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Matronas Prof. 2008; 9 (1): 15-20
profesión
Artículo especial
Estudios experimentales
Experimental studies
Begoña Bermejo Fraile
Médica. Doctora en Metodología de Investigación Biomédica. Servicio de Docencia, Investigación y Desarrollo Sanitarios.
Departamento de Salud del Gobierno de Navarra
RESUMEN
ABSTRACT
Este artículo describe los aspectos esenciales en el diseño y análisis
de los estudios experimentales: selección de pacientes, distribución
aleatoria, enmascaramiento, seguimiento, análisis de los datos y presentación de resultados. Se describen también los estudios cuasiexperimentales y los principales sesgos que conllevan.
This article presents the basical aspects in experimental studies design
and analysis: patient recruitment, randomization, blinding, follow-up,
data analysis and presentation of results. Quasi-experimental studies
and the main bias they can carry are also described.
Palabras clave: estudios experimentales, estudios cuasiexperimentales.
Key words: experimental studies, quasi-experimental studies.
INTRODUCCIÓN
sigue a los sujetos durante un tiempo, el que se considere pertinente según la patología y los eventos que se
quieran observar, y se valoran los resultados, obteniendo así unas conclusiones.
El objetivo de los estudios experimentales es evaluar los
efectos de cualquier intervención, ya sea preventiva, curativa o rehabilitadora. Por ejemplo, la efectividad de
diferentes tratamientos para la anemia ferropénica durante el embarazo, la efectividad de las medidas de apoyo a la lactancia materna o la determinación de los efectos de las prostaglandinas sobre la maduración cervical
o la inducción del trabajo de parto.
Se llama ensayo clínico cuando el estudio se realiza en
un contexto clínico, en la consulta, con pacientes, y ensayo de campo cuando la intervención se lleva a cabo
fuera del contexto clínico y lo que se prueba es, por
ejemplo, una vacuna.
El diseño clásico de un estudio experimental es como
el de la figura 1. Se selecciona un grupo de individuos
con unos criterios más o menos restrictivos, se les solicita el consentimiento informado y se dividen aleatoriamente en dos grupos: un grupo de estudio (el que se
somete a la vacuna, la intervención quirúrgica, el programa de educación sanitaria o el medicamento que se
quiere experimentar) y un grupo control (al que se le da
un placebo, otro tratamiento o simplemente nada). Se
Correspondencia:
Begoña Bermejo Fraile
Correo electrónico: [email protected]
SELECCIÓN DE LA MUESTRA
Los criterios de selección (criterios de inclusión y exclusión) son los que definen la población a la que después querremos generalizar (extrapolar) los resultados
del estudio, motivo por el que se denomina población
diana. Pueden ser características sociodemográficas:
edad, sexo, raza, profesión, nivel socioeconómico; características de la enfermedad en estudio: curso, tipo,
estadio, etiología, complicaciones, duración, tratamiento actual, tratamientos previos; contraindicaciones para el tratamiento, otras enfermedades o tratamientos que interfieren con el que se está probando;
accesibilidad geográfica y temporal (hospital, centro y
periodo en el que se han reclutado los pacientes) y, por
supuesto, la aceptación del individuo para participar
en el estudio, previa información de las características
del mismo.
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Población
Consentimiento informado
Criterios de selección
Participantes
Grupo intervención
Asignación aleatoria
Grupo control
Pérdidas
Pérdidas
Enmascaramiento
No cumplidores
No cumplidores
Reacciones adversas
Reacciones adversas
Respuestas
Análisis por intención de tratar
Respuestas
Comparación
Interpretación
Resultados / conclusiones
Figura 1. Ensayo aleatorio controlado
Estos criterios son más o menos restrictivos en una
búsqueda de equilibrio entre la validez interna y la validez externa. La validez interna se refiere al hecho de que
los resultados del estudio no están sesgados y se llega a
unas conclusiones correctas, válidas. La validez externa
es la capacidad de extrapolación de esos resultados, teniendo en cuenta que sólo se pueden generalizar unos
resultados «válidos» a una población que, en los aspectos relevantes, es de similares características a la muestra
de estudio.
Imaginemos que se trata de un ensayo clínico en el que
se quieren comparar diferentes formas de tratamiento de
la anemia ferropénica durante el embarazo. Los criterios
de selección en principio son: mujer embarazada y con
anemia ferropénica. Pero dentro de este grupo de mujeres, puede haber algunas que presentan contraindicaciones para el tratamiento con hierro o intolerancia, pueden
presentar otras enfermedades o tratamientos que interfieran con el hierro, o pueden estar siguiendo una dieta especial que modifica la efectividad del tratamiento. Con
el fin de aumentar la validez del estudio, y que nada ajeno al tratamiento interfiera con los resultados, se puede
decidir excluir a estas mujeres, siempre que no constituyan un número muy elevado, que provoque que al final
los resultados del estudio sólo se pudieran generalizar a
un sector muy pequeño de la población.
Ejemplo: Se llevó a cabo un ensayo clínico para comparar la efectividad de dos fármacos para la prevención de
la demencia senil. Los criterios de inclusión eran personas mayores de 65 años no diagnosticados de demencia.
Con el fin de que los fármacos que se probaban no interfiriesen con otros tratamientos o enfermedades, se excluyeron los pacientes hipertensos, hipercolesterolémicos,
cardiópatas, broncópatas, etc. y en tratamiento médico
por cualquier patología. Las conclusiones del estudio fueron muy válidas, pero difícilmente extrapolables, ya que
son pocos los mayores de 65 años que no están en tratamiento médico o no presentan alguna patología.
TAMAÑO DE LA MUESTRA
En estadística, el tamaño de la muestra actúa como una
lupa: si se estudian muchos individuos, cualquier pequeña diferencia resulta estadísticamente significativa y,
en cambio, cuando el tamaño de la muestra es pequeño
grandes diferencias pueden no resultar estadísticamente
significativas. Aquí es importante recalcar que una asociación estadísticamente significativa no quiere decir
que sea clínicamente relevante. La «p» no proporciona
en absoluto una medida de la magnitud del efecto. Una
p=0,001 no quiere decir que el efecto sea mayor que si
ha resultado p=0,78.
Ejemplo: Se comprueba en un estudio pequeño que
un medicamento disminuye la presión arterial diastólica de media 30 mmHg, no resultando estas diferencias
estadísticamente significativas (p=0,32). En cambio, en
otro estudio con un número de pacientes muchísimo
mayor, se observa que otro medicamento disminuye la
presión arterial diastólica de media 6 mmHg, siendo
estas diferencias estadísticamente significativas (p=0,01).
Así, a simple vista, ¿cuál parece mejor fármaco para la
hipertensión? Estudiar pocos sujetos no sirve de mucho, pero estudiar muchos tampoco. ¿Cuántos pacientes
estudiar? Los necesarios para que una diferencia clínicamente relevante, si existe, resulte estadísticamente significativa.
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Hay todo un abanico de fórmulas para responder a esta pregunta, todas ellas cargadas de una gran subjetividad (cuál es esa diferencia clínicamente relevante, cuál
es la variabilidad, con qué error alfa y qué potencia), con
lo que se termina concluyendo que el cálculo del tamaño de la muestra es, fundamentalmente, una cuestión de
sentido común: si el evento que se quiere estudiar es poco frecuente (incidencia de malformaciones congénitas)
será necesario estudiar más pacientes que si el evento es
relativamente frecuente, por ejemplo cesáreas.
ASIGNACIÓN ALEATORIA
Se lleva a cabo un ensayo clínico para ver la efectividad
de las medidas de apoyo a la lactancia materna. Para
ello, se compara a un grupo de madres que reciben apoyo con un grupo de madres que no lo reciben.
En la lactancia materna influyen variables como la
edad de la madre, nivel de estudios, situación laboral,
lactancias previas, etc. La única forma de ver cuál es el
efecto atribuible al apoyo es que los dos grupos sean similares en todos estos factores, y que la única diferencia
sea que unas mujeres reciben apoyo y otras no, de modo que si es mayor la lactancia materna en el grupo que
recibe apoyo, esta diferencia sólo puede atribuirse a lo
único que diferencia a los dos grupos: el recibir o no las
medidas de apoyo.
Una de las formas de conseguir que los dos grupos
sean similares es mediante el azar. Para ello, se asigna un
número a cada uno de los sujetos que participan en el
ensayo (generalmente, por orden de entrada en el estudio) y, mediante el ordenador, se pueden crear tablas de
números aleatorios, de modo que los números 1, 5, 8, 9
y 10, por ejemplo, pertenecen a un grupo y los números 2, 3, 4, 6 y 7 pertenecen al otro.
Esta distribución aleatoria facilita, aunque no garantiza, que todas las variables que pueden influir en los
resultados del estudio (en el ejemplo, la edad de la madre, el nivel de estudios, la situación laboral…) se distribuyan de igual manera en los dos grupos. Esto es así
especialmente si se estudian muchos sujetos. De todos
modos, siempre es conveniente comprobar que las características basales de ambos grupos son similares, que
la asignación aleatoria «ha funcionado bien».
ENMASCARAMIENTO
Cualquier intervención (medicación, psicoterapia, información) puede producir, por simple sugestión, una
mejoría (o empeoramiento), que es independiente del
efecto específico del tratamiento. Es lo que se denomina «efecto placebo»; para poder contrarrestarlo, se debe
enmascarar el tratamiento, es decir, que los sujetos no
sepan qué es lo que están tomando: si el fármaco que se
evalúa, otro fármaco o un placebo.
Pero también el investigador puede transmitir su entusiasmo o escepticismo a sus pacientes, su confianza
en que un determinado tratamiento vaya bien. Para evitar este sesgo del investigador, es preferible que éste
tampoco conozca a qué grupo pertenece el paciente,
qué tratamiento está tomando.
Incluso es conveniente que quien realiza el análisis estadístico tampoco conozca el grupo de tratamiento,
simplemente compara el grupo A con el B, porque si lo
sabe «se pueden estrangular los datos hasta que confiesen».
Si sólo es el individuo participante en el estudio
quien desconoce el grupo en el que está es un ensayo
simple ciego; si, además, lo desconoce el investigador,
doble ciego; y es triple ciego cuando además desconocen el grupo el estadístico, la matrona, el patólogo, el
microbiólogo, etc.
Enmascarar un fármaco es relativamente sencillo: se
trata de hacer un preparado que debe tener las mismas
características organolépticas (forma, color, olor, sabor).
Pero, ¿cómo se enmascaran las medidas de apoyo a la
lactancia materna, la psicoterapia, o una intervención
quirúrgica? No siempre es fácil el enmascaramiento, pero tampoco imprescindible.
SEGUIMIENTO
El seguimiento de los sujetos debe ser el adecuado al
proceso concreto que se estudia: corto, como la administración de uterotónicos y ver cómo se desarrolla el
trabajo de parto, o largo, como valorar los efectos en la
edad adulta de la lactancia materna. A menor seguimiento, menos probables son las pérdidas en el estudio,
pero lo realmente importante es asegurar la comparabilidad de los dos grupos, de modo que las pérdidas no estén asociadas al desenlace que queremos estudiar. Las
pérdidas se pueden deber a ineficacia del tratamiento (el
paciente se cansa y abandona), por efectos adversos, por
curación (para qué continuar), por enfermedades intercurrentes, por un cambio de domicilio o, simplemente,
por un cambio de opinión. Si en un estudio se pierden
pacientes precisamente porque se curan, los que permanecen son los que peor han evolucionado, con lo que
llegaríamos a la conclusión (errónea, no válida, sesgada)
de que el tratamiento no es eficaz. Es preciso adoptar
medidas para asegurar el máximo seguimiento: informar
a los participantes en el estudio sobre la importancia del
seguimiento íntegro, tener datos para localizar al sujeto
o a un familiar; algunos datos incluso se pueden obtener
por teléfono (por ejemplo, supervivencia).
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CUMPLIMIENTO
El que el individuo tome o no el tratamiento que se le
ha asignado depende, entre otros, de la forma de administración, dosis, duración del tratamiento (puede ser
muy largo en las enfermedades crónicas). Cómo analizar después a los sujetos «no cumplidores» tiene, como
veremos más adelante, importantes connotaciones metodológicas.
El tratamiento con hierro puede, además de ser de
larga duración, producir molestias gástricas, diarrea o
estreñimiento. Si de entrada «nos aseguramos» que las
mujeres que participan en el estudio cumplirán con todo el tratamiento, podemos llegar a unos resultados
muy válidos. Pero la realidad es muy distinta: nos dice
que un elevado porcentaje abandona el tratamiento debido a estos efectos adversos. De entrada, seleccionar o
no sujetos más probablemente cumplidores, depende
de qué se valore más, si eficacia o efectividad, o de si se
quieren conocer los resultados en una situación ideal o
en la situación real.
Aquí es importante aclarar la diferencia entre eficacia
y efectividad: eficacia es la consecución de unos objetivos en condiciones ideales, las del laboratorio, las del
ensayo clínico; en cambio, efectividad es la consecución
de esos mismos objetivos en las condiciones reales.
Ejemplo: Un fármaco para la hipertensión puede ser
realmente eficaz, disminuye significativamente la presión arterial, pero es necesario tomar el medicamento
cuatro veces al día, y su sabor no es muy agradable. A la
hora de la verdad, el paciente en muchas ocasiones se
olvida de tomar el fármaco, con lo que, en las condiciones reales, las de la vida diaria, ya no resulta tan efectivo
y ya no logra disminuir la presión arterial como cuando, estando en el hospital y bajo las condiciones del ensayo clínico, se le administraba el tratamiento cuatro
veces al día.
Clofibrato
Placebo
p= 0,55
20,0%
20,9%
Cumplidores No cumplidores
Cumplidores No cumplidores
15,0%
24,6%
p <0,001
15,1%
28,3%
p <0,001
Figura 2. Análisis por intención de tratar
frente a 24,6%). Pero cuál es nuestra sorpresa cuando
en el grupo control, la mortalidad de los que se han tomado el placebo también es significativamente inferior
a la de los que no lo han tomado. Parece que lo que disminuye la mortalidad es «tomar algo», aunque sea un
placebo.
La pregunta que surge es: ¿Qué característica tienen
los cumplidores, los que se toman el tratamiento (sin
saber si están tomando el fármaco o el placebo) que hace que en ellos la mortalidad sea inferior? Podemos no
llegar a saberlo nunca, pero con la distribución aleatoria
que se hizo en un principio, los cumplidores y todas las
connotaciones asociadas a ellos se distribuyeron por
igual en un grupo y otro. La distribución al azar facilita
que los dos grupos sean similares, no sólo en las variables que conocemos que influyen en la mortalidad coronaria, sino en aquéllas que no conocemos que influyen. Por ello, por respeto a la asignación aleatoria hecha
en un principio, se lleva a cabo un «análisis por intención de tratar», que consiste en analizar a los pacientes
según el grupo al que fueron asignados (según la intención inicial), de forma independiente de si tomaron el
tratamiento o no. Lógicamente, los «traspasados» reducen la potencia del estudio y las probabilidades de detectar diferencias son menores, pero esta forma de analizar los datos aumenta la validez de los resultados.
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR
Ejemplo: Se lleva a cabo un estudio para ver el efecto del
clofibrato sobre la mortalidad coronaria a los 5 años.
Los resultados son los de la figura 2. En el grupo de clofibrato la mortalidad es del 20,0% y en el grupo control es del 20,9%, no siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p=0,55).
Pero en el grupo de clofibrato, no todos los pacientes
se han tomado el fármaco, por lo que uno tiene la tentación de comparar la mortalidad de los que lo han tomado con los que no lo han tomado, y se observa que
la mortalidad en el grupo de los cumplidores es significativamente inferior que la de los no cumplidores (15%
PRESENTACIÓN DE RESULTADOS
Las medidas de eficacia o efectividad de la intervención
en un ensayo clínico son el riesgo relativo (RR), reducción relativa del riesgo (RRR), reducción absoluta del
riesgo (RAR) y número que es necesario tratar (NNT).
Ejemplo: Se lleva a cabo un ensayo clínico para ver los
efectos de suplementos de cinc sobre el parto prematuro. En el grupo de intervención, la incidencia de parto
prematuro es del 3% y en el grupo control del 5% (los
datos no son reales).
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El riesgo relativo (RR) es el cociente entre el riesgo en
el grupo de intervención y el riesgo en el grupo control:
0,03/0,05=0,60. Este resultado quiere decir que el tratamiento con cinc hace que el riesgo de parto prematuro sea un 60% del que sería sin tratamiento.
El riesgo de parto prematuro ha disminuido, ha pasado
del 5 al 3% gracias al tratamiento con cinc. Esta disminución se puede expresar en términos absolutos o relativos. La reducción absoluta del riesgo (RAR) es la diferencia de riesgos: 0,05 – 0,03= 0,02. Esta disminución, en
referencia al riesgo del que partíamos, es la reducción relativa del riesgo (RRR)= (0,05 – 0,03)/0,05= 0,40. Gracias al tratamiento de cinc ha disminuido el riesgo basal
de parto prematuro en un 40% (efectivamente, con el
RR habíamos dicho que el riesgo en el grupo tratado es
un 60% del riesgo en el grupo no tratado).
El NNT, como la misma palabra indica, es el número
de pacientes que es necesario tratar para evitar un evento de los que se pretenden evitar con el tratamiento experimental. Por una simple regla de tres, se deduce que
el NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgo: NNT= 1/RAR. Siguiendo con el ejemplo, si de cada 100 pacientes tratadas se han evitado 2 partos prematuros (RAR= 2%), ¿cuántas pacientes es necesario
tratar para evitar uno? 1/0,02= 50. Es necesario tratar
50 pacientes con suplementos de cinc para evitar un
parto prematuro.
Son diferentes formas de expresar unos mismos resultados. ¿Cuál de ellas es preferible?
Los datos de la tabla 1 representan el riesgo de parto
prematuro en el grupo control y en el experimental bajo tres supuestos. En la tabla 2 observamos que si los
resultados se expresan mediante el RR o la RRR, aparentemente el tratamiento es igualmente eficaz en los
tres casos. En cambio, cuando se utilizan la RAR o el
NNT se pone de manifiesto que la alternativa más efectiva es la C, disminuyendo mucho el riesgo de parto
prematuro por el hecho de tomar suplementos de cinc.
Es más, basta con tratar a 5 pacientes para evitar un
parto prematuro. No es lo mismo si el riesgo inicial del
que se parte es elevado (y entonces relativamente fácil
de disminuir) que si ya el riesgo basal es muy bajo, donde
cualquier disminución en términos absolutos va a ser
muy pequeña.
Tabla 1. Riesgo de parto prematuro
bajo tres supuestos
A
B
C
Grupo control
5%
5‰
50%
Grupo de intervención
3%
3‰
30%
Estas medidas de resultados se deben acompañar de
su intervalo de confianza (IC), generalmente del 95%;
se llama así porque es el rango de valores en el que confiamos que se encuentre el verdadero valor. La amplitud
de este intervalo, la precisión en la estimación, también
depende del tamaño de la muestra, del número de sujetos estudiado, pero así como la p (nivel de significación
estadística) no es una medida de la magnitud del efecto,
el parámetro estimado y su intervalo de confianza sí lo
son, y además nos informa de si las diferencias son estadísticamente significativas o no: si el intervalo de confianza incluye el valor nulo, las diferencias no son estadísticamente significativas, y si no lo incluye, sí lo son.
Para el RR, el valor nulo es 1 (igual riesgo en el grupo
de intervención que en el grupo control) y para la reducción absoluta o relativa del riesgo el valor nulo es 0.
ESTUDIOS CUASIEXPERIMENTALES
Hay ocasiones en que la asignación a un grupo u otro
(intervención o control) no se hace de forma aleatoria,
o incluso no hay grupo control, simplemente se comparan en un solo grupo de individuos unos parámetros
antes y después de una intervención. Este tipo de estudios se llaman cuasiexperimentales y pueden darse algunos sesgos.
Imaginemos el caso de un estudio para valorar el efecto sobre la lactancia materna de una campaña de información sobre sus beneficios. Un ensayo aleatorio controlado incluiría la selección de un grupo de mujeres, la
distribución aleatoria en dos grupos, a uno se le informa y al otro no, y se observan al cabo de un tiempo los
resultados, si ha aumentado o no la lactancia materna
respecto a lo que estaba previsto. Si no hay un grupo
control, pero observamos un aumento de la lactancia
materna, ¿a qué se debe este aumento? Puede deberse,
Tabla 2. Riesgo relativo (RR), reducción relativa del riesgo (RRR), reducción absoluta del riesgo (RAR)
y número que es necesario tratar (NNT)
A
B
C
RR
0,03/0,05 = 0,60
0,003/0,005 = 0,60
0,3/0,5 = 0,60
RRR
(0,05 – 0,03)/0,05 = 0,40
(0,005 – 0,003)/0,005 = 0,40
(0,3 – 0,5)/0,5 = 0,40
RAR
0,05 – 0,03 = 0,02
0,005 – 0,003 = 0,002
0,5 – 0,3 = 0,2
NNT
1/0,02 = 50
1/0,002 = 500
1/0,2 = 5
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Mejoría (%)
efectivamente, a la campaña de información, pero quizás iba a aumentar de forma natural, con o sin campaña, por sugestión (efecto placebo) o por el simple hecho
de sentirse observados, lo que se denomina efecto
Hawthorne (figura 3). Este sesgo recibe el nombre de
una fábrica en la que se quiso comprobar si el hecho de
mejorar la iluminación aumentaba la productividad.
Efectivamente aumentó la productividad, pero podía
deberse a la mejora en la iluminación o al hecho de que
los trabajadores, sólo por el hecho de saber que iban a
medir su productividad, la aumentaban. Si hubiese un
grupo control, el efecto Hawthorne, el hecho de sentirse observados, el efecto placebo o la evolución natural
afectan por igual a ambos grupos, por lo que si hay diferencias entre los dos grupos, ésta sólo puede atribuirse
a lo único que los diferencia: el que uno tiene mejor
iluminación que el otro. En el ejemplo de la lactancia,
si hay un grupo control y en el grupo de intervención
es mayor la decisión a favor de la lactancia materna, esta mejoría sólo puede ser atribuible a lo único que diferencia a los dos grupos: el que uno recibe la información sobre los efectos beneficiosos de la lactancia
materna y el otro no.
Los ensayos clínicos se encuentran en el escalón más
alto de la evidencia científica. Es el diseño en el que menos cabida tienen los sesgos, por lo que suponen la forma
idónea de valorar la eficacia o efectividad de cualquier intervención sanitaria. Pero no todo es susceptible de ser
estudiado mediante un ensayo: nunca se nos ocurriría seleccionar a un grupo de gestantes, dividirlas de manera
aleatoria en dos grupos, decirle a uno de ellos que fume,
y al otro que no fume, y valorar así los efectos del tabaco
sobre el recién nacido. En este caso, se realizaría un estudio de cohortes, en el que simplemente observamos qué
Grupo control
Mejora espontánea
Efecto Hawthorne
Grupo intervención
Efecto placebo
Efecto específico
Figura 3. Sesgos en los estudios antes-después. Componentes del efecto
total
ocurre con los recién nacidos de madres fumadoras en
comparación con los de las madres no fumadoras.
No existe un diseño idóneo, sino aquél más adecuado
para dar respuesta a los objetivos del estudio.
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