las formas
severas de infección se observan en pacientes con trastornos del sistema de de
defensa, especialmente en casos en que se encuentra comprometida la
inmunidad celular.8, 9
Manifestaciones Clínicas
A pesar que la presentación clínica y el curso de la infección están determinados
por las características individuales del paciente, se describen tres variantes
clínicas de la enfermedad a partir de las manifestaciones clínicas del cuadro
infeccioso: aguda, subaguda y crónica.8, 9
Las dos primeras son más frecuentes en niños y adolescentes y se caracterizan
por un período de incubación más corto. Durante la fase inicial, la enfermedad
puede cursar en forma asintomática o dar lugar a la aparición de síntomas
inespecíficos de infección, especialmente en pacientes con algún tipo de
deficiencia dl sistema inmunológico, encontrándose con mayor frecuencia
adenopatías superficiales.8, 9
54
En la forma crónica, es posible encontrar casos focales en que las lesiones se
encuentran limitadas al pulmón y otros en que se produce la diseminación a otros
órganos y sistemas. La mayor parte de las infecciones por Paracoccidioides
brasiliensis se detectan en fases muy avanzadas de la enfermedad, dando lugar a
la aparición de calcificaciones, nódulos o áreas de fibrosis en el parénquima
pulmonar. Las lesiones mucocutáneas (piel, mucosa oral, mucosa nasal, tracto
digestivo y respiratorio) pueden observarse con alguna frecuencia por la
diseminación de la infección a partir de focos activos de infección en el tracto
respiratorio.8, 9
Recomendaciones de tratamiento
Los derivados azólicos son considerados como agentes de elección para el
tratamiento de la paracoccidioidomicosis aguda, dado el perfil de seguridad y la
menor incidencia de recidivas frente a otros medicamentos. Ketoconazol e
itraconazol han sido los agentes más estudiados, siendo este último, el fármaco
de primera línea para el tratamiento de las infecciones por Paracoccidioides
brasiliensis, dada la elevada toxicidad hepática que exhibe ketoconazol a largo
plazo. 10
Blastomicosis
Blastomicosis es una infección fúngica causada por el hongo dimórfico
Blastomyces dermatitidis, cuyo espectro clínico varía ampliamente desde una
presentación asintomática hasta una enfermedad respiratoria rápidamente
progresiva y/o una infección diseminada que puede amenazar la vida del
paciente.1, 11
Al igual que los otros agentes responsables de micosis endémicas, Blastomyces
dermatitidis es un hongo dimorfo que crece a temperatura ambiente como un
moho blanco o bronceado, mientras que en el organismo de los seres humanos
55
adopta la forma de levaduras redondeadas u ovaladas en proceso permanente de
gemación. (Figura 3)1, 11
56
Figura 3. Blastomyces dermatitidis11
La enfermedad es más frecuente en algunos estados del centro sur y del medio
oeste de Norteamérica y en algunas regiones del Canadá, incluyendo Minnessota,
Dakota del Norte, Carolina del Sur, Wisconsin, Ontario y Manitota, estando
sobrepuesta la ubicación geográfica del agente fúngico con algunas áreas
endémicas de histoplasmosis en los Estados Unidos.1, 11
La incidencia es de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes en las ubicaciones
referidas anteriormente y mucho menor en otras regiones, siendo más común en
el sexo masculino y especialmente en individuos con alteraciones del
funcionamiento inmunológico, como pacientes con infección por VIH e individuos
sometidos a transplante de órganos sólidos. El tiempo de incubación es más
prolongado y variable que el de otras micosis endémicas, encontrándose dentro
del rango de 21 a 106 días, con una media de 45 días.1, 11
Las partículas infecciosas, dispersas en suelos, maderas u otras fuentes
ambientales contaminadas, son inhaladas por el huésped y alcanzan el alvéolo
pulmonar dando lugar a una respuesta inflamatoria inicial con predominio
neutrofílico. Una vez se produce la transformación en la forma parasítica del
hongo, se inicia la multiplicación de las levaduras en forma exponencial y la
aparición subsecuente de macrófagos, lo cual trae como resultado la formación
de granulomas epitelioides bien formados.11
La respuesta inflamatoria inicial puede ser suficiente para limitar la infección a
los pulmones y los ganglios linfáticos hiliares, hecho que podría contener la
diseminación hematógena del microorganismo. En algunos casos, especialmente
en presencia de algunas deficiencias del sistema inmunológico, el hongo puede
diseminarse a otros sitios del organismo, incluyendo piel, huesos, próstata y
meninges, entre otros.11
Las manifestaciones clínicas iniciales son compatibles con las de una infección
del tracto respiratorio bajo, aunque en algunos pacientes pueden alcanzar la
gravedad de un cuadro neumónico. La aparición de los síntomas suele ser aguda y
rápidamente progresiva, con fiebre, sibilancias y tos productiva de gran cantidad
de esputo mucopurulento, la presencia de dolor pleurítico puede presentarse en
forma ocasional.11
Las lesiones de piel varían de un paciente a otro, desde nódulos subcutáneos y
abscesos dérmicos hasta pápulas y úlceras de bordes levantados que pueden
simular un carcinoma escamocelular. La evolución de las lesiones cutáneas de
blastomicosis puede darse en el curso de unos pocos días en casos de enfermedad
rápidamente progresiva.11
Itraconazol es considerado el medicamento de elección para la mayoría de los
casos de blastomicosis pulmonar y diseminada sin compromiso del sistema
nervioso central. El tratamiento con 400 mg/día durante seis meses suele ser
efectivo en los pacientes con enfermedad pulmonar leve a moderada, infección
dérmica y ósea. Los casos severos de blastomicosis pulmonar requieren la
administración de amfotericina B hasta alcanzar la mejoría clínica, el uso de
itraconazol durante seis meses adicionales suele ser útil para garantizar la
57
remisión completa de la infección aunque no ha sido documentado en forma
adecuada.11
La blastomicosis meníngea también requiere la administración de amfotericina B
a las dosis usuales. El uso de fluconazol en forma conjunta ha sido utilizado con
éxito en el tratamiento de algunos casos severos dada la gran penetración de la
sustancia en el tejido nervioso y la posibilidad de disminuir la dosis del primero
gracias a la actividad sinérgica frente al hongo. Voriconazol es una alternativa
promisoria para el tratamiento de la blastomicosis meníngea pero aún no existe
suficiente evidencia clínica al respecto.11
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9. Restrepo A, Aristizabal B, González A, Jiménez M, Gómez B, McEwen J, Cano
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electrónico disponible en:
caibco.ucv.ve/caibco/Caibco/Vitae/VitaeVeinte/Articulos/Micologia/Archivos
PDF/Conidias_PDF.pdf
10. Menezes VM, Soares BGO, Fontes CJF. Review: Drugs for treating
paracoccidioidomycosis. The Cochrane Collaboration. Documento disponible
en: http://thecochranecollaboration.com
11. Venter F, Sanne I. Fungal Infections in the ICU. Tropical and Parasitic
Infectons in the Intensive Care Unity. Rello J. Series Editor. Chapter 11: 181 –
221.
59
Tratamiento Antimicótico Empírico
La administración empírica de agentes antifúngicos a pacientes neutropénicos
con fiebre persistente y ausencia de respuesta al tratamiento antibacteriano
usual se ha convertido en el estándar de manejo de estos casos en muchas
instituciones.1
60
Diferentes autores confirman el beneficio de una intervención temprana en el
manejo de las infecciones micóticas invasoras en pacientes con inmunosupresión.
No obstante, dadas las limitaciones existentes para el diagnóstico oportuno de
dichas patologías y la gravedad del pronóstico, muchos casos requieren una
aproximación empírica a la terapia farmacológica.1, 2
Vale la pena recordar que “las infecciones micóticas sistémicas son la principal
causa de muerte relacionada con infección en pacientes con inmunodepresión
severa y tratamiento para malignidad hematológica”. De forma particular, los
receptores de trasplantes alogénicos de células madre y los pacientes con
leucemia aguda en quimioterapia intensiva, exhiben el mayor riesgo (10% a 20%)
de infección fúngica invasora.3
El agente predominante en la mayor parte de los pacientes referidos es
Aspergillus sp. Las infecciones candidiásicas y las ocasionadas por otros grupos de
hongos son menos frecuentes y ocasionan una menor mortalidad, siendo
considerados más importantes en salas de cuidado intensivo, neonatología y en
pacientes sometidos a cirugía mayor.3
De acuerdo con Segal y colegas, el tratamiento antifúngico empírico puede ser
definido como el inicio o la modificación de un régimen antifúngico previo en
pacientes con neutropenia y fiebre persistente (generalmente de cuatro a siete
días de duración) en que no se ha identificado el foco infeccioso de origen y no
responde al tratamiento antibacteriano habitual.4
Fundamento del tratamiento antimicótico empírico
Según Cisneros y colegas (2005), el principal objetivo del tratamiento antifúngico
empírico debe estar enfocado al mejoramiento del pronóstico de los pacientes
con infecciones micóticas invasoras mediante el tratamiento precoz de las
mismas.2
Los fundamentos que soportan el tratamiento empírico incluyen:

El riesgo de infecciones fúngicas invasoras en pacientes con neutropenia post
quimioterapia es real.

El diagnóstico de estas infecciones presenta dificultades técnicas.

El tratamiento de las infecciones micóticas invasoras confirmadas es poco
eficaz en la mayor parte de los casos.
Las primeras evidencias de la eficacia del tratamiento antifúngico empírico
surgieron de observaciones llevadas a cabo en estudios clínicos ante y post
mortem en los que se evidenció una alta incidencia de infecciones fúngicas en
pacientes con cáncer, hecho de difícil control en la práctica cotidiana, dadas las
limitaciones técnicas para diagnóstico temprano de las mismas con los métodos
disponibles en la actualidad.
Sobre esta base, Pizzo y colegas, realizaron un estudio para evaluar la eficacia de
la terapia antifúngica empírica en 50 pacientes neutropénicos con fiebre
persistente después de siete días de tratamiento antibacteriano empírico sin
infección documentada, encontrando que, a pesar de la ausencia de significación
61
estadística dado el tamaño de la muestra, la introducción de antifúngicos
profilácticos se asoció con menor proporción de casos de micosis invasoras en
estos pacientes.
Posteriormente, Meunier en asocio con el EORTC (European Organization for the
Research and Treatment for Cancer), llevaron a cabo otro estudio en 132
pacientes neutropénicos con cáncer y fiebre persistente después de cuatro días
de tratamiento antibacteriano empírico.1
En el grupo objeto de terapia antifúngica empírica se evidenció resolución de la
fiebre al quinto día en el 69% de los pacientes (frente a 53% en el grupo control),
ausencia de mortalidad (frente a 4 muertes en el grupo control) y reducción de
las infecciones fúngicas demostradas, hechos que sugieren la conclusión que el
tratamiento antifúngico empírico probablemente debe reservarse para pacientes
seleccionados de alto riesgo.1
Finalmente, aunque no se ha determinado con exactitud el tiempo óptimo para
iniciar la terapia antifúngica empírica, de acuerdo con los lineamientos de la
Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) se recomienda
implementar el tratamiento antimicótico empírico en los pacientes que
permanecen con fiebre después de cinco a siete días de tratamiento
antibacteriano y en los que la resolución de la neutropenia de base no es
inminente.1, 5
Medicamentos para el tratamiento empírico
El medicamento ideal para la terapia antifúngica empírica debe ser eficaz frente
a Candida spp y Aspergillus spp. Entre los medicamentos que han demostrado
una respuesta adecuada al ser utilizados como agentes de elección para la
62
terapia empírica se incluyen amfotericina deoxicolato, amfotericina liposomal,
fluconazol, itraconazol y voriconazol.1
Diferentes estudios comparativos entre las formulaciones referidas en el párrafo
anterior, sirvieron como base para la recomendación de la Oficina Americana de
Alimentos y Medicamentos (FDA) respecto a la aprobación del uso de
amfotericina liposomal e Itraconazol como agentes de elección para la terapia
antifúngica
empírica
de
pacientes
neutropénicos
con
cuadros
febriles
persistentes.1
Potter puntualiza las limitaciones del uso de amfotericina B por el perfil de
toxicidad y la elevada frecuencia de suspensión del tratamiento por sus efectos
adversos. Estudios comparativos llevados a cabo para evaluar el comportamiento
de amfotericina B, voriconazol e itraconazol en el tratamiento antifúngico
empírico de pacientes con cáncer y neutropenia han demostrado la equivalencia
terapéutica de las sustancias con un perfil de toxicidad más favorable para los
azoles.2, 3, 6
Por su parte, Boogaerts encontró que la respuesta a amfotericina B varía entre
43% y 72% en pacientes con cáncer y fiebre persistente que no responde al
tratamiento antibiótico de amplio espectro en un plazo de tres a siete días, sin
embargo, para el autor, la proporción de efectos adversos (32% a 85%) se
constituye en la principal limitación para el uso diseminado del agente
antifúngico. Según el autor, el perfil de itraconazol (cobertura de Candida y
Aspergillus, baja proporción de reacciones secundarias negativas, adecuada
relación costo beneficio) lo convierte en la mejor alternativa para la terapia
empírica en estos individuos.7
En ese mismo sentido, Maertens y Boogaerts, plantean el hecho que a pesar que
las guías de tratamiento, actualizadas recientemente, afirman que amfotericina
63
B sigue siendo la droga de elección para el tratamiento empírico de la
neutropenia febril, las nuevas formulaciones de itraconazol (aprobadas por la
FDA para este propósito) pueden ser utilizadas como alternativas seguras y
resalta que la formulación oral en solución de itraconazol es una excelente
alternativa en costo efectividad, especialmente por el reducido potencial de
nefrotoxicidad.8
64
Selección de pacientes
Las claves para la selección de los pacientes que deben ser objeto de terapia
antifúngica empírica son la identificación de individuos con alto riesgo de micosis
invasoras, la utilización de las mejores pruebas diagnósticas disponibles para
identificar el agente etiológico de la infección y el inicio temprano del agente
seleccionado en los casos en que no se logre la confirmación oportuna del
diagnóstico etiológico.1
Cisneros y colegas (2005) plantean que la terapia antimicótica empírica debería
llevarse a cabo en “pacientes seleccionados por factores de riesgo y estar
dirigida por criterios clínicos”, teniendo en cuenta los siguientes conceptos
generales:
2
1. La persistencia de la fiebre en pacientes neutropénicos puede depender de
muchos factores, incluyendo infecciones bacterianas, micóticas, virales y
parasitarias,
uso
de
fármacos,
reacciones
de
hipersensibilidad
a
hemoderivados e incluso la propia patología de base.
2. Los agentes etiológicos identificados con mayor frecuencia en los casos de
micosis invasoras en estos pacientes son Candida spp. (51%) y Aspergillus spp.
(40%).
3. El factor de riesgo más importante para las infecciones fúngicas invasoras
ocasionadas por especies de Candida no albicans es la utilización de profilaxis
antifúngica.
4. Las manifestaciones clínicas de aspergilosis invasora son la neumonía (79%) y
la sinusitis (19%), mientras que la candidemia (53%) y la candidiasis crónica
diseminada (17%) lo son en candidiasis invasora.
65
Otros elementos utilizados para la selección de los candidatos a tratamiento
antimicótico empírico de acuerdo con el cuadro clínico incluyen:

2
Fiebre sin signos de focalización: Puede encontrarse en casos de sepsis y/o
shock séptico. En los casos en que la etiología es micótica, el agente aislado
con mayor frecuencia es Candida spp.

Fiebre y signos de focalización en el aparato respiratorio: Frecuente en
presencia de compromiso pulmonar y/o de las cavidades paranasales por
Aspergillus spp.

Fiebre y signos clínicos de compromiso encefálico focal: Característico de los
pacientes con abscesos cerebrales fúngicos ocasionados habitualmente por
cepas de Aspergillus spp.

Fiebre y signos clínicos de compromiso abdominal: Relacionados con infección
abdominal de los órganos contenidos en la cavidad abdominal por cepas de
Candida spp.
Selección del medicamento
Se han realizado numerosos ensayos clínicos para definir el antifúngico de
elección en el tratamiento empírico del síndrome febril persistente en el
paciente neutropénico.1, 2
Para Cisneros y colegas, los resultados de los estudios no han evidenciado
diferencias significativas respecto a la eficacia
de los fármacos analizados
(amfotericina deoxicolato, de dispersión coloidal y complejo lipídico, fluconazol,
itraconazol y caspofungina).1, 2
En lo referente al perfil de seguridad, se ha observado que fluconazol,
itraconazol y amfotericina liposomal son mejor tolerados y presentan menor
proporción
de
reacciones
adversas
que
amfotericina
deoxicolato;
que
amfotericina liposomal es mejor tolerada que amfotericina complejo lipídico y
que caspofungina y voriconazol son mejor tolerados que amfotericina liposomal.1
No obstante, siguiendo al autor, llama la atención que a pesar de la ausencia de
evidencia clara en torno a la utilidad real de la terapia antifúngica empírica, no
se han vuelto a llevar a cabo estudios que evalúen la eficacia real de esta
modalidad de tratamiento. La razón principal de esta situación parece estar
relacionada con la dificultad para establecer criterios objetivos que determinen
en forma significativa el impacto de la terapia en la evolución del cuadro
infeccioso.2
Los estudios más representativos en relación con este tópico fueron llevados a
cabo por Walsh en más de dos mil quinientos pacientes, encontrándose que la
eficacia de la terapia antifúngica empírica fue del cuarenta y cuatro por ciento si
se considera la desaparición de la fiebre como un indicador de curación (eficacia
posible) y del cincuenta por ciento si se considera la curación total de la
infección micótica invasora como parámetro de referencia de la utilidad de la
terapia (eficacia probada).2
De acuerdo con estos datos, la eficacia probada de la terapia antifúngica
empírica resulta equivalente a la del tratamiento dirigido en pacientes con
infección establecida (50% de curación en casos de candidiasis y 53% en
66
aspergilosis), hecho que genera grandes dudas acerca de la utilidad de emplear
la terapia antifúngica empírica como estrategia de prevención de infecciones
micóticas invasoras en pacientes neutropénicos. 2
Adicionalmente, hasta un trece por ciento de los pacientes sometidos a terapia
antifúngica empírica presentan reacciones adversas que obligan a la suspensión
del tratamiento, lo cual genera grandes interrogantes respecto a la relación
costo beneficio dada la baja frecuencia de infección comprobada en los
pacientes neutropénicos en que se sospecha la presencia de una
fúngica invasora.
infección
2
Parámetros a evaluar en estudios sobre tratamiento empírico
Dadas las consideraciones planteadas anteriormente, es necesario establecer con
claridad los parámetros que deben ser considerados como referentes objetivos
para comprobar la eficacia del tratamiento antifúngico empírico en pacientes
neutropénicos con fiebre persistente.
En opinión de con Bennet y colegas, los ensayos clínicos utilizan en la actualidad
cinco criterios para definir el resultado de esta modalidad de terapia: curación
de la infección de base, ausencia de progresión del cuadro, resolución de la
fiebre en un punto determinado del tratamiento, supervivencia en un período
determinado de tiempo e inexistencia de razones que obliguen a la suspensión
del tratamiento.1
La curación definitiva de la infección de base no es utilizada con frecuencia
como un indicador de eficacia de la terapia antifúngica empírica dado que la
frecuencia de infecciones comprobadas en muy baja en la mayoría de los
estudios, que los medios diagnósticos disponibles varían de acuerdo con la
67
naturaleza de los centros y que la existencia de un diagnóstico previo es
considerada como un criterio de exclusión.1
La progresión de la infección micótica puede estar relacionada con el fracaso del
tratamiento de una micosis oculta o con la aparición de una nueva infección, por
lo que representaría un valioso indicador de eficacia de la terapia antifúngica
empírica. Sin embargo, la utilidad real de este parámetro está relacionada
directamente con la claridad en la definición de los conceptos de infección de
base y progresión de la misma, hecho que reviste grandes dificultades dada la
complejidad del proceso de diagnóstico y el desconocimiento existente sobre la
verdadera incidencia de una y otra en el curso de un síndrome febril persistente
en pacientes neutropénicos.1
La resolución de la fiebre continúa siendo uno de los referentes utilizados con
mayor frecuencia en los estudios llevados a cabo para determinar la eficacia de
la terapia antifúngica empírica a pesar de la inespecificidad del origen de la
misma en pacientes neutropénicos (neoplasia, métodos de tratamiento,
reacciones a agentes farmacológicos, inflamación inespecífica, infección de
cualquier etiología), razón por la cual, algunos autores recomiendan que la
resolución de la fiebre ha de ser contrastada con otros indicadores y considerada
un punto de referencia secundario en la determinación de la eficacia clínica del
tratamiento empírico.1
La supervivencia del paciente en un lapso de tiempo determinado también ha
sido considerada como parámetro de referencia de la eficacia del tratamiento
empírico antifúngico, sin embargo, la dificultad para establecer una relación
causa efecto en los casos en que se produce el fallecimiento del paciente
durante la terapia, la presencia de condiciones patológicas concomitantes y la
subjetividad con que se determina el intervalo en los diferentes estudios,
representan algunas de las limitaciones del mismo.1
68
La eficacia farmacológica y el perfil de seguridad de la terapia antifúngica son
valorados usualmente a partir de la necesidad de suspender el tratamiento como
resultado de la aparición de efectos adversos o de la falta de respuesta clínica
frente al mismo. La valoración objetiva del criterio puede ser compleja en
algunos casos por la dificultad para equiparar las características de los agentes
evaluados v.g. medicamentos con baja eficacia clínica y baja proporción de
suspensión por toxicidad pueden aparecer como equivalentes a otros con mayor
efectividad pero mayor toxicidad.1
Finalmente, vale la pena resaltar la necesidad de llevar a cabo estudios clínicos
que superen las limitaciones de tamaño, diseño metodológico y validez
estadística de los existentes para determinar con exactitud la relación costo
beneficio de la terapia antifúngica empírica.
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69
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8. Maertens J, Boogaerts M. The place for itraconazole in treatment. J
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70
Profilaxis antifúngica
Los pacientes con neoplasias hematológicas tienen una mayor susceptibilidad a
las infecciones fúngicas, las cuales pueden surgir como consecuencia de la
disfunción inmunológica asociada con la enfermedad o del tratamiento utilizado
para el control de la patología de base.1, 2, 3,
71
La prevalencia de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes con neoplasias
hematológicas es muy variable como resultado de la ausencia de procedimientos
diagnósticos estandarizados y aplicables a las diferentes situaciones clínicas, de
las diferencias existentes entre los centros de atención y de las características
geográficas y ambientales del contexto.1, 2, 3, 4
Bodey y colegas lograron una aproximación estadística a la magnitud del
problema a partir de un amplio estudio necrópsico sobre pacientes con niveles
heterogéneos de riesgo, encontrándose evidencia de infección fúngica invasora
en el veinticinco por ciento de los pacientes con leucemia y en el doce por ciento
de los casos de linfoma. Otros estudios, llevados a cabo en diferentes grupos de
patologías hematológicas, han reportado una prevalencia variable entre el veinte
y el cincuenta por ciento y una mortalidad cercana al noventa por ciento en
ausencia de tratamiento.2
La profilaxis antimicótica se ha convertido en un elemento clave del manejo
integral del paciente con neoplasias hematológicas dadas las consideraciones
epidemiológicas planteadas anteriormente, las dificultades existentes para el
diagnóstico oportuno y la malignidad del pronóstico de las infecciones fúngicas
invasoras. En términos generales, la profilaxis de las micosis invasoras puede
llevarse a cabo mediante la implementación de medidas de aislamiento
ambiental (profilaxis de infecciones exógenas) y/o mediante el uso de fármacos
antifúngicos (profilaxis endógena).1, 2, 3, 4
Medidas de contacto
Lavado de manos
Uso de batas y gorros
Asepsia previa al manejo de heridas
Control de objetos y alimentos
Evitar manipulación de flores, plantas y
tierra
Uso de baja lenguas estériles
Evitar consumo de productos con alto
contenido de hongos
Uso de alimentos cocinados y agua
clorada
Prevención de inhalación de esporas
Aislamiento en habitaciones dotadas de
filtros Sellado de puertas y ventanas
Limpieza de aire acondicionado
Empleo de mascarillas de protección
Limpieza de baños y duchas
Tabla 1. Medidas de aislamiento ambiental
72
Análisis de riesgo
La profilaxis antifúngica es una estrategia de gran utilidad para reducir las
complicaciones derivadas de la colonización del organismo por agentes micóticos
en presencia de factores predisponentes. Desde el punto de vista práctico, la
profilaxis es una estrategia terapéutica preventiva frente a las infecciones
micóticas en pacientes de alto riesgo antes de que aparezcan síntomas de la
patología.1, 2, 3, 4
Anaissie y Walsh dividieron los pacientes con neoplasias hematológicas y el nivel
de riesgo de infección micótica invasora en un grupo de alto riesgo que incluyó
pacientes con neutropenia de larga duración, tratamiento prolongado con
esteroides, enfermedad de base en recaída o actividad y aspergilosis pulmonar
previa entre otros, un segundo grupo de riesgo moderado que albergó adultos
jóvenes con transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos alogénico de
origen no familiar o autólogo con manipulación previa del injerto y un tercer
grupo de bajo riesgo de pacientes con enfermedad en fase de remisión y
posibilidades de alcanzar una recuperación pronta de la neutropenia. La
siguiente tabla detalla los niveles de riesgo y los factores asociados.2
Factores Comunes
Factores Añadidos
Bajo riesgo (1 – 5%)
Transplante autólogo o alogénico de
progenitores hematopoyéticos en <
19 años y/o LMC en fase crónica;
Uso prolongado de antibióticos
de amplio espectro
quimioterapia intensiva, esteroides a
dosis elevadas, enfermedad de base
en remisión.
73
Uso de catéteres intravenosos o
de presión venosa central
Riesgo Moderado (5% - 15%)
Transplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos (TPH)
Mucositis
en edad de 20 - 40 años; TPH
autólogo con manipulación del
Uso prolongado de esteroides u
injerto o uso de fludarabina; LMA en
otros agentes inmunosupresores
inducción.
Alto riesgo (15% - 30%)
Especies existentes en el ambiente
TPH alogénico en > 40 años, fallo del
implante, uso de esteroides; LMA en
> 55 años, enfermedad en recaída,
mal estado general, ARA C a dosis
elevadas, aspergilosis previa.
Esta discriminación de los pacientes permite estandarizar el manejo clínico según
el nivel de riesgo en que se encuentren y la inclusión de los mismos en estudios
epidemiológicos que incluyan los puntos de vista profiláctico y terapéutico. Por
otra parte, la clasificación de los pacientes teniendo en cuenta la condición
clínica de base y las patologías concomitantes es útil para orientar el diagnóstico
etiológico y la selección de las medidas terapéuticas específicas para cada caso
en particular.1, 2
La fiebre es considerada el predictor más importante de infección en el paciente
con algún tipo de neoplasia hematológica. El siguiente algoritmo permite una
rápida orientación en el diagnóstico de las infecciones micóticas invasoras en
este tipo de cuadros.5
74
Panorama etiológico
El agente etiológico identificado con mayor frecuencia en los pacientes con
neoplasias hematológicas e infecciones fúngicas invasoras continúa siendo
Candida albicans, sin embargo, otras especies de Candida (C. krusei, C. tropicalis
y C. glabrata) y algunas de Aspergillus spp han adquirido un gran protagonismo
en los últimos años.
1, 2, 3, 4
75
El uso de fluconazol en como agente profiláctico en receptores de transplante de
progenitores hematopoyéticos ha ocasionado un descenso significativo de la
incidencia de candidemia por C. albicans y C .tropicalis, pero al mismo tiempo
ha sido el determinante más importante del incremento relativo de C .krusei y C.
glabrata. Por otra parte, como se mencionó anteriormente, en paralelo con el
descenso de las candidiasis invasoras, en pacientes hematológicos se ha
observado un aumento notable en las infecciones por diferentes especies de
Aspergillus, especialmente A. fumigatus (56%), seguido de A. flavus (18.7%), A.
terreus (16%), A. niger (8%) y A. versicolor (1.3%).5
Selección de los medicamentos
La toma de decisiones acerca del esquema terapéutico que debe ser utilizado
como profilaxis antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas se lleva a
cabo con base en la clasificación del paciente en la escala de riesgo mencionada
anteriormente.1, 2, 3, 4, 5, 6
Profilaxis antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas
Los derivados azólicos representan la primera opción en pacientes con neoplasias
hematológicas y sospecha de infección micótica invasora. Fluconazol es utilizado
como agente profiláctico en pacientes con neoplasias hematológicas (Leucemia
Mieloblástica Aguda) en fase neutropénica post inducción /intensificación y en
transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en que exista riesgo
moderado de infección por Candida spp.1, 2, 3, 4 , 5
El uso de fluconazol no está indicado en infección por Candida. krusei, Candida
glabrata ni Aspergillus spp ni en caso de transplante autólogo convencional,
neutropenia prolongada predecible o tratamiento previo con agentes análogos de
las purinas.1, 2, 5
La biodisponibilidad del medicamento, la extensión de la vida media, la
excelente tolerancia y la disponibilidad de presentaciones farmacéuticas oral y
parenteral hacen de fluconazol una buena opción terapéutica en los casos de
infección candidiásica en que no existen antecedentes de resistencia parcial o
total frente al medicamento.1, 2, 5
En contraste, Itraconazol ha demostrado una buena actividad antimicótica frente
a la mayoría de especies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus y otros agentes
fúngicos responsables de infecciones endémicas. En el caso de las Leucemias
Mieloblásticas Agudas debe ser utilizado durante toda la fase de neutropenia en
los casos en que esta se prolongue más de dos semanas y no exista la posibilidad
de filtración del aire.1, 2, 4, 5
Voriconazol es una excelente alternativa en infecciones fúngicas invasoras
ocasionadas por hongos filamentosos. En términos generales, se recomienda el
uso de voriconazol en pacientes con antecedente de aspergilosis documentada
durante episodios previos de neutropenia, encontrándose una tasa de respuesta
superior a amfotericina B (53% vs 32%), un mayor grado de supervivencia (71% vs
58%) y una menor toxicidad frente al mismo medicamento. Las interacciones
medicamentosas por el metabolismo hepático de la sustancia y la toxicidad a
76
dosis elevadas representan las dos principales limitaciones para su utilización
como profiláctico.5
Interacciones medicamentosas de Itraconazol
Fenobarbital
Carbamazepina
77
Fenitoína
Rifampicina
Hipoglicemiantes orales
Digoxina
Antihistamínicos
Ciclosporinas
Antirretrovirales
Tabla 2. Interacciones medicamentosas de Itraconazol
Caspofungina, un antimicótico que actúa por inhibición no competitiva de la
síntesis de 1,3 beta glucan, componente esencial de pared celular de una gran
variedad de hongos y mohos, ha demostrado una eficacia equivalente a
itraconazol en pacientes con diagnóstico reciente de Leucemia Mieloide Aguda o
alto riesgo de Síndrome Mielodisplásico en fase de inducción del tratamiento
quimioterápico, por lo que se encuentra en fase de evaluación como agente
profiláctico de infección fúngica invasora en estos pacientes.1, 2, 7, 8, 9
Pruebas de sensibilidad
Los patrones de susceptibilidad y resistencia de los antifúngicos frente a las
diferentes
especies
de
Candida
han
sido
establecidos
a
partir
del
comportamiento del hongo frente a los antimicóticos habituales (la resistencia se
define como una concentración inhibitoria mínima mayor de 64 microgramos/ml
para fluconazol, mayor o igual a un microgramo/ml para itraconazol y
voriconazol y mayor o igual a 32 microgramos/ml para flucitosina). La siguiente
tabla
resume
las
diferentes
opciones
profilácticas
y
los
patrones
de
susceptibilidad respectivos.10
Especie
Fluconazol
Voriconazol Equinocandinas
Amfotericina
C. albicans
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
C. parapsilos
S
S
S
S
C. glabrata
S DD a R
S
S
SaI
C. krusei
R
S
S
SaI
C. lusitaniae
S
S
S
S aR
Tabla 3. Patrón de sensibilidad de Candida spp
En los casos de aspergilosis, las pruebas de sensibilidad in vitro son utilizadas
para la identificación de cepas de Aspergillus resistentes a itraconazol y
amfotericina B, ya que estas tienen una sensibilidad variable frente a dichas
sustancias.11
Adicionalmente, vale la pena recordar que la mayor parte de los estudios de
correlación in vitro /in vivo son contradictorios ya que el resultado final de la
terapia puede estar condicionado por factores dependientes del huésped,
incluyendo la presencia de neutropenia, disfunción de neutrófilos o macrófagos,
la existencia de neoplasias hematológicas y la administración concomitante de
fármacos inmunosupresores, entre otros.11
78
La utilidad de los estudios de sensibilidad frente a voriconazol y caspofungina es
escasa dado que la mayor parte de las cepas de Aspergillus evaluadas han
mostrado una concentración inhibitoria mínima inferior a 1 µg/ml, hecho que
refleja la efectividad de dichos medicamentos para el control del agente
responsable de la infección.11
En términos generales, la efectividad de la terapia convencional de la
aspergilosis invasiva (amfotericina B y/o itraconazol, en forma aislada o
alternativa) no supera el 40%. El uso de terapia combinada podría mejorar los
resultados del tratamiento, sin embargo, los métodos utilizados en la actualidad
no se encuentran estandarizados y se desconoce el valor predictivo real de los
mismos.11
Estudios Clínicos
Marr y colegas, evaluaron la eficacia de fluconazol frente a itraconazol en
profilaxis antifúngica en pacientes sometidos a transplante alogénico de células
madre en un grupo de 304 pacientes, encontrándose una mejor protección por
parte de itraconazol frente a mohos invasivos (12% vs 5%) y un nivel equivalente
frente a candidiasis (3% vs 2%), sin embargo, la toxicidad gastrointestinal de
itraconazol obligó a la suspensión del tratamiento en una mayor proporción que
en el grupo de fluconazol (36% vs 16%).12
Un estudio similar llevado a cabo por Drew y colegas en 140 pacientes durante
los
seis
meses
siguientes
a
transplante
alogénico
de
progenitores
hematopoyéticos, evidenció una menor incidencia de infecciones fúngicas en el
grupo tratado con itraconazol (9% vs 25%) con un menor índice de efectos
adversos en el grupo tratado con fluconazol. La administración parenteral de
itraconazol redujo la frecuencia de aparición de efectos gastrointestinales y
mejoró la respuesta clínica de estos individuos.13
79
En contraste, Glasmacher y colegas, no encontraron diferencias estadísticamente
significativas en relación con la eficacia ni con el perfil de seguridad de
itraconazol frente a fluconazol en la profilaxis de infecciones fúngicas invasoras
durante los períodos de neutropenia en 428 pacientes con neoplasias
hematológicas. La proporción de infección micótica invasora en el grupo de
itraconazol alcanzó el 1.6% mientras que en el grupo tratado con fluconazol se
ubicó en el 2%, los efectos adversos relacionados con la administración de las dos
sustancias obligaron a la suspensión del tratamiento en un porcentaje
equivalente.14
Mattiuzzi y colegas, compararon la eficacia clínica y el perfil de seguridad de
itraconazol frente a caspofungina en 200 pacientes en la fase de inducción del
tratamiento quimioterápico específico para Leucemia Mieloblástica Aguda o
Síndrome Mielodisplásico. De acuerdo con los autores, el uso de itraconazol
intravenoso reportó resultados equivalentes a la administración de caspofungina
en la profilaxis de las infecciones fúngicas invasoras, no se presentaron
diferencias respecto a la tolerancia de las dos sustancias.9
Referencias
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81
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with fluconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in
patients with haematological malignancy and profound neutropenia. Journal
of Antimicrobial Chemotherapy 2006; 57: 317 – 325.
82
Profilaxis antimicótica en pacientes hematológicos
Los pacientes con neoplasias hematológicas tienen una mayor susceptibilidad a
las infecciones fúngicas invasoras como consecuencia de la disfunción
inmunológica asociada con la enfermedad o del tratamiento utilizado para el
control de la patología de base.1, 2, 3
83
La prevalencia de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes con neoplasias
hematológicas es variable como resultado de la ausencia de procedimientos
diagnósticos estandarizados y aplicables a las diferentes situaciones clínicas, de
las diferencias existentes entre los centros de atención y de las características
del contexto. De acuerdo con Maertens (2007), la incidencia de infección fúngica
invasora en pacientes con leucemia aguda es de 10% y de 10% a 20% en pacientes
con transplante alogénico de células madre hematopoyéticas.1, 2, 3, 4, 5
Para algunos autores, la profilaxis antifúngica es un elemento clave del manejo
integral del paciente con neoplasias hematológicas dadas las consideraciones
epidemiológicas planteadas, la dificultad existente para el diagnóstico oportuno
y la malignidad del pronóstico de las infecciones fúngicas invasoras, sin embargo,
existe gran controversia en los resultados obtenidos durante las dos últimas
décadas, especialmente en el impacto de dicha estrategia terapéutica sobre la
mortalidad global.1, 2, 5
Entre los principales factores de riesgo de infección fúngica invasora en
pacientes hematológicos se incluyen exposición o colonización micótica previa,
estados de inmunosupresión (senilidad, neoplasias activas, neutropenia profunda
y/o prolongada), naturaleza y severidad de la enfermedad de base (mayor en
casos de leucemia linfocítica aguda, linfoma y mieloma), rechazo al transplante
en receptores de células madre hematopoyéticas (especialmente en aquellos que
reciben tratamiento con corticosteroides), bacteremia, disfunción orgánica (falla
hepática, renal y/o pulmonar, mucositis) y exposición previa a agentes
antifúngicos.5
Microbiología
El agente etiológico identificado con mayor frecuencia en los pacientes con
neoplasias hematológicas e infecciones fúngicas invasoras continúa siendo
Candida albicans, sin embargo, otras especies de Candida (C. krusei, C. tropicalis
y C. glabrata) y algunas de Aspergillus spp han adquirido un gran protagonismo
en los últimos años.
1, 2, 3, 4
El uso de fluconazol en como agente profiláctico en receptores de transplante de
progenitores hematopoyéticos ha ocasionado un descenso significativo de la
incidencia de candidemia por C. albicans y C .tropicalis, pero al mismo tiempo
ha sido el determinante más importante del incremento relativo de C .krusei y C.
glabrata. Por otra parte, como se mencionó anteriormente, en paralelo con el
descenso de las candidiasis invasoras, en pacientes hematológicos se ha
observado un aumento notable en las infecciones por diferentes especies de
Aspergillus, especialmente A. fumigatus (56%), seguido de A. flavus (18.7%), A.
terreus (16%), A. niger (8%) y A. versicolor (1.3%).6
Estratificación de riesgo
Prentice y otros han propuesto un protocolo de estratificación del riesgo de
infección fúngica invasora en bajo, medio bajo, medio alto y alto, de acuerdo
con las características clínicas del paciente. Este protocolo ha sido validado en
forma prospectiva en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos a
quimioterapia intensiva y/o transplante de células madre, encontrándose una
correlación significativa con la aparición de la enfermedad, con la necesidad del
84
uso empírico de antifúngicos y con la presencia de resultados positivos en la
prueba de PCR en forma secuencial.5
Riesgo Bajo
Transplante autólogo
Leucemia Linfoide Aguda en niños
Linfoma
Riesgo Intermedio
Medio bajo
Neutropenia moderada
Ancianidad
Uso de catéter venoso central
Medio alto
Colonización en más de un sitio
Neutropenia
Leucemia Mieloide Aguda
Irradiación corporal total
Riesgo Alto
Neutropenia severa
Colonización por C. Tropicalis
Enfermedad del injerto contra el huésped
Uso de corticoides > 1mg/kg con recuento de neutrófilos < 1 x 109/L > 1 semana
Uso de Corticoides > 2 mg/kg > 2 semanas
Uso de Ara C en dosis elevadas
Uso de fludarabina (?)
Tabla 1. Estratificación de riesgo de Infección Fúngica Invasora
Esta discriminación de los pacientes en grupos de riesgo permite estandarizar el
manejo clínico de acuerdo con el nivel de riesgo en que se encuentren, así como
la inclusión de los mismos en estudios epidemiológicos que consideren los puntos
de vista profiláctico y terapéutico. Por otra parte, la clasificación de los
pacientes teniendo en cuenta la condición clínica de base y las patologías
85
concomitantes es útil para orientar el diagnóstico etiológico y para cualificar la
selección de las medidas profilácticas o terapéuticas específicas para cada caso
en particular.1, 2
Indicaciones de profilaxis
De acuerdo con Segal y colegas, hay cuatro estrategias básicas para la prevención
y el tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras: profilaxis, tratamiento
empírico, tratamiento preventivo y tratamiento definitivo de las infecciones
micóticas establecidas en el huésped. (Tabla 2)7
Estrategia
Profilaxis
Tratamiento empírico
Terapia preventiva
Tratamiento de infecciones establecidas
Definición
La administración de los antifúngicos se inicia
en períodos de alto riesgo para prevenir las
infecciones micóticas.
Inicio o modificación de un régimen
antimicótico existente en pacientes con fiebre
persistente y neutropenia (generalmente de 4 –
7 días de duración) en que no se logra
establecer el origen del cuadro y no hay
respuesta a los agentes antibacterianos.
A diferencia del tratamiento empírico se
emplean estudios radiológicos y/o marcadores
de laboratorio como apoyo diagnóstico,
buscando enmarcar al paciente en criterios
preestablecidos para iniciar terapia preventiva
o modificar un tratamiento antimicótico
previo.
Corresponde a la terapia iniciada en pacientes
con infecciones fúngicas invasoras probables o
comprobadas de acuerdo con criterios
definidos para tal fin.
Tabla 2. Estrategias de prevención y tratamiento
El uso de profilaxis antifúngica continua siendo objeto de controversia, algunos
argumentos planteados en relación con la implementación o no de esta
estrategia terapéutica incluyen:8
86

La significancia estadística del efecto de la profilaxis antifúngica sobre la
mortalidad total.

La probabilidad de que se presente una disminución subsecuente de las
medidas de control ambiental en las instituciones hospitalarias.

El beneficio de la estrategia terapéutica en relación con la incidencia global
87
de la enfermedad.

Los efectos adversos y la relación costo beneficio frente a la decisión de
iniciar la terapia una vez se demuestre la infección.
En términos generales, hay consenso acerca del hecho que los pacientes
estratificados en el grupo de bajo riesgo no deben recibir profilaxis antifúngica
rutinaria, en contraste, los pacientes de alto riesgo, especialmente los que se
ven afectados por leucemia aguda y sometidos a quimioterapia mielosupresora
prolongada y los que se encuentran en los cien primeros días del postoperatorio
de un transplante alogénico de células madre expuestos a tratamiento
inmunosupresor con esteroides en dosis elevadas son candidatos para recibir
profilaxis antifúngica.8
Según Castagnola y colegas, entre los sujetos que pueden beneficiarse de la
profilaxis con derivados azólicos se incluyen niños de muy bajo peso al nacer,
ingresados a la UCI durante las primeras seis semanas de vida o manejados con
catéteres vasculares o intubación traqueal; pacientes con leucemia mieloide
aguda en fase de inducción y/o remisión que han sido tratados con citarabina y
antraciclina o con dosis elevadas de la primera; receptores de transplante
alogénico de médula ósea; pacientes internados en la UCI por cuadros quirúrgicos
de
gran
severidad
(pancreatitis
aguda,
cirugía
abdominal
previa
con
requerimiento de una segunda laparotomía); pacientes con enfermedades
granulomatosas crónicas y sometidos a terapia profiláctica previa para
aspergilosis invasiva.9
Esquema Terapéutico
La toma de decisiones acerca del esquema terapéutico que debe ser utilizado en
profilaxis antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas se lleva a cabo
con base en la clasificación del paciente en la escala de riesgo mencionada
anteriormente, en las características farmacológicas de los agentes disponibles
para tal fin, en la evidencia epidemiológica y en el balance costo beneficio del
tratamiento. 1, 2, 3, 4, 6
Los medicamentos utilizados para la profilaxis antifúngica y el tratamiento de las
infecciones micóticas en pacientes sometidos a transplante alogénico de células
madre hematopoyéticas son amfotericina B (derivado poliénico); fluconazol,
itraconazol y voriconazol (del grupo de los azoles) y caspofungina y micafungina
(equinocandinas). El espectro antifúngico de los medicamentos y algunas
características farmacológicas de los mismos pueden ser consultados en la tabla
3.7
Acción
AMF B
FLUC
ITRAC
VORIC
EQNC
Efectivo
Excepto
parapsilopsis y
guillermondii
Efectiva
Excepto
lusitaniae
Efectivo
Excepto glabrata y
krusei
Efectivo
Excepto glabrata y
krusei
Efectiva
Inefectivo
Efectivo
Efectivo
Efectivo
Inefectiva
Inefectivo
Inefectivo
Efectivo
Inefectivo
Efectiva
Inefectivo
Inefectivo
Efectivo
Inefectivo
Efectiva
Efectivo
Efectivo
¿?
¿?
Excreción renal
Excreción renal
Metabolismo
hepático
Metabolismo
hepático
Interacciones
No
Agentes
Inmunosupresores
Metabolismo
hepático
Antiácidos e
Inmunosupresores
Inmunosupr.
No
Efectos adversos
Daño renal,
fiebre,
alteración
pulmonar.
Síntomas digestivos
y aumento de las
enzimas hepáticas.
Síntomas digestivos
y aumento de las
enzimas hepáticas.
Fallas visuales
Disfunción
hepática.
Actividad frente a
Cándida
Actividad frente
Aspergillus
Actividad frente
Fusarium
Actividad frente
Zygomicetos
Actividad frente
Histoplasma
Propiedades
Cinéticas
a
a
a
a
Tabla 3. Agentes antifúngicos
7
Efectivo
88
Amfotericina B ha sido utilizada en profilaxis antifúngica en pacientes sometidos
a transplante alogénico de células madre hematopoyéticas con alto riesgo de
infección micótica. La actividad antifúngica del agente abarca la mayor parte de
los patógenos comunes a excepción de Fusarium, Trichosporon, Scedosporium y
C. lusitaniae, sin embargo, la aparición frecuente de efectos adversos limita su
utilización. Las formulaciones lipídicas del agente reducen la frecuencia y la
severidad de las reacciones secundarias aunque la efectividad de estas sustancias
como medicamentos profilácticos contra infecciones fúngicas invasoras a dosis
bajas es menor que con la sustancia original.7
Los derivados azólicos representan la primera opción en pacientes con neoplasias
hematológicas y en el paciente sometido a transplante alogénico de células
madre con sospecha de infección micótica invasora. Fluconazol es utilizado como
agente profiláctico en pacientes con neoplasias hematológicas (leucemia
mieloblástica aguda) en fase neutropénica post inducción y/o intensificación así
como en transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en que exista
riesgo moderado de infección por Candida spp.1, 2, 3, 4, 5, 10
El uso de fluconazol no está indicado en infección en casos ocasionados por
Candida. krusei, Candida glabrata ni Aspergillus spp, ni en caso de transplante
autólogo convencional, neutropenia prolongada predecible o tratamiento previo
con agentes análogos de las purinas. La biodisponibilidad del medicamento, la
extensión de la vida media, la excelente tolerancia y la disponibilidad de
presentaciones farmacéuticas oral y parenteral hacen de fluconazol una buena
opción terapéutica en los casos de infección candidiásica en que no existen
antecedentes de resistencia parcial o total frente al medicamento.1, 2, 5, 10
En relación con el anterior, Itraconazol posee un espectro de acción más amplio,
demostrando buena actividad antimicótica frente a la mayoría de las especies de
Candida (incluso las que tienen resistencia intrínseca a Fluconazol), Aspergillus,
89
Cryptococcus y otros agentes fúngicos responsables de infecciones endémicas. En
los pacientes con Leucemia Mieloblástica Aguda está indicado a lo largo de la
fase de neutropenia en los casos en que esta se prolongue más de dos semanas y
no exista la posibilidad de filtración del aire.1, 2, 4, 5, 10
Voriconazol también es una buena alternativa como agente profiláctico en
pacientes
con
infecciones
fúngicas
invasoras
ocasionadas
por
hongos
filamentosos, en términos generales, el uso de voriconazol se encuentra indicado
en pacientes con antecedente de aspergilosis documentada durante episodios
previos de neutropenia, encontrándose una tasa de respuesta superior a
amfotericina B (53% vs 32%), un mayor grado de supervivencia (71% vs 58%) y una
menor
toxicidad
frente
al
mismo
medicamento.
Las
interacciones
medicamentosas por el metabolismo hepático de la sustancia y la toxicidad a
dosis elevadas representan las dos principales limitaciones para su utilización
como profiláctico. 7, 10
Caspofungina, un antimicótico que actúa por inhibición no competitiva de la
síntesis de 1,3 beta glucan, componente esencial de pared celular de una gran
variedad de hongos y mohos, ha demostrado una eficacia equivalente a
itraconazol en pacientes con diagnóstico reciente de Leucemia Mieloide Aguda o
alto riesgo de Síndrome Mielodisplásico en fase de inducción del tratamiento
quimioterápico, por lo que se encuentra en fase de evaluación como agente
profiláctico de infección fúngica invasora en estos pacientes. 7, 12
Eficacia de los regímenes terapéuticos
Se han publicado más de cincuenta estudios clínicos aleatorios y al menos tres
grandes metanálisis relacionados con los efectos de la profilaxis antifúngica en
pacientes con neutropenia y cáncer. El estudio de Gotzsche y Johansen,
publicado en 1997, evidenció que la experticia clínica puede soportar en forma
90
adecuada el trabajo estadístico, sin embargo, existen algunas dudas frente al
diseño metodológico del mismo porque solamente se incluyeron estudios
comparativos frente a placebo o a la ausencia de tratamiento y por la falta de
discriminación entre el uso de profilaxis antifúngica y el tratamiento empírico de
las micosis.5, 9
El metanálisis de Kanda (2000), basado en la revisión de 16 estudios con
Fluconazol, demostró efectos positivos de la profilaxis en pacientes con
neutropenia e infecciones fúngicas invasoras (reducción de la incidencia,
disminución de la mortalidad) frente a placebo, a la ausencia de tratamiento y al
uso de agentes poliénicos por vía oral, excepto en los casos de aspergilosis
invasiva y en los de candidiasis invasiva ocasionada por especies de Candida no
albicans.9
El estudio de Bow y colegas (2002), abarcó 38 estudios aleatorios y controlados
con más de siete mil pacientes e incluyó todos los azoles (fluconazol,
itraconazol, ketoconazol y miconazol) y amfotericina B intravenosa como
sustancias activas frente a placebo, agentes poliénicos por vía oral y ausencia de
tratamiento en el grupo de control.9
Los resultados del estudio evidenciaron que el uso de profilaxis antifúngica activa
se asocia con una reducción del uso de terapia parenteral, de la aparición de
micosis superficiales e invasivas y de la mortalidad relacionada con éstas.9
Marr y colegas, evaluaron la eficacia de fluconazol frente a itraconazol en
profilaxis antifúngica en pacientes con trastornos hematológicos sometidos a
transplante alogénico de células madre en un grupo de 304 sujetos,
encontrándose una mejor protección por parte de itraconazol frente a mohos
invasivos (12% vs 5%) y un nivel equivalente frente a candidiasis (3% vs 2%), sin
embargo, la toxicidad gastrointestinal de itraconazol obligó a la suspensión del
91
tratamiento en una mayor proporción que en el grupo de fluconazol (36% vs
16%).13
Un estudio similar llevado a cabo por Drew y colegas en 140 pacientes durante
los
seis
meses
siguientes
a
transplante
alogénico
de
progenitores
hematopoyéticos, evidenció una menor incidencia de infecciones fúngicas en el
grupo tratado con itraconazol (9% vs 25%) con un menor índice de efectos
adversos en el grupo tratado con fluconazol.14
La administración parenteral de itraconazol, redujo la frecuencia de aparición de
efectos gastrointestinales y mejoró la respuesta clínica de los individuos que
participaron en la investigación.14
También Glasmacher y otros (2003), han publicado estudios comparativos y un
metanálisis en los que se evaluó el uso profiláctico de itraconazol en pacientes
con neoplasias hematológicas y neutropenia frente a placebo, ausencia de
tratamiento, agentes poliénicos y fluconazol, encontrándose una reducción
significativa de las infecciones fúngicas invasoras (incluyendo aspergilosis
invasiva) y una disminución subsecuente de la mortalidad relacionada con este
tipo de infecciones, en forma independiente de la patología de base (leucemia
aguda en tratamiento con quimioterapia mielosupresora y transplante alogénico
de células madre hematopoyéticas).9, 15
Recomendaciones
Las razones para asumir la decisión de iniciar profilaxis antifúngica en pacientes
hematológicos incluyen: 16
 La magnitud del riesgo de adquirir infecciones fúngicas puede exceder el 10%
en algunos grupos de pacientes.
92
 La mortalidad por infecciones micóticas (especialmente las ocasionadas por
mohos) es muy elevada.
 El alto costo de tratar infecciones establecidas.
 La frecuencia de infecciones recurrentes en pacientes que reciben terapia
inmunosupresora.
 La falta de eficacia completa del control ambiental
93
Las características del medicamento ideal para llevar a cabo la profilaxis contra
micosis invasoras son:
16
 Amplio espectro (cobertura de las diferentes especies de Candida, de
Aspergillus y de otros mohos).
 Eficacia comprobada en estos casos.
 Disponibilidad
de
presentaciones
para
administración
oral
con
alta
biodisponibilidad.
 Disponibilidad de presentaciones para administración intravenosa para ser
utilizadas en casos de incumplimiento de la terapia o baja biodisponibilidad
oral.
 Baja toxicidad.
 Bajo nivel de interacciones.
 Bajo costo.
De acuerdo con lo anterior y con los resultados de los metanálisis llevados a cabo
para evaluar la eficacia de la profilaxis antifúngica, los azoles representan la
mejor alternativa para reducir la incidencia de infecciones micóticas invasoras y
la mortalidad asociada en pacientes con neoplasias hematológicas, siendo
itraconazol superior a fluconazol en los casos de candidiasis por especies no
albicans y de aspergilosis invasiva. La decisión de iniciar profilaxis antifúngica
primaria debe estar fundamentada en la valoración del nivel de riesgo, el uso de
profilaxis secundaria está indicado en pacientes que han sufrido una infección
micótica primaria y tienen alto riesgo de reactivación (quimioterapia o
transplante posterior).16
La profilaxis debe prolongarse durante toda la fase de neutropenia en pacientes
hematológicos sometidos a quimioterapia intensiva y durante los primeros 150 a
180 días después de un transplante alogénico de células madre hematopoyéticas,
dado que las infecciones fúngicas invasoras se presentan con mayor frecuencia en
este lapso de tiempo.16
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[email protected]