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Garantía de Acceso a
Medicaciones Post-Estudios
Clínicos
ABRACRO – Associação Brasileira de Organizações Representativas de Pesquisa Clínica
(Asociación Brasileña de Organizaciones Representativas de Investigación Clínica)
São Paulo, 2011
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
Índice
Introducción .......................................................................................................................... 3
ABRACRO - Vitor Harada........................................................................................................ 4
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz - Endocrinologista ........................................................... 7
Dr. Luis Augusto Tavares Russo - Endocrinologista ............................................................. 10
Dra. Sonia Dainesi - Endocrinologista.................................................................................. 13
Dr. Nelson Keiske Ono - Traumatólogo ............................................................................... 17
Paula Goldenstein Strassmann y Maristela Precivale - Estadísticas ................................... 19
Dra. Angela Fan Chi Kung - Abogada ................................................................................... 22
ANVISA - Patrícia Ferrari Andreotti y Fanny Nascimento Moura Viana .............................. 25
Instituto Nacional de Salud Publica (México) - Dra. Julieta Ivone Castro Romero ............. 29
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
Introducción
GARANTÍA DE ACCESO A MEDICACIONES POST-ESTUDIOS CLÍNICOS
El suministro de medicación post-estudio es un asunto importantísimo y que requiere todavía
discusiones, para que ocurra un entendimiento entre las diversas partes envueltas con el tema en
el país.
Tienen que ser pesados en esta discusión los aspectos clínicos, éticos y jurídicos, así como
considerado el punto de vista de las CROs*, investigadores, industrias, especialistas, abogados
especializados, ANVISA** y CONEP***, y todo eso teniendo como escenario el Sistema Único de
Salud (SUS - Sistema Único de Saúde).
*CROs = Contract Research Organizations u Organizaciones Representativas de Investigación Clínica
**ANVISA = Agência Nacional de VIgilância SAnitária o Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
***CONEP = COmissão Nacional de Ética em Pesquisa o Comisión Nacional de Ética en Investigación
Con el objetivo de presentar a los interesados y a la sociedad los puntos y contrapuntos de la
discusión, la ABRACRO ha organizado esta publicación que contiene la opinión de distintos
profesionales del área de salud, de la abogada especialista en Derecho Sanitario, de estadística
especialista en Investigación Clínica, así como el punto de vista de la ANVISA, Agencia Nacional de
Vigilancia Sanitaria. Desafortunadamente, la CONEP, Comisión Nacional de Ética en Investigación,
no ha aceptado la invitación para participar de esta publicación y exponer a los interesados sus
argumentos acerca del tema.
Finalizando la publicación, es presentado el texto de la Presidente de la Comisión de Bioética del
Instituto Nacional de Salud Pública de México, uno de los principales países en la realización de
estudios clínicos en Latinoamérica.
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
ABRACRO - Vitor Harada
INTRODUCCIÓN
La garantía de acceso al producto bajo investigación después del estudio es necesaria en algunas
situaciones, pero puede no ser adecuada para todas las indicaciones terapéuticas. Nuestra
reglamentación necesita prever este tipo de suministro y autorizarlo solamente en algunos casos
específicos.
Actualmente, la CONEP condiciona la aprobación de los estudios clínicos a la garantía por parte
del patrocinador, de acceso gratuito e irrestricto al producto bajo investigación, si el Investigador
Principal lo prescribe al final del tratamiento. La regla es única y se aplica a todo y cualquier tipo
de estudio clínico conducido en Brasil, mismo para estudios de vacunas, profilácticos con cesación
del factor de riesgo o de indicaciones agudas, donde no existe necesidad de posterior continuidad
de tratamiento.
EL ANÁLISIS
En la investigación clínica, así como en la práctica médica, la mayoría de las intervenciones
envuelve riesgos1. Para el tratamiento de cada paciente, es hecho un gerenciamiento de riesgo
donde se evalúan dos dimensiones distintas: la eficacia o beneficio del tratamiento y la seguridad
y posibles reacciones adversas del tratamiento. Es el equilibrio entre estas dos variables que
define el valor terapéutico de un tratamiento y si él es adecuado para una dada indicación.
Al final de un estudio clínico individual, sea él de fase II o III, quizá tengamos una buena noción de
la eficacia del producto, pero generalmente no sabemos al cierto acerca de la seguridad del
mismo. Durante el estudio, se colectan todos los eventos adversos que, sabidamente, no tienen
todavía una relación causal definida con el fármaco, y es por medio de la estadística de distintos
estudios que se descubre cuales son los posibles riesgos relacionados.
Para los casos de enfermedades graves sin alternativa comprobada de tratamiento, o en casos
donde hay riesgo inmediato de vida, no hay discusión de que el acceso post-estudio se hace
necesario. En estos casos, la eficacia y posibilidad de salvarse una vida se sobreponen al riesgo,
independiente de cuales sean los problemas de seguridad.
En los demás casos, mismo cuando la eficacia es evidente, todavía no sabemos todas las
estadísticas acerca de la seguridad del producto en estudio. En ausencia de la posibilidad de
evaluarse este equilibrio entre eficacia y seguridad y habiendo alternativas comprobadas y
conocidas de tratamiento, la decisión más conservadora seria no continuar el uso de un producto
todavía en fase experimental.
1
Párrafo 8 de la Declaración de Helsinki.
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ACCESO AL ESTUDIO CLÍNICO VERSUS ACCESO POST-ESTUDIO CLÍNICO
Aparentemente, hay consenso acerca del facto de que no es adecuado proveer el producto bajo
investigación post-estudio en todos los casos, pero todavía así existe un problema.
La necesidad de quizá proveer un producto todavía en investigación y sin registro de manera
prolongada puede ser potencialmente perjudicial al sujeto de investigación y tiene embasamiento
jurídico dudoso. Aunque la CONEP vea la decisión de suministro como una responsabilidad única
del Investigador; en la práctica, esta es una responsabilidad compartida entre el investigador, el
patrocinador y la institución donde el sujeto está siendo atendido.
En ciertos casos, el propio suministro sería éticamente dudoso y eso causa miedo y cohíbe los
patrocinadores de los estudios clínicos, sean de origen privado, público, académico, nacional o
internacional.
En adición al caso arriba, esa misma posibilidad de suministro en indicaciones en que ella no hace
sentido (vacunas, profilácticos, etc.), hace con que muchos patrocinadores eviten hacer estudios
clínicos en Brasil.
Se discute mucho el acceso post-estudio, pero no se discute el acceso al estudio clínico en sí
mismo. Sumando esta complicación a nuestros largos tiempos regulatorios y doble aprobación
ética, muchos pacientes terminan siendo privados de la oportunidad de participar de estudios que
son sus únicas esperanzas de tratamiento. Vea el caso de nuestro ex Vice-Presidente de la
República, que sabidamente fue a los Estados Unidos participar de un estudio clínico que podría
estar siendo conducido en Brasil.
EL CONTRAPUNTO USUAL
La declaración de Helsinki en su párrafo 33 dice que el sujeto de investigación debe recibir
información acerca del resultado del estudio y debe compartir los beneficios que resulten de él.
Nuestra reglamentación brasileña también anticipa ese retorno.
Con respecto a ese punto destaco que, al mismo tiempo, el ítem 6 dice que el bien-estar del
individuo debe prevalecer sobre cualquier otro interés.
Como explicado anteriormente, cuando abrimos la posibilidad de proveer una substancia no
comprobada, salvo las excepciones ya citadas, no estamos tomando la medida más conservativa
para la seguridad del paciente.
Existen otros beneficios indirectos, como el nivel de atención y cuidados dados a un sujeto, la
generación de conocimiento y descubierta de nuevos tratamientos.
Las patentes de medicaciones innovadoras expiran, pero el conocimiento y alternativas
terapéuticas son bienes comunes, universales y duraderos.
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Aprovechando el tema, recordamos los estudios de bioequivalencia. Estos estudios son necesarios
para la aprobación de medicaciones genéricas, y es innegable que estas medicaciones son un
componente importantísimo del sistema de salud pública. Estos estudios son hechos con
voluntarios saludables y es imposible que ellos obtengan beneficio directo del objeto de estudio,
reforzando el punto de que el beneficio colectivo puede sumarse al beneficio individual directo.
EL ARBITRIO DEL PACIENTE
Nuestra legislación no permite el pago de sujetos de investigación para que no haya influencia
económica sobre la decisión de participación en el estudio, pero la promesa de posible suministro
irrestricto y permanente del producto bajo investigación es un atractivo suficientemente fuerte
para influenciar la decisión del paciente. Más fuerte que un pago monetario.
CONCLUSIÓN
El equilibrio entre permitir la garantía del bien-estar de los sujetos y el acceso a los estudios, seria
definir previamente que solamente los casos donde hay amenaza a la vida, o enfermedades
graves sin alternativa de tratamiento prevean el suministro de producto bajo investigación postestudio clínico.
En estos casos, no hay duda acerca del balance entre eficacia y seguridad de los sujetos de
investigación y la sugestión es que solamente estos estudios requieran la fase de garantía postestudio en los términos de consentimiento libre y aclarado, visando la seguridad del proprio
paciente.
Quedarían de fuera las indicaciones donde hay disponibilidad de tratamientos aprobados y
conocidos, y caso haya situaciones que huyen a la regla principal, esta exigencia podría ser hecha
individualmente al estudio clínico en cuestión, en el momento de su evaluación por el Comité de
Ética, caso a caso.
Vitor Harada
Director Presidente – ABRACRO
Director de Operaciones Clínicas de la ICON Clinical Research en Brasil
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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz - Endocrinologista
ACCESO A LA MEDICACIÓN POST-ESTUDIO CLÍNICO
La cuestión del acceso a la medicación bajo experimentación después del término de un estudio
clínico es un asunto complejo que envuelve cuestiones éticas, morales, humanitarias, económicas,
legales y principalmente médicas. Por estos motivos no es posible asumirse una posición
reduccionista, del tipo favorable o en contra, sin el cuidado de examinar cada caso en sus
circunstancias y peculiaridades.
En la investigación clínica, la medicación es utilizada estrictamente de acuerdo con un protocolo, y
es en esta circunstancia que las autoridades éticas y regulatorias han permitido su uso, adentro de
criterios bien definidos de inclusión, exclusión y rescate. La aprobación fue concedida porque se
ha juzgado que la relación riesgo/beneficio en esas circunstancias, y por tiempo limitado, era
favorable, teniendo en vista que el objetivo de cualquier investigación es generar conocimiento.
Así, mismo que un voluntario de investigación haya obtenido beneficio durante el estudio, no
significa que este sería el tratamiento más adecuado a ser prescripto. En la condición fuera del
estudio clínico, el médico debe decidir cuál es el mejor tratamiento disponible, basado en
riesgo/beneficio y costo/efectividad, conocimientos generados no por una investigación
solamente, pero por una serie de estudios que han envuelto centenas o millares de personas y
cuyos resultados fueron averiguados por las autoridades regulatorias durante el proceso de
aprobación.
Asumirse que, porque un paciente tuvo beneficio terapéutico en relación a un determinado
comparador durante un estudio clínico, este será, necesariamente, el mejor tratamiento, es un
grave equívoco que puede traer consecuencias desastrosas.
Tomemos un ejemplo de la vida real, que mi experiencia como investigador me ha permitido vivir:
Desde hace algunos años, conducimos un estudio en diabetes tipo 2 que comparaba el control
metabólico obtenido con un fármaco experimental denominado rosiglitazona comparado al
tratamiento con una sulfonilurea ampliamente utilizada hasta hoy. El estudio tenía 24 semanas de
duración y el desenlace primario era la variación de la hemoglobina glicosada entre el valor basal
y la visita de terminación del estudio. Suponga que un determinado paciente (como de facto ha
ocurrido con varios de ellos) haya atingido, con la rosiglitazona, la normalización de la
hemoglobina glicosada sin presentar hipoglicemias, facto común con las sulfonilureas. Este fue el
mayor beneficio que se ha podido obtener en este estudio. Imaginemos que en función del
resultado, el investigador continuase a proveer el fármaco experimental al ex-voluntario, ahora
paciente. Pasado algún tiempo, el desarrollo del fármaco fue descontinuado por causar cáncer de
vejiga y todos los pacientes expuestos al fármaco tuvieron que someterse por años a exámenes
de cistoscopia y exámenes citológicos de orina. Por otro lado, el referido paciente podría, a la
terminación del estudio, volver a ser tratado con metformina (gratuita en la farmacia popular),
que es tan potente cuanto la rosiglitazona y no causa hipoglicemia, pero esta medicación no era
parte del protocolo de estudio clínico.
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A partir de este ejemplo queda claro que el facto de una medicación mostrarse superior en un
parámetro con respecto a un determinado comparador utilizado en un estudio clínico, no
significa que deba ser prescripto como tratamiento.
Este es un de los motivos por el cual la Declaración de Helsinki, en su párrafo 30, dice que todos
los participantes deben tener asegurado el acceso a los COMPROBADAMENTE mejores métodos
terapéuticos. Mientras que la Resolución 251/97 de nuestro CNS* se refiere a la SUPERIORIDAD
COMPROBADA (ítem m) y MEJOR RÉGIMEN de tratamiento (ítem v-3). El texto de la declaración
se refiere solamente a aquellos estudios clínicos comparativos entre dos opciones terapéuticas ya
aprobadas, cuyo perfil de seguridad es conocido, para que se pueda establecer la superioridad de
uno u otro tratamiento.
*CNS = Conselho Nacional de Saúde o Consejo Nacional de Salud
Además, la dispensación de fármacos todavía no licenciados y fuera de estudios clínicos puede
configurar el crimen de ejercicio ilegal de la medicina o falta ética. Las autoridades legales y éticas
establecieron estas salvaguardas para impedir que una medicación no aprobada fuera utilizada
como tratamiento.
Por lo tanto, un paso inicial y necesario antes de establecerse la exigencia de proveer medicación
experimental post-estudio, seria el de modificar el marco legal vigente que torna el médico que
fornece la medicación un criminoso y la CONEP inductora de comportamiento criminal.
La responsabilidad de la industria en este caso es limitada, pues afuera de un estudio clínico,
solamente es responsable por lo que ocurre con el uso de su medicación si el tratamiento es
conducido según el prospecto aprobado en el país; por lo tanto, la responsabilidad es
enteramente del médico.
Es previsible que ningún médico quiera indicar un tratamiento experimental sin la protección legal
para hacerlo. Así, la exigencia indiscriminada de suministro de medicación post-estudio termina
por ser ineficaz y genera inseguridad en los investigadores, patrocinadores y en la clase médica.
Todavía, la terminación del estudio trae sin duda, un dilema ético que es la suspensión de
tratamiento que puede estar siendo eficaz.
Para situaciones que envuelvan patologías graves, con riesgo de vida o limitantes sin que haya
medicación substitutiva equivalente, o cuando hay riesgo excesivo en la substitución de la
medicación, la misma puede ser mantenida y es fornecida gratuitamente por el patrocinador,
adentro de los marcos legales del protocolo de extensión, para el paciente que obtuvo el
beneficio; con el acceso expandido estando debidamente justificado ante ANVISA o ante la
regulación de donación de medicaciones.
En estas circunstancias, el acceso gratuito de la medicación experimental post-estudio siempre ha
existido y deberá continuar existiendo.
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En principio, ningún médico debería utilizar una medicación experimental como tratamiento, si
hubiera una medicación aprobada equivalente. Principalmente en un país como el nuestro, en
que el derecho a la salud es universal y garantizado por la constitución.
Si en la práctica ese derecho constitucional no es cumplido, es este el problema que debe ser
resuelto al revés de arrojarlo sobre las espaldas de la clase médica.
La responsabilidad de minorar la dificultad de acceso al tratamiento es misión del gobierno y de la
sociedad como un todo, y no puede ser resuelta de modo a que los médicos tengan una actitud
profesionalmente irresponsable o induciendo pacientes a exigir tratamientos cuya seguridad no
fue todavía comprobada.
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz
Máster en Endocrinología por la Universidad de San Pablo
Director Clínico – CPClin Centro de Investigaciones Clínicas
Director de la APCB – Asociación de Investigación Clínica de Brasil
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Dr. Luis Augusto Tavares Russo - Endocrinologista
ACCESO POST-ESTUDIO: EN BUSCA DE LA SOLUCIÓN
El largo debate acerca de la responsabilidad de los patrocinadores en proveer tratamiento postestudios clínicos necesita de racionalización y una solución adentro de un espíritu de honestidad
intelectual y clareza científica. Después de tantos años de discusión, es hora de encontrarse
adentro de los principios éticos y de seguridad sanitaria, una solución factible y racional, lejos de
emociones e intenciones simplistas de justicia.
En el ámbito de la WMA1 (Organización Médica Mundial) y de las revisiones de la Declaración de
Helsinki siempre se ha buscado una ‘salida’ justa y plausible para la situación de post-estudio. Las
últimas enmiendas terminaron sufriendo doble interpretación: por parte de las autoridades de
países desarrollados de una manera más flexible y en los países pobres y en desarrollo de otra,
más intransigente y amplia.
En Brasil, se ha condicionado la obligatoriedad de “proveerse acceso amplio e irrestricto al sujeto
de la investigación, caso la medicación experimental muestre superioridad al tratamiento
vigente”, para aprobación ética en la esfera del comité central, para estudios que envuelvan
participación extranjera. No queda claro si el suministro será sine die, y en qué momento esta
superioridad del fármaco tiene que ser demostrada y atingida (a veces, esta necesita tiempo y
análisis más profundas), sin que olvidemos algo importante: ¿de quien sería la responsabilidad de
acompañarse, también sine die, a estos pacientes (pues ellos son acompañados de manera
controlada y especial durante la investigación)? Todavía más: ¿de quien será la responsabilidad en
caso de daños post-estudio a la salud?
El documento de ‘acceso post-estudio al fármaco experimental’ ha pasado de la condición sine
qua non a la aprobación, lo que, al final, sin duda, tornase uno de los múltiples obstáculos
(además de la burocracia y de la doble evaluación ética exigida en el país a los estudios con
participación extranjera) y causa de alejamiento de muchos patrocinadores de conducir estudios
en el país, sabidamente en franca caída de números de proyectos2.
EL MITO DEL SUMINISTRO GRATUITO
Merece atención la quiebra de algunos paradigmas y mitos como el de la real motivación de
participación por parte de la población en los estudios clínicos. La literatura demuestra que sin
duda la búsqueda ‘a la medicación y tratamiento gratuito’ no es la principal motivación de los
voluntarios. Otros factores más importantes y elevados como el puro altruismo para el bien de la
humanidad, y la clara determinación de los voluntarios en conocer más su propia condición de
salud, son motivos que se repiten en el análisis, estando adelante del ‘acceso al fármaco’ como
principales factores determinantes de la participación voluntaria en estudios. En trabajo realizado
en unidad de investigación3 no solamente se ha demostrado claramente estos datos, como
también se ha observado que el nivel socioeconómico y cultural de los participantes voluntarios
se asemejaba al perfil de la población mediana de la ciudad de Rio de Janeiro donde el estudio fue
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
conducido, no se tratando de una población fragilizada3 (otro mito con respecto a los sujetos de
investigación en nuestro país).
De manera semejante, también se ha discutido este aspecto del acceso al fármaco bajo
investigación en otros países, no solamente bajo la óptica de la opinión de los sujetos, pero
también de los investigadores y miembros del comité de ética en estudios multinacionales con
HIV/SIDA4. A pesar de que los voluntarios se hayan posicionado en favor de que a la ‘mayoría’ de
los participantes de los proyectos y toda la población que necesite de la medicación en todo el
mundo, se deba proveer la medicación, tanto los miembros de IRBs/REC (Independent Review
Board / Research Ethics Committee), cuanto los investigadores fueron bien más conservadores y
menos expansivos acerca de ‘a quien y como’ la medicación deba ser garantizada.
SISTEMATIZACIÓN
De esta manera, es esencial que se observe algunas reglas para condiciones que puedan
determinar ventajas y sobrepasar los riesgos de acceso post-estudio de una nueva medicación
experimental para nuestra población.
Una sistematización para el país (que sin duda, no es más, de lejos, un país de extrema pobreza y
asume cada vez más un papel de liderazgo en todos los sectores en el escenario científico), con
reglas definidas como ha ocurrido recién en amplio debate en la sociedad americana, en el
documento ‘Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment and Changing
for Investigational Drugs’ publicado por la FDA en 20095. En la búsqueda de una solución objetiva
y racional de estandarización embasada en evidencias científicas, con la participación de toda la
sociedad y las partes envueltas, desde las asociaciones de pacientes, hasta el orden de abogados
en el país, que pudieran opinar plenamente en este documento. Se han creado normas para
saberse en qué circunstancias debe ser cobrado el fármaco experimental, establecerse criterios
de distinto tipos de expansión de acceso y los costos a ser cubiertos para distintos grupos y
poblaciones. Como factor primordial se ha debatido qué seria la definición para condiciones
médicas graves y complejas, para entonces buscarse las condiciones que merecen análisis para
expansión del uso de medicaciones, entre ellas:
- Condiciones que causen seria incapacidad (ej.: avc, trauma encefálico y raquimedular);
- Condiciones que causen dolor intenso que impidan las actividades normales diarias (como
artritis);
- Condiciones que requieran monitoreo frecuente (como esquizofrenia y otras psicosis);
- Condiciones que puedan llevar a serias complicaciones y muerte (como cáncer);
- Se ha incluido, también, la definición en investigación de eventos adversos serios, de que sean
situaciones que envuelvan hospitalización o su prolongamiento, incapacidad, anomalías
congénitas o defectos al nacimiento;
FONDO DE ACCESO
En un mundo competitivo de naturaleza inestable, donde el exceso de investimento
abruptamente puede ser reemplazado por tiempos difíciles hasta para los más ricos, véase la
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reciente crisis de 2008/09, urge la necesidad de crearse mecanismos donde de manera concreta y
consistente, se asegure acceso al fármaco en las condiciones en que se requiera, para todos los
países (no solamente los pobres).
En los moldes que en algunos países al fin de los estudios con retrovirales1,6, se han desarrollado
‘fondos’ de asistencia post-estudio, como el ‘The HIV Netherlands Austrália Thailand Research
Colaboration (HIV-NAT)’, visando buscar una solución más inmediata y que nos parece atrayente
como algo factible, principalmente para países que todavía enfrentan dificultades con la
distribución de medicaciones (sea post-estudios o mismo ya en el mercado). Estos fondos pueden,
de alguna manera, sumarse a los programas gubernamentales, y al final beneficiar a quién
nosotros investigadores dedicamos el mejor de nuestra capacidad, esfuerzos y, por qué no
decirlo, nuestra vida: beneficiar nuestros pacientes!
CONCLUSIÓN
La retórica, y las dudas acerca de a quién se debe proveer el fármaco experimental después de los
estudios clínicos, debe ser reemplazada por una acción objetiva de sistematización de las
condiciones médicas donde se deba proveer acceso al fármaco, así como a quién, como, y por
cuanto tiempo cabe el suministro. Obviamente, este facto requiere un debate amplio y
transparente entre todas las partes envueltas: autoridades, investigadores, patrocinadores y la
sociedad brasileña. La creación de un fondo de soporte al acceso a las nuevas medicaciones,
testes diagnósticos y dispositivos médicos, puede ayudar el sistema público y privado de salud y
fortalecer el sistema como un todo, para mayor expansión al acceso como dicta nuestra
Constitución.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Ananwoworanich J ET col. Creation of a drug fund for post-clinical trail Access to antiretrovirals.
www.thelancet.com Vol 364 July 3. 2004.
2. Thiers F. Globalization in Clinical trials. Nature Vol 7 . Jan 2008.
3. Lacativa P, Russo LA, et col. Perfil dos Sujeitos de Pesquisa Clínica em um Centro Ambulatorial
Independente. Rev. Ciencia e Saúde Coletiva, 13(3)2008.
4. Pace et col. Post-trial Access to tested Interventions: The Views of IRB/REC Chair, Investigators, and
Research Participants in a Multinational HIV/AIDS Study.
5. Final Rules for Expanded Access to investigational Drugs for Treatment Use and Charging for
Investigational Products. www.fda.gov/Drugs/Development.Federal Register Vol 74 . 155. Aug 2009.
6. Cianarelo et al. HIV Clin Trails 10(1):13-24;2009.
Dr Luis Augusto Tavares Russo MD. Ph.D
Director de la APCB - Asociación de Investigación Clínica de Brasil
Doctor por la FioCruz en Salud Colectiva de los Niños y de la Mujer
Profesor Asistente de la Pontificia Universidad Católica de Rio de
Janeiro en Endocrinología y Diabetes – IEDE-RJ
Director de CCBR Brasil - Centro de Análisis e investigaciones Clínicas
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Dra. Sonia Dainesi - Endocrinologista
GARANTÍA DE ACCESO POST-ESTUDIO
La tendencia de globalización de los ensayos clínicos, observada en los últimos años, ha traído a la
superficie cuestiones antes no discutidas; siendo que la continuidad del tratamiento con las
medicaciones bajo investigación, después de la conclusión de los estudios, es una de ellas. En
Brasil, hace cerca de cinco años, los Comités de Ética en Investigación, CEPs, y, particularmente, la
Comisión Nacional de Ética en Investigación, CONEP, han pasado a solicitar la manutención del
suministro de la(s) medicación(es) de estudio después de su finalización. Aunque embasada en los
principales documentos éticos que orientan la investigación clínica (Declaración de Helsinki y
CIOMS, por ejemplo, y, en Brasil, las Resoluciones 196/96 y 251/97) esa solicitación presenta
dificultades prácticas para implantación, principalmente en el caso de enfermedades crónicas.
La continuidad de los cuidados médicos, incluyendo el tratamiento, se embasa en la
responsabilidad ética de compensar los individuos que voluntariamente han aceptado participar
de la investigación en favor del desarrollo de la ciencia, y que han sido expuestos a riesgos
desconocidos, a procedimientos invasivos adicionales, a cuestionamiento acerca de sus hábitos y
vida personal, entre otros. Adicionalmente, los participantes de la investigación pueden no tener,
después de la conclusión del estudio, acceso a la medicación en el servicio de salud de su país o
mismo a los cuidados de salud que necesiten. Esa preocupación es seguramente mayor en países
en desarrollo, pues los participantes de investigación (y la propia población) son particularmente
vulnerables, en consecuencia de la pobreza, analfabetismo, recursos limitados, acceso insuficiente
a cuidados de salud y falta de familiaridad o inexperiencia con investigación.
Tesis defendida en mayo de 2011, en la Facultad de Medicina de la USP, ha evaluado este tema. El
objetivo de la investigación fue identificar las cuestiones envueltas en la continuidad del
suministro de medicaciones después de la conclusión del ensayo clínico y analizar la perspectiva
de los distintos actores que componen el escenario nacional de investigación clínica, o sea,
investigadores, miembros de Comités de Ética en Investigación (CEPs), patrocinadores y
pacientes. Se ha trabajado con una muestra por conveniencia, se buscando generar muestras que
representasen, de manera adecuada, la población de la cual fueron extraídas, siendo los
elementos integrantes seleccionados por juzgamiento de valor y/o criterio de accesibilidad, y no
por cuestiones de randomización estadística.
Cuestionarios embasados en la literatura y adaptados al proyecto en cuestión han sido elaborados
y enviados por correo-electrónico (e-mail), juntamente con los respectivos Términos de
Consentimiento Libre y Aclarados (TCLE), entre octubre de 2009 y enero de 2010, a miembros de
CEPs (todos los CEPs acreditados por la CONEP en aquella fecha), investigadores (en dos áreas
terapéuticas, HIV/SIDA y Diabetes melitosa) y patrocinadores (todas las compañías farmacéuticas
que hacen investigación en Brasil y todas las Organizaciones Representativas de Investigación
Clínica, CROs). A los investigadores se ha solicitado que aplicaran el cuestionario a sus pacientes
de investigación, a través de cuestionarios en papel.
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
La tasa de respuesta de los CEPs fue de 20,7% (124 han contestado, de 599 cuestionarios
enviados), 20% para los investigadores (58 de 290) y 45,3% para los patrocinadores (24 de 53).
Cincuenta y cuatro pacientes invitados por sus médicos han contestado. Con respecto a la
información contenida en el TCLE, el ítem menos informado es relativo a cómo obtener la
medicación después del estudio, para todos los grupos investigados. Con respecto a la motivación
de los pacientes al participar de una investigación, 96,2% de los pacientes han contestado como
“muy importante”, en la decisión, la búsqueda de mejores cuidados médicos y atención a la
propia salud, y 94,2% el facto de colaborar para el desarrollo de la ciencia (altruismo). Sin
embargo, los demás grupos entrevistados no piensan de la misma manera: para ellos, la mayor
motivación de los pacientes, al participar de investigaciones clínicas, es la búsqueda de mejores
cuidados médicos y atención a su salud, seguido de la búsqueda por acceso a alternativas de
tratamiento para su enfermedad.
Cuando preguntados acerca de quién debería recibir la medicación bajo investigación después del
estudio, los pacientes han contestado que todas las personas deberían recibir la medicación
después del estudio (60,4%); entre los investigadores, la mayor parte (43,1%) ha contestado que
la medicación debería ser fornecida a las personas participantes del estudio y 39,7% de ellos han
contestado que la medicación debería ser fornecida a las personas que se beneficiarían de la
medicación en estudio. Ya los representantes del CEP han concordado con los pacientes de que
todas las personas deberían recibir la medicación, pero en proporción mucho más baja (35,3%).
Los patrocinadores han opinado que la medicación del estudio debería ser fornecida a los
participantes de la investigación que se hayan beneficiado de ella (50%). Hubo consenso entre los
grupos en que, habiendo la continuidad del tratamiento, esta debería ser fornecida por el
patrocinador y de manera gratuita. Al contestar la cuestión relativa a cuanto tiempo debería la
medicación ser fornecida, los investigadores y patrocinadores han considerado que la medicación
debería ser fornecida hasta estar disponible en la red pública, mientras que los miembros del CEP,
han opinado que eso debería ocurrir durante el período que el paciente hubiera sido beneficiado.
Los pacientes han contestado que el beneficio debería ser mantenido por toda la vida.
Debido a las varias limitaciones del estudio (representatividad de la muestra, población restricta a
usuarios de Internet, estudio conducido solamente en Brasil, en dos enfermedades solamente),
sus resultados no pueden ser generalizados, pero contribuyen para la discusión del tema, al
analizar los puntos de vista de distintos actores del escenario nacional de investigación clínica.
La mayoría de las directrices internacionales (y nacionales) no fornece orientación específica a los
investigadores acerca de las obligaciones post-estudio. No hay leyes explícitas a ese respecto, de
manera que las discusiones usualmente se limitan a normas/directrices éticas y/o morales. La
continuidad del suministro de medicaciones bajo investigación, después de la conclusión del
estudio, es obligatoria cuando hay beneficio al paciente y él no tiene alternativa de tratamiento.
Seria deshumano, además de antiético, descontinuar el tratamiento, hasta entonces bien
sucedido. Ese caso configura la situación de “necesidad”, y no simplemente de “beneficio” y
puede, casi siempre, ser ajustada a la situación de acceso expandido (RDC 26/99). Todavía, otras
situaciones exigen distintos abordajes, como por ejemplo, en enfermedades crónicas, donde otros
tratamientos ya están disponibles. En esta situación específicamente, además del beneficio, se
debe ponderar el riesgo de continuarse un tratamiento todavía bajo investigación, fuera del
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ambiente controlado de investigación, acurdándose inclusive que, según la Ley 6360/77, ningún
producto puede ser utilizado antes de su aprobación regulatoria por ANVISA, excepto en uso
experimental y bajo control de un médico responsable. Idealmente, después de un estudio de
fase III, a los pacientes que se han beneficiado del tratamiento, se podría ofrecer un protocolo
(opcional) de extensión del estudio, manteniéndose las características de un ensayo clínico
controlado. Afuera de esa situación, la monitorización de los pacientes y de potenciales eventos
adversos estaría muy perjudicada y consecuentemente, también la seguridad de esos pacientes.
No se puede pensar en beneficio solamente, desvinculado de potenciales riesgos.
El tema es suficientemente amplio e complejo para que se busque una receta única para
atendimiento de toda la diversidad de situaciones, culturas y sociedades. Probablemente, la
solución no es única y simple, en la medida que cada investigación debe tener evaluación propia,
pues tiene sus especificidades, de la misma manera que cada enfermedad tiene sus
características, y cada población, sus necesidades. Idealmente, se debe definir un proceso en el
cual los beneficios, después de la investigación sean incluidos en la evaluación inicial de todos los
ensayos clínicos de manera clara, como los demás beneficios y riesgos ya usualmente
considerados.
Si el cuidado en salud es un compromiso de cada nación, la cuestión del suministro post-estudio
existirá, pero será siempre una cuestión temporaria, con fin definido. Es el caso de las
medicaciones para HIV/SIDA en Brasil. La investigación es solamente un medio de contribuir para
la mejora del cuidado en salud. No puede ser, ni pretende ser, la salida para todos los problemas
de salud pública. Para cualquier país en desarrollo, el suministro en largo plazo para pacientes
después de los estudios clínicos, solo puede ser realísticamente mantenido después de la
aprobación regulatoria del mismo en el país y su incorporación en el sistema local de salud.
Las responsabilidades de los investigadores y patrocinadores no terminan cuando el estudio se
acaba; se debe buscar un término responsable de la investigación, así como de la relación creada
entre el investigador y el paciente.
Investigadores y patrocinadores tienen, por lo tanto, obligación de considerar el tema de la
provisión de medicaciones después de la investigación, pero no la obligación de, directamente,
proveerlas. La investigación clínica es fundamental en la generación de evidencias que,
posteriormente, se tornarán, o no, consensos y directrices de tratamiento. Y ahí ya estaremos
hablando de asistencia y no más de investigación.
Antes de eso, sería precoz (y arriesgado) ampliar el uso de medicación experimental, sin
necesidad y sin el control riguroso que habitualmente caracteriza el ambiente de investigación.
LITERATURA SUGERIDA
1. Associação Médica Brasileira. AMB. Declaração de Helsinque. [citado 18 set 2010]. Disponible en:
http://www.amb.org.br/Word/helsinki_JAMB.pdf
2. Conselho Nacional de Saúde. CNS. Resolução do Conselho Nacional de Saúde 196 de 1996. [citado 18
sept 2010]. Disponible en: http://conselho.saude.gov.br/docs/Resolucoes/Reso196.doc
15
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
3. Conselho Nacional de Saúde. CNS. Resolução 251 de 07 de julho de 1997. [citado 18 sept 2010].
Disponible en: http://conselho.saude.gov.br/resolucoes/reso_97.htm
4. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), in collaboration with the World
Health Organization (WHO). International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human
Subjects.
CIOMS,
Geneva
2002.
[citado
25
ago
2010].
Disponible
en:
http://www.cioms.ch/publications/layout_guide2002.pdf.
5. Dainesi SM. Suministro de medicamentos pós-pesquisa. [tese] São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo; 2011.
6. Goldim JR. O uso de drogas ainda experimentais em assistência: extensão de pesquisa, uso compassivo e
acesso expandido. Rev Panam Salud Publ. 2008; 23(3): 198-206. También disponible en:
http://www.scielosp.org/scielo.php?pid=S1020-49892008000300007&script=sci_arttext
7. Grady C. The challenge of assuring continued post-trial access to beneficial treatment. Yale J Health
Policy Law and Ethics. 2005; 1:425-35.
8. Hamilton EP, Lyman GH, Peppercorn J. Availability of experimental therapy outside oncology
randomized clinical trials in the United States. J Clin Oncol 2010; 28(34): 5067-73.
9. Mano MS, Rosa DD, Lago LD. Multinational clinical trials in oncology and posttrial benefits for host
countries: where do we stand? Eur J of Cancer. 2006; 42: 2675-7.
10. Schlemper-Junior, BR. Acesso às drogas na pesquisa clínica. Revista Bioética. 2007; 15(2): 248-66.
11. Schroeder D. Obrigações pós-pesquisa. RECIIS – Rev Eletr Comum Inform Inov Saúde. 2008; 2(Sup1):S6677.
12. Shah S. Post-trial obligations in international research. Presentación hecha en el Departamento de
Biética, NIH Clinical Center, en 27 oct 2010 como parte del Curso de Investigación en Seres Humanos.
[Citado 27 Dec 10]. Disponible en: http://www.bioethics.nih.gov/hsrc/
Dra. Sonia Mansoldo Dainesi
Directora Médica de la Boehringer Ingelheim
Doctora en Medicina Preventiva por la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo
Miembro de la dirección de la SBMF desde 2003; Ex-presidente de la SBMF (2004-2005)
Coordinación del proyecto NAPesq (Núcleo de Apoyo a la Investigación Clínica) en el HCFMUSP de 2005 a
2007 y miembro de la Red Nacional de Investigación Clínica (MCT/MS/FINEP), por el HCFMUSP, en el mismo
período
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
Dr. Nelson Keiske Ono - Traumatólogo
ACCESO A LA MEDICACIÓN POST-ESTUDIO
Según la resolución n° 251/97 del Consejo Nacional de Salud (CNS), pacientes beneficiados con el
uso de medicación bajo investigación tienen acceso garantizado a la misma por el patrocinador.
Sin embargo, un número significativo de protocolos conducidos en Brasil no anticipa extensión de
las referidas medicaciones para estos fines. Así, para casos en que el paciente esté obteniendo
beneficio del fármaco, y el médico juzgue ser esta la mejor alternativa terapéutica y que no hay
una extensión del estudio, la Coordinación de Investigaciones en Ensayos Clínicos (CEPEC) y la
Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), acomodando la reglamentación del Consejo
Nacional de Ética en Investigación (CONEP) con la legislación sanitaria, recomienda que el
patrocinador permita el acceso a esa medicación por el sujeto de la investigación.
Eso todavía es un tema que necesita ser ampliamente discutido y difundido. El acceso a las
medicaciones como manera de compensar a los voluntarios que han usado fármacos
experimentales y dar continuidad al tratamiento, puede tornarse un riesgo si el patrocinador es el
único responsable por la salud post-estudio del paciente.
En un país donde la distribución de renta es extremamente desigual y, muchas veces, parte de la
población no recibe medicaciones gratuitamente, mucho menos las adquiere, esa Resolución
puede ayudar a suplirlas. De esa manera, individuos carentes, al revés de interrumpir sus
respectivos tratamientos, darán continuidad a ellos. Todavía, eso se torna un problema cuando el
suministro de esas medicaciones es usado para camuflar los defectos en el sistema de salud y en
la distribución de medicaciones.
El acceso a esas medicaciones solo es garantizado para los individuos que han participado del
estudio. O sea, se trata solamente una parcela de personas, y no la comunidad entera. Lo que
puede tornarse injusto, ya que ni todos han tenido la oportunidad de participar de la investigación
clínica y, entonces, beneficiarse. Por eso, el Council for International Organizations of Medical
Sciences (Cioms) de 2002 defiende el acceso para toda población, desde que la medicación sea
responsiva a las necesidades y prioridades de salud de aquella comunidad.
El uso de medicaciones antes de su registro en ANVISA no es recomendable. Mismo que sea
comprobada la eficacia del fármaco, no hay ningún respaldo de órganos gubernamentales.
Como esos fármacos están bajo estudio o post-estudio, no se conoce con certeza sus eventos
adversos y consecuencias a largo plazo. El facto es que, embasándose, no solamente en los
resultados de exámenes, pero también en el paciente, cabe al profesional de salud evaluar si los
beneficios son mayores que eses posibles maleficios. Debido a eso, en la mayoría de los casos, se
acaba por optar por las medicaciones convencionales.
Concluimos que esta Resolución puede beneficiar los sujetos de investigación, pues mismo que la
medicación no esté siendo comercializada, permite que el mismo continúe su tratamiento, desde
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
que este demuestre efectividad. Todavía, como son medicaciones en estudio clínico, aún no
tenemos los eventos adversos que pueden surgir durante un tratamiento más prolongado.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. www.apcb.com.br/upload/pdf/52.ppt
2. www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/doacao_medicamento.htm
3. www.conselho.saude.gov.br/ultimas_noticias/2009/24_ago_conep.htm
Dr. Nelson Keiske Ono
Profesor Asistente Doctor de la Facultad de Ciencias Médicas de la Santa Casa de San Pablo
Coordinador del Comité de Ética en Investigación en Seres Humanos de la Santa Casa de San Pablo
Jefe del Grupo de Cuadril de la Santa Casa de San Pablo
Profesor Asistente Doctor de la Facultad de Medicina del ABC
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
Paula Goldenstein Strassmann y Maristela Precivale - Estadísticas
GARANTÍA DE ACCESO POST-ESTUDIO CLÍNICO - VISIÓN ESTADÍSTICA
En la realización de cualquier estudio clínico, es prácticamente imposible examinar a todos los
elementos de la población de interés. Por eso, trabajamos con muestra. La muestra pode ser
definida como un subconjunto, una parte seleccionada de la totalidad de observaciones
comprendidas por la población en estudio, a través de la cual se hace inferencia acerca de las
características de la población. Una muestra tiene que ser representativa. La toma de una
muestra bien como su manoseo, requiere cuidados especiales para que los resultados no sean
destorcidos. La inferencia estadística provee elementos para generalizar, de manera segura, las
conclusiones obtenidas de la muestra para la población. Esas conclusiones tienen un determinado
error, error ese que es inherente a la variabilidad presente en la muestra que se recoge, con el
objetivo de tomar decisiones, acerca del parámetro que estamos estudiando. Una muestra que no
sea representativa de la población se dice destorcida y su utilización puede dar origen a
interpretaciones erradas.
La justificativa teórica para el dimensionamiento de muestras es prácticamente obligatoria en
protocolos de investigación y ha sido una preocupación constante de revisores de periódicos
científicos y miembros de comisiones que juzgan proyectos de investigación.
Aunque seamos frecuentemente cuestionados acerca de este cálculo, conviene reflexionar acerca
de cuestiones importantes, tales como problemas éticos y dificultades logísticas en la obtención
de los datos. Por ejemplo, en estudios acerca de patologías raras o con limitaciones de kits de
laboratorio, la palabra que habla más alto es viabilidad. El cálculo siempre es posible, pero
observar el número de pacientes estimado en el período de tiempo disponible para colecta de
datos puede no ser viable.
¿Si la viabilidad debe ser considerada, por qué nos preocupamos tanto con el tamaño de la
muestra? Estadísticamente hablando, para interpretar los resultados de un análisis estadístico con
seguridad es necesario garantizar que el teste estadístico sea suficientemente poderoso para
detectar reales diferencias. En estudios con resultados estadísticamente no significativos, una
preocupación que surge es: ¿será que efectivamente no hay significancia o el poder estadístico es
bajo? En una revisión de 71 artículos con resultados sin significancia estadística, Freiman et al.
(1974) concluyeron que más que ausencia de significancia, había incapacidad en detectar
diferencias. Esta incapacidad es el bajo poder que está directamente relacionado al tamaño de la
muestra. Una gran preocupación es el facto de que importantes efectos terapéuticos están siendo
perdidos debido a estudios inadecuados. Moher et al. (1994) concluyeron que “la información del
poder del teste estadístico y el tamaño de la muestra necesitan ser mejorados”. Efectivamente, es
natural concluir que estudios con muchos pacientes tengan mayor poder y estudios con pocos
pacientes, probablemente, tengan bajo poder. En fin, el cálculo de la muestra es una cuestión
mucho más compleja de lo que se puede imaginar y depende mucho del conocimiento del
investigador y no solamente del estadístico.
19
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
La determinación de la muestra es una etapa fundamental en la elaboración de un proyecto de
investigación y no puede ser entendida solamente como un cálculo teórico, pero también como
un procedimiento con enfoque en la precisión de los resultados al responder a las cuestiones
científicas del estudio. La principal meta es establecer, objetivamente, cual el número de
individuos que se necesita estudiar para que se pueda tener una muestra suficiente para detectar
diferencias importantes. Es necesario realizar el cálculo del tamaño de la muestra, para que no se
estudie ni más ni menos pacientes que lo necesario para obtenerse una conclusión confiable de la
investigación, así como atender a los problemas éticos y logísticos.
Es muy importante que el investigador conozca el real papel del cálculo de tamaño de la muestra,
que debe comenzar en el planeamiento del estudio, y puede contribuir de manera importante
para la calidad de su estudio. La elección de distintos métodos de cálculo de tamaño de muestra
obedece a criterios metodológicos. Existen muchos y distintos métodos de cálculo de tamaño de
muestra que pueden ser empleados según el tipo de variables estudiadas, y dependen del tipo o
diseño del estudio, que por su vez, depende de la(s) pregunta(s) de la investigación.
En muestras mal planeadas, hay siempre los dos lados de la moneda. Muestras exageradamente
grandes, además de elevar el costo del estudio, pueden hacer con que diferencias irrelevantes del
punto de vista clínico sean estadísticamente significativas y, todavía, implican en una pérdida
desnecesaria de fuentes (tiempo, costo o hasta mismo de vidas). Mismo que la muestra sea
grande, ella debe ser no tendenciosa y representativa de la población de donde proviene. Por
otro lado, estudios con un número muy pequeño de pacientes pueden no producir una respuesta
definitiva y permitir que diferencias importantes pasen desapercibidas. Los resultados obtenidos
con pequeñas muestras no son necesariamente erróneos, aunque, los resultados obtenidos con
pequeñas muestras pueden, por veces, ser usados como una manera de “engaño” estadístico.
El facto de haber un resultado positivo en la muestra de uno de los investigadores en un estudio
multicéntrico, no quiere decir que este tenga algún significado, aisladamente. Sin la elección de
un test y interpretación adecuada, que puede (y debe) tener la ayuda del estadístico, pero que
depende principalmente del poder de la muestra considerada, cualquier conclusión o tomada de
decisión puede ser equivocada. Este resultado puede ser completamente distinto de aquel
obtenido, después del análisis estadístico de la muestra total. La utilización de un tamaño de
muestra menor que aquel calculado está directamente relacionada a la capacidad de los
resultados en proveer una respuesta confiable para la cuestión clínica.
Independientemente de cuestiones éticas, el juzgamiento del investigador en cuanto a los
beneficios clínicos de la medicación en estudio a partir de las observaciones hechas en su centro
de investigación no posee respaldo estadístico y cualquier extrapolación de los resultados para la
población es cuestionable. Los resultados obtenidos con un tamaño menor de muestra, calculado
sin análisis estadística, pueden no ser confiables, porque pueden ser producto solamente del
acaso.
20
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Freiman JA, Chalmers TC, Smith H, Kuebler RR. The importance of beta, the type II error, and sample size
in the design and interpretation of the randomized controlled trial: survey of 71 negative trials. N Engl J
Med. 1978;299(13):690-4.
2. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, et al. (1994) Improving the quality of reporting of
meta-analysis of randomized controlled trials: The QUOROM statement. Lancet 354: 1896–1900.
Paula Goldenstein Strassmann
CEO de la PGS Medical Statistics
Post-Graduada en Estadística por la USP
Responsable por el desarrollo estratégico y metodología de investigación
Maristela Precivale
Graduada en Estadística por la USP, con especialización
en Epidemiologia - Facultad de Salud Pública USP.
Estadística de la PGS, responsable por los protocolos de industrias farmacéuticas
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
Dra. Angela Fan Chi Kung - Abogada
GARANTÍA DE ACCESO POST-ESTUDIO
ASPECTOS LEGALES
Investigación clínica es “cualquier investigación en seres humanos, visando descubrir o verificar
los efectos farmacodinámicos, farmacológicos, clínicos y/u otros efectos de producto(s) y/o
identificar reacciones adversas al(a los) producto(s) en investigación, con el objetivo de averiguar
su seguridad y/o eficacia.” (EMEA, 2007)1. La investigación clínica está intrínsecamente
relacionada al desarrollo de la medicina, y más recientemente, representa una etapa obligatoria
en el desarrollo de la medicación que antecede el registro del producto ante las autoridades
sanitarias.
Los principios éticos que rigen la investigación clínica con seres humanos están establecidos en la
Declaración de Helsinki. Entre eses principios, están aquellos que pretenden asegurar al sujeto el
acceso a los beneficios de la investigación, después de la conclusión del estudio.
En Brasil, las obligaciones éticas post-estudio previstas en la Declaración de Helsinki, están
reflectadas en las Resoluciones del Consejo Nacional de Salud (CNS), que tratan de las normas
éticas para la investigación clínica. Según la Resolución CNS nº 196/96, la investigación
envolviendo seres humanos deberá asegurar a los sujetos de la investigación, los beneficios
resultantes del proyecto, sea en términos de retorno social, acceso a los procedimientos,
productos o agentes de la investigación. Complementa esa referida norma, la Resolución CNS nº
251/97 estableciendo que cabe al patrocinador o, en su inexistencia, a la institución, investigador
o promotor, asegurar el acceso a la medicación en teste, caso se compruebe su superioridad con
respecto al tratamiento convencional.
Las Resoluciones del CNS, todavía, no definen “acceso a la medicación en teste”, o sea, si sería la
obligación ética del lanzamiento de la medicación al mercado donde la investigación fue
desarrollada, si ese acceso sería de manera gratuita u onerosa, si el suministro sería limitado
hasta el lanzamiento comercial de la medicación, etc.
La Comisión Nacional de Ética en Investigación (CONEP) considera que después de encerrada la
investigación y antes de la aprobación regulatoria de la medicación, si hay la prescripción de la
medicación experimental por el médico investigador o cualquier médico del paciente, el
patrocinador lo debe proveer gratuitamente al paciente, independientemente de la existencia de
otros tratamientos consagrados en el mercado o del efectivo beneficio del uso de la medicación
en test por el paciente.
Por lo tanto, para la CONEP, “acceso a la medicación en test” significa suministro post-estudio
gratuito e incondicional de la medicación experimental, sin limitación de tiempo. Para garantizar
el acceso a la medicación en test a los sujetos de investigación, la CONEP exige, como condición
para aprobación ética de los protocolos clínicos, que el patrocinador, institución o investigador
1
European Medicines Agency. http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/def.htm
22
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
presente una declaración, en la cual se comprometa a garantizar el suministro de la medicación
experimental, no permitiendo cualquier tipo de excepción, sea ella temporal o con relación a la
adecuación del uso.
Años pueden trascurrir entre el encerramiento de la investigación y el registro sanitario; o,
todavía, si el resultado de la investigación no comprobar la seguridad o eficacia de la medicación,
esta no es comercializada. Así, la medicación experimental es un producto todavía bajo desarrollo,
cuyo uso afuera del ámbito del estudio clínico debería limitarse a los casos en que no existe otro
tratamiento disponible.
Bajo el punto de vista jurídico, la medicación experimental es una medicación todavía no
aprobada por la autoridad regulatoria de registro, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
(ANVISA).
La Ley nº 6.360/76, que trata de registro de medicaciones, determina en su artículo 12 que estas
solamente pueden ser cedidas al consumo si registradas en el Ministerio de Salud. Las
medicaciones nuevas, destinadas exclusivamente al uso experimental, bajo control médico, están
exentas de registro por el plazo de hasta tres años, pudiendo ser importadas mediante expresa
autorización del Ministerio de Salud. Terminado el plazo de tres años, el producto quedará
obligado al registro, bajo penalidad de aprehensión determinada por el Ministerio de Salud.
En ese sentido, la Resolución RDC nº 26/99 de la ANVISA ha reglamentado el acceso de los
pacientes, con enfermedades graves y que amenazan a la vida, a productos potencialmente
eficaces, no registrados en el País o con estudios en desarrollo en Brasil o en el país de origen, en
la ausencia de alternativas terapéuticas satisfactorias (programa de acceso expandido). En los
términos de la Ley nº 6.360/76 tales programas están limitados al plazo de exención de registro
de tres años.
Así, en los términos de la Ley No. 6.360/76 y de la Resolución ANVISA RDC nº 26/99, el suministro
de medicación experimental no registrada en Brasil, solamente puede ser realizada: (i) mediante
autorización de la ANVISA y por el plazo máximo de tres años; (ii) para pacientes con
enfermedades graves y si la ausencia de tal medicación representa amenaza a la vida; y (iii) en faz
a la ausencia de alternativas terapéuticas satisfactorias.
El suministro de medicación experimental en desacuerdo con las normas mencionadas arriba
caracteriza infracción sanitaria, en los términos de la Ley nº 6.437/77 (Ley de Infracciones
Sanitarias), así como tipifica crimen en contra la salud, crimen hediondo, según el artículo 273 del
Código Penal, alterado por la Ley nº 9.677/98.
Mismo si posible, el suministro de medicación sin registro post-estudio adentro de las hipótesis
arriba referidas, tal suministro no es exigido por el ordenamiento jurídico brasileño. Según el
principio de legalidad, expreso en el inciso II del Artículo 5º de la Constitución Federal, “nadie será
obligado a hacer o dejar de hacer alguna cosa sino en virtud de la ley”. Las Resoluciones del CNS
son reglas éticas y no normas legales.
23
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
Se percibe que la CONEP busca superar la deficiencia legal exigiendo la declaración unilateral de
garantía de acceso post-estudio, obligando el patrocinador a asumir compromiso contractual,
bajo penalidad de no aprobación ética del protocolo de investigación. Tal procedimiento, de un
lado parece atender a demanda ética, pero de otro hiere al principio de legalidad.
La CONEP, al obligar el patrocinador, institución o investigador a presentar declaración, sin
permitir cualquier tipo de restricción, incluso aquellas legales, está excediendo en sus
atribuciones y compromete la propia declaración, una vez que la validad del negocio jurídico
requiere acto jurídico perfecto que, por su vez, depende de agente capaz, objeto lícito y forma
prescrita o no defensa en ley.
En razón de la fragilidad de las normas éticas para regular de manera eficaz la conducción de
investigación clínica en Brasil, tramita en el Congreso el Proyecto de Ley nº 2.473/03 del Diputado
Colbert Martins, PPS/BA, que visa transformar los dispositivos de la Resolución CNS No. 196/96 en
ley. En el propio voto de la relatora del proyecto, Diputada Cida Diogo, se destaca que el sistema
CEP/CONEP no está amparado en la ley.
Con el propósito de asegurar que el principio ético de garantía de “acceso a la medicación en test”
sea exigible sin afronta a la legislación en vigor, la Ley No. 6.360/76 deberá ser alterada; o ley
propia, a ejemplo de la iniciativa del Proyecto de Ley nº 2.473/ 2003, deberá ser sancionada para
establecerse la obligación legal y los parámetros de suministro de medicación no registrada,
después del término de la investigación clínica.
Dra. Angela Fan Chi Kung
Abogada, socia de la oficina Pinheiro Neto Abogados
Bachiller en Derecho por la Facultad de Derecho de la Universidad de San Pablo
Máster (LL.M.) en Common Law Studies, por la Georgetown University y Especialista en Derecho Sanitario
por la Facultad de Salud Pública, de la Universidad de San Pablo
Profesora de Regulación en la Industria Farmacéutica, en los cursos de MBA Executivo de la Industria
Farmacéutica de la FGV/SINDUSFARMA y Business School de San Pablo
Profesora de derecho sanitario en el Instituto de Derecho Sanitario (IDISA)
24
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
ANVISA - Patrícia Ferrari Andreotti y Fanny Nascimento Moura Viana
PUNTO DE VISTA DE LA AGENCIA NACIONAL DE VIGILANCIA SANITARIA ACERCA DEL TEMA: GARANTÍA DE ACCESO A
MEDICACIONES POST-ESTUDIO CLÍNICO.
En Brasil, la producción, comercialización y uso de medicaciones solamente pueden ser
realizados después de la concesión de registro sanitario por el Ministerio de Salud1. Para ese
registro, existen directrices detalladas y estandarizadas que incluyen aspectos que
contemplan la calidad de los productos (producción y control), la comprobación de eficacia y
seguridad (en caso de medicaciones nuevas) y la posibilidad de intercambio (en caso de
genéricos y similares)2.
Todavía, existen situaciones en que el uso de medicaciones no registradas es autorizado,
como en los ensayos clínicos, en los programas de acceso expandido y uso compasivo y en
donaciones post-estudio. En eses casos, el producto es tornado disponible por las compañías
productoras y/o patrocinadoras, promoviendo acceso especial a pacientes o grupos de
pacientes que de otra manera, no tendrían alternativa de tratamiento en el país.
Esa demanda ha surgido en la década de 1980, con el adviento de la epidemia de Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida – SIDA. Grupos de pacientes y familiares se han organizado para
posibilitar el uso asistencial de fármacos todavía en fase de experimentación por pacientes
que no participaban de los estudios por no se encajaren en los criterios de inclusión y/o
exclusión o porque no han tenido acceso al estudio por vivir lejos de los centros de
investigación. También exigían la continuidad del uso de fármacos después de la terminación
de los estudios por los participantes que se han beneficiado de la medicación3,4.
Específicamente acerca de la continuidad de uso de medicaciones por los participantes de
una investigación después de la conclusión de ensayos clínicos, la Declaración de Helsinki ya
anticipaba esa alternativa, al proponer que los protocolos de investigación debían describir
mecanismos de acceso post-estudio a los sujetos de investigación que se han beneficiado de
la intervención estudiada. La resolución nº 251/97 del Consejo Nacional de Salud (CNS),
también establece que el patrocinador debe garantizar el acceso a la medicación bajo
investigación para pacientes que se han beneficiado del uso. El CIOMS (Council for
International Ethical Guidelines) también establece que el producto debe estar
razonablemente disponible para el país o los habitantes de la comunidad que ha hospedado
el estudio, después de su conclusión. La resolución nº 196 del CNS discurre acerca del asunto,
al citar que la investigación deberá “garantizar el retorno de los beneficios obtenidos a través
de la investigación para las personas y las comunidades donde las mismas fueron realizadas”
además de “asegurar a los sujetos de investigación los beneficios resultantes del proyecto,
sea en términos de retorno social, acceso a los procedimientos, productos o agentes de
investigación”. En muchos casos, ese derecho es garantizado en la extensión del estudio, que
es definida por la ANVISA como la propuesta de prorrogación o continuidad de la
25
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
investigación con los mismos sujetos reclutados, sin cambio esencial en los objetivos y
metodología del proyecto original. Todavía, un gran número de protocolos conducidos en
Brasil no anticipa una extensión del referido estudio para estos fines.
En la garantía de eses derechos, distintas cuestiones son alzadas, como por ejemplo, por
cuanto tiempo debe durar ese acceso post-estudio, quien es el responsable por proveer y
almacenar el producto en investigación y como acompañar, reportar y monitorear los eventos
adversos afuera del contexto de un estudio clínico controlado. Además de esas cuestiones, es
importante destacar que un único estudio, difícilmente prueba la eficiencia de una
determinada intervención y los beneficios individuales, algunas veces, no corresponden a los
resultados obtenidos en el estudio como un todo. La superioridad de un nuevo fármaco debe
ser comprobada por medio de una evaluación estadística de los datos de la investigación y no
a partir de la evaluación clínica de un único paciente5,6.
Otro ítem importante se relaciona al gerenciamiento de riesgo, pues la seguridad del uso
continuado de la medicación por aquellos que se han beneficiado puede no estar
debidamente evaluada en los estudios de fases iniciales. En estas fases, los efectos del
fármaco son acompañados durante cortos espacios de tiempo y la evaluación de seguridad es
referente al período de estudio y no se extiende después de su encerramiento4.
Algunos autores han interpretado el beneficio de la investigación no solamente con relación
directa al sujeto de investigación que ha participado del estudio, sino también como retorno
de beneficios diversos a la comunidad como, por ejemplo, capacitación de los profesionales
de salud, mejorías en la infraestructura de los establecimientos de salud, suministro de
tratamiento padrón disponible, provisión de medidas de salud pública, entre otros5. Todavía,
las legislaciones dejan claro que los sujetos beneficiados clínicamente en el estudio, tienen el
derecho de continuar recibiendo gratuitamente la medicación que trajo un bien a su salud,
además de los beneficios que el estudio tenga traído a la comunidad. En estos casos, las
responsabilidades de los patrocinadores no se encierran con la conclusión del estudio, pues
estos deben proveer condiciones de seguridad y monitoreo al uso del fármaco por el tiempo
necesario, mientras el sujeto de investigación esté se beneficiando del tratamiento
experimental7.
De esa manera, para los casos en que existan pacientes se beneficiando del fármaco bajo
investigación, para aquellos en que el médico asistente juzgue ser esta la mejor alternativa
terapéutica o, todavía, para aquellos en que el protocolo del estudio que se encierra no tenga
previsión de extensión del estudio, la ANVISA, buscando conciliar su reglamentación con
aquella de CONEP, recomienda que el patrocinador proceda a la donación del fármaco. En
este mismo caso, se incluye la donación de medicación por finalización precoz del estudio.
El entendimiento de la Agencia es que el tratamiento de los pacientes con enfermedades
crónicas debe ser garantizado mientras el paciente esté se beneficiando, a criterio médico. En
26
ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
el caso de tratamiento de duración definida en el protocolo, deberá ser provisionado el
producto necesario para el tratamiento completo del paciente. Es atribución del patrocinador
proveer el tratamiento completo y gratuito al paciente. Además, la preocupación de ANVISA
no es solamente con el acceso, pero con el monitoreo. De esa manera, el patrocinador deberá
encaminar reportes periódicos acerca del programa de donación post-estudio y deberá
notificar los eventos adversos graves a Anvisa. También es atribución del patrocinador,
proveer el recurso financiero de asistencia integral a las complicaciones y daños resultantes
de riesgos previstos en el programa de donación post-estudio.
Cabe al médico responsable efectuar solicitación formal del producto al patrocinador, para
cada paciente que será tratado, justificando el uso a través de laudo médico, caso tenga
interés en tener pacientes en el programa de donación post-estudio; almacenar
adecuadamente la medicación, según las instrucciones del fabricante; notificar el
patrocinador acerca de la ocurrencia de eventos adversos graves; proveer al patrocinador la
documentación necesaria para el monitoreo del programa de donación post-estudio y asumir
la responsabilidad de dar asistencia integral, juntamente con el patrocinador, a las
complicaciones y daños decurrentes de los riesgos previstos.
Todavía así, los beneficios esperados deben sobreponerse a los daños o perjuicios previstos y
la máxima primum non nocere – arriba de todo no causar daños, debe ser considerada. De esa
misma manera, el principio de justicia que engloba el merecimiento (lo que es merecido) y la
prerrogativa (aquello al cual alguien tiene derecho) debe ser preservado8. El tratamiento
justo, equitativo y apropiado debe ser garantizado a esos pacientes. Ese mismo principio
también fundamenta la exigencia prevista en la Resolución CNS Nº196/96, de que la
investigación en cualquier área del conocimiento deberá asegurar a los sujetos de
investigación los beneficios resultantes del proyecto, sea en términos de retorno social, o
acceso al tratamiento en investigación, refiriéndose a donación post-estudio.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros
produtos, e dá outras providências. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Brasília, DF, 24
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4. BUSS, P. M.; CARVALHEIRO, J. R.; CASAS, C. P. R. Medicamentos no Brasil: inovação & acesso. Rio de
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5. GROOPMAN, J. The right to a trial: Should dying patients have access to experimental drugs? The New
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Disponible
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6. GOLDIM, J. R. O uso de drogas ainda experimentais em assistência: extensão de pesquisa, uso
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7. DAINESI, S. M. Como assegurar benefício aos pacientes após sua participação em pesquisas clínicas?
Revista da Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 52, n.1, p. 5-6, jan./feb. 2006.
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
8. DAINESI, S. M. Como fazer valer a máxima da ética médica ‘Primum non nocere’ ao oferecer
continuidade de tratamento com drogas experimentais a pacientes de pesquisa clínica? Revista da
Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 55, n.3, p. 237-238, 2009.
9. JÚNIOR, B. R. S. Acesso às drogas na pesquisa clínica. Revista Bioética, Brasília, Conselho Federal de
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10. CASTILHO, E. A.; KALIL J. Ética e pesquisa médica: princípios, diretrizes e regulamentações. Revista da
Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, São Paulo, v. 38, n. 4, p. 344-347, jul./ago. 2005.
Dra. Patrícia Ferrari Andreotti
Coordinadora de Investigaciones y Ensayos Clínicos y Medicaciones Nuevas – COPEM
ANVISA – Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
Dra. Fanny Nascimento Moura Viana
Especialista en Regulación y Vigilancia Sanitaria - COPEM
ANVISA – Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
Instituto Nacional de Salud Publica (México) - Dra. Julieta Ivone Castro
Romero
GARANTIZAR EL DERECHO DE ACCESO A LOS MEDICAMENTOS DESPUÉS DEL FIN DE ENSAYOS CLÍNICOS EN MEXICO
Mexico, como muchos otros países latinoamericanos, es considerado como un blanco importante
de la industria farmacéutica para la implementación de ensayos clínicos tanto a nivel hospitalario,
como a nivel poblacional. Esto debido a que cuenta con una de las poblaciones más numerosas de
la Región, una alta incidencia de enfermedades infecciosas y crónicas, cuenta con médicos e
investigadores competentes, tiene una estructura de salud bien establecida, cuenta leyes que
regulan el derecho a la salud de todos los individuos y la conducta de los investigadores que
realizan estudios de investigación clínica. En el capitulo V de la Ley General de Salud se establecen
además las bases éticas sobre las cuales se deben de realizar los ensayos clínicos, las cuales están
acordes a lo establecido en la Declaración de Helsinki y otras normativas internacionales.
El cumplimiento de estas leyes lo garantiza a través de la conformación de dos instituciones: 1)
Comisión Federal de Protección de Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) cuyas atribuciones son la
regulación, control y fomento sanitario a nivel nacional y la Comisión Nacional de Bioética (CNB)
cuya función es marcar los lineamientos para el desarrollo de una cultura bioética y ser rectora
para los comités estatales e institucionales de bioética, responsables finales de la revisión de los
ensayos clínicos. De acuerdo a la reglamentación vigente, para que un ensayo clínico pueda
iniciar, debe de tener la aprobación de ambas instituciones.
According to the ClinicalTrials.gov database, Mexico has participated or is participating in 1370
clinical trials supported by the pharmaceutical industry and more than 70% of these trials are
conducted in government-backed hospitals and public institutions; sin embargo México aún no
cuenta con un registro público de este tipo que permita a los médicos, participantes y población
general conocer los estudios que se realizan en el país.
En el documento de la Declaración de Helsinki (punto 30) se señala que “al final de la
investigación, todos los sujetos que participen en un estudio de investigación deben de tener la
certeza de que contarán con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos
probados y existentes, identificados por el estudio”. En el caso de la Ley General de Salud y el
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud en México no
está contemplado ningún artículo que reglamente la normatividad contenida en la Declaración de
Helsinki relacionada con este punto. Esto quiere decir que el patrocinador/investigador no está
obligado desde un punto de vista legal a proporcionar el medicamento probado a los
participantes una vez finalizado el estudio, dejando de esta manera la responsabilidad a los
comités de ética y a COFEPRIS el garantizar que se cumpla con esta recomendación.
Actualmente COFEPRIS no establece como requisito que se cumpla con esta recomendación
cuando un investigador registra un ensayo clínico ante esta institución y los comités de ética solo
garantizan que el producto de prueba sea aplicado a los sujetos participantes del grupo control
(ya sea placebo ó el tratamiento estándar), una vez que se abra el ciego. Esta situación plantea un
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ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos
problema de índole ético, ya que si bien en algunos estudios como el de vacunas no se requiere
de tratamientos largos; no es así para los productos enfocados al tratamiento de enfermedades
crónicas y degenerativas, como el cáncer, diabetes, insuficiencia renal, SIDA, entre otros.
Por lo anterior es necesario que se establezcan lineamientos claros que puedan aplicarse para
garantizar el acceso a la medicación de esta población de participantes, así como a la población en
general.
Dra. Julieta Ivone Castro Romero
Post-Doctorado, Universidad de Marburg, en Alemania
Máster en Bioética, CIEB - Universidad de Chile
Investigadora de Ciencias Médicas, INSP
Presidente de la Comisión de Bioética del INSP desde noviembre de 2008
Investigadora Nacional Nivel I, CONACYT
Miembro del Comité de Bioética del Estado de Morelos
Profesora de Bioética para estudiantes de post-grado, INSP
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