Download BUD/FORM SMART

BUD/FORM Terapia de mantenimiento y
a demanda (SMART)
Una nueva aproximación al tratamiento
del asma
Dr José Mª Negro Alvarez
Servicio de Alergología. H.U. “Virgen de la Arrixaca”
Profesor Asociado de Alergología
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Universidad de Murcia (España)
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Aspectos en el manejo del asma
ESPASMO
INFLAMACIÓN
SECRECCIONES
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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1
A pesar de:
- Buenas guías clínicas
- Fármacos MUY eficaces
Los asmáticos estan mal controlados
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Necesidad de cambios en el tratamiento
del asma
• Mal control1
• Demasiada confianza en la medicación de
rescate1
• Pobre adherencia al tratamiento de
mantenimiento1
• Ventaja de duplicar la dosis de CCI durante
empeoramientos2
• Complejidad de los tratamientos1
• Escasa educación sanitaria a los pacientes1
1FitzGerald
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
2Harrison
JM, et al. Can Resp J 2006;13:253–259;
TW, et al. Lancet 2004;363:271–275.
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2
Porcentaje que cree que su asma está “bien” o “completamente”
controlada en las últimas 4 semanas en relación con los síntomas
Leve
Moderada
Bien
Bien
Completa
p
Completa
Grave
% pacientes
100
80
60
40
Bien
20
0
Completa
Rabe et al Eur Respir J 2000; 16: 802-807
Dr Negro Alvarez
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Exceso de confianza de los pacientes en los SABAs
vs ICS independientemente de la gravedad del asma
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Rabe KF, et al. Eur Respir J 2000;16:802–807
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3
Visitas a Urgencias el último año
% Pacientes
25
20
15
10
5
0
Asia Pacífico1
EEUU3
Europa2
1. Lai et al Eur Respir J 2001 2. Rabe et al Eur Respir J 2000 3. www.asthmainamerica.com
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A pesar del tratamiento con CSI o CSI/LABA, sólo el 30% de los pacientes estaban bien
controlados según la escala ACQ
28 % Asma bien controlada
51 % Asma no controlada
21 % Asma no bien controlada
Patridge MR y Cols. BMC Pulmonary Medicine 2006 Jun 13,6:13
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4
Los pacientes ajustan con prontitud su SABA y demasiado
tarde su ICS cuando los síntomas empeoran
Media de inhalaciones
por dia de SABA
5
Media de inhalaciones
por dia de ICS
ICS & LABA
5
4
4
Ajuste
temprano
3
3
2
2
1
0
Buen
estado
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Signos EmpeoraDe
miento
alarma
Sin ajuste
temprano
1
≥4 veces de
incremento
al empeorar
0
Recuperación
ICS
CS sin LABA
Seretide
BUD/FORM
≤2 veces de
incremento
al empeorar
Buen Signos Empeora- Recupede
estado
miento
ración
alarma
Partridge et al, BMC Pulmonary Medicine 2006
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¿Podemos intervenir de forma
temprana?
Dr Negro Alvarez
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5
Perfil de exacerbaciones en el FACET: ¿Se puede intervenir
de forma temprana para prevenir las exacerbaciones?
% de cambio desde 14 dias
antes de la exacerbacion
100
ß2-agonista de rescate
80
60
PEF matutino
Ventana de
oportunidad?
Síntomas nocturnos
40
20
0
-15
-10
-5
0
5
10
15
Días antes y después de la
exacerbacion
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Tattersfield y Cols. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(2): 594-9):
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BUD/FORM SMART®
SMART = Symbicort Maintenance and
Reliever Therapy
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6
BUD/FORM SMART®
•
Los pacientes toman una dosis regular de mantenimiento de
BUD/FORM, con inhalaciones adicionales si necesitan un
alivio rápido de síntomas y un mejor control
•
Proporcionar un incremento rápido tanto del ICS
(budesónida) como del LABA (formoterol) en respuesta al
incremento de síntomas. BUD/FORM SMART es un enfoque
de “tolerancia cero” frente a los síntomas, lo que significa que
asume que todos los síntomas son un reflejo de la
inflamación y se beneficiaría el paciente de un incremento en
la medicación de control.
•
BUD/FORM SMART es un nuevo enfoque en el tratamiento
del asma usando un único inhalador
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Dosis fija y BUD/FORM SMART
(mantenimiento y a demanda)
Días con síntomas
Β2 a demanda
BUD/FORM a demanda
Inhalaciones de BUD/FORM de
Mantenimiento que se ahorran
Mantenimiento
Mantenimiento
Tratamiento Tradicional
BUD/FORM
+ SABA
Dr Negro Alvarez
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BUD/FORM
SMART
Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736
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7
Apostando por la
simplicidad…
Planes de acción actuales
Revised
2006
BUD/FORM SMART
Dr Negro Alvarez
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100
Budesonide + SABA
Symbicort + SABA
Seretide™ + SABA
Symbicort SMART
90
80
70
60
50% de días
0
Rabe et al.
Scicchitano et al.
O’Byrne et al.
Kuna et al.
Fluticasone 10
000 µg/d
Budesonide 6
640 µg/d
10
Fluticasone 500 µg/d
20
Budesonide 160 µg/d
30
800 µg/d
Budesonide 8
40
Budesonide 8
800 µg/d
50
Budesonide 4
400 µg/d
% con ne
ecesidad de medicación
n de rescate
Los pacientes con terapia SMART no precisaron
medicación de rescate la mayoría de los días
Bousquet et al.
Rabe KF, et al. Chest 2006; Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; Kuna P, et
al. Int J Clin Pract 2007; Bousquet J, et al. Respir Med 2007
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8
¿Por qué este enfoque de tratamiento
es posible sólo con BUD/FORM?
Dr Negro Alvarez
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BUD/FORM es tan eficaz y bien tolerado como
salbutamol en el tratamiento del asma aguda
•La efectividad de BUD/FORM en el alivio de los síntomas y la obstrucción de las vias
aéreas se comparó con la de salbutamol en un estudio doble ciego,
randomizado,doble enmascarado, de grupos paralelos durante 3 horas.
•Los pacientes (n=104) que entraron en el hospital con ataques agudos de asma
(FEV1 medio 43% del pronosticado) recibieron dos dosis, separada 5 minutos, de
BUD/FORM (320/9 μg, 2 inhalaciones; dosis total 1280/36 μg) o salbutamol
(100 μg x 8; dosis total 1600 μg). Todos los pacientes recibieron 60 mg de
prednisolona en 90 min.
•El FEV1 medio a los 90 min se incrementó desde el basal en un 30% y 32%para
BUD/FORM y salbutamol, respectivamente (cociente medio 98.4; p=0.66). A los 90 min
tras la dosis (variable principal) no hubo diferencia significativa en el FEV1 (p=0.87)
entre los dos grupos.
g
•Después de 90 min, FEV1 pareció incrementarse relativamente más en pacientes
tratados con BUD/FORM que en aquellos del grupo de salbutamol pero la diferencia a
los 180 min no fue estadísticamente significativa (p=0.25).
Balanag VM, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19(2):139-47.
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9
BUD/FORM es tan eficaz y bien tolerado como
salbutamol en el tratamiento del asma aguda
K+ sérico (mmol/L)
FEV1 (% Δ desde la linea basal)
3.90
45
NS
35
3.82
3.74
25
NS
BUD/FORM 1280/36 µg
15
3.66
Salbutamol 1600 µg
3.58
5
-5 0
30
60
90 120 150 180
3.50
-5 0
30
60
90 120 150
180
Tiempo desde la administración del fármaco (min)
Balanag VM, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19(2):139-47
Dr Negro Alvarez
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Inicio de acción BUD/FORM vs FLU/SALM en asma estable
BUD/FORM® 160/4.5 µg 1 inhalación
% de incremento en FEV1
FLU/SALM™ 50/250 µg 1 inhalación
25
Placebo 1 inhalación
20
*
15
* p<0.001 BUD/FORM vs
*
10
Seretide a los 3´y 15´
5
0
-5
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
0
5
10
Tiempo (minutos)
15
Palmqvist M, et al. Pulm Pharmacol Ther 2001;14:29–34
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10
Budesonida/Formoterol®
como estrategia de terapia única (mantenimiento y alivio)
Tratando para alcanzar el control / Pasos del tratamiento para alcanzar el control /
Paso 3: Medicación de alivio más uno o dos de control (pág. 60)
Si se selecciona la combinación en un solo inhalador de formoterol y budesónida,
puede utilizarse como tratamiento tanto de mantenimiento, como a demanda. Esta
estrategia
t t i proporciona
i
una reducción
d
ió de
d las
l exacerbaciones
b i
y mejoras
j
en ell control
t l
del asma, tanto en adultos, como en adolescentes, con dosis relativamente bajas de
tratamiento (Evidencia A). Se requieren estudios adicionales para determinar si esta
estrategia puede ser empleada con otras combinaciones con medicación de control y
a demanda.
Monitorización para mantener el control / Incremento del tratamiento en respuesta a
la pérdida del control (pág 62)
La combinación de un glucocorticoesteroide y un broncodilatador β2-agonista de acción
prolongada inhalados en un solo dispositivo para el tratamiento de mantenimiento y a
d
demanda,
d
proporciona
i
un elevado
l
d control
t l de
d la
l enfermedad,
f
d d y reduce
d
l
las
exacerbaciones que requieren ingresos hospitalarios y/o la administración de
glucocorticoesteroides sistémicos. Esta reducción de las exacerbaciones parece ser la
consecuencia de tratar precozmente la exacerbación, ya en sus fases iniciales…
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Symbicort SMART: Programa Clínico
(seis estudios en >14,000 pacientes)
STEAM1
Sym
mbicort SMART clinicall trial
6 meses Symbicort SMART
vs 2 x budesonide + SABA; n = 697
STEP2
12 meses Symbicort SMART
vs 2 x budesonide + SABA; n = 1890
Proof of SMART
concept
STAY3
12 meses Symbicort SMART vs 4 x ICS or
Symbicort + SABA; n = 2760
Value of reliever
component
SMILE 4
12 meses Symbicort + (Symbicort, formoterol
or SABA); n = 3394
COMPASS5
6 meses Symbicort SMART vs Symbicort or
Seretide + SABA; n = 3335
Superior vs higher
ICS/LABA
AHEAD6
6 meses Symbicort SMART vs
Seretide + SABA; n = 2309
2001
1Rabe
Desarrollo Clínico
2007
KF, et al. Chest 2006; 2Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; 3O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4Rabe KF
et al Lancet, 5Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; 6Bousquet J, et al. Respir Med 2007
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www.rincondealergia.or
g
11
BUD/FORM SMART reduce
d
las
l
exacerbaciones
comparado con combinaciones fijas
o dosis más altas de ICS
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BUD/FORM SMART reduce la tasa de exacerbaciones
graves que requieren intervención médica
2–4 x BUD + SABA
BUD/FORM + SABA
BUD/FORM SMART
Eventos/paciente/año
0.6
05
0.5
0.4
0.3
***
0.2
***
***
0.1
0
STEAM
STAY
STEP
leve a moderado
moderado
moderado a grave
STEAM: Rabe et al, CHEST 2006
STAY: O’Byrne et al, Am J Crit Care Med 2005
*** p<0.001 vs BUD/FORM + SABA y 2 a 4x BUD + SABA
STEP:
Scicchitano
Dr Negro
Alvarez et al, Curr Med Res Opin 2004
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12
BUD/FORM SMART reduce las exacerbaciones
comparado con dosis altas de ICS + SABA
Favorable
ICS/LABA
Favorable altas
dosis ICS
Meta-analisis de Symbicort SMART vs ADICS
Pizzichini E et al.1
0.56 ((0.49–0.64))
44 % reducción riesgo
Symbicort SMART vs altas dosis ICS, n = 5347
Meta-analisis de dosis fija ICS/LABA vs ADICS
Sin DD et al.2
0.86 (0.76–0.97)
14 % reducción riesgo
Dosis fija ICS/LABA vs altas dosis ICS, n = 5680
Gibson PG et al.3
0.88 (0.76–1.01)
12 % reducción riesgo
Dosis fija ICS/LABA vs altas doss ICS, n = 4140
0.1
HDICS = higher dose inhaled corticosteroids
1Pizzichini
0.5
1.0
5.0
Riesgo de exaverbación severa (95% CI)
E, et al. Eur Respir J 2004;24:Suppl.48:311s; 2Sin DD, et al JAMA 2004;292:367–376; 3Gibson PG, et al JACI 2007;119:344–50.
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Función pulmonar:
Symbicort SMART vs altas dosis de ICS + SABA
2–4 x budesonide + SABA
Symbicort SMART
Media de cambio en el PEF
matutino
12
P < 0.001
P < 0.001
STEAM
STEP
P < 0.001
10
8
6
4
2
0
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
STAY
1Rabe KF, et al. Chest 2006
R, et al. Curr Med Res Opin 2004
PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
2Scicchitano
3O’Byrne
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13
Control de síntomas:
Symbicort SMART vs altas dosis ICS + SABA
2–4 x budesonide + SABA
Symbicort SMART
Media de cambio de síntomas totales
con respecto a basal (% of baseline)
0
0
–20
–20
–40
–40
P < 0.001
P < 0.001
STEAM
Rabe
et al.
STEP
Scicchitano
et al.
Media del cambio en el score de
síntomas nocturnos con respecto
p
a la
basal (% of baseline)
P < 0.001
–60
–60
STAY
O’Byrne
et al.
P < 0.003
P < 0.001
Rabe
et al
Scicchitano
et al
Dr Negro Alvarez
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P < 0.001
O’Byrne
et al.
Rabe KF, et al. Chest 2006;
Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004;
O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;
Beneficios de Symbicort SMART
Symbicort SMART vs Symbicort + SABA o formoterol:
• Reduce exacerbaciones
• Mejora función pulmonar
• Mejora control de síntomas
Rabe KF, et al. Lancet 2006;368:744–753
O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129–136
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14
Symbicort SMART comparado con una dosis fija más alta de
budesónida y una dosis fija de Symbicort en asma
Estudio STAY
O´Byrne PM y Cols. Am J Respir Crit Care 2005;
171: 129-136
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Diseño del estudio STAY
Estudio doble ciego de 12 meses de duración
4 x Budesónida + SABA
Preinclusión
Tratamiento
regular con
GCI previo +
n=926
Budesónida 320 μg 2 veces/diaa + terbutalina a demanda
Symbicort® + SABA
n=909
R
SABA a
demanda
Symbicort 80/4.5 μg 2 veces/diaa + terbutalina a demanda
Symbicort® Single Inhaler Therapy n=925
Symbicort 80/4.5 μg 2 veces/diaa + Symbicort 80/4.5 μg a demanda
Visita:
Mes:
1
-0.5
2
0
3
1
4
3
5
6
6
9
7
12
Todas las dosis fueron dosis liberadas
a Niños <12 años recibieron la mitad de la dosis diaria de mantenimiento en un régimen de una vez al día
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
O´Byrne PM y Cols. Am J Respir Crit Care 2005; 171: 129-136
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15
Symbicort SMART prolonga el tiempo hasta la primera,
segunda y tercera exacerbación que
requiera intervención médica
4 x BUD + Terbut
Symbicort + Terbut
Symbicort SMART
Pacientes con exacerbación (%)
30
1ª exacerbación
12
5
2ª exacerbación
3ª exacerbaión
4
20
8
10
4
3
2
1
0
0
40
120
200
280
360
40
120
200
280
360
40
120
200
280
360
Dias desde la aleatorización
El riesgo de exacerbaciones (incluyendo las repetidas) se redujo en un 45% p<0.001
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
O´Byrne PM y Cols. Am J Respir Crit Care 2005; 171: 129-136
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¿Son los dos componentes de BUD/FORM esenciales
para que sea eficaz BUD/FORM SMART?
Estudio SMILE
Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753
Dr Negro Alvarez
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16
SMILE: Diseño del estudio
Doble ciego de 12 meses de duración: Todos los pacientes
recibieron BUD/FORM 160/4.5 µg 2 v/d durante la preinclusion y la
siguiente aleatorización.
BUD/FORM® + Terbasmin® 0.4 mg a demanda
n=1141
n
1141
Run-in
BUD/FORM® +
Terbasmin® a
demanda
R
BUD/FORM® + Oxis® 4.5 µg a demanda
n=1140
Reclutados: n=3829
Aleatorizados: n=3394
Visita:
1
Meses: -0.5
BUD/FORM® + BUD/FORM® 160/4.5 µg a demanda (SMART)
n=1113
2
0
3
1
4
4
5
8
6
12
Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753
Dr Negro Alvarez
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Budesónida y formoterol administrados a demanda sobre el tratamiento
de mantenimiento con BUD/FOR previenen exacerbaciones
Pacientes con
exacerbaciones graves (%)
Mantenimiento
con BUD/FORM
+ a demanda:
25
Terbasmin
Oxis
BUD/FORM
20
P<0.01
15
P<0.005
P<0.0001
10
5
0
0
60
120
180
240
300
360
Dias desde la aleatorización
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753
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17
SMILE: CONCLUSION
• En pacientes que usan BUD/FORM como
mantenimiento:
• Cambiar la medicación a demanda de un SABA a un LABA de
rápida acción (Oxis) redujo las exacerbaciones graves y
proporcionó reducción adicional en el uso de la medicación a
demanda o los síntomas.
• Cambiar la medicación a demanda a budesónida/LABA
proporcionó más reducción en las exacerbaciones graves,
acompañada de una reducción en el uso de medicación a
demanda y los síntomas, no apreciada con un LABA a demanda.
• Los hallazgos del estudio SMILE, confirmaron que ambos
monocomponentes a demanda contribuyeron a la mejora
en eficacia global de BUD/FORM SMART, comparado con
dosis fijas de BUD/FORM.
Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753
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Función pulmonar:
Symbicort SMART vs Symbicort + SABA o formoterol
Media del cambio de PEF matutino
(% de basal)
Symbicort + SABA
12
10
Symbicort + formoterol
P < 0.001
Symbicort SMART
P < 0.001
8
P = 0.004
6
4
2
0
STAY
O’Byrne et al.
SMILE
Rabe et al.
O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;
Rabe KF, et al. Lancet 2006.
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18
Control de síntomas:
Symbicort SMART vs Symbicort + SABA o formoterol
SABA
formoterol
Media
ed a en
e el
e total
o a del
de score
sco e de
síntomas (%)
Symbicort
Media
ed a en
e el
e cambio
ca b o del
de score
sco e de
síntomas nocturnos (%)
0
0
–20
–20
–40
–40
P < 0.001
P < 0.001
–60
P < 0.01
STAY
O’Byrne et al.
–60
SMILE
Rabe et al.
P < 0.001
O’Byrne et al.
O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;
Rabe KF, et al. Lancet 2006.
Dr Negro Alvarez
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Rabe et al
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Symbicort SMART delivers greater efficacy
compared with higher dose ICS/LABA + SABA
• Symbicort SMART tiene mayor eficacia comparado
con altas dosis de ICS/LABA + SABA:
• Mejora el control de las exacerbaciones
• Ambos mejoran la función pulmonar
• Ambos mejoran el control de los síntomas
Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007;61:725–736;
Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446.
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19
BUD/FORM SMART reduce las exacerbaciones
comparado con dosis fijas más altas de
combinaciones
Estudio COMPASS
Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736
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COMPASS: Diseño del estudio
Doble ciego, doble enmascaramiento, 6 meses de duración
Run-in
Tratamiento ≥
500 µg de ICS
R
Seretide 25/125 µg 2 inhalaciones 2v/d+
Terbasmin a demanda
n=1123
BUD/FORM 320/9 µg 1 inhalacion 2v/d+
Terbasmin a demanda
n=1105
BUD/FORM 160/4.5 µg 1 inhalacion 2v/d +
BUD/FORM a demanda (SMART)
n=1107
Reclutados: n=4399
Aleatorizados:
ea o ados n=3335
3335
Visita:
1
Semana: -2
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
2
0
3
8
4
16
5
24
Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736
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20
Tasa acumulada de exacerbaciones graves
Exacerbaciones/paciente
0.20
Seretide+SABA
BUD/FORM+SABA
BUD/FORM SMART
NS
0.15
P<0.001
P<0.01
0.10
BUD/FORM SMART redujo la
tasa de exacerbaciones en un:
• 39% vs Seretide
• 28% vs BUD/FORM
0 05
0.05
0
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
0
20
40 60
80 100 120 140 160
Dias desde la aleatorización
Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736
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COMPASS: CONCLUSION
• BUD/FORM SMART vs altas dosis de
BUD/FORM o FLU/SALM:
• Prolonga el tiempo hasta la 1ª exacerbación
• Reduce el nª de exacerbaciones graves
• Reduce la carga total de corticoides
• Todos los tratamientos proporcinaron mejoras similares
en el control diario del asma
• Todos los tratamientos fueron bien tolerados
Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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21
AHEAD
Budesónida/formoterol como tratamiento de
mantenimiento y a demanda en asma incontrolado vs.
dosis altas de salmeterol/fluticasona
Estudio AHEAD
Bousquet J, et al. Respir Med (2007),
doi:10.1016/j.rmed.2007.07.014
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Symbicort SMART vs maxima dósis de
Seretide + SABA
6-meses doble-ciego, double-dummy study
Run-in
ICS ≥ 500 µg
más LABA*
n = 1154
Seretide 50/500 µg 1 inhalación bid
+ SABA a demanda
n = 1155
R
Incluidos: 3346
Randomizados: 2309
Visita:
Symbicort
S
bi t 160/4.5
160/4 5 µg 2 inhalación
i h l ió bid
+ Symbicort a demanda (Symbicort SMART)
1
2
3
4
5
Semana:–2
0
4
13
26
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446.
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22
ACTIVO
Symbicort a
demanda
PLACEBO
Terbasmin a
demanda
ACTIVO
PLACEBO
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Symbicort SMART reduce las exacerbaciones
comparado con dosis máxima de Seretide + SABA
Exacerbaciones/paciente
0.3
S tid 50/500 µg bid + SABA
Seretide
Symbicort SMART 2 x 160/4.5 µg bid + a demanda
0.2
P < 0.05
0.1
Symbicort SMART reduce exacervaciones:
• 21% vs Seretide 50/500 bid + SABA
0.0
0
30
60
90
120
150
180
Días desde la randomización
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446.
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23
Conclusiones AHEAD
• No hubo diferencia entre Symbicort SMART y Seretide en
tiempo hasta la primera exacerbación de asma. Symbicort
SMART redujo el número total de exacerbaciones graves de
asma comparado con Seretide.
• El tiempo hasta la primera hospitalización/asistencia en
Urgencias fue mayor con Symbicort SMART que con Seretide.
Symbicort
SMART
redujo
el
número
total
de
hospitalizaciones/asistencias en Urgencias.
• Todas las otras variables secundarias no mostraron diferencias
entre ambos tratamientos.
• El uso de medicación a demanda fue similar para Symbicort
SMART y Seretide. Esto se reflejó en el uso medio diario de
medicación a demanda.
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Disminución de exacerbaciones en asma moderado y
severo: Symbicort SMART vs altas dosis ICS/LABA +
SABA
Seretide + SABA
Exacerbaciones/100 paciente/año
28 a 39% disminuyen con
Symbicort SMART
30
0
**P < 0.01, *P < 0.05
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
y
21% disminuye
con Symbicort
SMART
*
COMPASS
Kuna et al.
Budesonide 79
92 µg/día
Fluticasone 10
000 µg/día
Budesonide 64
40 µg/día
10
Fluticasone 50
00 µg/día
20
Symbicort SMART
**
Budesonide 48
83 µg/día
40
Symbicort + SABA
AHEAD
Bousquet et al. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007;
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Bousquet J, et al. Respir Med 2007.
24
Similar mejoría en función pulmonar:
Symbicort SMART vs altas dósis de ICS/LABA + SABA
Seretide + SABA
Symbicort + SABA
Media de la variación del PEF
matutino (%)
Symbicort SMART
12
NS
NS
10
2
0
Kuna et al.
Budesonide 7
792 µg/día
4
Fluticasone 1
1000 µg/día
6
Budesonide 4
483 µg/día
Fluticasone 5
500 µg/día
Budesonide 6
640 µg/día
8
Bousquet et al.
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007;
Bousquet J, et al. Respir Med 2007.
Similar nº de días con el asma controlado:
Symbicort SMART vs altas dosis de ICS/LABA + SABA
Seretide + SABA
Días con asma
controlado (%)
Días con asma
controlado (%)
60
Symbicort + SABA
Symbicort SMART
60
NS
NS
40
20
Budeson
nide 792 µg/día
Fluticaso
one 1000 µg/día
Budeson
nide 640 µg/día
Fluticaso
one 500 µg/día
20
Budeson
nide 483 µg/día
40
0
0
Run-in
Tratados
Run-in
Tratados
Run-in
Tratados
Run-in
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Tratados
Run-in
Tratados
Bousquet et al.
Kuna et al.
Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007;61:725–736;
Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446.
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25
Menor necesidad de esteroides en grupo de
Symbicort SMART comparado con ICS/LABA+SABA
ICS inhalados
(BDP equivalentes)
Días con esteroides orales
2000
1500
Seretide + SABA
y
+ SABA
Symbicort
0
COMPASS
Dr Negro AlvarezKuna et al.
Septiembre 2008
AHEAD
0
Kuna et al.
Bousquet et al.
BUD 792 µg/d
FP 1000 µg/d
300
BUD 483 µg/d
400
FP 500 µg/d
600
BUD 792 µg/d
800
FP 1000 µg/d
900
BUD 483 µg/d
1200
BUD 640 µg/d
1200
FP 500 µg/d
1600
BUD 640 µg/d
Symbicort SMART
Bousquet et al.
Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007
Bousquet J, et al. Respir Med 2007
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¿Que dosis de Symbicort SMART es más eficaz en
pacientes con asma moderado o severo?
Kuna et al.1 con Symbicort SMART 1x 160/4.5 µg bid + a demanda
●
●
Ratio de exacerbaciones de 0.12 episodios/paciente/6 meses
Cambios en síntomas diarios desde el momento de la inclusión (24
semanas):
● Los despertares nocturnos disminuyeron en 34 por paciente
● Los días síntomas libres de síntomas aumentaron en 59 por paciente
Bousquet et al.2 with Symbicort SMART 2x 160/4.5 µg bid + a demanda
●
●
Ratio de exacerbaciones de 0.13 episodios/paciente/6 meses
Cambios en síntomas diarios desde el momento de la inclusión (24
semanas):
● Los despertares nocturnos disminuyeron en 34 por paciente
● Los días síntomas libres de síntomas aumentaron en 60 por paciente
1Kuna
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
2Bousquet
P, et al. Int J Clin Pract 2007;61:725–736;
J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446.
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26
Symbicort SMART 160/4.5 bid + a demanda es una
dosis apropiada para pacientes con asma severo
Ratio de exacerbaciones
(episodios/100 pacientes/año)
P<0
0.001
001
100
P < 0.001
80
60
75
P < 0.01
38
40
32
P = 0.03
Seretide 50/250 bid + SABA
Symbicort 320/9 bid + SABA
55
Symbicort SMART 160/4.5 bid
32
23
20
0
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
Todos los pacientes1
n = 3335
subgroupo de alta dosis de ICS2
n = 525
1Buhl
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R,Kuna P. Eur Respir J 2007;30:P3620;
P, et al. Eur Respir J 2007;30:P2152.
2 Kuna
Symbicort SMART reduce los costes de
los tratamientos
Symbicort SMART vs altas dosis de Symbicort + SABA o
Seretide + SABA reduce:
• Coste en fármacos en £ 62–66 por paciente/6 meses (P < 0.0001)
• Gastos de atención de salud en £ 7–20 por paciente/6 meses (NS)
• Gastos por bajas laborales £ 4–17 por paciente/6 meses (NS)
• Costes totales en £ 87–91 por paciente/6 meses (P < 0.01)
UK HE analysis from:
Price D et al. Allergy 2007;62:1189–1198.
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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27
Tanto budesonida como formoterol contribuyen a la
prevención de exacerbaciones
Symbicort SMART
Formoterol
Neutrofilos
Budesonide
Mastocitos
Cel Epiteliales
● Rápido alivio de
síntomas/broncoprotección
● Reduce neutrofilos (asma viral)
● Reduce edema
Eosinofilos
Th2 cells
● Vasoconstriccion en 30 min
● Mejoría de la función de β2-receptores en 2
horas
● Reduce eosinofilos y niveles de óxido nitrico
en 6 horas
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Barnes PJ. Eur Respir J 2007;29:587–595.
Porcentaje de pacientes con exacerbaciones en el mes
siguiente al primer día de la medicación a demanda
SFC= salmeterol-fluticasone combination via DiscusTM
Inh = inhalations
% pacientes con >1 exacerbación
n
> 4 inh/día de alivio
> 6 inh/día de alivio
40
0
40
0
SFC 50/500 mcg bid + SABA;
n = 333
Symbicort
SMART; n = 305
30
>8 inh/día de alivio
SFC 50/500 mcg bid + SABA;
n = 151
Symbicort
SMART; n = 106
30
40
0
30
20
20
20
10
10
10
0
0
0
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
7
14
21
28
SFC 50/500 mcg bid + SABA;
n = 49
Symbicort
SMART; n = 32
0
0
7
14
21
28
0
7
14
21
28
Días transcurridos desde la primera administración del inhalador a demanda y por encima
de los límites diarios especificados
www.alergomurcia.com Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446.
28
Symbicort SMART reduce la tasa de exacerbaciones
comparado a tratamientos tradicionales
Exacerbaciones/100 pacientes/año
60
≥ 2 x BUD + SABA
Symbicort + SABA
Symbicort + formoterol
Seretide + SABA
***P < 0.001 vs todos los controles
50
**P < 0.01 vs todos los controles
*P < 0.05
Symbicort
SMART
40
30
***
***
20
*
**
***
10
0
**
Rabe et al.1
1Rabe
Scicchitano et al.2
Rabe et al.4
O’Byrne et al.3
2Scicchitano
Bousquet et al.6
Kuna et al.5
3O’Byrne
KF, et al. Chest 2006;
R, et al. Curr Med Res Opin 2004
PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4Rabe KF, et al.
Lancet 2006; 5Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007 6Bousquet J, et al. Respir Med 2007.
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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Exacerbaciones que conduce a hospitalización/ asistencia en urgencias se
reducen con Symbicort SMART vs ICS/LABA
Symbicort + SABA
Symbicort
y
+ formoterol
Seretide + SABA
Symbicort SMART
Número de episodios/ grupo
150
P < 0.01
P < 0.01
P < 0.05
100
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
BUD 792 µg/d
FP 1000 µg/d
BUD 483 µg/d
BUD 640 µg/d
0
FP 500 µg/d
BUD 480 µg
g/d
BUD 320 µg//d
50
BUD 320 µg//d
P < 0.05
SMILE
COMPASS
AHEAD
Rabe et al.
Kuna et al.
Bousquet et al.
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Rabe KF, et al. Lancet 2006
Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007
Bousquet J, et al. Respir Med 2007
29
Summary
Symbicort SMART:
• Reduce las exacerbaciones y mejora el control diario del asma
comparado con dosis elevadas de CSI o dosis similares de
CSI/LABA más SABA1–4
● Reduce las exacerbaciones, incluyendo
hospitalizaciones/asistencias a Urgencias, comparado con dosis
más elevadas de CSI/LABA más SABA, obteniendo una mejoría
comparable del control del asma con menos dosis de fármaco5,6.
● Estrategia de tratamiento con Evidencia A en la guía GINA7.
1Rabe KF, et al. Chest 2006; 2Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004 3O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4Rabe KF, et al.
Lancet 2006; 5Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007 6Bousquet J, et al. Respir Med 2007.
Dr Negro Alvarez
7Global Initiative for Asthma, page 62, 2007. www.ginasthma.com
Septiembre
2008
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BUD/FORM SMART
¿Por qué funciona?
Centrandonos en budesónida
Dr Negro Alvarez
Septiembre 2008
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30
BUD/FORM SMART
¿Por qué funciona?
• Una intervención temprana al primer signo
de empeoramiento
• Incremento de las dosis y su frecuencia
durante los empeoramientos
Dr Negro Alvarez
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BUD/FORM SMART
¿Por qué funciona?
• Una intervención temprana al primer signo
de empeoramiento
• Incremento de las dosis y su frecuencia
durante los empeoramientos
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31
El rápido efecto antiinflamatorio de
Budesónida reduce la respuesta asmática
tardía
FEV1 (L)
Budesonida 800 µg
Placebo
4
* * * * *
3
2
Efecto al inicio de
la respuesta tardía
* p<0.05
1
0
-2
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Septiembre 2008
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
Tiempo (horas)
Paggiaro PL, et al. Am J Crit Care Med 1994;149:1447–51
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BUD/FORM SMART
¿Por qué funciona?
• Una intervención temprana al primer signo
de empeoramiento
• Incremento de las dosis y su frecuencia
durante los empeoramientos
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Adición de dosis de budesónida durante los empeoramientos
Nº de días usando
corticoides orales
durante 6 meses
p<0.001
120
100
80
60
40
20
0
BUD 800 µg 2v/d
+ placebo 4v/d
BUD 100 µg 2v/d BUD 100 µg 2v/d
+ BUD 200 µg 4v/d + placebo 4v/d
Foresi A, et al. Chest 2000;117:440–446
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Incrementar la dosis de budesónida puede
conseguir más en asma inestable
Cambio en el PEF L/min
40
Cambio en el nº de eosinófilos cells/mm3
150
BUD administrada 4
dosis/dia
30
50
20
0
-50
10
BUD administrada
2 dosis/dia
-100
0
-10
BUD administrada
2 dosis/dia
100
-150
150
400
800
1600
-200
BUD administrada 4
dosis/dia
400
800
1600
Dosis dobles de budesónida (μg)
Toogood et al, JACI 1982
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33
BUD/FORM SMART aporta budesónida en los
tejidos cuando se necesita
Dosis fija de
mantenimiento
∼2 log diferencia
Concentración d
de corticoide en los tejid
dos
Miller-Larsson A, Matsson H, Hjerberg E, Dahlbäck M, Tunek A, Brattsand R. Reversible fatty acid
conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in
airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30.
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Septiembre 2008
Pobre
cumplimentación
24 horas
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BUD/FORM SMART aporta budesónida en los
tejidos cuando se necesita
Mecanismos
patogénicos
g
amplificados
Dosis fija de
mantenimiento
∼2 log diferencia
Concentración d
de corticoide en los tejid
dos
provocación
Dr Negro Alvarez
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SMART
Suplemento de
ICS
Pobre
cumplimentación
24 horas
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34
BUD/FORM SMART
¿Por qué funciona?
Centrandonos en formoterol
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Formoterol atenúa la inflamación neutrofilica
de las vías aéreas en asma.
Especialmente importante en exacerbaciones
causadas por infecciones virales
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35
Formoterol atenúa la inflamación neutrofilica
de las vías aéreas en asma
Recuento de neutrófilos
(x103/mm3)
2500
P<0.005
P<0.01
P
0.01
P<0.5
P
0.5
2000
1500
1000
500
0
Form
Form
Plac
Plac
BUD
BUD
Basal 4 semanas Basal 4 semanas Basal 4 semanas
Maneechotesuwan K, y Cols. Chest 2005;128:1936-42.
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Mantenimiento
regular con
formoterol
Mantenimiento
regular con
budesónida
BUD/FORM
SMART
Budesónida a demanda
• Efecto antinflamatorio desde
las primeras horas
• Prevención de exacerbaciones
Formoterol a demanda
•Rápido alivio de síntomas
•Prevención de exacerbaciones
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36
Muchas gracias
Por su tiempo y atención
Dr Negro Alvarez
Noviembre 2007
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37