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Viajando por el mundo de la Genética
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Síndrome de Gorlin-Goltz:
reporte de un caso
Yohana Moyano1, Alina Ruffini2, María Laura Gubiani3, María Pía Boldrini3 y Beatriz A. Pinardi4
RESUMEN
El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome del carcinoma basocelular nevoide (SCBCN) es un trastorno hereditario infrecuente,
de carácter autosómico dominante, asociado a la mutación en el gen PTCH1, ubicado en el cromosoma 9. Se caracteriza por
presentar múltiples carcinomas basocelulares, alteraciones esqueléticas y quistes odontógenos mandibulares. Presentamos un
paciente con múltiples carcinomas basocelulares localizados exclusivamente en cabeza y cuello, de comportamiento agresivo,
asociados a tumores neurológicos de gran tamaño que deterioran su calidad de vida. Destacamos la importancia del diagnóstico
temprano y el tratamiento multidisciplinario en esta enfermedad, ya que reduce la severidad de las lesiones y las secuelas a
largo plazo.
Palabras clave: síndrome de Gorlin-Goltz, carcinomas basocelulares, acitretin
ABSTRACT
Gorlin-Goltz syndrome: a case report
Gorlin-Goltz syndrome or nevoid basal cell carcinoma syndrome is a rare autosomal dominant inherited disorder associated with
PTCH1 mutations, located in chromosome 9. It is characterized by multiple basal cell carcinomas, skeletal abnormalities and
odontogenic cysts of the jaw. We describe a patient with multiple and aggressive basal cell carcinomas localized exclusively in
the head and neck, associated with large neurological tumors that impair the quality of life. We emphasize on the importance
of early diagnosis and multidisciplinary treatment of this disease, as it reduces the severity of lesions and long-term sequelae.
Key words: Gorlin-Goltz syndrome, basal cell carcinomas, acitretin
► INTRODUCCIÓN
► CASO CLÍNICO
El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome del carcinoma
basocelular nevoide (SCBCN) es un trastorno hereditario
infrecuente, de carácter autosómico dominante, con alta
penetrancia y expresividad variable, asociado a la mutación del gen PTCH1. Se caracteriza por mayor predisposición cancerígena y alteraciones en el desarrollo.
Paciente femenina de 35 años de edad, derivada por servicio de neurocirugía por presentar lesiones tumorales ulceradas, no dolorosas, localizadas en cuero cabelludo, de
años de evolución.
Como antecedentes personales patológicos presentaba: exéresis de meduloblastoma al año de edad con
Residente de 1° año de Servicio de Dermatología.
Concurrente de 3° año de Servicio de Dermatología.
3
Médicas dermatólogas de Servicio de Dermatología.
4
Jefa de Servicio de Dermatología
Servicio de Dermatología, Hospital San Roque. Bajada Pucará 1900, Córdoba, Argentina
Los autores declaran no tener conflictos de interés
Correo electrónico: [email protected]
1
2
Recibido: 20-2-2015.
Aceptado para publicación: 9-4-2015.
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► Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso
paraplejía secuelar; hidrocefalia triventricular crónica; convulsiones tónico clónicas parciales en hemicuerpo derecho secundario a meningioma diagnosticado en 1998, en
tratamiento con carbamazepina; agenesia parcial del sector posterior del cuerpo calloso, diagnosticado mediante
RMN en 2004; coeficiente intelectual disminuido; múltiples
carcinomas basocelulares en cuero cabelludo, cara y cuello, de años de evolución. Como antecedentes heredofamiliares se destaca madre con carcinomas basocelulares
(CBC) en párpado y pierna derecha.
Examen físico: macrocefalia; prominencia frontal; cejas
fusionadas; hipertelorismo; puente nasal ancho y orejas de
implantación baja. Ausencia de piezas dentarias (Fig. 1).
En cuero cabelludo, a nivel fronto-parietal derecha, se
observa lesión tumoral ulcerada irregular, con costras necróticas en sus bordes, fondo sanioso y pulsátil, de 12 cm
de diámetro (Fig. 2) y similar lesión de menor tamaño en
región fronto-temporal izquierda (Fig. 3). Múltiples carcinomas basocelulares pigmentados de aspecto bowenoide
de distintos diámetros distribuidos en cara y cuello (Fig. 4).
Estudios complementarios: radiografía de tórax: asimetría torácica. Radiografía de columna cervical y dorso-lumbar: cifoescoliosis. TAC de cerebro: imagen heterogénea
de aspecto lobulado, bordes definidos, frontotemporal
izquierda, que infiltra calota craneana con desviación de
línea media. Hidrocefalia crónica. Osteólisis frontoparietal
izquierda. Examen oftalmológico: sin particularidades.
Se realizó biopsia de lesión de cuero cabelludo cuyo
informe fue carcinoma basocelular pigmentado (Fig. 5).
Con los hallazgos clínicos, de imágenes e histopatológicos, se realiza el diagnóstico de Síndrome de GorlinGoltz (Tabla I).
Fig. 1: Ausencia de piezas dentarias.
Fig. 3: Carcinomas basocelulares en región fronto-temporal izquierda pigmentadas y ulceradas.
Fig. 2: Carcinoma basocelular en región fronto-parietal derecha.
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Fig. 4: Carcinomas basocelulares pigmentados en cuello.
Yohana Moyano y colaboradores
Fig. 5: Anatomía patológica de carcinoma basocelular ulcerado
(Hematoxilina/Eosina 100x).
Tratamiento: se propone, en consenso con el comité de
tumores de nuestro hospital y el hospital Oncológico de
Córdoba, radioterapia para reducción de masa tumoral interna, acitretin 25 mg/día e imiquimod 5% tópico. Debido
a que familiares de la paciente deciden alta hospitalaria, no
se puede concluir con el tratamiento sugerido.
► DISCUSIÓN
El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome de carcinoma basocelular nevoide fue descripto por primera vez
por Gorlin y Goltz en 1960. Se caracteriza por la tríada de
carcinomas basocelulares múltiples, queratoquistes odontogénicos mandibulares y alteraciones esqueléticas1. La
prevalencia estimada es de 1:57.000. Se manifiesta generalmente durante la primera infancia o en la adolescencia,
en individuos de raza blanca2, y afecta de manera similar a
hombres y mujeres2.
La etiopatogenia no es bien conocida, pero la mutación está identificada en el brazo corto del cromosoma 9,
gen PTCH1, el cual influye en el desarrollo de las 3 capas
embrionarias, siendo el responsable de las múltiples malformaciones2. Dicho gen codifica para una glucoproteína
de transmembrana que participa en la vía de señalización
Sonic Hedgehog (SHH). Esta vía regula una gran variedad
de procesos, entre ellos la embriogénesis, carcinogénesis,
reparación de los tejidos durante procesos inflamatorios
crónicos y mantenimiento de la homeostasis en los mismos1.
La principal manifestación cutánea son los carcinomas basocelulares que aparecen, en promedio, a partir
de los dos años de edad. Los mismos pueden variar en
cantidad y en tamaño. Se localizan principalmente en la
cara, la espalda, el tórax, rara vez debajo de la cintura,
pero pueden aparecer en las piernas y antebrazos3. H a bitualmente son de variedad nodular en cara y superficial
en tronco, con distribución bilateral y simétrica. Si bien su
crecimiento es lento, pueden tener un comportamiento
agresivo con ulceración y destrucción del área afectada.
Se ha descripto diseminación metastásica, especialmente
en pulmón2.
Otra manifestación cutánea que ayuda al diagnóstico
es la presencia de pits palmoplantares, ausentes en nuestro caso, aunque habitualmente se encuentra en el 66% de
los pacientes2.
La facies es típica, con frente prominente, arcos supraciliares excesivos con cejas fusionadas, hipertelorismo,
base nasal ancha y prognatismo2.
Los quistes odontogénicos se presentan en el 80% de
pacientes mayores de 20 años4. Suelen ser la manifestación más precoz del Síndrome de Gorlin-Goltz2. En el caso
de nuestra paciente presentaba ausencia de múltiples piezas dentarias de causa desconocida.
En el 45 al 60% de los casos se ha encontrado costillas
bífidas y, en el 40%, cifosis y pectum excavatum4.
El compromiso del sistema nervioso central se manifiesta por la aparición de neoplasias, en especial meduloblastomas. Ha sido propuesto que ante su diagnóstico
deben buscarse signos de síndrome de Gorlin, en especial
si el paciente es menor de 5 años. Otras manifestaciones
neurológicas son la agenesia del cuerpo calloso, hidrocefalia, epilepsia, retraso mental, calcificación de la hoz
del cerebro y cerebelo2. La paciente presentada tenía un
meduloblastoma, agenesia parcial del cuerpo calloso y un
coeficiente intelectual disminuido.
Entre el 10 al 25% de los pacientes sufre diversos problemas oculares, como cataratas, microftalmia, quistes orbitales, coloboma del iris, estrabismos y nistagmos4.
Menos frecuentemente se observa alteraciones renales
menores como riñón en herradura, agenesia renal, quistes
renales y duplicación de la pelvis y uréteres. Entre el 5 al
10% de los hombres puede tener hipogonadismo de origen hipogonadotrófico, además de criptorquidia y ginecomastia. En las mujeres aparecen fibromas o fibrosarcomas
ováricos4.
También ha sido descripto el compromiso del aparato
cardiovascular, en especial fibromas de la pared o septum
del ventrículo izquierdo que, al protruir sobre la cavidad,
producen arritmias o alteraciones hemodinámicas2.
El diagnóstico de Síndrome de Gorlin-Goltz debe sospecharse ante la presencia de múltiples carcinomas basocelulares en una persona joven.
Kimonis y col.3-5 describieron, en 1997, criterios mayores y menores para establecer el diagnóstico. Para que un
paciente sea diagnosticado debe presentar por lo menos:
a) 2 criterios mayores ó b) 1 criterio mayor y dos criterios
menores1. Nuestra paciente cumple con un criterio mayor
y cuatro criterios menores (Tabla I).
El tratamiento de este síndrome es multidisciplinario
dependiendo de las manifestaciones clínicas del paciente1. El más importante desde el punto de vista dermatológico es el preventivo, debe aconsejarse el uso de protectores solares y de medios físicos para obtener una correcta
fotoprotección5. La exéresis de las lesiones con márgenes
de seguridad es el tratamiento estándar en estos pacienArch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 99-103
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Tabla I. Criterios diagnósticos del SCBN
Criterios mayores
Criterios menores
Más de 2 CBC o 1 antes de los 20 años*
Macrocefalia*
Queratoquistes odontógenos mandibulares comprobados
histológicamente
Malformaciones congénitas: labio leporino o paladar hendido,
abombamiento frontal, hipertelorismo moderado o pronunciado*
Tres o más depresiones palmares o plantares
Anormalidades esqueléticas: deformidad de Sprengel,
deformidad torácica o sindactilia de los dedos de las manos
Calcificación bilaminar de la hoz del cerebro
(en menores de 20 años)
Anormalidades radiológicas: silla turca tabicada, anormalidades
costales, anormalidades vertebrales*
Costillas fusionadas, bífidas o marcadamente separadas
Fibroma ovárico
Familiar de primer grado con SCBN
Meduloblastoma*
Mutación del gen PTCH1 en tejido normal
CBC: carcinoma basocelular; SCBN: síndrome del carcinoma basocelular nevoide
*Criterios diagnósticos presentes en nuestra paciente
tes. Sin embargo, teniendo en cuenta la multiplicidad y
recurrencia de las lesiones, se han planteado diversos tratamientos alternativos como la cirugía de Mohs, el láser de
CO2 y Erbium-Yag, el curetaje, la electrocoagulación y/o la
criocirugía.
La terapia fotodinámica constituye una técnica altamente reconocida para el tratamiento de carcinomas basocelulares nodulares o superficiales múltiples, logrando
un efecto estético aceptable y con una tasa de curación
que oscila entre un 85 a 98%.
El uso de imiquimod al 5%, así como de 5-fluorouracilo
al 5% en crema, ha demostrado una alta tasa de curación.
Los retinoides orales han sido utilizados con el objetivo de
inhibir la aparición y estimular la regresión parcial de las lesiones tumorales1. Sin embargo, se hace dificultoso su manejo por la presencia de múltiples efectos adversos.
Si bien la radioterapia se encuentra contraindicada, ya que
predispone a la aparición de nuevos carcinomas basocelulares1, en nuestra paciente se decidió realizar dicho tratamiento con el objetivo de reducir el tamaño del meningioma.
La mutación en el brazo corto del cromosoma 9, que
codifica la proteína PTCH1 en los pacientes con Síndrome
de Gorlin-Goltz, permite identificar la importancia de esta
vía en la carcinogénesis humana. La PTCH1 es parte de un
complejo receptor de la superficie celular que está formado por dos proteínas transmembrana, PTCH1 y Smoothened, las cuales intervienen en la vía de señalización de
Hedgehog6. Las mutaciones del PTCH1 dan como resultado la falta de inhibición de la Smoothened, dando lugar
a cambios en la transcripción y posterior tumorogénesis.
Se ha demostrado que la ciclopamina bloquea la vía de
señalización de Hedgehog. Debido a los efectos teratogénicos de la misma, se desarrollaron análogos de la ciclopamina llamados Inhibidores de la Smoothened (IS), como
el vismodegib, única droga aprobada hasta la fecha por la
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FDA, que demostró una tasa de respuesta en pacientes
con carcinomas basocelulares con metástasis del 30%, y
del 43% en pacientes con carcinomas basocelulares localmente avanzados7.
Además la FDA aprobó drogas existentes que han
mostrado actividad en contra de la vía de señalización de
Hedgehod. Estos son ketoconazol e itraconazol oral y trióxido de arsénico intravenoso, los cuales están siendo probados con resultados no publicados hasta el momento7.
► CONCLUSIONES
Presentamos el caso de un paciente con síndrome de
Gorlin-Goltz, destacando la importancia del tratamiento
multidisciplinario que requieren estos pacientes, debido a
las múltiples alteraciones que manifiestan. El manejo de
los carcinomas basocelulares plantea un gran desafío, ya
que existen diversas alternativas terapéuticas, quirúrgicas
y no quirúrgicas, las que pueden realizarse solas o combinadas. Las terapias modernas, como los IS, no detienen la
carcinogénesis en el 100%; por lo que deben considerarse
otras modalidades de tratamiento, como la quimioterapia
tradicional o la escisión quirúrgica para lograr resultados
óptimos en estos pacientes. Nuevas líneas de investigación con drogas, como ketoconazol, itraconazol y trióxido de arsénico, se están desarrollando para los tumores
SHH-dependientes o para aquellos que han adquirido resistencia a los IS.
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