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El ensayo clínico
aleatorio
¿Por qué un ensayo clínico?
Objetivo:
Evaluar la eficacia de una
intervención sanitaria
Ensayo clínico aleatorio
Gold standard
Objectiu
PREGUNTA
Análisis e
interpretación
Diseño
Objectiu
RESPUESTA
Recollida
VÁLIDA
de dades
Ensayo clínico aleatorio
Criterios de
selección
Población diana
Población experimental
Consentimiento
informado
Muestra de sujetos incluidos
Asignación aleatoria
Grupo de estudio
Grupo de comparación
Seguimiento
Respuesta
Respuesta
Puntos clave del diseño de un ECA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Justificación del estudio
Objetivo
Elección del comparador
Participantes:
¿Quién? Criterios de selección
¿Cuántos? Tamaño de la muestra
¿Cómo seleccionarlos? Reclutamiento
Asignación a los grupos de estudio
Enmascaramiento
Seguimiento
Evaluación de la respuesta
Estrategia de análisis
Justificación del ensayo
¿Por qué se hace el ensayo?
¿De qué datos previos se dispone?
¿Qué alternativas se van a comparar? ¿Son adecuadas?
¿Qué interés y utilidad puede tener el estudio?
Objetivo del ensayo
Intervención de
estudio
frente a
Respuesta
Intervención de
comparación
Población
Hipótesis que contrastar
Estudios de superioridad:
El objetivo principal es demostrar que la respuesta al
producto en investigación es superior al comparador
(activo o placebo)
Estudios de equivalencia:
El objetivo principal es demostrar que la respuesta
a los tratamientos difiere por una magnitud que carece
de importancia clínica
Estudios de no-inferioridad:
El objetivo principal es demostrar que la respuesta al
producto en investigación no es clínicamente inferior
al comparador
Elección del comparador
¿Cuál es la intervención de estudio?
¿Cuál es el comparador? ¿Es adecuado?
Tratamiento activo y/o placebo
¿La comparación es imparcial?
Clinical equipoise
Grupo control
A
Evolución natural
Placebo
Intervención de estudio
B
C
Hawthorne
Intervención de comparación
POBLACIÓN DIANA
Población a la que se desea
generalizar los resultados
Criterios de selección
Validez externa
POBLACIÓN DE ESTUDIO
Población definida por los criterios
de selección y accesible al
investigador
Muestreo
Validez interna
MUESTRA
Sujetos realmente estudiados
Selección de participantes
Criterios de inclusión:
Definición de la enfermedad
Factores que caracterizan la enfermedad
Otras características de los participantes
Criterios de exclusión:
Comorbilidad
Tratamientos concomitantes
Embarazo o lactancia
Contraindicaciones de los tratamientos estudiados
Muestra “representativa” de la población de pacientes
a la que se aplicarían los resultados del estudio
Criterios de selección
Características sociodemográficas de los pacientes
Edad, sexo, raza, nivel cultural, nivel socioeconómico, profesión, etc.
Características de la enfermedad o exposición
Definición de enfermedad o exposición, características (forma, tipo,
estadio, curso clínico, etiología, complicaciones, duración, etc.),
tratamiento actual, tratamientos previos, otras enfermedades o
exposiciones, otros tratamientos, etc.
Otras características
Embarazo o lactancia, consumo de tabaco o alcohol, abuso de drogas,
hábitos dietéticos o nutricionales, factores de riesgo, limitaciones
fisiológicas, características psicológicas, hipersensibilidad a tratamientos
o exploraciones, factores ambientales, participación en otros estudios,
incapacidades, etc.
Características de accesibilidad
Lugar de residencia, visitado en el centro, período de inclusión, etc.
Actitud explicativa o pragmática
ACTITUD EXPLICATIVA
ACTITUD PRAGMÁTICA
Finalidad
Aumentar el conocimiento científico
Ayudar en la toma de decisiones
Objetivo
Eficacia
Efectividad
Problema de salud
Más adecuada para los agudos
Más adecuada para los crónicos
Condiciones de realización
Experimental, "de laboratorio"
De consulta, de práctica clínica
Intervención de estudio
Simple y muy estandarizada
A menudo compleja
Dosis fijas
Dosis a menudo variables
Habitualmente placebo
A menudo cuidados habituales u
Intervención de referencia
otra intervención activa
Respuesta
Acción farmacológica
Efecto terapéutico
Tratamientos concomitantes Se evitan
A menudo se permiten
Enmascaramiento
Doble ciego
A menudo abierto
Muestra de sujetos
Homogénea
Heterogénea
Cumplidora
Representativa
A menudo, tamaño menor
Tamaño mayor
Criterios de selección
Restrictivos
Amplios
Período de preinclusión
Frecuente
No
Seguimiento
A menudo corto
A menudo largo
Período de preinclusión o preasignación
(run-in period)
- Seleccionar pacientes cumplidores
- Obtener una medida de la línea basal
más válida y consistente
- Observar la respuesta a una intervención
como criterio de inclusión
Tamaño de la muestra
Riesgo de cometer un error alfa: 5%
Hipótesis unilateral o bilateral
Potencia estadística: > 80%
Respuesta esperada en el grupo control
Magnitud de la diferencia mínima que se desea ser capaz
de detectar:
Mínima diferencia de relevancia clínica
Porcentaje esperado de pérdidas y abandonos
Tamaño de la muestra
A
alfa = 5%
Potencia = 90%
65 %
Diferencia
B
n (por grupo)
5%
70 %
1.843
10 %
75 %
439
15 %
80 %
184
20 %
85 %
96
25 %
90 %
57
30 %
95 %
35
Asignación aleatoria
La decisión de qué intervención recibirá cada uno de
los pacientes incluidos se toma al azar, sin ninguna
influencia del individuo o del investigador
Tendencia a la distribución equilibrada
de las variables pronósticas, conocidas o no
Asignación aleatoria
Aleatoria simple
Aleatoria estratificada
Por bloques
Enmascaramiento
Procedimientos utilizados con la finalidad de que los
investigadores y/o los participantes no conozcan algunos
hechos que podrían influir sobre sus acciones o decisiones
y sesgar los resultados
Simple ciego
Doble ciego
Triple ciego
Evaluación ciega de la respuesta
Variable de respuesta
Debe ser adecuada al objetivo principal del ensayo
Debe poderse medir con un método preciso y reproducible
Debe ser suficientemente sensible para detectar cambios
Ha de medir lo que se desea medir
Ha de poderse medir en todos los pacientes de la misma manera
Única (si es posible)
Statistical principles for clinical trials (ICH E9)
Variable principal ... (I)
La variable principal debería ser la variable capaz de
proporcionar la evidencia más convincente y clínicamente
relevante, directamente relacionada con el objetivo del ensayo
Debería haber una única variable principal…
Su selección debería reflejar las normas y estándares aceptados
en el ámbito de investigación específico…
Es recomendable utilizar una variable fiable y validada de la
que se disponga de experiencia en estudios previos o literatura
publicada
Statistical principles for clinical trials (ICH E9)
Variable principal ... (II)
Debería existir evidencia suficiente de que la variable principal
puede proporcionar una medida válida y fiable de algún beneficio
importante y clínicamente relevante en la población descrita por
los criterios de selección…
La variable principal debería ser la utilizada al determinar el
tamaño de la muestra necesario
Es fundamental especificar en el protocolo la definición precisa de
la variable principal tal como se utilizará en el análisis estadístico
La relevancia clínica de la variable principal y la validez de los
procedimientos de medición deben ser justificados en el protocolo
Statistical principles for clinical trials (ICH E9)
... y variables secundarias
Las variables secundarias son medidas complementarias
relacionadas con el objetivo principal o medidas de efectos
relacionados con los objetivos secundarios
Deben estar predefinidas en el protocolo, conjuntamente con una
explicación de su importancia relativa y su papel en la interpretación
de los resultados del ensayo
El número de variables secundarias debe ser limitado y estar
relacionado con el número limitado de preguntas abordadas
por el ensayo
Resultados en un ensayo clínico
Resultado
Subrogado
Clínico
Relevante para el
paciente
Presión arterial
ACV, IAM,
Supervivencia
Resultados clínicos
Calidad de vida
VIH/sida
Recuento de CD4
Eventos
relacionados con
sida
Supervivencia
Supervivencia
Calidad de vida
Efectos adversos
Fractura
Densidad mineral
ósea
Fractura ósea
Fractura sintomática
Calidad de vida
Estado funcional
IAM
Supervivencia
IAM
Supervivencia
Síntomas (angina)
Calidad de vida
Dolor
Enfermedad
Cardiovascular
Coronaria
Colesterolemia
Variable subrogada
Intervención
Variable intermedia
“subrogada”
Variable clínica
de respuesta
Statistical principles for clinical trials (ICH E9)
Variables subrogadas
Cuando no es práctica la evaluación directa del beneficio clínico
(eficacia clínica real), pueden considerarse criterios indirectos
Se utilizan variables subrogadas en las indicaciones en que
se cree que son predictoras fiables del beneficio clínico
Dos problemas principales:
•
Puede no ser un verdadero predictor del resultado clínico de
interés (por ejemplo, porque mide la actividad asociada con
un determinado mecanismo farmacológico)
•
Puede no proporcionar una medida cuantitativa del beneficio
clínico que pueda ser ponderada directamente frente a los
efectos adversos
Statistical principles for clinical trials (ICH E9)
Variables combinadas
Si no puede seleccionarse una única variable principal de las
múltiples medidas asociadas con el objetivo principal, una
estrategia útil es integrar o combinar múltiples medidas en una
única variable “compuesta” utilizando un algoritmo predefinido.
Esta estrategia aborda el problema de la multiplicidad sin requerir
ajustes por el error tipo I.
El método para combinar las múltiples medidas debe especificarse
en el protocolo, y debe proporcionarse una interpretación de la
escala resultante en términos de la magnitud de un beneficio
clínicamente relevante.
Cuando se utiliza una variable combinada como variable principal,
sus componentes pueden ser analizados separadamente
Análisis según intención de tratar (ITT)
Los pacientes se analizan de acuerdo con el tratamiento que les
fue asignado, independientemente de si lo han recibido
realmente o no
• En los estudios de superioridad es conservador: tiende a hacer más
similares los resultados de ambos grupos
• En los estudios de equivalencia no es conservador: la dilución de las
diferencias entre los grupos incrementa la posibilidad de concluir
equivalencia
Análisis por protocolo (PP)
Los pacientes se analizan de acuerdo con el tratamiento que
han recibido realmente e incluye solamente los sujetos que
cumplen los criterios de selección y han seguido
adecuadamente el protocolo del ensayo

Se espera que esta estrategia de análisis aumente cualquier diferencia
entre los tratamientos, ya que elimina el “ruido”.

Desgraciadamente, en algunas circunstancias, este análisis puede
sesgar los resultados hacia la conclusión de no diferencia
Medida del efecto del tratamiento
Incidencia en el grupo placebo :
10 %
Incidencia en el grupo tratado:
7%
Reducción absoluta de riesgo (RAR): 0,10–0,07 = 0,03
Reducción relativa de riesgo (RRR): 0,03/0,10 = 0,3
Riesgo relativo (RR):
0,07/0,10 = 0,7
Número de personas que es necesario
tratar para evitar un suceso no deseado
(NNT):
1 / 0,03 = 33
3%
30 %
Intervalo de confianza y relevancia clínica
Diferencia de
relevancia clínica
10 %
Efecto positivo
0
Sin efecto
Efecto negativo
Validez de un análisis de subgrupos
• Hipótesis específica sobre los resultados del subgrupo planteada a priori
en el diseño del estudio como una de las pocas hipótesis que se querían
contrastar
• Análisis de subgrupos realizado dentro de una estrategia adecuada
de comparaciones múltiples
• Magnitud del efecto clínicamente relevante
• Efecto estadísticamente muy significativo (cuanto más bajo es el valor de p,
más creíble es la diferencia)
• Resultados consistentes con los de otros estudios
• Evidencia indirecta que avale los resultados encontrados (plausibilidad
biológica)
Críticas a la validez externa
de los ensayos clínicos
• Características de los pacientes
– Exclusión de determinados grupos
– Sin comorbilidad
– Mayor grado de cumplimiento
– Diferencias en el riesgo basal
• Profesionales no representativos
• Centros sanitarios no representativos
• Atención sanitaria mejor
Otros diseños de
ensayo clínico
Ensayo cruzado
Muestra
Grupo A
Secuencia AB
Asignación
aleatoria
Grupo B
Secuencia BA
Grupo A
Tratamiento A
Grupo B
Tratamiento B
Respuesta
A1
Respuesta
B1
Grupo B
Tratamiento A
Grupo A
Tratamiento B
Respuesta
A2
Respuesta
B2
Período 1
Período
de lavado
Período 2
Ensayo secuencial
A
20
Evidencia de que
A es mejor
Sin evidencia de
diferencia
10
Exceso de
preferencias
0
20
40
10
B
20
Evidencia de que
B es mejor
60
80
Número de preferencias
Diseño factorial
Tratamiento A
Tratamiento B
Total
Sí
No
Sí
AB
B0
B
No
A0
00
No B
Total
A
No A
En ausencia de interacción:
Eficacia de A: A (celdas AB y A0) frente a No A (celdas B0 y 00)
Eficacia de B: B (celdas AB y B0) frente a No B (celdas A0 y 00)
Existencia de interacción:
Eficacia de A: celda A0 frente a celda 00
Eficacia de B: celda B0 frente a celda 00