Download Temas de Actualidad Neumológica - arnas

Temas de Actualidad Neumológica
Tratamiento de rescate y mantenimiento
con un único inhalador
Terapia “smart”
Dr. Merino.
Sección de Neumología.
Hospital Donostia.
ANTECEDENTES Y BASES TEORICAS
GINA Y TERAPIA ESCALONADA
A mediados de la última década del Siglo XX se define el papel de los broncodilatadores de larga
evolución en el manejo del asma a raíz de los trabajos de Greening, Pauwels FACET y Woolcock entre
otros. Las Guías de práctica clínica en asma, (GINA, BTS, ATS y otras) establecen la utilidad del
tratamiento escalonado en base a la severidad y aparentemente esta terapia para control de los
pacientes asmáticos es tan efectiva como para pensar que salvo un pequeño grupo de pacientes muy
severos el manejo de la gran mayoría de asmáticos es un problema resuelto.
ESTUDIO AIRE Y OTROS ESTUDIOS DE CONTROL DE ASMA
Sin embargo el Estudio AIRE (1) y otros
estudios similares de grado de control en
pacientes diagnosticados de asma en USA
(Asthma in América) Japón y Asia-Pacífico
(Airiap) acaban con el exceso de optimismo y
demuestran que el control de los pacientes a
gran escala sigue siendo un objetivo no
alcanzado por el momento.
Estos estudios demuestran que la tasa de uso
de medicación controladora, uso de los
servicios de urgencias y hospitalizaciones así
como nivel de calidad de vida distan mucho de
lo
ideal
y
se
asemejan
mucho
independientemente
de
la
localización
geográfica y los distintos sistemas sanitarios.
Como dice Barnes en su editorial A Single
Inhaler for Asthma? (2) a pesar de la
existencia de terapias altamente efectivas
muchos pacientes con asma continúan
padeciendo síntomas y exacerbaciones con
importante afectación en su calidad de vida.
Posteriormente en el inicio del Siglo XXI los
estudios INSPIRE (3) y otros ratifican los datos
anteriores y demuestran que “los pacientes
tienden a aumentar su tratamiento cuando
empeoran, aunque no siempre lo hagan de un
modo correcto, lo que supone perder una
clara oportunidad de mejoría”
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
ESTUDIO DE LAS EXACERBACIONES Y CONCEPTO DEL HIATO DE OPORTUNIDAD
En 1999 se publica en el AJRCCM un estudio
paralelo al FACET (4) que analiza en el tiempo
las 425 exacerbaciones que se dan a lo largo
del mismo. Tanto cuando se valoran los
síntomas como el uso de Beta2 de
rescate o la caída del PF, se aprecia un amplio
intervalo prodrómico que permitiría una
intervención precoz para prevenir o atenuar
por lo menos el curso de la exacerbación..
Si se pudieran administrar precozmente dosis
extra de medicación capaces de controlar la
inflamación en los días previos al pico de la
curva
(HIATO
DE
OPORTUNIDAD)
probablemente se podría modificar el curso de
la exacerbación sin tener que recurrir al uso
de esteroides sistémicos o peor aún tener que
recurrir a los Servicios de Urgencias o a la
hospitalización.
Para poder plantear esta terapia es necesario
disponer de un fármaco que por un lado actúe
con rapidez y seguridad aliviando los síntomas
que presenta el paciente, (BRONCODILATADOR DE ACCIÓN RÁPIDA Y SOSTENIDA) y
que al mismo tiempo sea capaz de actuar
sobre el proceso inflamatorio que está en la
base del complejo sintomático del asma
(ANTIINFLAMATORIO CONTROLADOR RAPIDO).
En esta idea de tratamiento precoz para
recuperar el control está la base fundamental
del tratamiento de mantenimiento y rescate
con un solo inhalador. (Single Maintenance and
Rescue Therapy S.M.A.R.T.)
Debe de ser simple en su uso y facilitar el
cumplimiento, ya que la respuesta precoz del
paciente a la aparición de los síntomas es la
clave del éxito de este tratamiento. Ello
excluye la utilización separada de un
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
broncodilatador y un esteroide, ya que lo
engorroso de la pauta llevaría casi con
seguridad al abuso del broncodilatador con
bajo uso del esteroide
Como iremos viendo en adelante la asociación
Formoterol/Budesonida cumple con estas
condiciones y ya están en estudio otras
combinaciones como For/Ciclesonida, For/
Beclometasona y For/ Fluticasona.
Además hay que tener en cuenta los efectos
sinérgicos de la asociación Beta2 de larga
duración
con
esteroide
claramente
demostrados por Barnes. (5)
ESTUDIOS SOBRE FORMOTEROL
RAPIDEZ DE ACCION Y EFECTIVIDAD
SEGURIDAD
Formoterol es un bronco-dilatador de acción
prolongada (LABA) que tiene una rapidez de
actuación similar a la de los broncodilatadores
de acción corta (SABA) más utilizados
(Salbutamol y Terbutalina). Diversos estudios
demuestran efectos similares a la hora de
resolver síntomas agudos, prevenir la
broncoconstricción provo-cada por ejercicio y
broncoprovocación y resolver la caída del FEV1
post-metacolina. Todo ello se consigue con un
perfil de efectos adversos similar al de los
SABA incluso a dosis altas.
Los estudios clínicos han demostrado
Formoterol es seguro y bien tolerado
en dosis altas y en uso a demanda
perfil de efectos adversos similar al
SABA. (6) (7)
que el
incluso
con un
de los
Añadido a CSI mejora la función pulmonar,
reduce las exacerbaciones y mejora la calidad
de vida del asmático.
Datos sugestivos de que podría existir un
incremento en la mortalidad del asma
relacionada con el uso de salmeterol en un
pequeño grupo de individuos, llevaron a la US
FDA y a la Health Canadá a advertir de que los
β2-agonistas de acción prolongada no son
sustitutos de los glucocorticoides y que deben
ser usados en combinación con dosis
apropiadas de glucocor-ticoides determinada
por el médico. (GINA 2006)
Recientemente se ha demostrado un efecto
atenuante sobre la infla-mación neutrofílica
en vías aéreas, un efecto sobre la pérdida de
líquido a nivel de vénulas precapilares por
acción sobre las células endoteliales que
regulan la exudación de plasma al intersticio y
un efecto estabilizador sobre los mastocitos.
Un estudio ha identificado un subgrupo de
pacientes con asma y un genotipo infrecuente
para el receptor beta adrenérgico (sustitución
de la arginina por glicina en la posición B-16)
en los que su situación puede deteriorarse con
el uso habitual de salmeterol, tanto si se usan
o no junto con glucocorticoides. (GINA 2006)
Estos efectos permiten aseverar que el
Formoterol
tiene
un
cierto
perfil
antiinflamatorio que en el caso de los
neutrófilos amplía la acción de los esteroides
ya que como se sabe no son activos sobre esas
células por otro lado importantes en las
exacerbaciones causadas por virus.
El tratamiento con formoterol a dosis de
24microgramos dos veces al día no se asoció
con incremento en efectos adversos serios
comparado con dosis bajas del mismo y con
placebo. (8)
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
ESTUDIOS SOBRE BUDESONIDA Y VELOCIDAD DE ACCION
Durante mucho tiempo se cuestionó la
velocidad de acción de los CSI y su capacidad
para resolver situaciones agudas en asma pero
en los últimos años numerosos estudios han
demostrado que la velocidad de acción era
superior a lo esperado y por tanto los CSI eran
útiles
para
el
tratamiento
de
las
exacerbaciones asmáticas tanto leves como
severas. El meta análisis de Rodrigo (9) aclara
que el efecto beneficioso de los ICS en dosis
repetidas aparece entre 60 y 120 minutos.
Añadir Budesonida al inicio de la respuesta
tardía reduce su severidad al cabo de 2 hrs.
(11)
La eosinofilia es reducida al cabo de 6 hrs.de
una dosis de Budesonida (12)
En asma inestable incrementar la dosis,
(Cuadruplicar) y frecuencia de Budesonida
aumenta el efecto antiinflamatorio y mejora
la eficacia clínica (13-14)
La Budesonida inhalada mejora la función
pulmonar en 3 hrs. (10)
ESTUDIOS SOBRE TERAPIA AJUSTABLE……..”AMD”
Una primera respuesta al hecho reconocido de
que el asma es una enfermedad variable y por
tanto su tratamiento también debe de variar
en función del momento, es la terapia “ AMD”
o terapia ajustable en la que los pacientes
adaptan
la
cantidad
de
medicación
controladora en base a un plan de acción
prescrito por su médico incluyendo criterios
clínicos y funcionales.
Los estudios de terapia “AMD” (15)
demuestran
una reducción
en las
exacerbaciones y una mejor calidad de vida,
pero detectan también un bajo cumplimiento
de las instrucciones por parte de los pacientes
en condiciones de estudio clínico, que como
sabemos siempre superan a las de la vida real.
Los resultados de esta forma de terapia no han
causado un gran impacto en el manejo
habitual del asma por parte de los médicos
dejando sin aclarar cual es la intervención más
idónea para interferir lo más precozmente
posible ante los empeoramientos.
ESTUDIOS “S.M.A.R.T.”
En Enero 2005 se publica el que será el estudio
“princeps” de esta modalidad de tratamiento,
el estudio STAY. (16)
Se trata de un estudio randomizado, doble
ciego que compara tres formas de
tratamiento, FOR/BUD 100 dos veces al día
más SABA de rescate, FOR/BUD 100 dos veces
al día más FOR/BUD 100 como rescate (SMART)
y una dosis de BUD de 400 dos veces al día más
SABA de rescate.
La variable principal es el tiempo hasta la
primera exacerbación y se incluyen niños
desde 4 años de edad. Son pacientes con un
FEV1 medio del 73% y un consumo de
esteroides de 600 mcgrs/día. Se valoraron
también el grado de control, función
pulmonar, uso de rescate y seguridad.
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
En el grupo SMART se consiguió un superior
control con menor uso de medicación de
rescate,
menos
despertares
nocturnos,
mejoría en función pulmonar y en calidad de
vida, menos exacerbaciones de todo tipo y
todo ello con una más baja exposición a
esteroides sistémicos. El perfil de seguridad
fue similar en los tres brazos.
El hallazgo fundamental del estudio es sin
duda
la
gran
disminución
de
las
exacerbaciones.
Este dato se repetirá en otros estudios como
STEP (17) y COSMOS (18), y se atribuye a la
precocidad en la aplicación de un tratamiento
antiinfla-matorio a la menor señal de descompensación. Es el síntoma el que guia la terapia
y no otros datos más complejos de obtener
como las medidas de PF o los baremos de
severidad.
Otros estudios a lo largo de 2006 han venido a
refrendar los resultados iniciales (COMPASS
(19), SMILE (20)).
En este último estudio se explora la
contribución a los resultados de ambos
medicamentos por separado y se concluye que
es la asociación la responsable de los efectos
beneficiosos sobre las exacerbaciones.
GINA en la última revisión de 2006 incluye esta
modalidad de tratamiento con nivel de
Evidencia A.
to,
como
a
demanda.
Esta
combinación
proporciona
una
reducción de las exacerbaciones y
una
mejora en el control del
asma, tanto en adultos, como en
adolescentes,
con
dosis
relativamente bajas de tratamiento154-157 (Evidencia A).
Determinar si esta estrategia puede
ser
empleada
con
otras
combinaciones con medicación de
control y de alivio, requiere
estudios adicionales.
La estrategia SMART es un avance importante
en el manejo del asma y sin duda va a facilitar
el trabajo diario, mejorando el control de
nuestros pacientes con una menor carga de
esteroides y dando una mayor calidad de vida.
No hay que olvidar sin embargo que se trata
de una estrategia que precisa de la
colaboración del paciente en función del
síntoma por lo que excluye a los pacientes
malos perceptores y a aquellos con dificultad
para tomar decisiones con rapidez.
Como siempre se trata de individualizar las
formas de manejo y SMART nos aporta una
nueva
posibilidad
contrastada
y
suficientemente avalada por la evidencia
clínica.
Tratando para alcanzar el control /
Pasos del
tratamiento para
alcanzar
control
/
Paso
3:
Medicación de alivio más una o dos
de control (pág. 60):
Si se selecciona la combinación en un
solo
inhalador de formoterol y
budesonida, puede utilizarse como
tratamiento tanto de mantenimienSERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
BIBLIOGRAGIA
1. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma
Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000; 16:802–80
2. P Barnes A Single Inhaler for Asthma Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 95–97, 2005
3. Martyn R Partridge Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the
INSPIRE study *BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13:10.1186/1471-2466-6-13
4. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson K, Bauer C-A, O’Byrne PM, Löfdahl C-G, Pauwels
RA, Ullman A . Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. AM J RESPIR
CRIT CARE MED 1999;160:594–59
5. Barnes PJ. Scientific rationale for combination inhalers with long-acting Beta2-agonists and
corticosteroids. Eur Respir J 2002;19:182–191
6. Estudio RELIEF Pauwels et al. Eur Respir J 2003; 22: 787–794
7. Anne E Tattersfield, Lancet 2001; 357: 257–61
8. James Wolfe, MD, FCCP; CHEST 2006; 129:27–38
9. Rapid Effects of Inhaled Corticosteroids in Acute Asthma*An Evidence-Based Evaluation Gustavo J.
Rodrigo, MD Chest 2006; 130:1301-1311
10. Engle T et al Allergy 1991; 46: 547
11. Paggiaro PL, et al Am J Crit Care Med 1994; 149:1447
12. Gibson PG et al Am J Crit Care Med 2001; 163: 32
13. Toogood J et al JACI 1982; 70:288
14. Foresi A et al Chest 2000; 117:440
15. R. Aalbers et al., SUND, Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared
with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma CURRENT MEDICAL RESEARCH
AND OPINION® VOL. 20, NO. 2, 2004, 225–240
16. O´Byrne PM et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol 171, 129-136)
17. Scicchitano R et al AAAAI March 2004
18. C. Vogelmeier, A. D’Urzo, R. Pauwels, J. M. Merino ,M. Jaspal, S. Boutet, I. Naya y D. Price
Tratamiento de mantenimiento y rescate con budesónida/formoterol:¿una opción terapéutica eficaz
para el asma? European Respiratory Journal 2005 Nov; 26(5): 819-828
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
BIBLIOGRAGIA
19. P. Kuna, M. J. Peters, A. I. Manjra, C. Jorup, I. P. Naya, N. E. Martinez-Jimenez, R. Buhl Effect of
budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations Int J Clin Pract,
May 2007, 61, 5, 725–736
20. Klaus F Rabe, Tito Atienza, Pál Magyar, Per Larsson, Carin Jorup, Umesh G Lalloo Eff ect of
budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a
randomised controlled, double-blind study Lancet 2006; 368: 744–53
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA