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Rev Esp Sanid Penit 2005; 7: 96-102
JA Pineda.
Factores de progresión a cirrosis en pacientes coinfectados por VIH y VHC. Identificación y manejo clínico
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Factores de progresión a cirrosis en pacientes
coinfectados por VIH y VHC. Identificación
y manejo clínico
JA Pineda
Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario de Valme.
RESUMEN
La hepatitis C presenta connotaciones peculiares en los pacientes coinfectados por VIH. Efectivamente, en el paciente
coinfectado por el VIH, la infección aguda por virus de la hepatitis C (VHC) evoluciona con más frecuencia a la cronicidad,
la hepatitis crónica se asocia a lesiones histológicas más severas y la evolución a cirrosis y muerte por fallo hepático se produce con mayor frecuencia y más rápidamente.
Palabras clave: Hepatitis C, VIH, Trartamiento, prisiones.
CIRRHOSIS PROGRESSION FACTORS IN CO-INFECTES HIV AND HCV
PATIENTS. DETECTION AND CLINICAL MANAGEMENT
ABSTRACT
Hepatitis C has particular connotations among patients co-infected with HIV. Indeed, for a patient co-infected with HIV,
the acute hepatitis C virus (HCV) evolves more often to a chronic infection. Chronic hepatitis is associated with more severe histological lesions, and there is a more frequent and more rapid evolution to cirrhosis and death by hepatic failure.
Key words: Hepatitis C, HIV, Treatment, prison.
Texto recibido: 1 de agosto de 2005
Texto aceptado: 1 de octubre de 2005
INTRODUCCIÓN
Diversos factores condicionan la velocidad de
progresión de la enfermedad hepática en pacientes
coinfectados. Los relacionados con el VHC (genotipo, carga viral, duración de la infección), parecen ser
los menos importantes. Mucho más impacto tienen
los dependientes del huésped, especialmente la edad
de infección por VHC y la inmunodepresión. Así los
pacientes que se infectan más tardíamente y los más
inmunocomprometidos evolucionan más rápidamente a cirrosis. Igualmente, son importantes los relacionados con el entorno. Entre ellos, el alcohol puede
acelerar la progresión de la hepatopatía y el tratamiento antirretrovírico (TAR) y, especialmente, el
tratamiento de la infección por el VHC, retrasarla.
Algunos datos sugieren que los inhibidores de la proteasa enlentencen la evolución de la hepatopatía más
que otros TAR.
Para ralentizar la progresión de la enfermedad hepática por VHC en el paciente coinfectado por VIH,
se le debe recomendar abandonar el consumo de alcohol. Todos los pacientes en quienes esté indicado
deben recibir TAR, incluido los que presentan una
enfermedad hepática en estadio terminal. Se ha propuesto que los pacientes coinfectados reciban TAR
más precozmente que los no portadores del VHC y
es bastante razonable usar inhibidores de la proteasa
siempre que sea posible, pero no existen ensayos clínicos que soporten ninguno de estos dos planteamientos. El tratamiento antivírico de la hepatitis C
debe ser administrado tan precozmente como sea po-
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sible en todos los pacientes candidatos, dado que puede aportar beneficios muy importantes a estos pacientes.
HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C
EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIH
La hepatitis crónica C presenta un curso acelerado y una mayor tasa de evolución a formas graves en
el paciente coinfectado por VIH que en el monoinfectado por VHC. Esta peor evolución se pone de
manifiesto desde la fase de hepatitis aguda1. En efecto, una proporción más alta de casos de hepatitis aguda C evoluciona hacia la cronicidad en los pacientes
coinfectados. De hecho, cuando los enfermos que
presentan serología positiva para VHC son testados
para ARN plasmático del VHC, la proporción de
ellos que resultan negativos, es decir, los que han resuelto la infección, es mayor entre los no infectados
por VIH. Así, entre 203 pacientes seropositivos para
VHC y coinfectados por VIH, que han sido consecutivamente testados para ARN de VHC por PCR en
nuestra Unidad, un 10% de ellos resultó negativo.
Por el contrario, esta proporción, alcanzó el 21% entre los 135 monoinfectados analizados durante el mismo periodo.
La enfermedad hepática crónica por VHC puede
cursar con ALT normal o elevada, la cual suele asociarse a lesión hepática más severa. En los pacientes
coinfectados por VIH y VHC la proporción que presenta transaminasas normales es más baja1. Así, de un
total de 291 pacientes infectados por VHC, 183 coinfectados por VIH y 108 sin coinfección, vistos consecutivamente en nuestra Unidad, el 10% de los
primeros y el 21% de los segundos presentaba transaminasas normales. En consonancia con lo anterior,
la evolución a cirrosis hepática es más rápida y frecuente entre los enfermos portadores del VIH1 (figura I), como también es mayor la mortalidad y más
corta la supervivencia de los pacientes coinfectados
con cirrosis2.
FACTORES RELACIONADOS CON LA
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD POR
VHC EN PACIENTES COINFECTADOS
POR VIH
Con fines expositivos, los factores que condicionan la progresión de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados por VIH se pueden clasificar en tres
grupos. En primer lugar están los relacionados con el
VHC, en segundo lugar los dependientes del huésped
y, finalmente, los que podemos llamar ambientales o
relacionados con el entorno. La delimitación real de
estos factores no es tan simple, pues muchos de ellos
están directamente interrelacionados.
Factores relacionados con el VHC
Los factores relacionados con el VHC son los
que menos peso tienen en la progresión de la hepa-
Figura I. Grado de fibrosis hepática (clasificación de Knodell modificada por Scheuer) en pacientes coinfectados por VIH y pacientes
monoinfectados por VHC, consecutivamente atendidos en la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario de Valme.
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titis crónica C en pacientes coinfectados. Entre ellos
se incluyen la carga vírica plasmática, el genotipo y
la duración de la infección. Los niveles elevados de
carga vírica plasmática, que son, probablemente, una
consecuencia de la inmunodeficiencia vinculada al
VIH y del deterioro de la respuesta inmune al VHC
que conlleva, se han asociado en algún estudio a la
progresión de la fibrosis hepática3, pero no en la mayoría.
En monoinfectados, el genotipo 1 se ha asociado
en algunos trabajos a una mayor carga vírica de VHC,
el 3 una progresión más rápida y el 4 a mayor tasa de
cronificación4. No obstante, no ha habido ningún estudio en coinfectados en el que se haya observado relación entre el genotipo y la progresión de la enfermedad.
Se ha encontrado una relación directa entre mayor tiempo de evolución de la infección por VHC y
el grado de lesión histológica en algunos estudios5, 6,
pero no de modo uniforme7-10. La razón por la que
esta asociación, perfectamente verosímil, por otra
parte, no se ha visto de forma constante, podría ser
que el tiempo de infección está relacionado en gran
medida con una variable de gran influencia en la progresión de la hepatopatía por VHC, como es la edad
de infección.
Factores relacionados con el huésped
Incluyen, esencialmente, la edad de infección y la
inmunodepresión. Sólo en un estudio se vio una débil asociación entre sexo masculino y grados más
avanzados de fibrosis5, pero este hallazgo no ha sido
confirmado en otros trabajos.
Edad de infección
La mayoría de las veces que se han investigado los
factores que predicen la fibrosis hepática en enfermos
coinfectados por VIH y VHC, se ha observado que
los pacientes que adquirieron la infección por el VHC
con una edad menos avanzada presentan lesiones de
grado más leve3, 7, 9, 10. En un estudio realizado en
nuestra Unidad en 152 pacientes coinfectados por
VIH y VHC, que fueron sometidos a una biopsia hepática, se observó que un 48% de los pacientes que
habían adquirido la infección por el VHC antes de los
20 años presentaban fibrosis hepática avanzada (F3F4), mientras que esta cifra era del 25 % (p=0.02) en
individuos que contrajeron la hepatitis C antes de los
20 años9.
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Grado de inmunodepresión
De forma constante, en todos los análisis efectuados, se ha encontrado una asociación entre el grado
de inmunodepresión de los pacientes, medido por la
cifra de células CD4+ nadir o en el momento de la
biopsia, y el grado de fibrosis hepática, de tal modo
que los pacientes más inmunocomprometidos presentan lesiones hepáticas más graves3-10.
En el trabajo realizado en nuestra Unidad anteriormente citado valoramos la tasa de progresión de la
fibrosis hepática en relación con el recuento de células CD4 en el momento de la biopsia. La tasa o índice de progresión de la fibrosis es un cociente que resulta de dividir el valor numérico del estadio de
fibrosis de Scheuer por la duración estimada de la infección en años. Usamos un valor de corte de 0.2 unidades de fibrosis año, que es el que presentan los pacientes en los que la fibrosis avanza un estadio cada
cinco años. En este estudio vimos que el 52% de los
pacientes con cifras de células CD4+ iguales o inferiores a 250 células/mm3 presentaban una tasa de progresión de la fibrosis superior a 0.2, mientras que este
porcentaje era del 30 % (p=0.03)9.
Se ha comprobado que a medida que cae el número de células CD4+, el grado de respuesta CD8 específica frente a VHC es inferior11. Por otra parte, se
sabe que los pacientes que presentan respuestas de interferón gamma más débil a las proteínas del VHC
son los que mayor grado de fibrosis desarrollan12. Por
otra parte, y en paralelo con el grado de inmunodepresión, el sistema inmune se hiperactiva, desarrollándose, entre otras cosas, una sobrerregulación del
sistema TNF-α, que puede conducir a apoptosis hepatocitaria. En un estudio recientemente desarrollado en nuestra Unidad hemos observado que existe relación entre el porcentaje de hepatocitos que
expresaban Fas, un marcador de disposición de entrar
en apoptosis relacionado con el sistema TNF-α, y el
grado de fibrosis hepática12.
La influencia que ejerce la inmunosupresión sobre la progresión de la enfermedad hepática no sólo
es ostensible hasta el desarrollo de cirrosis, sino también en las fases más avanzadas de la enfermedad.
Efectivamente, en un estudio multicéntrico realizado por cuatro grupos de la Sociedad Andaluza de
Enfermedades Infecciosas (SAEI) se ha observado
que los pacientes coinfectados con cirrosis hepática
con menos de 100 células CD4+ en el momento de
su primera descompensación presentan una mortalidad por hepatopatía superior a la de aquellos en los
que la cifra de linfocitos CD4+ era superior a dicho
valor13.
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Factores relacionados con el entorno
Podemos considerar dentro de este grupo la ingesta de alcohol, el tratamiento antirretrovírico
(TAR), el consumo de cannábicos y el tratamiento antivírico frente al VHC. El consumo de cannábicos se
ha asociado a una mayor velocidad de progresión de
la fibrosis hepática en pacientes monoinfectados por
el VHC15. De confirmarse esta circunstancia en la población coinfectada, podría tener gran importancia,
dada la frecuencia con que se produce el consumo de
estas sustancias en dicho colectivo. No obstante, no
se ha realizado hasta el momento ningún estudio en
el que se haya analizado la influencia del consumo de
cannábicos en individuos con coinfección por VIH y
VHC, por lo que no entraremos más en profundidad
en este punto.
Ingesta alcohólica
Aunque en pacientes monoinfectados por VHC
la ingesta alcohólica se ha asociado de forma prácti-
camente constante a progresión de la fibrosis hepática, en enfermos coinfectados los resultados han sido
dispares5, 6, 8-10. Estas discordancias muy probablemente se deben en parte a que la ingesta real de alcohol de los pacientes es muy difícil de recoger, y posiblemente los errores son numerosos. El alcohol es un
promotor bien conocido de la fibrogénesis hepática y
es razonable pensar que también es un factor importante en la progresión de la enfermedad en pacientes
coinfectados.
TAR
El TAR ha demostrado comportarse como un
factor que protege frente a la progresión acelerada de
la fibrosis hepática que presentan los pacientes coinfectados por VIH y VHC en diversos estudios6, 7, 9, 10,
lo cual es completamente congruente con el papel inverso que juega la inmunodepresión. Existen datos
que sugieren que los inhibidores de la proteasa retrasan más que los no análogos de nucleósido la progresión de la fibrosis hepática6, 7, 9. En un estudio multi-
Figura II. Tasa de progresión de la fibrosis (mediana, rango intercuartílico y extremos) en pacientes que antes de la biopsia habían recibido
sólo HAART basado en inhibidores de la proteasa (IP), e incluyendo nevirapina (NVP) o efavirenz (EFV) como tercer fármaco, frente a
los que no recibieron tratamiento antirretrovírico potente (no TARGA). Los números bajo las cajas denotan el tamaño de cada población.
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céntrico andaluz, que ha incluido 683 pacientes coinfectados a los que se les realizó una biopsia hepática,
se ha observado que la tasa de progresión de la fibrosis en los que habían sido tratados durante todo su seguimiento anterior con inhibidores de la proteasa era
significativamente inferior a la de los que no había recibido TAR potente. En cambio, en los que se les habían administrado tratamientos anteriores a la biopsia
basados en nevirapina o efavirenz, la tasa de progresión de la fibrosis no fue significativamente distinta
de la que se observó en los pacientes que no habían
recibido TAR (datos pendientes de publicación).
El efecto protector del TAR sobre la progresión
de la fibrosis hepática tiene traducción clínica. Efectivamente, así en la denominada cohorte de Bonn se observó que los pacientes que habían recibido TAR potente presentaban una mortalidad por hepatopatía
significativamente inferior a la de los enfermos que habían sido tratados con TAR subóptimos o los que no
habían sido tratados con ningún fármaco16. Este efecto clínico beneficioso del TAR sobre la evolución de la
hepatopatía se ve incluso en las fases más avanzadas de
la enfermedad hepática. En el estudio multicentríco
andaluz de cirrosis en coinfectados, al que antes aludíamos, se ha observado que los pacientes coinfectados por VIH y VHC con cirrosis descompensada que
recibían TAR presentaban una mortalidad por hepatopatía menor que los que no lo habían recibido14.
Tratamiento antivírico frente al VHC
Diversos ensayos clínicos han demostrado que el
tratamiento con interferón pegilado y ribavirina consigue una respuesta virológica sostenida en un porcentaje que oscila entre el 14 y el 73% de los pacientes coinfectados por VIH y VHC, dependiendo del
genotipo vírico y del estudio considerado17-20. La consecución de una repuesta sostenida conlleva una mejoría histológica18, 20 y una reducción de la incidencia
de complicaciones de la enfermedad hepática21, 22 en
pacientes monoinfectados por VHC. Aunque no existen datos tan firmes en coinfectados, por extrapolación puede asumirse que el tratamiento antivírico de
la hepatitis C es uno de los principales factores condicionantes de la progresión de la enfermedad hepática
también en esta población.
Manejo clínico
Para intentar retrasar la progresión de la fibrosis
hepática tanto como sea posible podemos actuar sobre los factores que la condicionan. Concretamente,
de los factores anteriormente expuestos son modifi-
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cables el estado de inmunodepresión, el consumo de
alcohol, el TAR y el tratamiento antivírico de la hepatitis C. Asimismo, es un factor modificable la duración de la infección, en tanto en cuanto si actuamos
precozmente, aquella quedará reducida.
TAR e inmunodepresión
Por las razones antes citadas, el TAR es una herramienta básica para intentar enlentecer la progresión de la enfermedad hepática por VHC. Esta medida debe ser aplicada a todos los pacientes, incluso a
los que presentan una enfermedad hepática más avanzada, pues incluso ellos obtienen beneficios en términos de supervivencia14, 16. Aunque no se han realizado
ensayos clínicos que comparen distintas pautas de
TAR en coinfectados, éste probablemente debería basarse siempre que sea posible en inhibidores de la proteasa, pues la tasa de hepatotoxicidad es inferior y parecen beneficiar más a la evolución de la enfermedad
hepática23. Algunos autores sostienen que el TAR en
los pacientes coinfectados debería iniciarse antes que
en los no infectados por VHC24. Esta propuesta se
basa en que el tratamiento más precoz evitaría que los
pacientes alcanzasen un mayor grado de inmunodepresión, con lo cual estaríamos previniendo la progresión de la hepatopatía. Asimismo, el TAR precoz
acortaría la duración de la infección por VHC en el
momento de inicio de aquél, con lo cual estaríamos
combatiendo otro de los factores asociados a progresión de la enfermedad hepática. No obstante, para poder evaluar la efectividad de esta medida se requieren
ensayos clínicos randomizados en los que se enfrenten estrategias de tratamiento precoz a pautas más tardías. Finalmente, en cuanto a la pareja de fármacos
que acompañen a los IP, se deben elegir dos que estén
entre los menos hepatotóxicos del arsenal terapéutico
disponible.
Manejo de otros factores del entorno
Por un lado, al paciente se le aconsejará el abandono del alcohol, inclusive con terapias de deshabituación, si al paciente le fuera difícil suspender el hábito enólico. Si se confirma el papel profibrogénico
de los cannábicos en esta población, actuaremos de la
misma forma.
El tratamiento antivírico de la hepatitis crónica C
puede desempeñar un papel esencial en el tratamiento de la progresión de la enfermedad hepática por
VHC en coinfectados por VIH, por las razones a las
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que antes aludíamos. Por ello, dicha terapia debe ser
administrada a todos los enfermos candidatos. En este
sentido, antes de rechazar un paciente por una contraindicación, hay que estar seguro de que tal contraindicación está bien fundamentada. Este el caso de
un recuento de CD4 muy bajo, que se considera contraindicación absoluta para el inicio del tratamiento
con interferón y ribavirina, pero que existen datos
que permiten poner en duda que tal contraindicación
esté bien sustentada17. La terapia frente al VHC debe
instaurarse tan pronto como sea posible, con objeto
de que el recuento de CD4 no haya experimentado
una caída importante, pues ello beneficia a la progresión de la fibrosis hepática y puede permitir instaurar
el tratamiento con interferón y ribavirina sin necesidad de TAR concomitante. Ello conllevará una menor tasa de interacciones, menos efectos adversos,
mejor tolerancia y, con toda probabilidad, mejores resultados. En cualquier caso, si el paciente debió iniciar TAR anteriormente, en cuanto estabilice la carga
viral de VIH durante unos meses y presente un cierto grado de inmunoreconstitución, deberá plantearse
también el tratamiento de la hepatitis crónica C.
CONCLUSIONES
La hepatitis C en pacientes coinfectados por
VIH evoluciona peor que en individuos sin coinfección, con mayor tasa de cronicidad y una evolución
más rápida a cirrosis y a muerte por fallo hepático.
Entre los factores que se asocian a una progresión
más rápida a cirrosis está una edad avanzada de infección por VHC, la ingesta alcohólica y un mayor
grado de inmunodepresión. Por el contrario, el
TAR, especialmente el basado en IP, enlentece la
progresión de la hepatopatía crónica por VHC en
pacientes coinfectados. Asimismo, la erradicación
del VHC mediante el tratamiento de la hepatitis crónica C con interferón pegilado y ribavirina es una
medida efectiva para frenar la evolución de este proceso a cirrosis.
AGRADECIMIENTOS
La obtención de los resultados originales presentados aquí ha sido posible gracias al trabajo de las siguientes personas: 1) Hospital Universitario de Valme: J. Macías, J.A. Mira-Escarti, J.A. García-García,
N. Merchante, S. Vergara, J. Gómez-Mateos y F. Lozano. 2) Hospital Universitario Puerta del Mar: J. A.
Girón, A. Arizcorreta y C. Martínez-Sierra. 3) Hos-
pital Universitario Virgen del Rocío: L. López Cortés, M.E. Jiménez-Mejías y B. Valera; 4) Hospital
Universitario San Cecilio: J. Hernández-Quero. 5)
Hospital de la Princesa: I. de los Santos. 6) Hospital
Juan Ramón Jiménez: M.D. Merino y J.M. Lomas. 6)
Hospital Universitario Virgen Victoria: M. González-Serrano y J. Ruiz-Morales. 7) Hospital Universitario Reina Sofía: J. de la Torre-Cisneros y P. Cano.
8) Hospital de Jerez: J.A. Terrón. 9) Hospital Punta
Europa: F.J Caballero. 10) Hospital Universitario
Virgen Macarena: M.J. Ríos.
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CORRESPONDENCIA:
Dr. Juan Antonio Pineda Vergara
Unidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de Valme
Carretera de Cádiz s/n. 41014 Sevilla
Tfno: 955015887 – E-mail: [email protected].
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