Download ITSL con polen de gramíneas: la prueba aportada por la EBM*

Sobre
inmunoterapia
e s p e c I' f i c a
N° 29 - Diciembre de 2008
ITSL con polen de
gramíneas: la prueba
aportada por la EBM*
INFORMES CLÍNICOS
ITSL en comprimidos: del
desarrollo clínico a la
autorización de
comercialización
INFORME CIENTÍFIC0
Últimos avances en la
caracterización de los
extractos alergénicos
*EBM: Medicina basada en pruebas
Stalia annonce Presse cast.ai
4/6/08
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La propuesta de Stallergenes
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EDITORIAL
Del Dr. John Bostock a la EBM*
Aunque la primera descripción de una reacción
alérgica data de la época del antiguo Egipto, el
inglés John Bostock fue el primero que, en 1819,
describió la fiebre del heno como una enfermedad
que afecta al tracto respiratorio superior. Desde
entonces, la ciencia no ha dejado de avanzar. Los
franceses Charles Richet y Paul Portier acuñaron
en 1902 el término « anafilaxis », el primero que
utilizó la palabra « alergia » fue el pediatra
austríaco Clemens Von Pirquet en 1906, y, ya más
cercanos a la actualidad, en 1967 los japoneses
Kimishige e Ishizaka descubrieron la IgE específica.
Después de casi dos siglos de investigación, el
tratamiento de la rinitis alérgica ha entrado en una
nueva era: la de la medicina basada en las
pruebas.
En alergología, este gran paso se ha concretado
en los resultados de ensayos clínicos diseñados
para desarrollar la inmunoterapia sublingual en
comprimidos. Estos estudios, basados en una
metodología muy rigurosa, han confirmado de
forma irrefutable la eficacia y la tolerancia de la
inmunoterapia con alérgenos que hasta ahora se
había basado esencialmente en metaanálisis.
Por consiguiente, el tratamiento con inmunoterapia
específica cumple los criterios metodológicos
requeridos actualmente para desarrollar cualquier
medicamento.
Con la medicina basada en las pruebas, la
alergología entra en una nueva y emocionante
etapa de su historia, lo que pone de manifiesto su
vitalidad y nos anuncia su éxito futuro. Este nuevo
número de Expressions le ofrece este
descubrimiento.
Profesor P. Howarth (Reino Unido)
Índice
HECHOS RELEVANTES
4
La «Europa de los alérgenos».
camino al éxito
Prof. R. Mösges (Alemania)
ACERCA DEL PACIENTE
5
Resultados de la encuesta
«Regards croisés-Dos puntos de vista»
Dr. P. Mathelier-Fusade (Francia)
INFORMES CLÍNICOS
6
ITSL en comprimidos: del desarrollo clínico
a la autorización de comercialización
Prof. Ph. Devillier (Francia)
La ITSL en comprimidos.
8
Resultados de un ensayo de fase III en niños
Prof. U. Wahn (Alemania)
INFORME CIENTÍFICO
Últimos avances en la caracterización de
los extractos alergénicos.
El ejemplo de la ITSL en comprimidos
con polen de gramíneas
9
Dr. T. Batard (Francia)
FORO
12
El cumplimiento terapéutico.
La preocupación cotidiana del alergólogo
Dr. C. Tourette-Turgis (Francia)
* EBM. (Evidence Based Medicine) Medicina basada en las
pruebas
REVISTA DE PRENSA
4
14
Expressions Departamento de Comunicación de Stallergènes
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1-6-7-8-13), Stallergenes (pág. 1), DR (pág. 11).
Editor : Stallergènes, 6 rue Alexis de Tocqueville - 92183 Antony Cedex, Francia.
ISSN: 1952-9147 - Tirada : 17 000 copie (diffusione in 7 lingue) - Imprenta: bis'Art - Servon
HECHOS RELEVANTES
La «Europa de los alérgenos»:
Camino al éxito
Los alérgenos utilizados en los diagnósticos o en la inmunoterapia específica (ITE) no tienen el mismo estatuto en
toda Europa. La publicación por parte de
la Agencia Francesa del Medicamento
(AFSSAPS: Agence Française de
Sécurité Sanitaire des Produits de
Santé), en enero de 2008 de la lista de
referencias alergénicas autorizadas nos
permite analizar la evolución de la reglamentación europea actual.
Una reglamentación en busca
de consenso
En general, la mayoría de los preparados
alergénicos disponibles en el mercado
europeo se registraron en una época
en que las autoridades sanitarias eran
más flexibles o se beneficiaron de una
autorización de comercialización nacional debido al vacío reglamentario
existente en torno a su estatuto.
Actualmente, siguiendo la iniciativa lanzada en Francia, el contexto reglamentario
europeo está cambiando radicalmente.
Francia, pionera en Europa
La labor de documentación de los alérgenos
realizada en Francia aún no tiene equivalente en
Europa. Es una verdadera pionera en este
campo y se ha fijado el objetivo de volver a evaluar en 2013 los alérgenos validados por la
AFSSAPS en 2008.
Italia avanza hacia una nueva
reglamentación…
En Italia, los extractos alergénicos de uso terapéutico recibieron por primera vez el estatuto
de medicamento gracias al decreto de 13 de
Tres fechas importantes en Francia
23 de febrero de 2004
Publicación del decreto n° 2004-188 sobre la evolución de la reglamentación de los APEI
(Alérgenos preparados especialmente para un individuo).
14 de enero de 2008
Publicación por parte de la AFSSAPS de las dos primeras listas de referencias alergénicas
autorizadas
31 de diciembre de 2008
Fecha en que los fabricantes deberán disponer de la lista de alérgenos alimentarios
esenciales para la práctica profesional..
4
diciembre de 1991. Dicho estatuto fue confirmado en 2006 en el Boletín Oficial italiano de
conformidad con las Directivas Europeas
2001/83/CE y 2003/94/CE. Contrariamente a
lo que ha sucedido en Francia, desde entonces
no se ha registrado ningún progreso reglamentario. No obstante, la Agencia Italiana del
Medicamento (Agenzia Italiana del Farmaco)
ha comunicado su voluntad de seguir el ejemplo francés y lograr una nueva reglamentación
en 2011.
¡ … como Alemania !
Alemania también se ha comprometido a registrar ante el Paul-Ehrlich Institut, su agencia del
medicamento, los principales alérgenos utilizados en las especialidades farmacéuticas. Como
en el caso de Italia, esta labor debería finalizar
en 2011.
La alergología europea coge fuerza
Mediante el proceso de registro de los alérgenos, la alergología europea ha dado un nuevo
paso en favor de la calidad que beneficia a
todos los actores:
• Los pacientes
Tendrán la garantía de beneficiarse de la eficacia demostrada de extractos alergénicos de
gran calidad y de seguir un tratamiento de ITE
con las máximas probabilidades de éxito.
• La industria farmacéutica de la alergia
La mejora de los productos fabricados por la
industria farmacéutica tiene un impacto positivo
en la imagen de esta industria cuyos procesos
de fabricación de alta tecnología resultan desconocidos incluso para los propios alergólogos.
• Los alergólogos y la alergología
La constante mejora de los procesos científicos
de los extractos utilizados en el diagnóstico y
en la ITE demuestran que la alergología es una
especialidad decidida a avanzar optimizando
constantemente la herramienta terapéutica propia de los alergólogos.
La alergología europea disfruta de buena salud,
por lo que la armonización a nivel europeo que
observamos en otros ámbitos de nuestra vida
también debería concretarse en este sector
bien definido de los extractos alergénicos utilizados en alergología.
Prof. R. Mösges, Colonia (Alemania)
ACERCA DEL PACIENTE
Resultados de la encuesta
«Regards croisés-Dos puntos de vista»
Los resultados de una amplia encuesta
[1] realizada en Francia dan una imagen
de la visión que tienen actualmente los
médicos y los pacientes de la rinitis
alérgica y de su tratamiento, así como
de la inmunoterapia específica (ITE).
Esta encuesta se realizó con una muestra de
pacientes representativa de la población adulta
francesa por una parte, y de los médicos implicados en el tratamiento de las alergias respiratorias por otra.
El público en general no percibe la
rinitis alérgica como una verdadera
enfermedad
En efecto, el primer resultado importante de la
encuesta es que ¡sólo el 44% de los pacientes
con diagnóstico de rinitis alérgica (RA) (n =
510) es consciente de su problema médico! La
mayoría no sabe que sus síntomas pueden
mejorar con un tratamiento adecuado, y sólo
el 32% piensa consultar a un profesional sanitario.
Además, muchos enfermos consideran la
rinitis alérgica como algo natural de su constitución individual y el 18% ni se imagina su vida
sin ella…
Los principales tratamientos sintomáticos a
los que recurren los pacientes son los antihistamínicos (53%) y los corticoides tópicos (21%).
Además, la mayoría de los pacientes presentan frecuentemente otros síntomas generales
asociados a la sintomatología
clásica de la rinitis (estornudos,
« Preguntas a… Franco Frati* »
rinorrea y prurito ocular) (ver
¿Existe algún estudio equivalente a « Regards
tabla).
croisés- Dos puntos de vista » en Italia?
En Italia se realizó un estudio similar (La Rosa M. et al.
Percepciones diferentes
Int
J Immunol Pharmacol, 2008) mediante entrevistas
de la ITE
a médicos y pacientes.
540 médicos participaron en el estudio :
Aproximadamente la mitad de
200 eran generalistas, 60 alergólogos, 60 otorrinolos pacientes ha oído hablar de
laringólogos,
la ITE y el 56% tiene una imagen
100 pediatras privados, 60 pediatras de hospital y
positiva de ella. Entre la clase
60
neumólogos.
médica, la ITE es percibida posi500
pacientes fueron interrogados por teléfono, de los
tivamente por el 98% de los alerque
250 habían sido tratados con ITE.
gólogos y por el 65% de los
médicos.
¿Cuáles son los principales resultados?
Cuando se les pregunta acerca
En
general, los resultados son similares a los observade las vías de administración de
dos
en Francia, aunque subrayan la importancia del nivel
la ITE que conocen, los pacientes
educativo
de los pacientes en el tratamiento con ITE.
citan en primer lugar la vía subEn
Italia,
los
pacientes tratados con ITE tienen un mayor
cutánea, (VSC) (75%) y postenivel
educativo
que los tratados únicamente con mediriormente la vía sublingual (VSL)
camentos
sintomáticos.
(25%), lo que contradice la práctica médica ya que actualmente
¿Esto cambia algo a nivel científico?
se receta más VSL que VSC.
Es una constatación que debería hacernos reflexioCasi la mitad de los pacientes
Esta discrepancia se debe segunar
y llevarnos a modificar nuestro mensaje cien«espera a que pase»...
ramente al hecho de que los
tífico
sobre la ITE para hacerla accesible y comprenpacientes interrogados fueron
sible
a más gente.
Cuando aparece un episodio de RA, casi la
tratados con ITE hace varios
mitad de los pacientes (49%) no hace nada y
años. Finalmente, más de la
* Director médico de Stallergenes Italia
espera sencillamente a que termine el episodio;
mitad de los médicos declara
el 31% toma un medicamento recetado con
que disponer de la ITSL en comanterioridad, y el 20% consulta a un profesioprimidos les permitiría proponer
nal sanitario (médico o farmacéutico).
inmunoterapia específica con mayor frecuencia y facilitaría el tratamiento
de sus pacientes alérgicos.
■ Frecuencia de los síntomas asociados.
Percepción de
los médicos
Estimación de
los pacientes
Fatiga continuada
59%
41%
Despertar nocturno
76%
38%
Cambios de humor
55%
32%
Dificultades de concentración
64%
31%
Dr P. Mathelier-Fusade,
París (Francia)
1. Demoly P, Didier A, MathelierFusade P et al. Physician and patient
survey of allergic rhinitis in France:
perceptions on prevalence, severity of
symptoms, care management and
specific immunotherapy. Allergy
2008;63:1008-14.
5
'
INFORME CLiNICO
La ITE en comprimidos:
del desarrollo clínico a la autorización
de comercialización
Entrevista con el Prof. Philippe Devillier, del laboratorio
farmacológico del Hospital Foch en Suresnes (Francia)
El desarrollo
de los
comprimidos
sublinguales
refuerza
la credibilidad
de la ITE en
general.
Los tratamientos de inmunoterapia
específica (ITE), validados hasta la
fecha por los consensos de expertos,
se someterán a partir de ahora a las
autoridades sanitarias para la obtención de su registro como medicamento, en particular los comprimidos
sublinguales. Para ello es necesario
disponer de estudios realizados con
una metodología rigurosa, con un
tamaño muestral importante y un
diseño racional que permita comparar
los diferentes estudios.
Actualmente existe una gran cantidad de
demostraciones clínicas con ITE. Con la llegada de la medicina basada en las pruebas
(EBM, en su acrónimo en inglés) se abre una
nueva era para estos tratamientos. El profesor Philippe Devillier analiza para Expressions
las modalidades actuales de desarrollo clínico
de estos tratamientos.
Expressions: La inmunoterapia específica por via sublingual (ITSL) en comprimidos ha sido objeto estos últimos
años de numerosos estudios clínicos.
¿Cuáles son las principales características de estos estudios?
PROF. PHILIPPE DEVILLIER: Hasta ahora, la prueba
de la eficacia de la ITE, tanto subcutánea
como sublingual se basaba en los metaanálisis [1]. Estos tienen la ventaja de paliar el
escaso valor de los estudios realizados con
un número reducido de pacientes y de evaluar de forma global estudios cuyos resultados a veces son contradictorios. Pero al
mismo tiempo, se les puede criticar que evalúan globalmente estudios con metodologías y resultados muy heterogéneos. Aunque
las sociedades científicas y las conferencias
de consenso reconozcan la validez de los
metaanálisis, las autoridades sanitarias no
piensan lo mismo.
6
Por ello, para realizar los estudios de desarollo
de los comprimidos sublinguales hemos
optado por otro paradigma: pasar de la eficacia basada en los resultados del metaanálisis a un desarrollo clásico de medicamento
basado en ensayos clínicos de metodología
incuestionable. A raíz de ello, todos los estudios, completados o en curso, son aleatorizados, multicéntricos, internacionales, a doble
ciego controlados con placebo, cuentan con
una muestra importante de pacientes y utilizan criterios de evaluación validados.
Podemos afirmar que al respetar los criterios
basados en la Evidence Based Medicine
(EBM), el desarrollo de los comprimidos
sublinguales cumple los requisitos reglamentarios europeos en vigor y refuerza la credibilidad de la ITE en general.
Expressions: ¿Qué aportan los análisis
en subgrupos?
PROF. PHILIPPE DEVILLIER: Ante todo hay que
saber que los análisis en subgrupos sólo
suelen ser metodológicamente posibles en
estudios con muestras grandes, aunque se
pueden realizar a veces con muestras pequeñas siempre que se respeten determinados
requisitos metolológicos. En todo caso, este
tipo de análisis es válido, tanto si está previsto
en el protocolo como si se realiza post-hoc.
Su principal aportación es definir mejor el
perfil tipo del paciente que responde al tratamiento. En la rinitis alérgica, por ejemplo,
se intentó averiguar si la edad, el sexo, la gravedad de la rinitis alérgica durante la estación
anterior o incluso el carácter mono- o polisensibilizado de los pacientes influye en la eficacia del tratamiento. Los primeros resultados
disponibles muestran que todos los pacientes
presentan mejoría clínica, indistintamente de
su perfil.
Expressions: ¿Se deben realizar estudios específicos con niños?
PROF. PHILIPPE DEVILLIER: Si, es indispensable
realizar también estos estudios clínicos con
niños, por varias razones. En primer lugar, la
patología alérgica afecta predominantemente
a los niños y los adultos jóvenes. Por consiguiente, es indispensable evaluar la
eficacia de la ITE con comprimidos en las poblaciones más jóvenes.
Además existe una
razón reglamentaria:
para obtener una
autorización de
comercialización
en niños es indispensable realizar
estudios clínicos
rigurosos basados en
la metodología que
mencionaba antes.
Expressions: ¿Es
importante que
haya convergencia
entre los resultados obtenidos con niños y con adultos?
PROF. PHILIPPE DEVILLIER: ¡ Sí, claro ! La
patología alérgica es igual en niños y adultos.
No se comprendería que los resultados fueran diferentes en función de la edad del
paciente, pero hay que demostrarlo. En todo
caso, es evidente que la coherencia de los
resultados refuerza la credibilidad de la ITE.
Expressions: ¿Cómo se puede evaluar
correctamente el tiempo que tarda en
actuar un tratamiento con ITE?
P ROF. P HILIPPE D EVILLIER : Hay que
empezar los ensayos clínicos antes
de la fecha estimada de inicio de la
estación polínica y seleccionar varias
fechas de inicio de la ITE según el
país. Con todo, es difícil saber con
precisión la fecha en que comienza
la estación polínica, por lo que es
difícil evaluar exactamente lo que
tarda en actuar la ITE. Los estudios
clínicos que utilizan la cámara de
exposición al polen o las pruebas de
provocación nasal son más rigurosos en este sentido, y permiten estudiar simultáneamente la respuesta
de grupos de pacientes seleccionados a una exposición polínica calibrada.
Expressions: ¿Cómo se evalúa
la eficacia de los tratamientos
de ITE a largo plazo?
PROF. PHILIPPE DEVILLIER: Lógicamente,
se deben realizar estudios clínicos
que se prolongan varios años. El
factor más difícil de evaluar es lo
que se denomina la «persistencia del
efecto», es decir, el tiempo que dura el
efecto del tratamiento después
de que éste finalice. Pero
también hay otros factores que aumentan las
dificultades de evaluación. Existe el problema
de la pérdida de
contacto con el paciente
en las patologías benignas, donde el cumplimiento puede ser difícil,
y también la variabilidad
de las estaciones polínicas, la variabilidad de la
enfermedad en sí misma,
o la percepción del propio
paciente, que no siempre es
evidente.
Expressions: ¿Se puede decir
que los estudios actuales sitúan
a los tratamientos con ITE en el mismo
nivel de validación que a los medicamentos?
PROF. PHILIPPE DEVILLIER: Sí, con toda seguridad;
y como ya hemos dicho anteriormente, la
metodología empleada es la única que actualmente se acepta para obtener una autorización de comercialización, cualquiera que sea
el tipo de fármaco [2].
1. Wilson DR, Lima MT, Durham SR.
Sublingual immunotherapy for allergic
rhinitis: systematic review and metaanalysis. Allergy 2005 Jan;60(1):4-12.
2. Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F,
Jäger S, Montagut A, André C, de
Beaumont O, Melac M. Optimal dose,
efficacy, and safety of once-daily
sublingual immunotherapy with a
5-grass pollen tablet for seasonal
allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol
2007 Dec;120:1338-45.
Entrevista realizada por el Dr. P. Bousiquier
La importancia de las cámaras de provocación
con polen en los estudios clínicos
Las cámaras de exposición polínica, como la del centro vienés dirigido por el profesor Friedrich Horak,
permiten a los investigadores eliminar las incertidumbres de la estación polínica en los estudios clínicos.
El objetivo de la cámara de provocación alergénica es obtener una exposición lo más parecida posible a
las condiciones naturales a fin de evaluar la eficacia de los tratamientos en condiciones controladas y reproducibles.
Hasta veinte pacientes se pueden exponer simultáneamente a una concentración polínica monitorizada
continuamente, y por lo tanto constante, distribuida de forma homogénea dentro de la cámara. La concentración polínica utilizada habitualmente es de 1.400 granos/m3, una concentración que parece reproducir bastante fielmente una exposición al exterior de 6 horas en un día de sol en verano. Las puntuaciones
de síntomas o los parámetros objetivos obtenidos en estas condiciones perfectamente reproducibles se
pueden analizar con más precisión.
Actualmente está en curso un estudio de fase I para explorar en detalle el modo de acción de la ITSL en
comprimidos con polen de gramíneas. Se seleccionaron al azar 86 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica al polen para serles administrados comprimidos (300 IR) o placebo.
Las provocaciones alergénicas en la cámara polínica se realizaron al cabo de 1 semana, 1 mes, 2 meses
y 4 meses. La evaluación hace referencia a la puntuación clínica, total e individual, de los síntomas oculares y nasales. Los parámetros inmunológicos se evaluaron durante el periodo de selección de la muestra y al cabo de 2 y de 4 meses.
7
'
INFORME CLiNICO
La ITSL en comprimidos :
Resultados de un ensayo de fase III
en niños
Los resultados de un ensayo
ión pediátrico de fase III
torizac
u
A
a
l
presentados durante el
n
da
Obteni mercializació
XXVII Congreso de la EAACI
o
de C adultos en
(Barcelona, 7-11 de junio
a
par
a
i
n
de 2008), muestran que la
a
m
e
Al
inmunoterapia específica
e
d
sublingual (ITSL) en como
s
e
c
En pro ara ampliar primidos (300 IR)
ión p
os resulta eficaz y
evaluac ción a los niñ
tiene buena tolerana
la indic
cia en niños y adolescentes con rinoconjuntivitis
alérgica estacional.
Este ensayo multicéntrico,
aleatorizado y controlado con
placebo se realizó en cinco
países europeos durante la estación polínica 2007 con 278 niños y
adolescentes de entre 5 y 17 años
aquejados de rinoconjuntivitis al polen
de gramíneas. El tratamiento con ITSL en
comprimidos con 5 pólenes de gramíneas
se inició 4 meses antes de la estación polínica y continuó hasta el final de la misma.
En la población con intención de tratar
■ ITSL al polen de gramíneas – ensayo pediátrico de fase III.
Mejorías relativas (%) entre el grupo activo y el grupo placebo
(puntuación total de los síntomas y puntuaciones individuales de los
síntomas)
Puntuaciones individuales de los síntomas
RTSS*
(mediana)
(mediana)
100%
Placebo
n = 139
80%
24%
60%
300 IR
n = 139
40%
40%
55%
55%
20%
8
Lagrimeo
Prurito
ocular
Congestión
nasal
Rinorrea
Prurito nasal
* Puntuación total de los
síntomas de la rinoconjuntivitis
Estornudos
92%
RTSS
Estos datos en población pediátrica
confirman la eficacia (frente a placebo) de
la ITSL en comprimidos en la disminución
de la puntuación de síntomas de la rinoconjuntivitis alérgica estacional en niños
y adolescentes. También se observa una
disminución en el número de días de
uso de medicamentos sintomáticos.
20%
39%
0%
(266 pacientes, media de
la edad = 10,9 años ±
3,22), los resultados fueron significativos (p =
0,001) para la puntuación
total de síntomas de rinoconjuntivitis (RTSS), el principal criterio del estudio,
con una mediana de
mejora del 39% frente
al placebo en el
conjunto de la estación polínica. Los síntomas individuales de
rinoconjuntivitis, rinorrea, obstrucción nasal
y oculares mejoraron de
forma significativa. La eficacia del tratamiento
durante la estación polínica también se tradujo en
una reducción del consumo
de medicación sintomática del
49% de mediana frente al grupo
placebo, con una disminución del
número de días sin uso de medicamentos igualmente significativa (p = 0,0146)
Los efectos secundarios observados eran
los esperados, generalmente locales y de
intensidad leve a moderada.
En la actualidad, de todos los tratamientos de ITE que existen con polen de gramíneas, los únicos que disponen de documentación clínica y de autorización
específica para niños son los comprimidos.
Prof. U. Wahn, Berlín (Alemania)
'
INFORME CIENTIFICO
Últimos avances en la
caracterización de los
extractos alergénicos:
el ejemplo del comprimido Oralair®
Gramíneas
El control de calidad de los extractos
alergénicos utilizados en la ITE se basa
principalmente en la metodología de
análisis de los alérgenos. Actualmente
existen métodos de investigación que
permiten caracterizar casi todas las
moléculas que componen un extracto
alergénico, además de los propios alérgenos. A continuación se ilustra la capacidad de estas tecnologías en la caracterización detallada de los extractos del
comprimido Oralair® Gramíneas.
Progresos importantes en
el desarrollo de los
métodos de investigación
Actualmente, los métodos de
investigación permiten caracterizar las diferentes entidades bioquímicas. Estos métodos incluyen
técnicas como la electroforesis
cuantitativas
Intensidad de los puntos correspondientes
al lote de comprimidos n°2 (log)
El control de calidad de los extractos alergénicos incluye la prueba ELISA para medir la actividad alergénica total, y pruebas basadas en
anticuerpos específicos para cuantificar alérgenos principales (ver tabla pág. 10).
■ Figura 1 : Principio de la 2D-DIGE.
No obstante, los extractos alergénicos son mezclas moleculares
complejas en las que los alérgenos
Extracto proteico n°1
Mezcla de los
A extractos marcados
marcado con la cianina n°1
sólo representan una parte de la
composición total. Dentro de este
2D-PAGE
B Separación por electroforesis bidimensional
en gel de poliacrilamida
contexto, para documentar la solidez de los procesos industriales
Exposición a la longitud
de producción de los extractos
de onda correspondiente
al marcador n°1 y
alergénicos resultan útiles los méto- C obtención
de la imagen
correspondiente
al
dos de examen que tienen por
extracto n°1
objetivo caracterizar las moléculas
Análisis de la diferencia
no alergénicas, en particular las
Análisis de las
proteínas no alergénicas.
imágenes y de sus
D diferencias
Los extractos
alergénicos son
mezclas
moleculares
complejas en las
que los
alérgenos sólo
representan una
parte de la
composición
total.
bidimensional diferencial en gel (2D-DIGE) que
permite comparar de forma detallada los
perfiles proteicos de mezclas complejas. En
este método se marcan las proteínas de dos
extractos diferentes con marcadores fluorescentes (o cianinas) de longitud de ondas de excitación diferente. Después de marcarlos, los
dos extractos se mezclan y sus proteínas se
coseparan mediante una electroforesis bidimensional en gel. Excitando las cianinas a la longitud de onda apropiada se obtiene una imagen del perfil proteico de cada uno de los dos
extractos. Seguidamente se comparan las dos
imágenes para determinar qué proteína se halla
más o menos representada en un extracto en
relación a la otra (figura 1).
Extracto proteico n°2
marcado con la cianina n°2
Exposición a la longitud
de onda correspondiente
al marcador n°2 y
obtención de la imagen
C
correspondiente al
extracto n°2
E
Intensidad de los puntos correspondientes
al lote de comprimidos n°1 (log)
Las proteínas de los dos extractos que hay que comparar están marcadas con dos cianinas diferentes. Después se
mezclan los dos extractos (A). Las proteínas de los dos extractos mezclados se coseparan por electroforesis
bidimensional (es decir, en función de sus masas y sus puntos isoeléctricos) en gel de poliacrilamida (2D-PAGE) (B).
Se obtienen las imágenes de los dos extractos (C) y después se comparan (D). En cada proteína, la intensidad de la
mancha correspondiente a un extracto se puede comparar con la intensidad de la mancha correspondiente al otro
extracto, tal como aparece en los dos lotes de comprimidos de Oralair® Gramíneas (E).
9
,
INFORME CIENTIFICO
geno principal, perfil alergénico, etc.) sino
también en sus concentraciones de pequeñas moléculas y en sus perfiles proteicos. De
hecho, la figura 1 muestra que los perfiles
proteicos de los dos lotes de comprimidos
Oralair® Gramíneas analizados son muy similares : entre los dos lotes no se observa
ninguna diferencia cuantitativa (figura 1E).
Actualmente, para comparar el perfil de los
excipientes se utilizan otras tecnologías como
la espectroscopia con infrarrojos (figura 2).
Dichas tecnologías siguen siendo difíciles
de aplicar, por lo que únicamente se utilizan
con fines de estudio y no para la liberación
de lotes. Las nuevas tecnologías permiten
Aplicación a la caracterización del
comprimido Oralair® Gramíneas
Para ilustrar la aportación de los métodos de
exploración en la demostración de la rigurosidad del proceso de fabricación de un
extracto alergénico se compararon dos lotes
de comprimidos de Oralair® Gramíneas utilizando varias metodologías (ver tabla). Los
perfiles proteicos de los dos lotes se compararon mediante la técnica 2D-DIGE.
El análisis completo permitió demostrar que
los dos lotes eran totalmente comparables
(ver tabla), no sólo a nivel alergénico (actividad alergénica total, concentración de alér-
■
Características de los dos lotes de comprimidos Oralair® Gramíneas utilizando
pruebas de liberación y de exploración.
Parámetro
Método
Resultados
Pruebas de liberación
Lote n°1
Actividad inmunológica
(en IR: índice de reactividad por comprimido)
ELISA
Alérgenos del grupo 5
(en µg por comprimido)
ELISA basado en la utilización de anticuerpos monoclonales (AcM)(a)
Lote n°2
340 ±17
294 ±11
Comparable
19.2 ± 0.8
18.2 ± 1.2
Comparable
Immunoprint bidimensional y
detección con IgE procedente de
sangre de pacientes
Sin diferencias
Comparable
Immunoprint bidimensional y
detección con un AcM(a) anti-grupo 1
Sin diferencias
Comparable
Immunoprint bidimensional y
detección con un AcM(a)anti-grupo 5
Sin diferencias
Comparable
Perfil protéico
2D-DIGE(b)
Sin diferencias (cf. figure 1E)
Prueba de activación
de basófilos
Detección del CD203c por citometría
de flujo (concentración alergénica que
da 50% de activación)
Sin diferencias
Perfil alergénico
Pruebas de exploración
Conclusión
Endotoxinas por LAL(c)
(en EU/comprimido)
Comparable
12 ± 6
31 ± 8
Sin
diferencias
significativas(d)
Fitoprostanos(e)
por LC-MS(f) (pmol/comprimido)
11
6
Sin
diferencias
significativas(g)
Espectroscopia infrarrojos (IR)
cf. figura 2
Moléculas pequeñas
Perfil de los excipientes
Comparable
(a) Anticuerpos monoclonales. (b) Electroforesis diferencial bidimensional en gel. (c) Lisado de amebocitos de Limulus. (d) Las concentraciones medias en
endotoxinas aeróbicas se estiman entre 2,400 y 24,000 EU/ml de saliva (Leenstra TS et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
1996;82:637-43). (e) Pollen-derived Th2-polarizing plant hormones (Mariani V et al. J Immunol 2007;17 8:7623-7631).(f) Cromatografía líquida acoplada a
la espectrometría de masa. (g) Actividad biológica de los fitoprostanos en los valores comprendidos entre 200 nM y 40 µM (Pr. MJ Mueller, University of
Würzburg, Germany ; comunicación personal).
10
■
comparar dos muestras complejas de forma
exhaustiva a través del espectro de sus
proteínas y/o de sus moléculas pequeñas. En
este sentido, estas tecnologías permiten
establecer la comparación de dos procesos de fabricación diferentes.
Figura 2. Comparación de los perfiles de los
excipientes de los dos lotes de comprimidos
Oralair® Gramíneas mediante la utilización de
espectroscopía con infrarrojos (IR).
Lote n°1
Lote n°2
En resumen, este estudio ilustra la capacidad de las nuevas tecnologías de
caracterizar extractos alergénicos y
confirma, además, la rigurosidad del proceso de producción de los comprimidos
Oralair® Gramíneas
Dr. T. Batard, Antony (Francia)
Pólenes de gramíneas en la ITSL :
la unión hace la fuerza
Para tratar la rinitis alérgica al polen de gramíneas, la ITSL suele recurrir a una mezcla de
pólenes y no a un polen aislado. Aunque aún no disponemos de un ensayo clínico
que permita demostrar formalmente la superioridad de una mezcla de pólenes
sobre un único polen, existen varios argumentos, algunos de los cuales se
basan en recientes técnicas de investigación molecular, que apoyan la
utilización de esta mezcla:
- La Agencia Europea del Medicamento y otras agencias sanitarias
en Europa y Norteamérica reconocen el uso de mezclas ;
- La ITSL al polen de gramíneas más recetada utiliza una
mezcla de 5 pólenes ampliamente distribuidos y cuyos alérgenos son bien conocidos a escala molecular ;
- La mezcla de 5 gramíneas (A. odoratum, D. glomerata,
L. perenne, P. pratense et P. pratensis) se corresponde
con las condiciones naturales de exposición y de sensibilización de los pacientes ;
- Los conocimientos adquiridos sobre los pólenes de gramíneas gracias al desarrollo de métodos de investigación molecular han permitido demostrar diferencias
cuantitativas de contenido en alérgenos principales de
los grupos 1 y 5 en las especies estudiadas. Asimismo,
existen diferencias cuantitativas y cualitativas en los
alérgenos de los grupos 2, 4, 10 y 13. Una mezcla de
pólenes de gramíneas permite utilizar un extracto equilibrado en alérgenos principales y secundarios capaz de
incrementar el repertorio de epítopos de los linfocitos T y B.
La utilización de una mezcla de pólenes de gramíneas se basa
por consiguiente tanto en la experiencia clínica adquirida durante
varias décadas de tratamiento con ITE como en los descubrimientos
moleculares más recientes.
Prof. K.C. Bergmann, Berlín (Alemania)
Moingeon P, Hrabina M, Bergmann KC et al. Specific immunotherapy for common grass pollen allergies:pertinence of a five grass
pollen vaccine. Int Arch Allergy Immunol 2008;146:338-42.
11
FORO
El cumplimiento terapéutico:
la preocupación cotidiana del
alergólogo
Entrevista a Catherine Tourette-Turgis, PhD, MCU en
Ciencias de la Educación, investigadora en la UFR 2657,
responsable del Máster de educación terapéutica de la
Universidad de Rouen (Francia).
«El
cumplimiento
terapéutico
consiste en
tomar el
tratamiento
como se indica
en la receta».
El tratamiento terapéutico de la patología alérgica con inmunoterapia específica (ITE), ya sea administrada por
vía subcutánea o por vía sublingual, se
suele recomendar durante un periodo
de 3 años. En el tratamiento de las
enfermedades crónicas a menudo se
registran problemas de cumplimiento
que también afectan a algunos
pacientes tratados con ITE.
Catherine Tourette-Turgis, especialista en ciencias de la educación, nos
ayuda a examinar los conocimientos
actuales sobre cumplimiento terapéutico y nos da algunos consejos para
mejorar nuestra práctica.
Expressions: ¿Cómo definiría el cumplimiento terapéutico?
CATHERINE TOURETTE-TURGIS : La definición tradicional del cumplimiento tal como figura
en los manuales de medicina es: «Tomar la
medicación que figura en la receta ». En
algunas patologías, para que la terapia tenga
éxito es fundamental cumplir el tratamiento.
Un ejemplo de ello es el sida, ya que es
necesario tomar por lo menos el 94% de la
medicación recetada para garantizar su eficacia. Las interacciones de medicamentos
también guardan relación directa con los
problemas de cumplimiento, porque tomar
un medicamento que no ha sido recetado
también es incumplimiento. Pero más allá del
cumplimiento en sentido estricto, mi trabajo
consiste en desarrollar programas para ayudar a los pacientes a llevar mejor sus tratamientos y a los médicos a conocer mejor a
sus pacientes para saber cuándo y cómo
recetar. Desde que se receta el tratamiento
hasta que el paciente lo cumple pueden
pasar varios meses.
12
Expressions: ¿Qué sabemos del cumplimiento terapéutico en las diferentes
patologías crónicas?
CATHERINE TOURETTE-TURGIS : Sabemos que
en general el cumplimiento es muy bajo. En
su informe sobre el cumplimiento en las
enfermedades crónicas en los países ricos,
la Organización Mundial de la Salud estima
que el grado de cumplimiento es del 50%.
Esto quiere decir que sólo el 50% de las
recetas se cumplen, cuando enfermedades
como el cáncer, el sida, la diabetes, el asma,
la tuberculosis y las patologías psiquiátricas y cardiovasculares que representan
actualmente el 54% de la morbilidad mund ial, superarán el 65% en el 2 0 2 0 .
Observemos que cuanto más asintomáticas son las características de la enfermedad,
más alto es el riesgo de incumplimiento,
sobre todo cuando los medicamentos tienen
efectos secundarios que afectan a la vida
diaria de los pacientes. Además, es sabido
que la gravedad de la enfermedad no
desencadena forzosamente el cumplimiento
de las recomendaciones terapéuticas. Por
consiguiente, existe a menudo discrepancia
entre lo que desea el médico y lo que desea
el paciente.
Expressions: ¿Podemos medir el cumplimiento terapéutico en la práctica?
CATHERINE TOURETTE-TURGIS : La medición del
cumplimiento terapéutico es un campo de
investigación en sí mismo. En la práctica
diaria se utilizan cuestionarios de cumplimiento que se deben validar. Por ejemplo, se
considera que controlar la medicación
durante cuatro días con fin de semana
incluido es bastante predictivo. La cantidad
de comprimidos que faltan en el pastillero
cuando el médico le pide al paciente que lo
traiga a la consulta puede servir de medida,
pero comprenderá que es un instrumento
subjetivo, ya que el paciente puede tener
miedo a que se le culpe. Además, en algunas patologías medir el cumplimiento
contando la cantidad de medicamento
tomado puede inducir a error si el paciente
no ha respetado los intervalos recomendados entre dosis. Por ejemplo, en el asma, a
veces se toma demasiado medicamento y a
veces demasiado poco, pero al cabo del
mes el inhalador está vacío. Otro instrumento de medición aceptado es la no renovación de la receta. A pesar de que actualm en t e s e re c om i enda utilizar varios
instrumentos de medición correlacionados
como, por ejemplo, un análisis bioquímico
(de plasma y/o urinario de la molécula activa)
y un cuestionario, esta estrategia es limitada porque numerosas patologías no disponen de análisis bioquímico. En suma, los
instrumentos de medición objetivos y subjetivos no son definitivos, sólo permiten evaluar una tendencia que se explorará más
adelante.
Expressions: ¿Se ha demostrado ya
el efecto negativo del incumplimiento
en la evolución de una patología alérgica ?
CATHERINE TOURETTE-TURGIS : Sí, sabemos que
el incumplimiento del tratamiento de la rinitis puede favorecer su evolución hacia el
asma. Asimismo, el asma mal tratada puede
agravarse. En todas las patologías crónicas, entre las que se incluye la patología
alérgica, se ha observado que existe una
tendencia al incumplimiento durante los primeros seis meses del tratamiento. Por ello
se considera que este tratamiento no debería exceder los seis meses sin apoyo médico.
En este sentido, los tratamientos pre- y
coestacionales de ITSL parecen ser los que
más favorecen el cumplimiento del tratamiento. Además, es el tipo de tratamiento
preferido actualmente en ITSL con alérgenos
estacionales porque permite asociar mejor la
toma del tratamiento a la sintomatología de
los pacientes.
Expressions: ¿Podría dar a los lectores de Expressions algunos consejos para mejorar el cumplimiento terapéutico de sus pacientes ?
CATHERINE TOURETTE-TURGIS : Sí, podría resultar útil porque a los médicos no les gusta que
no se respeten sus indicaciones, independientemente de que las consecuencias sean
graves o benignas. El primer consejo es
encontrar tiempo en la consulta para hablar
del incumplimiento: es decir, hay que anticipar. El segundo es no intentar recetar un
tratamiento hasta que el paciente esté preparado o haya sido preparado para ello. Y
finalmente, el tercero es no depositar la responsabilidad del incumplimiento únicamente
en el paciente; ésta debe ser compartida
entre el médico y el paciente. De hecho, el
cumplimiento es el resultado de la interacción de múltiples variables sociales, cognitivas, emocionales, de comportamiento, culturales y médicas; y la intención de tomar un
tratamiento puede verse afectada por circunstancias imprevistas, negativas o positivas.
Entrevista realizada por el Dr. P. Bousiquier
Los
protocolos
preestacionales
y
coestacionales
de ITSL
parecen
ser los que
más favorecen
el cumplimiento
del tratamiento.
PROGRAMA QUARTIS/CALOBS
Un instrumento específico que
favorece el cumplimiento
Stallergenes ha creado un programa completo para responder al problema del incumplimiento en la toma de los
tratamientos de ITE sublingual. QUARTIS es un cuestionario validado que permite evaluar de forma individual y estandarizada:
- el grado de interés y motivación del paciente antes de tratamiento,
- la satisfacción, la eficacia y el cumplimiento durante el
tratamiento.
El programa QUARTIS dispone de una aplicación informática que permite calcular automáticamente las puntuaciones de un determinado paciente a partir de sus respuestas al cuestionario y seguir su evolución durante el
tratamiento: el programa CALOBS (acrónimo francés de
«calcular el cumplimiento») demuestra gráficamente la
mejora o el deterioro del estado del paciente y permite al
alergólogo adaptar el tratamiento en función de estos
resultados.
13
REVISTA DE PRENSA
Frew AJ.
N Engl J Med 2008;358:2259-64.
ITE sublingual:
análisis de un caso
e trata del caso de un hombre de 28 años
con rinitis alérgica al polen de gramíneas
resistente a los antihistamínicos orales y a
diversos medicamentos tópicos nasales, en el
que el autor analiza los mecanismos de la alergia y los aspectos clínicos y terapéuticos de la
rinitis alérgica. Aunque este artículo esté dirigido a los alergólogos, en la medida en que
resume los conocimientos esenciales sobre el
tema en la actualidad, algunas de sus observaciones probablemente pueden ayudarnos a
mejorar nuestra práctica de la inmunoterapia
específica sublingual.
Los protocolos de ITE por vía subcutánea
siempre han conllevado una larga fase de
s
progresión de las dosis para limitar al máximo
la aparición de posibles efectos secundarios de
tipo anafiláctico. Aunque esta práctica sea
indispensable para optimizar la tolerancia local
y general de la vía subcutánea, el aumento de
las dosis no representa ninguna ventaja en
términos de eficacia. Con la administración
por vía sublingual se ha avanzado un paso
más ya que su excelente tolerancia ha permitido utilizar tratamientos de inicio con incrementos de dosis muy rápidos.
Este abordaje conducirá a la prescripción de
comprimidos de ITE de posología única y fuerte
concentración inicial (la primera dosis se administra en la consulta médica del alergólogo).
Allam JP, Stojanovski G, Friedrichs N et al.
Allergy 2008;63:720-7.
Distribución de las células de Langerhans y
de los mastocitos en la mucosa bucal
humana: nuevos puntos de acción para la
ITE sublingual
ctualmente se sabe que si la inmunoterapia sublingual (ITSL) es una alternativa
creíble a la vía subcutánea, se debe en parte
a las células de Langerhans presentes en la
mucosa bucal. Estas células presentan el antígeno y participan en los mecanismos inmunológicos que subyacen en la eficacia de la ITSL.
Otras células, los mastocitos, son responsables
de los efectos secundarios, como el edema
sublingual. Pero aunque se conozca el papel de
las células de Langherans y de los mastocitos,
su distribución en la mucosa bucal no se
conoce tanto. Allam y sus colaboradores realizaron biopsias en diferentes lugares de la
a
14
mucosa bucal y las analizaron con inmunohistoquímica y citometría de flujo. Estos autores
demostraron que las células de Langherans
se hallan en grandes cantidades a nivel vestibular. Además, en las glándulas sublinguales se
identificó una gran concentración de mastocitos, lo que contribuiría a la formación del edema
sublingual. La particular histología de la mucosa
vestibular favorecería, por consiguiente, tanto
la eficacia de la ITSL como su tolerancia.
Se trata de un artículo que nos permite mejorar nuestros conocimientos del sistema inmunológico de la mucosa bucal.
Rank MA, Oslie CL, Krogman JL et al.
Allergy Asthma Proc 2008;29(4):400-5.
La seguridad de la ITE por vía subcutánea:
dos aportaciones para la práctica diaria
l riesgo que plantea la ITE por vía subcutánea
es esencialmente la reacción sistémica que
puede aparecer después de ser administrada la
inyección. Rank y sus colaboradores intentaron
averiguar la tasa de reacciones sistémicas después
de la inyección y el plazo de aparición de estas
reacciones. Este estudio retrospectivo de casos
realizado entre 2004 y 2006 tenía asimismo por
objetivo identificar los factores de riesgo en la
aparición de las reacciones sistémicas. Aparte
de la baja tasa de aparición de reacciones sistémicas encontrada (25 pacientes de los 338 estudiados), este estudio aporta dos ideas interesantes
e
para la práctica diaria. Primero, no se pudo demostrar factor alguno de riesgo de aparición de una
reacción sistémica, cualquiera que fuese el criterio estudiado (sexo, incremento de las dosis,
dosis de mantenimiento, pacientes asmáticos,
toma de IEC o de betabloqueantes, tamaño de las
pápulas de los prick-tests o tipo de alérgeno).
Y segundo, aparece un resultado que probablemente contradecirá una creencia generalizada: casi
el 48% de las reacciones sistémicas aparecen más
de media hora después de ser administrada la
inyección.
Lizaso MT, Tabar AI, Garcia BE et al.
Pediatr Allergy Immunol 2008;19:76-81.
Tabar AI, Lizaso MT, Garcia BE et al.
Pediatr Allergy Immunol 2008;19:67-75.
ITE subcutánea con Alternaria alternata:
Estudio a doble ciego controlado
con placebo
uchos alergólogos tienen dudas acerca
de la tolerancia y la eficacia de los alérgenos fúngicos utilizados en ITE. Se realizó un
estudio aleatorizado controlado con placebo
c on e l alérgeno Alternaria alternat a e n
28 pacientes aquejados de rinitis y/o asma para
evaluar su eficacia y tolerancia. Un año después
del tratamiento y con 23 pacientes evaluados,
aparecieron datos claros. En primer lugar, a
nivel biológico Alternaria alternata induce una
respuesta inmunológica significativa disminuyendo las IgE específicas y aumentando las
IgG, IgG1 e IgG4. Los análisis complementarios
M
también aportan información: la reactividad
cutánea medida por los prick-tests no cambió
de forma significativa, pero las pruebas de provocación conjuntival mostraron una disminución de la reactividad. En segundo lugar, a nivel
clínico, seis meses después de iniciar el tratamiento se registró una disminución significativa de los síntomas respiratorios y, concretamente, una mejora del flujo espiratorio máximo
y una reducción de la gravedad del asma. Todos
estos datos permiten a los autores concluir
que, al cabo de un año de tratamiento, la ITE
con Alternaria alternata es eficaz y bien tolerada.
15
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