Download 100 años de inmunoterapia con alérgenos, y continuamos: el

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Vol. 34
sobre inmunoterapia con alérgenos
100 años de inmunoterapia
con alérgenos, y continuamos:
el segundo siglo de la ITA
 Acerca del paciente
Ventajas de la inmunoterapia sublingual
para el paciente - se clarifica la situación
 Foro
Del empirismo a la medicina basada
en pruebas
Editorial
Amanecer de una nueva era en
inmunoterapia con alérgenos
Cien años después de la publicación por parte de Noon y
Freeman de los primeros resultados científicos positivos en
inmunoterapia con alérgenos, es el momento de mirar hacia
atrás y ver todos los progresos que se han realizado desde
entonces, pero también es el momento de mirar hacia delante
para ver los nuevos retos que se plantean en el tratamiento de
la enfermedad alérgica. Durante los últimos veinte años se han
logrado progresos notables, y estoy firmemente convencido
de que estamos en los inicios de una nueva era en la inmunoterapia con alérgenos porque convergen varios factores
importantes.
La situación de la regulación se está esclareciendo especialmente en la Unión Europea, la tendencia es hacia el registro
de los productos de inmunoterapia con alérgenos en forma
de especialidades farmacéuticas. Consecuentemente, en la
elaboración de los nuevos productos de inmunoterapia con
alérgenos se están aplicando estándares altos, basados en
estudios clínicos bien diseñados y suficientemente potentes.
Estamos pasando de las iniciativas pioneras de base empírica
al campo de la medicina moderna. Todavía existen cuestiones
clínicas y técnicas que deben abordarse, y a medida que cambian los productos y las indicaciones, también sería necesario
revisar la terminología actual y los resultados y la validación
de las variables. Es un momento emocionante para el mundo
de la alergia y para la inmunoterapia con alérgenos en especial, porque sigue siendo el único tratamiento potencialmente
capaz de modificar el curso de la enfermedad alérgica. En esta
nueva etapa que tenemos por delante seguiremos investigando para alcanzar nuevas y mejores pruebas tanto clínicas
como experimentales mediante estudios mejor diseñados
con variables validadas, profundizando en los mecanismos de
acción de esta intervención terapéutica.
Dr Moises A. Calderon
Sección de Alergología e Inmunología Clínica, Imperial College-NHLI, Royal
Brompton Hospital, Dovehouse Street, Londres, Reino Unido
Actual Secretario del Grupo de Interés en Inmunoterapia de la EAACI.
Índice
Stalia Formación
te acompaña a lo largo
de tu desarrollo profesional
www.stallergenes.es
Hechos relevantes
Importantes cambios de regulación en Europa
Olivier de Beaumont, MD
4
Acerca del paciente
Ventajas de la inmunoterapia sublingual para
el paciente – se clarifica la situación
Profesor Hans-Jørgen Malling
6
Informes clínicos
La combinación de los conocimientos alergológicos
y botánicos beneficia a las personas alérgicas
8
Informes científicos
12
Fundamento científico para combinar extractos de
ácaros del polvo doméstico en inmunoterapia con alérgenos
Dr. Thierry Batard
Foro
Del empirismo a la medicina basada en pruebas
Profesor Pascal Demoly
14
Revista de prensa
16
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Hechos relevantes
Importantes cambios
de regulación en Europa
Olivier de Beaumont, MD,
Director Médico Senior de Stallergenes
Cien años después de publicarse los
informes de los innovadores experimentos presentados en 1911 por Noon
y Freeman, la situación de la regulación
de la inmunoterapia con alérgenos (ITA)
está cambiando rápidamente. El presente artículo proporciona una breve visión
general de algunas de las principales
tendencias.
No sería muy exagerado decir que los
extractos de polen de gramíneas utilizados durante el decenio de 1990 en los
preparados especialmente para cada
paciente (APEPs) fueron muy similares
(en términos de determinación y estandarización) a los descritos por Noon y
Freeman en sus publicaciones de 1911.
Durante la mayor parte del siglo XX, el
uso de inmunoterapia con alérgenos
venía dictado por la opinión de expertos,
que a su vez se habían formado con
base a la experimentación empírica y
al análisis retrospectivo de un número
reducido de casos individuales. En los
últimos 10 años se han producido cambios muy importantes en el desarrollo
clínico, en la formulación, en el registro
farmacéutico y en el uso de productos de inmunoterapia con alérgenos.
Muchos de estos cambios se iniciaron
en Europa y están influyendo en todo el
mundo.
Estandarización en toda Europa
La estandarización europea de
las Buenas Prácticas Clínicas (BPC)
está incorporada en la Directiva
2001/20/EC1 y sus modificaciones
posteriores. Esta directiva sentó las
bases jurídicas para el desarrollo de
medicamentos en general. Dicho documento estipula muy claramente que
“los productos de inmunoterapia con
alérgenos son especialidades farmacéuticas” y que “la directiva sobre BPC
se aplica a todos los medicamentos de
uso humano destinados a ser comercializados en los Estados miembros,
ya sean elaborados industrialmente
o fabricados mediante algún método
que incluya un proceso industrial”. Esta
definición incluye los alérgenos preparados especialmente para cada paciente.
La directiva afirma además que “ningún
medicamento podrá comercializarse en
el mercado de un Estado miembro hasta
que las autoridades competentes de ese
Estado miembro hayan emitido una autorización de comercialización”. Aunque
aún hay excepciones nacionales en vigor, el incentivo, y la obligación de hecho
para los fabricantes es dejar de producir
una amplia gama de APEPs y orientarse
hacia una gama menor y mejor definida
de especialidades farmacéuticas.
Otro de los documentos de base
a nivel de la UE es el Reglamento
1901/2006/EC sobre medicamentos
con indicaciones pediátricas2.
Las solicitudes de autorización de
4–5
Los productos de inmunoterapia con alérgenos
son una especialidad
farmacéutica.
comercialización deben incluir un plan
de investigación pediátrica aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ya que es importante que los
datos sobre eficacia a largo plazo de la
inmunoterapia con alérgenos en adultos sean extrapolables a la población
pediátrica. Posteriormente, durante los
últimos años se han presentado varios
documentos sobre inmunoterapia específica con alérgenos. En 2006, un grupo
de trabajo (integrado por expertos de
las autoridades reguladoras nacionales
de toda Europa) comenzó a elaborar
la guía EMA para el desarrollo clínico
de productos de inmunoterapia con
alérgenos. El borrador del documento se
publicó para su consulta en 2007, y en el
año 20093 entró en vigor el documento
final: “Guía para el desarrollo clínico de
productos de inmunoterapia específica
para el tratamiento de las enfermedades
alérgicas”. Este documento está teniendo un impacto importante porque establece un protocolo para el desarrollo
clínico en inmunoterapia con alérgenos
y hace recomendaciones claras sobre
el diseño de los estudios (la necesidad
absoluta de que sean estudios clínicos
aleatorizados a doble ciego controlados
con placebo), sobre los criterios de inclusión de los pacientes y de eficacia de
los sistemas de puntuación (que deben
tener en cuenta tanto la intensidad de
los síntomas como el uso de medicación
de rescate), y sobre los posibles criterios de valoración secundarios y de la
eficacia en función del tiempo (eficacia
a corto plazo, efecto clínico prolongado,
eficacia a largo plazo y efecto modificador de la enfermedad). En definitiva, la
Directiva redefinirá el concepto de eficacia de la inmunoterapia con alérgenos.
En 2007 la Organización Mundial de
la Alergia (WAO) hizo una declaración
sobre la normalización de los estudios
clínicos en inmunoterapia con alérgenos
para la alergia respiratoria aunque con
notables diferencias4. Por ejemplo, la
EMA recomendaba utilizar un período
de referencia antes del inicio del tratamiento, mientras que la WAO sugería
que no era recomendable ni obligatorio.
Curiosamente, la WAO sugería que la
inmunoterapia con alérgenos implicaba
por lo menos una mejora del 20% con
respecto al placebo en cuanto a eficacia, basándose en la combinación de
puntuaciones como variable principal.
La EMA no estima los resultados de
eficacia, pero pide que se justifiquen la
variable principal y las comparaciones
estadísticas para demostrar la superioridad. En 2009, la WAO publicó la
actualización de otro documento de
opinión sobre inmunoterapia sublingual
con alérgenos. El capítulo sobre ensayos clínicos5 resaltaba la necesidad de
establecer un consenso en la estandarización de las puntuaciones de síntomas
y de medicación. No se ha obtenido este
consenso, pero esta iniciativa es un paso
en la dirección correcta.
Cambios en los tratamientos con
alérgenos
A pesar de las barreras técnicas y en
materia de regulación que aún obstaculizan la estandarización del contenido de
alérgenos y de la alergenicidad, se han
producido algunos cambios importantes
en los últimos años. Una directiva de la
EMA sobre productos con alérgenos publicada en el 20096 incluye recomendaciones importantes para los fabricantes
en cuanto a potencia (en los estudios de
IgE) y pureza, agrupación de alérgenos
según su reactividad cruzada, extrapolación de los resultados de un alérgeno
a otro alérgeno relacionado, necesidad
de una mejor determinación de los
alérgenos modificados (como los alergoides), creación de sueros de referencia, datos de estabilidad y metodología
utilizada para describir los alérgenos
recombinantes.
La aparición de los alérgenos recombinantes, proteínas esencialmente
puras, ha impulsado los esfuerzos por
aplicar técnicas de análisis moleculares
y bioquímicas a la descripción de los
alérgenos en extractos y mezclas. Posteriormente, en 2010, se publicó la actualización de la monografía sobre Productos
alergénicos de la Farmacopea Europea.
Los requisitos de calidad para los productos con alérgenos son más rigurosos
(sobre todo en términos de esterilidad y
homogeneidad de los lotes respecto al
contenido y los perfiles de las proteínas).
Es importante tener en cuenta que este
documento es legalmente vinculante
para los fabricantes europeos. En una
revisión reciente de estos diversos
cambios7, los autores pusieron de manifiesto que los fabricantes también están
en favor de la estandarización y el registro de los productos de ITA. Se sabe que
la eficacia y la seguridad, los indicadores
principales tanto para los médicos como
para los pacientes, dependen directamente de la calidad de un alérgeno y de
su formulación. Por lo tanto, no se trata
sólo de una iniciativa impulsada por las
autoridades reguladoras.
Una nueva clase de productos de
inmunoterapia con alérgenos
En resumen, en Europa se ha producido
un avance importante hacia el registro
de los productos de inmunoterapia con
alérgenos como una nueva clase de
especialidad farmacéutica. Una tendencia que, sin duda, tendrá efecto en todo
el mundo.
1 The European Parliament and Council. Directive
2001/20/EC on the approximation of the laws,
regulations and administrative provisions of the
Member States relating to the implementation
of good clinical practice in the conduct of clinical
trials on medicinal products for human use.
Official J Eur Commun 2001; L121:24–44.
2 The European Parliament and Council. Regulation
(EC) No. 1901/2006 on medicinal products for
paediatric use and amending Regulation (EEC)
No. 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive
2001/83/EC and Regulation (EC) No. 726/2004.
Official J Eur Commun 2006; L378:1–19.
3 European Medicines Agency. Committee for
Medicinal Products for Human Use. Guideline on
the clinical development of products for specific
immunotherapy for the treatment of allergic diseases. 2008, CHMP/EWP/18504/2006
4 Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, et
al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for
respiratory allergy. A statement of a World Allergy
Organization (WAO) taskforce.
Allergy 2007; 62:317–324.
5 Canonica GW, Bousquet J, Casale T, et al. SubLingual Immunotherapy. World Allergy Organization Position Paper 2009. Chapter 11: Methodology
of clinical trials in sublingual immunotherapy.
Allergy 2009; 64 (Suppl 91): 51–59
6 European Medicines Agency. Committee for
Medicinal Products for Human Use (CHMP) and
Biologics Working Party (BWP). Guideline on allergen products: production and quality issues. 2008.
EMEA/CHMP/BWP/304831/2007
7 Kaul S, Englert L, May S, Vieths S. Regulatory
aspects of specific immunotherapy in Europe Curr
Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:594-602.
expressions vol. 34
Acerca del paciente
Las ventajas de la
inmunoterapia sublingual
para el paciente –
se clarifica la situación
Entrevista al Profesor Hans Jørgen Malling
Clínica de Alergia, National University Hospital, Copenhague, Dinamarca
Profesor Malling, usted y otros investigadores han ayudado a definir algunos
parámetros de eficacia y seguridad
importantes en inmunoterapia sublingual (ITSL). ¿Puede darnos una visión
general de ese trabajo?
se deben demostrar las tres escalas de
tiempo de eficacia clínica: la eficacia del
tratamiento durante una sola estación,
durante varias estaciones y la persistencia de la eficacia después la interrupción
del tratamiento.
Habría que referirse a las “Directivas
para el desarrollo clínico de productos
de inmunoterapia específica en el tratamiento de las enfermedades alérgicas”
de la Agencia Europea del Medicamento
(EMA) que entró en vigor en 20091.
Ahora que los productos de ITA están
empezando a ser registrados como especialidades farmacéuticas, la directiva
de la EMA define criterios de desarrollo
clínico destinados a su posterior control
y registro regulatorio. Es importante destacar que el documento determina que
¿Puede comentar cada una de las
escalas de tiempo en detalle?
6–7
Los recientes metaanálisis y los “grandes
estudios clínicos” realizados para la ITSL
en forma de comprimidos han confirmado la eficacia a corto plazo en una serie
de condiciones comunes para la alergia
estacional y perenne. Por ejemplo, la
actualización2 en 2010 de Radulovic
et al. de la Revisión Cochrane de 2003
refuerza la conclusión inicial de que la
ITSL es segura y efectiva para la rinitis
alérgica tanto en los estudios de una sola
estación como de un solo año. En los 49
estudios aleatorizados controlados con
placebo que cumplían con las normas
de la Colaboración Cochrane (la mayoría
de los cuales duró una sola estación o un
solo año), la ITSL conllevó una reducción
significativa de los síntomas y del uso de
medicación de rescate con respecto al
placebo.
¿Cómo de “corto” es “a corto plazo”?
¿Cuánto tiempo tiene que esperar
un paciente después de comenzar
un tratamiento con ITA para ver los
resultados?
Las directrices de la EMA definen la
eficacia “a corto plazo” como “la eficacia
durante la primera estación polínica
después del inicio de la inmunoterapia
específica o... la eficacia en las alergias
perennes después de algunos meses
de tratamiento”. Los recientes estudios
fundamentales de una sola estación3,4
con las formulaciones actuales de
comprimidos registrados de polen de
gramíneas consistieron en 4 meses de
administración preestacional, seguida
de una administración coestacional
en la que el tratamiento tuvo un efecto
significativo probado (con respecto al
placebo) en la puntuación de síntomas
de la rinoconjuntivitis (la variable principal) y en varios criterios de valoración
secundarios, incluida la puntuación de
medicación de rescate. Por consiguiente,
en la rinoconjuntivitis alérgica inducida
por el polen de gramíneas, es de esperar
que un paciente que siga el tratamiento
de acuerdo con las indicaciones, obtenga
resultados desde la primera estación
polínica.
¿Qué ocurre con la eficacia al cabo de
varias estaciones e incluso años?
Desde la década de 1990 se ha estado
investigando exhaustivamente esta
cuestión. Una revisión de productos de
ITA con polen de gramíneas publicada
en 20105 identificó 15 estudios “a largo
plazo”: tres de ITSC con alérgenos naturales, dos de ITSC con alergoides, nueve
de ITSL con gotas y uno con comprimidos de ITSL. En general, los tratamientos de varios años eran eficaces, pero
los resultados fueron divergentes, lo que
probablemente refleja la heterogeneidad
de los productos, de las poblaciones
estudiadas y del diseño de los estudios.
En el estudio pediátrico PAT que incluso
tuvo diez años de seguimiento6 (aunque
su diseño no era completamente de
doble ciego), se descubrió que tres años
de ITSC con polen de gramíneas y/o
de abedul tenían un efecto preventivo a
largo plazo sobre el asma estacional y
perenne. El estudio ECRIT 7 es otro ejemplo que parte como línea de base de
una estación (sin tratamiento), de tres
temporadas consecutivas de tratamiento con gotas sublinguales de extracto de
polen de gramíneas y de una estación de
seguimiento, con una población analizada de 183 pacientes asignados al azar.
En el grupo de ITA, las puntuaciones
de síntomas y de medicación fueron
significativamente menores que en el
grupo placebo en todas las estaciones de
tratamiento.
¿Se ha abordado esta cuestión para
los comprimidos sublinguales?
Sí, algunos de los “grandes estudios clínicos” con comprimidos de hecho han sido
diseñados de conformidad con las Directivas de la EMA para probar la eficacia a
largo plazo y la eficacia prolongada incluso después de la retirada del tratamiento.
El año pasado, Durham y sus colegas8
publicaron un informe sobre un estudio
realizado con 257 pacientes en el que
la administración de comprimidos de
polen de gramíneas dio como resultado
una mejora clínica prolongada durante
los tres años de tratamiento y durante
el año de seguimiento sin tratamiento.
Los investigadores también detectaron
cambios inmunológicos que indican la
posible presencia de una modificación
de la enfermedad en este tratamiento
potencialmente etiológico. Para los pacientes sería un gran logro que, después
de un tratamiento suficientemente largo
de ITA, la eficacia se prolongara. Se están
preparando más resultados y en 2011
espero ver varias publicaciones sobre
esta cuestión con otras formulaciones y
otros alérgenos.
¿A pesar de que la eficacia clínica de
la ITA parece ser de larga duración,
cual es el efecto más importante del
tratamiento en relación a los medicamentos sintomáticos?
Para los pacientes con rinoconjuntivitis
alérgica de moderada a grave, esta
cuestión ha recibido menos atención
de la que se merece. Sin embargo, una
serie de problemas metodológicos hacen
que sea difícil llevar a cabo estudios
comparativos con medicamentos de ITA
y sintomáticos. En la alergia al polen de
gramíneas, por ejemplo, la medicación
sintomática se suele probar durante
una semana o dos durante el pico de la
estación polínica, lo que garantiza que
se incluyen personas con altos niveles
de actividad de la enfermedad. Por el
contrario, los estudios con ITA tienen
que incluir a pacientes sin síntomas
aproximadamente 4 meses antes del
inicio de la estación polínica, basándose
en puntuaciones de síntomas retrospectivas. Esto crea un sesgo y no garantiza
que los pacientes tengan síntomas
durante la estación o las estaciones del
estudio. Una última razón que subestima
el efecto del tratamiento con ITA es que
en estudios que duran meses o incluso
años, se permite (por razones éticas) el
uso de medicación de rescate. Aunque el
uso de medicación de rescate reduce los
síntomas en ambos grupos de tratamiento, activo y placebo, es probable que
el consumo sea mayor en el grupo placebo, lo que aparentemente disminuye
el efecto del tratamiento con ITA. Esta es
la razón por la cual, (de conformidad con
otra recomendación de la EMA), en los
datos de los estudios realizados con ITA9
se han probado y desarrollado criterios
de eficacia que tienen en cuenta el uso
de dicha medicación de rescate.
varios años de tratamiento. Por otra parte,
y aunque se necesita más confirmación,
los resultados de los estudios clínicos
apuntan hacia una eficacia sostenida después de la interrupción del tratamiento.
1G
uideline on the clinical development of products
for specific immunotherapy for the treatment of
allergic diseases. European Medicines Agency,
London, 20 November 2008.
CHMP/EWP/18504/2006.
2 Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S.
Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2010,
Issue 12. Art. No.: CD002893.
3 Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S,
Emminger W et al. Efficacy and safety of sublingual
immunotherapy with grass allergen tablets for
seasonal allergic rhinoconjunctivitis.
J Allergy Clin Immunol 2006;118:434–440.
4 Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Jager S,
Montagut A et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a
5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis.
J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338–1345.
5 Calderon M, Mosges R, Hellmich M, Demoly P.
Towards evidence-based medicine in specific grass
pollen immunotherapy.
Allergy. 2010;65(4):420-34
6 Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA,
Halken S, Høst A, Koivikko A, Norberg LA, Valovirta
E, Wahn U, Möller C. (The PAT investigator group).
Specific immunotherapy has long-term preventive
effect of seasonal and perennial asthma: 10-year
follow-up on the PAT-study.
Allergy 2007;62:943–948.
7O
tt H, Sieber J, Brehler R, Fölster-Holst R, Kapp A,
Klimek L, Pfaar O, Merk H. Efficacy of grass pollen
sublingual immunotherapy for three consecutive
seasons and after cessation of treatment: the
ECRIT study. Allergy. 2009 Sep;64(9):1394-401.
8 Durham SR, Emminger W, Kapp A, Colombo G,
de Monchy JG, Rak S, Scadding GK, Andersen JS,
Riis B, Dahl R. Long-term clinical efficacy in grass
pollen-induced rhinoconjunctivitis after treatment
with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(1):1318.
9 Grouin JM, Vicaut E, Jean-Alphonse S, Demoly P,
Wahn U, Didier A, de Beaumont O, Montagut A, Le
Gall M, Devillier P. The average Adjusted Symptom
Score, a new primary efficacy end-point for specific allergen immunotherapy trials. Clin Exp Allergy
2011 Mar 7. [Epub ahead of print]
En resumen, yo diría que se sabe que la
ITSL es eficaz desde la primera estación
de tratamiento, y en adelante si se siguen
expressions vol. 34
Informes clínicos
las condiciones climáticas tienen una
gran influencia sobre la maduración
del polen, sobre su liberación y su
persistencia en el aire; y cuando el
tiempo es fresco y lluvioso, disminuye
el recuento de polen.
El recuento de “polen de gramíneas”
no es una guía óptima de exposición
a los alérgenos
Muchos pacientes con rinoconjuntivitis
alérgica estacional utilizan las cifras
de recuento diario o periódico de
polen como una guía de su posible
exposición y de síntomas. Sin
embargo, una investigación2 publicada
recientemente sugiere que los
“recuentos de polen” diarios pueden no
reflejar adecuadamente la exposición
al polen de especies de gramíneas
individuales. En la mayoría de los casos,
los recuentos polínicos se generan
filtrando un determinado volumen de
aire, atrapando las partículas (incluidos
los granos de polen) que contiene el
aire y posteriormente contando el
polen en el microscopio. El polen de las
diferentes gramíneas es muy similar, y
los recuentos convencionales tienden a
agrupar el “polen de gramíneas” como
una categoría única. El problema es que
desde el punto de vista inmunológico
y alergológico, no todos los alérgenos
del polen de gramíneas tienen
plena reactividad cruzada. Esto es
especialmente cierto para las familias
de Chloridoideae y Pooideae. Por lo
tanto, los recuentos generales de polen
de gramíneas no son una guía de la
intensidad potencial de la enfermedad
en los pacientes con rinoconjuntivitis
que son alérgicos al polen de una
especie y no de otra. Esta diferencia es
menos importante para los pacientes
que solamente toman medicación
sintomática. Sin embargo, en los
pacientes sometidos a inmunoterapia
con alérgenos, la relación entre el
alérgeno desencadenante de los
síntomas y la elección del/de los
alérgeno(s) utilizado(s) para la
desensibilización es de la mayor
importancia.
120
Alopecurus myosuroides
Anthoxanthum odoratum
100
Poa bulbosa
Granos de polen por/m3
Bromus sterillis
80
Poa pratensis
Avena fatua
60
Lolium perenne
Dactylis glomerata
40
Festuca arundinacea
Holcus lanatus
20
Phleum pratense
Cynodon dactylon
0
Mayo
Abril
Junio
Julio
B | Centro
120
Alopecurus myosuroides
Anthoxanthum odoratum
100
Poa bulbosa
Bromus sterillis
Granos de polen por/m3
Las personas que padecen alergias
estacionales son muy conscientes de la
variabilidad de los síntomas de un año
a otro e incluso de un lugar a otro. Un
habitante de la ciudad puede ver como
empeoran sus síntomas tras pasar un
día en el campo, mientras que unas
vacaciones en la montaña o junto al
mar pueden proporcionarle alivio.
Es bien sabido que la intensidad y
las fechas de inicio y final1 de las
estaciones polínicas varían de un
continente a otro. Los recuentos de
polen reflejan el número de granos de
polen que hay en un volumen y en un
momento determinado. Por supuesto,
Los estudios fenológicos y la
cronología de la liberación del polen
A | Norte
Poa pratensis
80
Avena fatua
Lolium perenne
60
Frenguelli y sus colegas decidieron
analizar en detalle, mediante un
estudio fenológico realizado en Italia,
cuándo se liberaba realmente el
polen de gramíneas en las diferentes
especies. La fenología es el estudio
del ciclo periódico de la vida de las
plantas y de los animales, y de cómo
estos ciclos se ven afectados por los
cambios estacionales e interanuales
de las condiciones meteorológicas. Los
investigadores analizaron once especies
de gramíneas de la familia Pooideae
(incluidas Anthoxanthum odoratum,
Dactylis glomerata, Lolium perenne,
Phleum pratense, Poa pratensis) y
una de la subfamilia Chloridoideae
(Cynodon dactylon). Cada 10 días y
en 50 lugares de Italia (cerca de las
estaciones donde se midieron los
recuentos de polen), Frenguelli y sus
colegas utilizaron técnicas visuales
y microscópicas para determinar
el momento en que habían surgido,
parcialmente y en su totalidad, los
estambres de las gramíneas (los
órganos masculinos responsables de la
liberación del polen).
Dactylis glomerata
40
Marcadas diferencias entre la
liberación de polen de cada especie
y el recuento general de polen
Festuca arundinacea
Holcus lanatus
20
Phleum pratense
Cynodon dactylon
0
Mayo
Abril
Junio
Julio
C | Sur
120
Los resultados del estudio fueron
sorprendentes: las diversas especies de
gramíneas liberaron su granos de polen
en diferentes momentos de la estación
polínica (ver gráficas del norte, centro y
sur de Italia). Se encontraron marcadas
Alopecurus myosuroides
Anthoxanthum odoratum
100
Poa bulbosa
Bromus sterillis
Granos de polen por/m3
La combinación de los
conocimientos alergológicos
y botánicos beneficia a las
personas alérgicas
Recuentos polínicos y análisis fenológico en las tres áreas de Italia²
80
Poa pratensis
Avena fatua
Lolium perenne
60
Dactylis glomerata
40
Festuca arundinacea
Holcus lanatus
20
Phleum pratense
Cynodon dactylon
0
Abril
8–9
Mayo
Junio
Julio
expressions vol. 34
Informes clínicos
diferencias entre la floración en sí y
el recuento de polen de gramíneas
en general; donde sólo algunas de las
especies contribuyeron al “pico polínico”
(la semana con mayor concentración de
polen).
Algunos pólenes de gramíneas
importantes aparecieron después del
pico polínico (Phleum pratense en las
áreas del norte y centro y Cynodon
dactylon en toda Italia). Por el contrario,
Poa bulbosa y Bromus sterilis lo
precedieron siempre. El pico polínico
es una mezcla compuesta de todos los
pólenes de gramíneas, algunos de los
cuales pueden no ser relevantes para un
determinado paciente.
La selección de componentes
clínicamente relevantes para su uso
en productos de inmunoterapia con
alérgenos
Los resultados fenológicos comunicados
por Frenguelli y sus colegas sugieren
que en los pacientes sensibilizados a las
gramíneas, la aparición y la gravedad
de los síntomas respiratorios no
necesariamente coincide con el recuento
de los recuentos polínicos estándar.
El estudio también explica por qué es
probable que en algunos pacientes los
síntomas empeoren mucho antes o
mucho después del pico polínico.
Las actuales directivas internacionales
para la ITA recomiendan que se
identifiquen los alérgenos clínicamente
relevantes. Si un producto ITA para
el polen de gramíneas no contiene el
alérgeno más relevante, o contiene un
solo tipo de polen con poca o escasa
reactividad cruzada con el alérgeno
clínicamente relevante, es lógico que en
algunos pacientes el producto tenga una
eficacia relativa.
1. Jaeger S. Exposure to grass pollen in Europe.
Clin Exp Allergy Rev 2008;8:2–6.
2. F
renguelli G, Passalacqua G, Bonini S, Fiocchi A,
Incorvaia C, Marcucci F, Tedeschini E, Canonica GW,
Frati F. Bridging allergologic and botanical knowledge in seasonal allergy: a role for phenology. Ann
Allergy Asthma Immunol. 2010;105:223-7.
Stallergenes colabora en el desarrollo y el lanzamiento de un proceso único de
recolección de polen de gramíneas en el campo
A principios de este año, Stallergenes inauguró su nueva planta productora de alérgenos de última generación. Este lugar
se dedicará inicialmente a la producción y procesamiento de polen de gramíneas como materia prima para elaborar los
comprimidos de inmunoterapia de polen de gramíneas de la compañía.
Las previsiones de comercialización de los productos de inmunoterapia
de Stallergenes en forma de comprimido revelaron que las fuentes
actuales de polen de la compañía tendrían dificultades para cubrir la
demanda existente. Por ello decidió invertir en una planta de producción
de vanguardia dedicada al cultivo de cinco gramíneas, y a su recolección
de la forma más limpia posible para cumplir con unos requisitos de
regulación cada vez más estrictos. Para mejorar el control de calidad
de las materias primas la compañía a consideró nuevos métodos de
recolección.
El departamento de I+D y el personal de producción de la compañía
trabajaron con el CEMAGREF (Instituto de Investigación en Ciencia y
Tecnología para el Medio Ambiente) para desarrollar un proceso único de
recolección del polen de gramíneas en el campo: un “aspirador” gigante montado en la parte frontal de un tractor que absorbe
y retiene el polen.
La conversión del polen de materia prima en ingrediente farmacéutico estandarizado es un proceso muy complicado que
exige un gran conocimiento. La innovación que aporta Stallergenes reside en su enfoque único para la producción de polen y
en las técnicas altamente sofisticadas utilizadas para su recolección y su procesamiento. La calidad de los extractos de polen
utilizados para los tratamientos con inmunoterapia a base de alérgenos depende en gran medida de su pureza. El proceso
de purificación es la clave para garantizar la buena calidad; y se inicia justo en el momento en que se extrae el polen de las
gramíneas. Los expertos de Stallergenes probaron diferentes métodos antes de adaptar el método de succión automatizado
que permite recolectar el polen más puro posible. Las máquinas específicamente diseñadas y patentadas que utiliza
Stallergenes sólo recolectan el extremo de la espiga, y conservan la materia prima en buen estado hasta que llega a la unidad
de producción. Por otra parte, el calendario de recolección de las diferentes gramíneas respeta su calendario de polinización
natural, lo que garantiza extractos de granos de polen maduro, a la vez que evita que se mezclen entre sí.
Este verano, entre abril y julio, Stallergenes recolectará 45 hectáreas de campos de gramíneas, una cifra que se triplicará en el
plazo de 5 años para cubrir el 50% de la demanda de polen de gramíneas de la compañía.
10 – 11
Informes científicos
Fundamento científico para
combinar extractos de ácaros
del polvo doméstico en
inmunoterapia con alérgenos
Entrevista al Dr. Thierry Batard, Departamento de I+D, Stallergenes, Antony, Francia
¿Cuáles son los principales problemas
en el uso de diferentes extractos de
alérgenos de ácaros domésticos en
inmunoterapia con alérgenos?
En primer lugar, vale la pena tener en
cuenta que las diferentes especies de
ácaros del polvo doméstico representan
aproximadamente la mitad de todas
las alergias IgE mediadas en muchas
partes del mundo, incluida Europa,
por lo que es prioritario encontrar el
mejor tratamiento posible. Una de las
cuestiones clave de hoy en día en cada
una de las distintas zonas geográficas
es la elección adecuada de los alérgenos
de ácaros. Por supuesto, esta elección
debe reflejar los datos epidemiológicos,
es decir, en qué medida los pacientes
alérgicos están expuestos y
sensibilizados a las especies de ácaros.
¿Qué indican estos datos
epidemiológicos?
Datos como los aportados por Colloff1
muestran que Dermatophagoides
pteronyssinus y D. farinae son las
principales especies de ácaros del
polvo doméstico en Europa y que
ambas especies están presentes en
la mayoría de los países, aunque en
proporciones distintas. En cuanto a la
sensibilización, los datos obtenidos en
las pruebas cutáneas y en los análisis de
IgE específica indican que alrededor del
95% de los pacientes europeos alérgicos
a estos ácaros están sensibilizados a
ambas especies2.
12 – 13
¿No son suficientes pruebas para
concluir que la inmunoterapia con
alérgenos en la alergia a los ácaros
se debe basar en una mezcla de
extractos?
No exactamente. Si ambas especies
expresaran exactamente las mismas
moléculas alergénicas (o alérgenos), en
principio sería suficiente un tratamiento
basado en una sola especie para tratar
a los pacientes expuestos y sensibles
a cualquiera de las dos especies,
o a ambas. La cuestión es saber si
los alérgenos de estas dos especies
presentan diferencias y, si este es el
caso, si esas diferencias son relevantes,
es decir, si los pacientes alérgicos
a los ácaros las reconocen. Esto
conlleva una caracterización detallada
de los alérgenos a nivel molecular e
inmunológico.
¿Qué datos científicos existen sobre
los alérgenos D. pteronyssinus y
D. farinae?
La bibliografía científica indica que los
alérgenos de los ácaros muestran varias
diferencias claras, no sólo entre sus
alérgenos principales (es decir, tanto
al comparar Der p 1 y Der f 1 como Der
p 2 y Der f 2), sino también entre los
alérgenos de los otros grupos. De hecho,
los alérgenos principales y los otros
alérgenos de las dos especies presentan
diferencias en las secuencias de
aminoácidos. En cuanto a los alérgenos
principales, algunas de las zonas de
la cadena peptídica que presentan
diferencias a nivel de aminoácidos
están expuestas en la superficie de
las moléculas del alergeno3. Existe la
posibilidad de que la IgE de los pacientes
alérgicos reconozca las diferencias
entre los alérgenos principales y por
ello son relevantes. Por ejemplo, las IgE
de algunos pacientes europeos actúan
contra Der f 1, pero no contra Der p 1,
indicando que la proteína Der f 1
de D. farinae presenta determinantes
alergénicos (también conocidos como
epítopos) que no están presentes en
Der p 1 de D. pteronyssinus. Del mismo
modo, la proteína de Der p 1 presenta
epítopos alergénicos (IgE específicos)
que no están presentes en Der f 1. Der
p 2 presenta epítopos alergénicos
La bibliografía científica
indica que los alérgenos
de los ácaros muestran
varias diferencias
claras.
que no están presentes en Der f 2, y
viceversa. Este tipo de enfoque también
muestra que la IgE de los pacientes ve
las diferencias interespecies entre otros
grupos de alérgenos (especialmente los
grupos del 3 al 6 y el grupo 8) y por lo
tanto también son relevantes4.
Por supuesto, la relevancia de las
diferencias se confirma con extractos
totales. De hecho, para muchos
pacientes, un extracto de
D. pteronyssinus no inhibe totalmente la
unión de IgE a los alérgenos
D. farinae y viceversa5. Los linfocitos T de
algunos pacientes reconocen epítopos
específicos que están limitados a una
especie u otra. Era de esperar esto
último de las respectivas diferencias
entre aminoácidos y de la amplia
documentación sobre la importancia de
esas diferencias.
Por lo tanto, la epidemiología debe
reflejar un enfoque racional de la
utilización de los alérgenos en el
tratamiento de las alergias a los ácaros
(es decir, la exposición y sensibilización)
en pacientes alérgicos a los ácaros, y
el conocimiento molecular sobre las
similitudes y las diferencias entre las
especies.
Superficie molecular de Der f 1
La superficie molecular de Der f 1 maduro (código del PDB: 3D6S) se orienta en dos direcciones.
Los residuos que difieren en Der f 1 y Der p 1 aparecen en amarillo. Las regiones que contienen más
residuos diferentes llevan las etiquetas I, II, III y IV. Los residuos idénticos están marcados en verde,
y el residuo conservado Cys35 aparece en color naranja. Los residuos conservados en Der f 1, Der p
1 y en la catepsina K humana aparecen en azul claro. El propéptido N-terminal está representado en
forma de una cinta (roja).
Superficie molecular de Der f 2
Las superficies moleculares de Der f 2 después de la conservación de los aminoácidos en comparación
con Der p 2. El color rojo indica aminoácidos idénticos y el amarillo aminoácidos diferentes.
Nota: En amarillo, los aminoácidos que difieren entre Der p 1 y Der p 2
1C
olloff, M. J. 2009. Dust Mites. CSIRO Publishing
and Springer Science, Dordrecht, the Netherlands.
583 pp. ISBN 978-9-481-2223-3.
2 Biliotti G et al. Clin Allergy 1972; 2: 109-113, Moxnes
A et al. Allergy 1984; 39: 339-49, Boner AL et al.
Ann. Allergy 1989; 63: 82-84.
3 Chruszcz M et al. J. Mol. Biol. 2009; 386: 520-530
and Johannessen BR et al. FEBS Lett. 2005; 579:
1208-1212.
4 Batard T et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123
(suppl. 1): S98.
5 Pittner G et al. Clin Exp Allergy. 2004; 34: 597-603.
expressions vol. 34
Foro
Del empirismo a la medicina
basada en pruebas
Entrevista al profesor Pascal Demoly, Hospital Universitario de Montpellier, Francia,
y Presidente de la Sociedad Francesa de Alergología
a los primeros investigadores clínicos
como Noon, Freeman y Cooke, queda
claro que su experimentación empírica
fue suficiente para demostrar que la
ITA “funcionaba”. Pero dejó demasiadas
preguntas sin respuesta: el efecto de la
dosis, los protocolos de administración
óptimos, la importancia de las mezclas
de alérgenos frente a los alérgenos individuales, etc. Ni siquiera la introducción
de los ensayos controlados con placebo,
pero generalmente poco potentes, de la
segunda mitad del siglo XX resolvieron
totalmente estos problemas. Han sido
los recientes “grandes estudios clínicos”2 los que han marcado el inicio de
la transición a un enfoque basado en la
EBM.
Profesor Demoly, usted fue uno de los
organizadores de la “Reunión Cumbre” EAACI celebrada en Ginebra en
febrero [véase el siguiente recuadro].
En la reunión se utilizó el eslogan “De
Noon al amanecer...”. ¿Cree usted
realmente que estamos en los inicios
de una nueva era en la inmunoterapia
con alérgenos (ITA)?
Sí, totalmente. El sol ha comenzado a
alzarse, por así decirlo, hace unos diez
años, con la publicación de las directivas
de las sociedades científicas y de las organizaciones sanitarias de todo el mundo, con el inicio de los estudios clínicos a
gran escala de los comprimidos sublinguales y con la progresiva introducción
en Europa de un marco bastante bien
definido para el desarrollo clínico, la producción industrial y la comercialización
de los productos de inmunoterapia con
alérgenos. La nueva era de la ITA se basa
en productos de calidad controlada,
rigurosamente probados y registrados
como productos farmacéuticos. Esto
14 – 15
debería beneficiar a los pacientes, a los
médicos especialistas y a los fabricantes que invierten en I+D. Aunque queda
por resolver la cuestión de los productos
para el tratamiento de las alergias poco
frecuentes, en los próximos años espero
ver en el mercado menos productos ITA,
pero más fiables, basados en pruebas.
Recientemente ha sido coautor de un
artículo titulado “Hacia la medicina
basada en pruebas en inmunoterapia
específica con polen de gramíneas”. 1
¿Qué papel desempeña la Medicina
basada en pruebas (EBM) en el futuro
de la inmunoterapia con alérgenos?
De hecho, el mensaje de la revisión
dirigido al médico era simple: Hay que
evaluar la solidez y la calidad de las
pruebas de la investigación clínica,
discutir los temas con su paciente y
elegir la modalidad más apropiada de
inmunoterapia con alérgenos. Si nos
remontamos a los primeros días de la
ITA en la primera mitad del siglo XX, y
¿Qué hay de la calidad de vida de los
pacientes con enfermedades alérgicas? La “QoL” es una palabra de moda
en marketing o un verdadero instrumento para mejorar los tratamientos?
La calidad de vida es otro parámetro
“moderno” que forma parte de la EBM y
que debe tenerse en cuenta a la hora de
tomar decisiones terapéuticas conjuntamente con el paciente. Según varias
encuestas realizadas a los pacientes, la
rinitis alérgica afecta notablemente el
rendimiento laboral/escolar, la calidad
del sueño y el bienestar psicológico y
social3. Contamos con instrumentos
específicos para esta enfermedad que
nos permiten medir la calidad de vida
en los estudios clínicos (como la RQLQ)
y sabemos que los cambios de cierta
magnitud en la calidad de vida son
clínicamente relevantes. Aunque los
criterios principales de valoración de los
ensayos de ITA siempre deben tener en
cuenta la gravedad de los síntomas y el
uso de medicación de rescate (según
recomienda la Agencia Europea del
Medicamento4), en estos estudios la
La nueva era de la AIT se
basará en productos de
calidad controlada, rigurosamente probados.
calidad de vida es un criterio de valoración secundario valioso. En la práctica
diaria sin embargo, los cambios en la
calidad de vida referidos a la calidad del
sueño y a los trastornos en la vida social
o profesional simplemente se evalúan
con respuestas de “sí” / “no”.
Mirando hacia el futuro, ¿cree que
habrá una verdadera administración
profiláctica de productos de inmunoterapia con alérgenos?
Las directivas ARIA actuales5 sobre
el tratamiento de la rinoconjuntivitis
alérgica afirman que la ITA es una opción
específica para los pacientes alérgicos
con síntomas confirmados de moderados a graves, para las personas que no
consiguen controlar suficientemente
los síntomas con medicamentos o para
aquellas a los que les producen efectos
secundarios. La cuestión de si la ITA,
como tratamiento potencialmente
modificador de la enfermedad, se debe
administrar a pacientes con síntomas
leves a fin de retardar o prevenir la progresión de la gravedad o de la frecuencia de la enfermedad es un debate no
resuelto. Otro estudio de seguimiento a
largo plazo realizado en 257 pacientes
con rinoconjuntivitis al polen de gramíneas (asignados al azar durante tres
años al grupo de comprimidos de inmunoterapia con polen de gramíneas o al
grupo placebo) descubrió que la mejora
clínica y los cambios inmunológicos que
le acompañaron se mantuvieron durante
al menos un año después del tratamiento. Además de aumentar la eficacia de
una estación a otra, los pacientes del
grupo que tomó comprimidos de ITA
presentaron una reducción similar de
puntuaciones de síntomas y medicamentos un año después de interrumpir
el tratamiento (reducción media del
26% y 29%, respectivamente6). Este
resultado sugiere un efecto modificador de la enfermedad y tiene importantes consecuencias clínicas, como
señalan los autores del estudio: “Este
es el primer estudio de inmunoterapia
sublingual sobre eficacia prolongada en
un estudio a gran escala, aleatorizado y
controlado con placebo, lo que confirma
la modificación de la enfermedad y el
tratamiento eficaz de los síntomas de la
rinoconjuntivitis alérgica”6.
Los estudios en curso tratan de establecer si este efecto también se observa
con la administración diaria pre y coestacional de comprimidos sublinguales de
ITA. Hay un gran debate y mucho trabajo
de desarrollo clínico por delante en torno
a este tema.
1C
alderon M, Mosges R, Hellmich M, Demoly P.
Towards evidence-based medicine in specific grass
pollen immunotherapy. Allergy. 2010;65:420-34
2 Durham SR. Sublingual immunotherapy: what
have we learnt from the ‚big trials‘? Curr Opin
Allergy Clin Immunol 2008;8: 577-84
3 Canonica GW, Bousquet J, Mullol J, Scadding GK,
Virchow JC. A survey of the burden of allergic
rhinitis in Europe. Allergy. 2007;62:17-25
4 Guideline on the clinical development of products
for specific immunotherapy for the treatment
of allergic diseases. European Medicines
Agency, London, 20 November 2008. CHMP/
EWP/18504/2006.
5 Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic
Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008
update (in collaboration with the World Health
Organization, GA(2)LEN and AllerGen).
Allergy. 2008;63(Suppl 86):8-160.
6 Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. Long-term
clinical efficacy in grass pollen-induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized
grass allergy immunotherapy tablet.
J Allergy Clin Immunol. 2010;125(1):131-8.
La “Reunión cumbre” de la EAACI
El 24 de febrero de 2011, los principales investigadores de Europa en inmunoterapia con alérgenos
(ITA), representantes de la Agencia Europea del Medicamento y de asociaciones de pacientes
se reunieron en Ginebra para asistir a la “Reunión cumbre” de la EAACI, una parte clave de la
celebración, por parte de la Academia, del centenario de la publicación en The Lancet de los
estudios de Noon y Freeman que marcaron un hito.
En la reunión se abordaron desde un nuevo punto de vista seis cuestiones pendientes de la inmunoterapia con alérgenos en el
que dos de los principales investigadores hicieron respectivamente presentaciones “a favor” y “en contra”:
• ¿Es realmente imposible unificar las unidades de los alérgenos?
• ¿Existe una relación real entre dosis de eficacia y seguridad?
• ¿Hay un protocolo en particular que sea mejor que otro?
• ¿La ITA es eficaz y segura para los pacientes polisensibilizados?
• ¿Las nuevas modalidades de ITA son realistas?
• ¿Hay pruebas suficientes de la eficacia a largo plazo y de los efectos preventivos de la ITA?
Después de los debates, grupos de trabajo paralelos llevaron a cabo un examen crítico de los seis temas y al final de la reunión
presentaron sus “veredictos”.
La Reunión cumbre de la EAACI sirvió de foro abierto para un debate sincero sobre las cuestiones pendientes de resolución
en ITA. Por ejemplo, el debate sobre los pacientes polisensibilizados enfrentó a la opinión predominante en Europa (según la
cual un sujeto polisensibilizado no es necesariamente polialérgico, y donde las alergias múltiples no siempre constituyen un
problema clínico) con la opinión que predomina en América del Norte (según la cual se debe tratar el mayor número posible de
alergias reales o potenciales del paciente).
Las próximas ediciones de “Expressions” ofrecerán una visión más detallada de algunas de las cuestiones
abordadas en la Reunión cumbre, una vez que se hayan publicado las actas.
expressions vol. 34
Revista de prensa
GA² LEN/Guía de bolsillo de la EAACI para la inmunoterapia con
alérgenos en la rinitis alérgica y el asma
Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ, Passalacqua G, Walter Canonica G, Merk H, Worm M, Wahn U,
Bousquet J. Allergy 2010; 65:1525-30.
Desde finales de 1980, organismos
especializados y agencias reguladoras
han elaborado un cúmulo de directivas
y declaraciones de consenso sobre
la ITA. Este trabajo tan necesario
ha servido para aclarar, codificar y
estandarizar la práctica clínica, pero
ha generado para los alergólogos y
demás médicos con especial interés
en la ITA centenares de páginas de
lectura ...! Siguiendo el modelo de la
guía de bolsillo ARIA 2001 y de sus
actualizaciones posteriores, un grupo de trabajo de
GA2LEN y EAACI ha publicado una guía, previa revisión a
fondo de las declaraciones y recomendaciones existentes,
que incluye: el Documento de Opinión de la EAACI de
1998, el Documento de Opinión de la OMS de 1998, las
Directivas ARIA de 2001, la actualización ARIA/GA2LEN
de 2008, el Documento de Opinión de la WAO de 2009 y
el documento ARIA sobre metodología. La guía de bolsillo
ofrece respuestas sencillas pero basadas en hechos a las
preguntas más frecuentes formuladas por los alergólogos.
El artículo también proporciona algunas herramientas
útiles: Un cuadro resumen de indicaciones y
contraindicaciones, un algoritmo de tratamiento y una
lista de verificación que documenta la tolerancia del
paciente a la ITA. Esta guía de bolsillo es una guía clara y
concisa sobre las mejores prácticas europeas actuales en
ITA.
¿Por qué merece la pena leer este trabajo?
Porque enfatiza una inmunoterapia basada en
las pruebas, centrada en el paciente y en la vía
sublingual y además sintetiza cientos de páginas de
directivas en un conjunto de respuestas claras a las
preguntas formuladas por los alergólogos.
Registro de los estudios de inmunoterapia con alérgenos en Europa:
guía avanzada de la nueva directiva de la Agencia Europea del Medicamento.
V Gödicke, Hundt F. Allergy 2010; 65:1499-505.
Esta publicación pone de manifiesto
los importantes cambios normativos
que se han producido en el desarrollo
clínico y la concesión de licencias de
productos ITA en Europa. La mayoría
de los alergólogos conocen las
directivas nacionales e internacionales
y las declaraciones de consenso
sobre la rinoconjuntivitis alérgica, el
asma y/o ITA publicadas desde finales de la década de los
80s por las instituciones científicas y las organizaciones
sanitarias. Sin embargo, muchos médicos son menos
conscientes de los documentos emitidos por las agencias
reguladoras. Gödicke y Hundt revisan estas directivas
y se centran en un documento de la EMA igualmente
importante para el cuidado del paciente, por lo menos a
nivel europeo, y quizás a nivel mundial.
En 2006, el “Grupo de Trabajo sobre Eficacia” de la EMA
comenzó a trabajar en una directiva sobre el desarrollo
clínico de productos de inmunoterapia específica con
alérgenos. En mayo de 2007, el Comité de Medicamentos
para Uso Humano de la EMA aprobó y publicó el proyecto
de directiva, que se abrió para consulta al público y a
todas las partes interesadas. El documento final, titulado
“Directivas para el desarrollo clínico de productos de
inmunoterapia específica para el tratamiento de las
enfermedades alérgicas” (EMEA / CHMP / EWP / 18504
/ 2006), entró en vigor en junio de 2009. El documento
establece los criterios con los que se juzgará el desarrollo
clínico de los productos de ITA cuando los fabricantes
soliciten su registro.
Proporciona una valiosa orientación para la selección de
los pacientes y el diseño de los estudios clínicos necesarios
para demostrar, no sólo la no inferioridad, sino la
superioridad sobre el placebo en un estudio de doble ciego.
También exige el uso de un criterio de valoración principal
que refleje tanto la gravedad del síntoma y la toma de
medicación de rescate como la Puntuación media ajustada
de síntomas. El efecto de la dosis se debe demostrar, o
por lo menos investigar. Los niveles de exposición a los
alérgenos se deben documentar con la mayor precisión
posible.
La directiva de la EMA diferencia tres plazos de eficacia
clínica: (i) eficacia a corto plazo (una estación), (ii) efecto
clínico prolongado durante varias estaciones a lo largo
del tratamiento y (iii) eficacia a largo plazo después de
interrumpir el tratamiento (es decir, un efecto modificador
del tratamiento).
¿Por qué merece la pena leer este trabajo?
Porque hace tomar conciencia de una importante
directiva de la Agencia Europea del Medicamento
sobre el presente y el futuro de la ITA.
Inmunoterapia con alérgenos para las alergias respiratorias:
del metaanálisis al registro… y continúa
Calderón MA, Casale TB, Togias A, Bousquet J, Durham DR, Demoly P.J Allergy Clin Immunol 2011; 127:30-8.
El artículo “Perspectivas actuales”
aparecido en JACI ofrece una revisión
concisa y actualizada del estado de la
ITA acerca de las alergias respiratorias,
y hace una serie de recomendaciones
para su desarrollo futuro. En el texto
también se hacen comparaciones
útiles entre Europa y EE.UU. El artículo
de Calderón et al. comienza revisando
las recomendaciones internacionales
sobre el tratamiento, el diseño de
los estudios clínicos, el registro de productos de ITA y la
estandarización de los alérgenos. La esencia del artículo
se refiere a la eficacia de la ITSC y de la ITSL y proporciona
un útil resumen de 10 metanálisis con ITA en asma y
rinitis. También trata brevemente de la seguridad y de las
indicaciones de la ITA, y compara la ITSC frente a la ITSL.
La heterogeneidad observada en el metanálisis hace que
los autores destaquen la necesidad de seguir utilizando
grandes estudios clínicos suficientemente potentes de
16 – 17
ITA en niños y adultos acordes a directivas elaboradas
por especialistas en metodología y médicos imparciales.
Respecto a la seguridad, los autores piden que se aplique
un sistema universal de terminología y de clasificación
de los efectos adversos asociados a la ITA (alternativo a
MedDRA) y el registro de los extractos alergénicos más
relevantes de un país o una región. Además de algunas
recomendaciones específicas para la investigación en
ITSC e ITSL, Calderón et al. concluyen con un reclamo
a que se realicen esfuerzos para (i) evaluar el valor de
los productos de ITA en pacientes polisensibilizados, (ii)
comparar los tratamientos anuales y coestacionales para
las alergias estacionales, (iii) evaluar la duración total del
tratamiento y (iv) evaluar el potencial del inicio temprano
de la ITA para prevenir el asma y reducir el desarrollo de
sensibilizaciones adicionales.
¿Por qué merece la pena leer este trabajo? Porque
sus autores de Europa y EEUU hacen un resumen
breve del presente y el futuro inmediato de la ITA.
Cien años de inmunoterapia con alérgenos: es hora de cambios
Durham SR, Leung DY. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:3-7.
Durham y Leung escribieron un
editorial en forma de resumen
para la edición especial de la JACI
en conmemoración de los 100
años de la ITA. Este artículo de
cinco páginas ofrece una historia
breve de la ITA que resume las
directivas actuales y muestra el
reciente resurgimiento de la ITSL.
Los autores plantean sobre todo la
cuestión de si el tratamiento de ITA,
potencialmente modificador de la enfermedad, debería
introducirse antes en el curso de la enfermedad alérgica,
con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad y
de nuevas sensibilizaciones. Durham y Leung también
mencionan el desarrollo de los alérgenos recombinantes
y la promesa de la estandarización de los productos
de ITA y el desarrollo de inmunoterapia personalizada
para sensibilizaciones individuales de IgE. Los autores
concluyen que el progreso tecnológico y científico
aportará grandes cambios a la ITA durante los próximos
100 años.
¿Por qué merece la pena leer este trabajo? Porque
es un breve resumen de los primeros cien años de la
ITA y ofrece una visión de los próximos cien.
expressions vol. 34
Revista de prensa
La inmunoterapia sublingual en la rinitis alérgica
Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD002893.
El Grupo de Colaboración Cochrane ha
publicado la actualización 2010 de una
Revisión Cochrane sobre inmunoterapia
sublingual en la rinitis alérgica publicada
por primera vez en 2003 y que concluía:
“la ITSL es un tratamiento seguro que
reduce significativamente los síntomas y
uso de medicación de rescate en la rinitis
alérgica. Sin embargo, la dimensión de
esta mejora en comparación con otros
tratamientos existentes, especialmente
la inmunoterapia subcutánea, no queda
clara porque ha sido evaluada directamente en muy pocos
estudios. Por ello es necesario seguir investigando sobre todo
en la optimización de la dosis de alérgeno y la selección de los
pacientes”.
Desde entonces, una importante parte de la investigación
clínica se ha ocupado de estos y otros temas de ITSL. La
revisión de 2003 había identificado 22 estudios, mientras que
los autores de la actualización de 2010 identificaron
60 estudios (49 de los cuales fueron adecuados para
reunirlos en un metanálisis, con un total de 2.333 pacientes
tratados con inmunoterapia sublingual y 2.256 pacientes
tratados con placebo). Los autores realizaron análisis
exhaustivos por subgrupos de dosis de alérgeno principal,
de alérgenos individuales, de tipo de formulación, de
puntuaciones de medicación, de alérgenos estacionales
frente a perennes, de edad, de duración del tratamiento y
de efectos adversos. Radulovic et al. concluyeron la revisión
afirmando: “La inmunoterapia sublingual ahora se establece
como una opción viable a la inmunoterapia subcutánea de
alérgenos, con un perfil de riesgo significativamente menor y,
según los metaanálisis, una diferencia pequeña en la eficacia
general”.
¿Por qué merece la pena leer este trabajo? Porque
es importante ver la enorme cantidad de trabajo
meticuloso y analítico sobre eficacia y seguridad que
hay en una revisión Cochrane. Ésta es la “medicina
basada en pruebas” de la que todo el mundo habla.
Los mecanismos de la inmunoterapia específica con alérgenos
Akdis CA, Akdis M. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:18-27.
Hace ya tiempo que ha quedado
claro que la ITA “funciona”, pero la
ciencia y la tecnología modernas
están empezando a resolver los
detalles celulares y moleculares que
subyacen al efecto del tratamiento.
La mayoría de los alergólogos conoce
la importancia de los linfocitos T
reguladores (Tregs) en el equilibrio
nulation
ement
entre la tolerancia inmune y la
ectrices.
reacción aguda, pero sin duda les
sería provechosa la lectura de esta oportuna revisión
de Akdis y Akdis. El artículo proporciona un glosario
L’immunothérapie décale
que permite al lector abordar el resto del texto.
la réponse depráctico
Th2 vers Th1.
Los autores recogen los elementos que intervienen en la
respuesta inmune a los alérgenos en sujetos no alérgicos,
en pacientes alérgicos y, más concretamente, en la ITA.
Un gráfico simplificado representa la escala de cambios
temporal en el sistema inmunológico después del inicio de
la ITA. Akdis y Akdis tratan secuencialmente efectos muy
tempranos asociados a la supresión de los mastocitos
bilité des
d’histamine.
18 – 19
y basófilos y a las células que presentan antígeno, los
Tregs y la tolerancia periférica a los alergenos, los Tregs
en la respuesta sustancial a altas dosis de alérgeno y,
por último, la modulación de las respuestas IgE e IgG
específicas del alérgeno y la supresión de las células
efectoras y las respuestas inflamatorias durante la ITA
con alérgenos.
Al final, los autores enumeran en una tabla final 13
elementos “conocidos” y 11 “aún desconocidos” y
concluyen que, para mejorar nuestro conocimiento de
los mecanismos inmunológicos de la alergia y de la ITA,
es esencial empezar a considerar enfoques profilácticos,
además del tratamiento establecido para la alergia.
¿Por qué merece la pena leer este trabajo?
Porque demuestra que aunque aún falta camino por
andar, se están realizando progresos mecanicistas
que un día, tal vez temprano, tengan efecto
sobre los productos de ITA y su uso.
Junio 2011
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