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Histiocitosis
EDUCACIÓN CONTINUA
Prof. Dr. P. A. Viglioglia
Act Terap Dermatol 2004; 27: 170
HISTIOCITOSIS
Prof. Dr. Pablo A. Viglioglia
PROFESOR EMÉRITO DE DERMATOLOGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UBA
Introducción
La denominación histiocitosis, imprecisa, resulta adecuada para agrupar
afecciones caracterizadas por la proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico y del sistema dendrítico.
Los dos grupos derivan de una célula
precursora común, el monocito, que a su
vez proviene de la célula primitiva de la
médula ósea, pero la correlación entre
ellas aún permanece poco clara.
La clasificación aceptada, por ahora,
es la de la Histiocyte Society (1987) que
considera tres clases:
Clase I: Histiocitosis de células de Langerhans (HCL).
Clase II: Histiocitosis del sistema mononuclear fagocítico sin incluir células de
Langerhans.
Clase III: Histiocitosis malignas (verdaderos linfomas).
Características fundamentales
citológicas
En 1868 Langerhans describió células
dendríticas (CL) en las hileras altas de la
epidermis, mediante coloraciones con
sales de oro. Estudios posteriores revelaron que carecían de pigmento, eran
Dopa negativa y Adenotriptasa (ATPasa)
positivas. El microscopio electrónico
demostró que contenían pequeñas organelas intracitoplasmáticas en forma de
bastoncillos o raquetas (gránulos de
Birbeck). Su núcleo es lobulado y carecen de melanosomas y desmosomas.
Estos gránulos de Birbeck han permitido identificarlas en el cuerpo mucoso de
Malpighi, complejo pilosebáceo (vaina
epitelial externa folicular y conducto
excretor de la glándula), mucosa oral y
vaginal, dermis normal, ganglios linfáticos, timo y en la lámina propia de la tráquea. También se han encontrado en
diversos estados patológicos no relacionables: pitiriasis rosada, síndrome de
Ehlers-Danlos, tumores benignos y
malignos de los anexos cutáneos, retículosarcoma, histiocitosis "X", etc. Se las
observa en etapas precoces de la vida
intrauterina (semana 14), antes que
aparezcan los melanocitos.
Las CL pueden dividirse, por lo tanto
no son involutivas: si se eliminan de la
piel adulta pueden repoblarla. No se ha
confirmado que sean elementos neurales
(células de Schwann).
El histiocito forma parte del gran sistema mononuclear fagocítico distribuido
por todo el cuerpo. Normalmente fagocita sustancias particuladas incluyendo
melanina (melanóforos), lípidos (células
espumosas), hemosiderina, pigmentos
de tatuaje, virus, bacterias, hongos y
protozoarios. Cuando se enfrentan con
objetos mayores (cristales de ácido
úrico, vaselina) los histiocitos, individuales habitualmente, se fusionan para formar células gigantes multinucleadas de
cuerpo extraño. En los xantomas aparecen células histiocitarias multinucleadas
llenas con gotículas de lípidos, células
gigantes de Touton. En los granulomas
los histiocitos se transforman en células
epitelioides que al dividirse amitóticamente originan otras formas de células
gigantes (Langhans). Estas son fagocitos
distintivos de los granulomas (sífilis,
tuberculosis, lepra, sarcoidosis y micosis
profundas).
Las características del grupo de las
histiocitosis malignas (linfomas verdaderos) no serán consideradas en esta revisión.
Histiocitosis de células
de Langerhans
Fundamentados
en su experiencia,
232 casos seguidos, 198 de ellos durante un lapso de 10,5 años, Lieberman y
cols. prefieren el término "Granulomatosis de células de Langerhans" (GCL)
sosteniendo que la afección evoluciona
bien, en general, a menos que sea sobretratada, y no provoca muertes por sí
misma.
variado oscilando desde el granuloma
eosinofílico hasta la proyección multisistémica. Los lugares de localización más
frecuentes son la cabeza y el cuello, ocurriendo en el 60% aproximadamente, de
los pacientes con HCL. Las manifestaciones de cabeza y cuello son variadas e
incluyen lesiones en cráneo y hueso temporal, linfadenopatías cervicales y rash
cutáneo.
La enfermedad puede aparecer con
formas uni o multifocales, y en esta circunstancia se basa su tratamiento.
Virtualmente todos los pacientes se
recuperan por completo, excepto ocasionales problemas residuales, ortopédicos o de diabetes insípida. Varias
pacientes soportan embarazos sin dificultad. Los granulomas ocurren primitivamente en hueso, no obstante la afectación de piel y ganglios linfáticos no es
infrecuente. Las localizaciones en tiroides, timo y otros órganos (médula ósea,
SNC) es rara. El signo fundamental de
esta condición es el acúmulo de células
de Langerhans (CL). Los autores revisaron la patología de la CL por histología,
microscopía electrónica e inmunomarcación. Las CL fueron identificadas originalmente en los tumores epiteliales, pero
estas células son parte del sistema diseminado de células dendríticas. Estas
provienen de las progenitoras CD34+,
son células presentadoras de antígeno,
especializadas y eficientes, para la
inmunidad mediada por células T. En la
GCL, no obstante, las células principalmente asociadas no son las células T,
sino los eosinófilos maduros, de ahí la
propuesta designación de granuloma
eosinófilo.
El término histiocitosis X fue creado
por Lichtestein para designar el espectro
de tres enfermedades: granuloma eosinófilo (GE), enfermedad de HandSchüller-Christian (HSC) y enfermedad
de Letterer-Siwe (LS). No tiene base
patológica y por lo tanto no es significativo. La designación de HSC se ha tornado sinónimo de granuloma eosinófilo
multifocal. El término LS ha servido para
designar casos de condiciones benignas
o malignas de origen desconocido. Por
eso los citados autores prefieren la
denominación de GCL para evitar el término histiocitosis X porque existe evidencia de que la CL no es miembro del
sistema mononuclear fagocítico, por lo
tanto no es un macrófago tisular, pero el
Histiocitosis. Forma aguda diseminada.
(Enfermedad de Letterer-Siwe)
término "histiocito" se ha vuelto conveniente en la mayoría de los casos publicados para reportar enfermedades
incompletamente comprendidas.
El diagnóstico suele ser difícil porque
esas lesiones pueden mimetizar otras
condiciones observadas por los ORL,
incluyendo otitis externa, mastoiditis
aguda y gingivitis. Analizan su experiencia de 9 años que comprende pacientes de 6 días a 14 años; 57%, de
ellos tenían lesiones óseas localizadas,
en el 43% restante se detectaron manifestaciones multisistémicas. Las localizaciones más frecuentes se ubicaron
en cabeza y cuello, afectando el 67%
de los pacientes.
La HCL congénita "autorresolutiva"
de Hashimoto-Pritzker es una enfermedad rara que ocurre principalmente en
Misery y cols. consideran que la HCL
se halla relacionada con la proliferación
de células de Langerhans con muchas
características anormales. Las lesiones
son diseminadas lo que sugiere que las
células de la HCL o sus precursores se
hallan presentes en la sangre de los pacientes. En cinco adultos, aislaron y cultivaron progenitores sanguíneos CD4+
de células dendríticas. La cantidad de
precursores CD4+ fue significativamente
mayor que en los controles. Por lo tanto
consideran que las células CD4+ podrían ser los precursores de las células de
la HCL.
Según Cochrane y cols., otorrinolaringólogo, la HCL es una rara enfermedad
pediátrica de origen desconocido que
afecta niños en proporción de 1 a 5 por
millón y por año, caracterizada por la
proliferación idiopática de CL. El espectro clínico de la enfermedad es muy
Histiocitosis. Forma aguda diseminada.
(Enfermedad de Letterer-Siwe)
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el período neonatal. Chevral y cols.
reportaron el caso de un neonato con
una infección diseminada desde el nacimiento, consistente en nódulos, papulonódulos y ulceraciones abarcando todo
el cuerpo, con predilección por el área
cefálica y cuero cabelludo, sin anomalías sistémicas. Las técnicas de histopatología e inmunohistoquímica y la evolución, períodos de 18-24 meses, sin tratamiento particular, definieron el diagnóstico de HCL congénita autoinvolutiva
de Hashimoto-Pritzker. La posición de
esta enfermedad entre la HCL se sitúa en
el polo benigno. Es importante eliminar
una forma maligna de HCL como la
enfermedad de Letterer-Siwe por la
investigación de afectación visceral. En
estos casos es necesario proseguir un
control a largo plazo, para evitar errores o formas de recaída.
Schultze y cols. comunicaron 3 casos
de HCL de la cavidad oral, opinando
que en estos pacientes la quimioterapia
va ganando terreno sobre la radioterapia, que tiene un papel secundario. Las
manifestaciones orales de la HCL deben
ser consideradas con referencia a la
periodontopatía resistente a la terapia o
con radiología conspicua y osteolisis
inexplicable. Los exámenes inmunohistológicos y la microscopía electrónica
confirman el diagnóstico.
bros. Las micropápulas se hallan recubiertas por una costra pardusca, a
menudo purpúrica. A nivel del cuero
cabelludo, la confluencia de las lesiones
llega a constituir un verdadero casco
seborreico. En los pliegues, retroauriculares, axilares, inguinales, la erupción
adopta el aspecto de un intertrigo rebelde. Los elementos purpúricos, son casi
siempre petequiales, a veces equimóticos. En otras ocasiones se comprueban
lesiones nodulares, erupciones de tipo
eritrodérmico o poiquilodérmico. El prurito, aunque raro, puede ser violento.
Las localizaciones mucosas, infrecuentes, adoptan en la boca aspecto de
lesiones hemorrágicas, ulcerosas o necróticas, denudan las raíces dentarias.
Se conocen, aunque raras, alteraciones
vulvares y ungulares.
tencia de áreas descalcificadas, geodas
ovaladas o policíclicas con afectación de
la cortical pero respetando el periostio.
La afectación ósea se exterioriza por
algias, deformaciones, tumores subcutáneos, a veces por fracturas.
Los exámenes histológicos revelan la
proliferación, en piel y vísceras, de células de la serie reticulohistiocitaria, con
actividad mitótica variable. A nivel cutáneo, el infiltrado se distribuye por la
dermis superficial y migra hacia la capa
córnea pudiendo provocar destrucción
epidérmica; en profundidad puede alcanzar el subcutáneo. Las células del
infiltrado son grandes elementos reticulohistiocitarios, de núcleo reniforme y
citoplasma eosinófilo, con granulaciones PAS positivas, dispuestas flojamente
con edema intercelular. Pueden observarse algunos eosinófilos y células espumosas. En las células histiocitarias la
microscopía electrónica descubre formaciones en bastón o raqueta del tipo de
las granulaciones de las células de
Langerhans (gránulos de Birbeck).
La otitis crónica se conecta con una
necrosis mastoidea; la protrusión ocular
traduce la alteración de los huesos craneales. La radiografía descubre la exis-
Enfermedad de Letterer-Siwe
La afección se presenta con la mayor
frecuencia en el lactante entre los 3 y 6
meses de vida, sin predominio por sexo. Se
conocen muy pocos casos de formas congénitas. Precedida en pocas oportunidades
por procesos infecciosos, la enfermedad
comienza bruscamente con fiebre y alteración rápida del estado general.
Las manifestaciones cutáneas polimorfas, son características. Consisten
en una erupción pápulocostrosa que
afecta el tronco, la cara, el cuello y el
cuero cabelludo, respetando los miem-
Entre las manifestaciones viscerales
se destacan la hepatoesplenomegalia,
acompañada a veces de ictericia, y las
poliadenopatías. Las localizaciones pulmonares adoptan el aspecto miliar,
nodular o quístico, inductoras ocasionalmente de neumotórax.
La fiebre, constante, suele ser irregular y oscilante.
El hemograma se modifica poco, aunque pueden comprobarse discreta anemia, leucopenia y trombocitopenia (púrpura).
El estudio del mielograma descubre la
presencia de histiocitos atípicos, grandes
células reticulares, elementos multinucleados que pueden adoptar aspecto sincicial.
La evolución espontánea de esta
forma aguda puede ser mortal en algunos meses. La presencia de púrpura
extensa, anemia y leucopenia progresiva, localizaciones pulmonares, constituyen signos de mal pronóstico. No obstante la evolución de la enfermedad no
es obligatoriamente fatal.
Enfermedad de Letterer-Siwe. Erupción
purpúrica en región dorsal.
La administración de corticoides, vinblastina y antibióticos aportan remisiones
prolongadas. En algunos casos el cuadro
se asemeja a la reticulosis benigna diseminada descrita por Illig y Fanconi.
Aparte de la forma aguda de la enfermedad de Letterer-Siwe, que acabamos
de describir, se reconocen formas subagudas y crónicas entre las cuales la
más característica es la reticulosis cutáneopulmonar de Julien Marie, que afecta a la niñez, consistente en una erupción pápulocostrosa tóracoabdominal y
una neumopatía con disnea (enfisema,
neumotórax) y rales a la auscultación. El
examen radiológico descubre imágenes
nodulares o quísticas.
La evolución mortal, entre algunos meses y un año, ha sido modificada por los
corticoides, vinblastina y antibióticos.
La enfermedad de Letterer-Siwe del
adulto es excepcional. Adopta en ocasiones las características de la forma
aguda y en otras la de la variedad cutáneo - pulmonar. La evolución es generalmente mortal.
El tratamiento consiste en transfusiones repetidas, antibióticos, para la
infección secundaria. Corticoides a
grandes dosis alternando con agentes
alquilantes (0,1 - 0,3 mg/kg/día de clorambucilo) vía oral, durante varios meses o con vinblastina a dosis de 0,1 0,2 mg/kg/semanales intravenosos.
Enfermedad de Letterer-Siwe. Infiltrado histiocitario
Enfermedad de
Hand-Schüller-Christian
Un 30% presentan manifestaciones
cutáneas: 1) placas eritematosas, petequias, pápulas costrosas y máculas pardooscuras o blanquecinas, con escamas
amarillentas en cuero cabelludo, cara,
tronco y nalgas, recordando la enfermedad de LS, con infección secundaria;
dejan múltiples cicatrices blanquecinas;
en ocasiones se observa pigmentación
bronceada; 2) elementos purpúricos,
que si son profusos causan anemia; 3)
xantomas primitivos o por transforma-
Enfermedad de Hand-Schüller-Christian. Intertrigo axilar.
ción de las pápulas. Hay xantelasmas y
xantomas tuberosos. Si se diseminan,
suele haber afectación visceral y son signos de mal pronóstico.
En la cavidad bucal se comprueban
estomatitis, nódulos, xantomas y osteolisis alveolar con caída de los dientes.
También se interesan conjuntivas, faringe, laringe y amígdalas. En región anogenital infiltraciones que llegan a ulcerarse.
Son frecuentes las alteraciones óseas,
en especial las craneanas: osteolisis irregular, indolora, en bóveda craneana (en
Enfermedad de Hand-Schüller Christian. Geoda craneana.
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nofílico. Descartando todo agente infeccioso se estableció el diagnóstico de
granuloma eosinofílico tumoroide de la
piel. Siete semanas después de la prostatectomía, ambos tumores se resolvieron espontáneamente.
El granuloma eosinófilo periorificial
comprende las localizaciones vulvares y
perianales.
Enfermedad de Hand-Schüller-Christian Infiltrado histiocitario-eosinofílico.
la radiografía: cráneo geográfico).
También hay lesiones óseas en temporal
(con otitis media crónica) y pelvis,
húmero, fémur y costillas que duelen y
provocan fracturas espontáneas. La
exoftalmia se debe al acúmulo retroorbitario de tejido granulomatoso y la diabetes insípida se explica por lesión hipofisaria o hipotalámica.
El tratamiento consiste en atender la
anemia, las infecciones secundarias. La
diabetes insípida y las lesiones óseas
responden a la radioterapia. Los corticoides a altas dosis (2-4 mg/kg/día) de
prednisona durante 6-8 semanas y los
antagonistas del ácido fólico logran
algunos éxitos.
El 30% de los pacientes sufren alteraciones pleuropulmonares con disnea, tos
e infiltración difusa perihiliar. A veces se
comprueba adenopatías, hepatoesplenomegalia, ictericia y cirrosis. También
pueden existir síntomas psíquicos, epilepsia, defectos del desarrollo, distrofia
adiposogenital y acromegalia.
Granuloma eosinófilo (GE)
cutáneo
Histológicamente, los elementos cutáneos muestran reacción proliferativa
como la enfermedad LS; pero las grandes pápulas costrosas y máculas escamosas presentan, a veces, granulomatosis con histiocitos; en la dermis profunda
se observan eosinófilos, neutrófilos, linfocitos, plasmocitos y hematíes extravasados. Las células espumosas son excepcionales. En los xantomas aparecen
numerosas células espumosas, histiocitos y células gigantes de cuerpo extraño.
Considerando el pronóstico, un 50%
son fatales a largo plazo.
En 1952 Kuske reportó un
paciente con un tumor peculiar
del dorso de la mano derecha;
el examen histológico reveló un
denso infiltrado dérmico con
numerosos eosinófilos para el
que acuñó el término de "granuloma eosinófilo tumoroide
cutáneo". En 1995, un hombre
blanco de 55 años con cáncer
de próstata, se presentó a la
consulta de Gerbic y cols. con 2
tumores sólidos, rojoparduscos,
en antebrazo izquierdo y costado derecho de abdomen, de 4
meses de evolución. El examen
histológico reveló un denso
infiltrado inflamatorio dérmico,
superficial y profundo, con infiltrado predominantemente eosi-
El granuloma eosinófilo vulvar es una
rara manifestación de la HCL. Asienta
sobre los labios mayores, menores y el
clítoris pudiendo extenderse hacia el
perineo. Se exterioriza por ulceraciones
únicas o múltiples, de borde neto, fondo
átono o vegetante. En ocasiones se trata
de placas proliferativas, erosionadas,
costrosas, con secreción fétida. Las lesiones precoces pueden adoptar aspecto
herpetiforme. En raras ocasiones el proceso invade vagina y alcanza el cuello
uterino. En un tercio de los casos existen
concomitantemente localizaciones perianales. No se descubren adenopatías
regionales.
Granuloma eosinófilo. Lesión vegetante
En el adulto, las lesiones genitales se
acompañan con frecuencia de gingivitis
con el aspecto de una paradentosis que
puede ocasionar caída de los dientes e
hipertrofia de las encías. Suelen detectarse ulceraciones o papilomatosis a
nivel de lengua, paladar, mucosa yugal.
En los niños no es infrecuente la concomitancia de otitis.
En el adulto el granuloma eosinófilo
vulvar suele ser precedido por manifestaciones sistémicas: diabetes insípida,
brote cutáneo de tipo reticulósico, geodas esqueléticas, afectación pulmonar
(50%). En los niños, este tipo de manifestaciones sistémicas son contemporáneas
con el granuloma eosinófilo vulvar. La
evolución es lenta y crónica sucediéndose las etapas de remisión y reagudización, periódicamente, bajo el efecto de
los distintos tratamientos. En raras ocasiones el proceso adopta un curso fatal
del tipo de la enfermedad de Letterer Siwe infantil. Por lo general, la analítica
no demuestra alteraciones llamativas.
La imagen histológica característica
consiste en un infiltrado compuesto en su
mayor parte por histiocitos anormales
que ocupan toda la altura de la dermis.
Estos histiocitos son de gran tamaño con
citoplasma claro, vacuolado, y núcleo
en forma de habichuela. En número variable se asocian eosinófilos, plasmoci-
tos, linfocitos y polinucleares neutrófilos.
En ocasiones se detectan células xantomatosas. La epidermis puede ulcerarse o
hipertrofiarse. La microscopía electrónica descubre numerosas células de Langerhans en el infiltrado.
El tratamiento es decepcionante; las
mejorías son sólo transitorias. Según el
caso la terapéutica consiste en radioterapia, cirugía y antimitóticos (metotrexato).
El granuloma eosinófilo perianal provoca lesiones vegetantes y ulceradas en
el contorno anal, que fácilmente se
infectan (adenopatías regionales). El
comienzo se expresa por pápulas costrosas e intertrigo secretante con vegetaciones. El pliegue interglúteo llega a
ulcerarse, pero el canal anal queda
libre. Pueden asociarse diabetes insípida, lesiones óseas y localizaciones pulmonares. La muerte puede sobrevenir
por leucemia monocítica.
El diagnóstico diferencial se plantea
con tuberculosis perianal, pénfigo vegetante, hidradenitis supurativa y enfermedad de Crohn.
El tratamiento consiste en radioterapia, cirugía y antimitóticos.
Sistema nervioso central
Katati y cols. comunicaron un caso de
HCL localizado en el SNC. Se trataba de
Granuloma eosinófilo. Infiltrado netamente eosinofílico.
un granuloma eosinófilo ubicado en el
lóbulo temporal en un paciente sin manifestaciones sistémicas. El diagnóstico fue
confirmado por microscopia electrónica
y técnicas inmunohistoquímicas. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. Tiene un pronóstico mejor que
los casos acompañados de manifestaciones sistémicas. La localización más
frecuente es a nivel del hipotálamo.
Pulmonar
En
casos de imágenes radiológicas
pulmonares nodulares múltiples bilaterales debe ser considerada la posibilidad
de granuloma eosinófilo pulmonar. La
mayoría de los pacientes son hombres
fumadores con una edad promedio de
33 años. Predominan, con la TC pulmonar, las lesiones nodulares y los quistes
de paredes delgadas, sobre todo en los
campos pulmonares superiores, pero en
las secuencias posteriores los elementos
nodulares desaparecen y se transforman
en quistes y por fin se observan nada
más que quistes y enfisema. El examen
histopatológico de las lesiones nodulares
detecta granulomas compuestos principalmente por CL positivas para la proteína S100 y eosinófilos.
La HCL puede presentarse primitiva y
exclusivamente en los pulmones. Miaddonna y cols. publicaron el caso de un
paciente con fiebre, fatiga, disnea,
sudoración nocturna y toracodinia. La
TC de alta resolución, del tórax, y el
examen histológico de pulmón sugirieron el diagnóstico de HCL pulmonar. No
se detectaron otras localizaciones.
La evolución fue favorable con la
supresión del tabaco y corticoterapia.
El seguimiento con TC demostró la
resolución parcial de las lesiones pulmonares. La HCL pulmonar puede provocar neumotórax secundario. La TC
pulmonar y la presencia de CL típicas
en el lavado broncoalveolar confirman
el diagnóstico.
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Óseo
El granuloma eosinófilo de los huesos
involucra a individuos de todas las edades. Generalmente es único, aislado y
es raro que se acompañe de manifestaciones cutáneas o viscerales. No obstante existen algunas observaciones de
granuloma eosinófilo óseo asociado
con manifestaciones cutáneas (erupción
de pápulas, placas infiltradas) o mucosas (ulceraciones bucales o vulvares).
Se conocen diversas localizaciones
óseas del granuloma eosinófilo: el de
base de cráneo (Krengli y cols.) fue tratado exitosamente con etopósido (250
mg 3 días por mes) y radioterapia; forma multifocal del adulto (Corti y cols.)
abarcando diversos huesos y piel.
Leal Filho y cols. publicaron un caso
de GE de vértebra cervical, en un paciente de 7 años, que también involucraba el tejido muscular. La frecuencia
del GE de columna cervical se estima
entre el 1,5 al 20% de los GE.
El niño respondió bien al tratamiento
quirúrgico combinado con quimioterapia (prednisona, vinblastina y etopósido).
Oliveira y cols. reportaron el estudio
de 17 casos de GE de cráneo en niños.
Habitualmente se trata con cirugía:
curetaje, craniectomía o craneotomía.
Observaron resolución espontánea en 4
de ellos, con seguimiento entre 2 meses
y 7 años, sin recurrencias. Ante esta
posibilidad, los autores proponen no
apresurar la cirugía.
Song y cols. atendieron un niño de 7
años con tumefacción del párpado superior derecho. La TC demostró una masa
en región supraorbitaria derecha con
erosión ósea. La biopsia por congelación
evidenció GE y se procedió al curetaje.
Luego se recurrió al tratamiento con prednisona, vinblastina (4 meses) y posteriormente a la combinación de 6-mercaptopurina y metotrexato. La resolución fue
completa.
Bodner y cols. comunicaron 2 casos
de GE óseo diagnosticados por ecografía, TC e histopatología. La biopsia con
aguja orientada por ecografía permitió
inyectar suspensión de corticoesteroides
en la lesión. La curación fue completa en
ambos casos.
Ghanen y cols. estudiaron los aspectos ortopédicos de la histiocitosis de CL
ósea en una revisión que incluyó 56
pacientes, niños o adolescentes. De
acuerdo al tipo de hueso afectado se
distinguieron tres grupos. El grupo I (26
pacientes) tenían lesión ósea solitaria,
sin afectación sistémica. En 22 pacientes
no se efectuó tratamiento, en 4 se realizó curetaje. El seguimiento demostró
curación completa o parcial en 25 pacientes. El grupo II (13 pacientes) tenía
lesiones óseas múltiples, sin repercusión
sistémica. El cuadro, clínico y radiológico, así como el seguimiento después del
tratamiento fue similar al grupo I. El
grupo III (17 pacientes) tenía localizaciones óseas y sistémicas. En todos estos
pacientes se utilizó quimioterapia, con
radioterapia adyuvante en 7. En 11 casos se observó recurrencia. Las lesiones
en el grupo I y II tuvieron considerable
tendencia a la regresión espontánea. El
grupo III es el que tiene peor pronóstico.
Los protocolos habituales de quimioterapia provocan alta morbilidad y producen respuestas variables.
El GE óseo localizado es la forma
menos severa de HCL y posee el mejor
pronóstico.
Histiocitosis de células no
Langerhans (Histiocitosis no X)
Constituyen un grupo más heterogéneo que incluye entidades muy distintas,
infrecuentes, con la característica fundamental de su naturaleza reactiva sin evidencias, clínicas o de laboratorio, de
malignidad y la ausencia de proliferación da células de Langerhans.
Por la superposición de la signosintomatología clínica e histológica, las histiocitosis no X plantean problemas de
diagnóstico entre ellas, insinuándose
que podría tratarse de diferentes aspectos de una misma alteración histiocítica y
no de entidades diferentes. En el diagnóstico diferencial con la histiocitosis X
es habitual recurrir a la inmunohistoquímica y a la microscopía electrónica. En
la ubicación de las histiocitosis no Langerhans es importante tener en cuenta el
patrón histológico de las lesiones (grado
Citología básica de las histiocitosis
no Langerhans. (Tomado de Zelger)
Célula de
tipo gigante
de Touton
Xantomatizada
Vacuolizada
Fusiforme
Festoneada
Oncocítica
Figura 1.
Célula
gigante
de cuerpo
extraño
Célula gigante
oncocítica
de xantomización, fibrosis), tiempo de
evolución, edad del paciente y localización histológica de las lesiones.
El complejo patrón histológico de las
histiocitosis no Langerhans incluye histiocitos mononucleares, células gigantes
e infiltrado inflamatorio.
Los histiocitos mononucleares se
hallan representados por células vacuoladas, xantomatizadas, fusiformes, festoneadas y oncocíticas. En general las
mitosis son raras o ausentes. Las células
vacuoladas, xantomatizadas y fusiformes predominan en el xantogranuloma
juvenil (XGJ); las festoneadas y oncocíticas son más prominentes en el xantogranuloma del adulto.
Las células gigantes multinucleadas se
hallan presentes en número variable. Las
auténticas células de Touton se caracterizan por una guirnalda de núcleos que
rodean un centro citoplasmático eosinofílico, en la periferia existe xantomatización. Asociadas con histiocitos oncocíticos se destacan las células gigantes de
citoplasma con aspecto de vidrio esmerilado. En otras células gigantes los núcleos se disponen en herradura imitando
las células de Langhans o irregularmente semejando las células gigantes de
cuerpo extraño.
El infiltrado inflamatorio consiste en
linfocitos ocasionalmente asociados con
polimorfonucleares, eosinófilos y plasmocitos.
Si bien en el xantogranuloma, juvenil
y del adulto, predomina el tipo de reacción polimorfa, la preponderancia de
histiocitos vacuolados caracteriza al tipo
mononuclear de xantogranuloma juvenil
y a la histiocitosis cefálica benigna, variante del histiocitoma eruptivo generalizado. En algunos de estos pacientes, las
biopsias seriadas y secuenciales muestran el típico aspecto del XGJ clásico.
Cuando predominan los histiocitos xantomatizados se trata de formas solitarias
o múltiples de xantoma papuloso. Si
existe una neta superioridad de histiocitos ahusados estamos en presencia de
un xantogranuloma fusiforme. Una elevada proporción de células oncocíticas
caracteriza al retículohistiocitoma y a la
retículohistiocitosis multicéntrica. Las células de Touton se observan en el xantoma papuloso y en el xantoma diseminado. Las células gigantes con citoplasma
vidriado, tipo Langhans y de cuerpo
extraño, se detectan en el retículohistiocitoma y las gigantes con citoplasma
esmerilado en las retículohistiocitosis
multicéntricas.
Los estudios de inmunohistoquímica
han demostrado que los histiocitos poseen signos inmunofenotípicos característicos pero no diagnósticos. El anticuerpo marcador más confiable de las
células de las histiocitosis no Langerhans es el Kim1p, que pertenece a la
familia de CD68, marcadores de
macrófagos. Detecta histiocitos xantomatizados, festoneados, oncocíticos, y
todas las células gigantes pero es negativo para los histiocitos vacuolados y
fusiformes. El MAC 387 y el CD15 son
negativos para todas las células histiocíticas no Langerhans.
La marcación para el PNA (peanut
agglutinin adherence) se destaca en las
células xantomatizadas, en las células
de Touton y el HHF35 en los histiocitos
fusiformes. La tinción para el factor XIIla
es característica para todas las células
de la histiocitosis no Langerhans, pero
no para las células gigantes. En contraste, con las células de las histiocitosis de
células de Langerhans no se observa
inmunorreactividad para la proteína S100 y el HLA-DR.
Al efectuar la microscopía electrónica
de las histiocitosis no Langerhans se nota
la ausencia de gránulos de Birbeck y la
presencia en grado variable de varias
organelas inespecíficas: cuerpos con
forma de coma, densos, regularmente
laminados o mieloides e inclusiones citoplasmáticas pleomórficas.
Clínica de las histiocitosis
no Langerhans
El estudio de la signosintomatología
clínica de las histiocitosis no Langerhans
comprende: la edad del paciente (juvenil
o adulto); la extensión de la enfermedad
(localizada, diseminada, sistémica); tamaño de las lesiones (micronódulos, macronódulos); la etapa evolutiva de los
elementos y su correlación histopatológica.
Las lesiones precoces son pápulas
eruptivas, rojizas o nódulos cupuliformes, caracterizados histológicamente
por la preponderancia de los histiocitos
vacuolados. Las lesiones completamente
desarrolladas son amarillentas debido al
acúmulo de histiocitos xantomatizados y
células de Touton. La consistencia de las
lesiones se incrementa paralelamente
con el número de histiocitos fusiformes.
Cuando predominan los histiocitos festoneados u oncocíticos el color de las
lesiones se torna pardorrojizo. Eventualmente los elementos involucionan dejando secuelas pigmentarias.
El xantogranuloma juvenil (XGJ) clásico se presenta en los dos primeros
años de vida como una erupción generalizada de pápulas y nódulos rojoamarillentos, con predilección por la cara,
que debe diferenciarse de la variedad
eruptiva del nevo de Spitz y de la mastocitosis que se caracteriza por el signo
de Darier.
La proyección sistémica del XGJ clásico es infrecuente, afecta especialmente
los ojos y el área ORL. En cambio las
localizaciones en distintos órganos internos, como pulmón, riñón, bazo, pericardio, colon, ovario, testículo y cerebro es
excepcional.
El xantogranuloma del adulto, consiste habitualmente en una lesión solitaria con apariencia vascular, xantomatosa o fibrótica, que afecta a pacientes de
20 a 40 años de edad, localizando con
preferencia en cabeza, cuello y hom-
EDUCACIÓN CONTINUA
retículohistiocitoma solitario (RH) y otra
múltiple con afectación sistémica, la retículohistiocitosis multicéntrica (RHM).
Del RH se han descrito 50 casos en
adultos y 2 en niños. La RHM predomina en mujeres de más de 50 años, tiene
localización acral, se acompaña de poliadenopatías, artropatías, en muchos
casos de afecciones subyacentes, autoinmunes o neoplásicas. Según los estudios de Zelger y cols. el RH y la RHM
son entidades diferentes, considerándose al RH como una variante de xantogranuloma del adulto. El RH muestra
positividad para el factor XIIIa y el HHF
35, mientras que la RHM es negativa
para estos marcadores.
Xantogranuloma juvenil.
bros. En los últimos años se han publicado dos variantes: el xantogranuloma
fusocelular y otra en la que por el predominio de células oncocíticas, festoneadas y gigantes se denomina retículohistiocitoma.
La histiocitosis cefálica benigna (HCB)
es una entidad autoinvolutiva descrita
por Gianotti y cols. en 1971. Aparece
durante el primer año de vida, localiza
principalmente en la cabeza sin repercusión sistémica, con regresión espontánea durante la infancia, sin dejar cicatrices. Histológicamente se observa un
infiltrado monomorfo, S - 100 negativo,
sin presencia de lípidos, en dermis papilar. La microscopía electrónica destaca
la presencia de "cuerpos en coma".
con erupciones generalizadas, (de distribución simétrica), en tronco, cara y
parte proximal de extremidades. Raramente afecta mucosas e involuciona espontáneamente. Varios autores opinan
que la HEG sería una forma primitiva de
otras histiocitosis más evolucionadas.
Dentro de las retículohistiocitosis se
reconocen dos formas fundamentales:
una solitaria, sin repercusión sistémica, el
La hipótesis de que la HCB, el XGJ
micronodular, en su forma precoz no
xantomatizada, y el histiocitoma eruptivo generalizado (HEG) representan distintos aspectos morfológicos de una
misma entidad ha sido propuesta por
varios autores, proponiéndose la denominación histiocitosis máculopapulosas
autorresolutivas.
El HEG fue descrito por Winkelmann y
Muller en 1978, como un brote máculopapuloso, asintomático, que evoluciona
Xantogranuloma juvenil.
Células de Touton.
La histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (Rosai - Dorfman) es
un seudolinfoma ganglionar, que en
ocasiones invade y se comporta como
un linfoma, propio de cualquier sexo y
raza. Puede representar un proceso
infeccioso específico o manifestaciones
de una alteración inmunológica. Clínicamente se expresa por adenomegalias indoloras, bilaterales, de preferencia cervicales, con fiebre y estado
general conservado. Las manifestaciones cutáneas son excepcionales: pápulas, nódulos de hasta 4 cm. de diámetro, a veces con aspecto xantomatoso,
localizados de preferencia en áreas pre
y retroauricular, supraclavicular y dorsal. Además se describen infiltraciones
en testículos, órbita, huesos, intestino
delgado y pulmón. Existen formas
puramente cutáneas. En la analítica se
destacan leucocitosis con neutrofilia,
incremento de la eritrosedimentación e
hipergammaglobulinemia policlonal.
En la histopatología ganglionar se detectan grandes senos linfáticos repletos
de histiocitos, a veces espumosos, y células gigantes. Siempre fenómenos de
autofagocitosis, especialmente de linfocitos. En las lesiones cutáneas se destaca
infiltrado dérmico constituído por histio-
citos, plasmocitos y linfocitos. En el citoplasma de algunos fagocitos se observan linfocitos.
Desde el punto de vista inmunohistoquímico se sabe que esta entidad es la
única histiocitosis no Langerhans positiva para la S - 100.
Después de un tiempo variable las
adenopatías se estabilizan y generalmente regresan. Puede recidivar. No
precisa tratamiento pero sí controles periódicos.
Evaluación global de las
histiocitosis no Langerhans
El XGJ clásico se caracteriza por un
brote pápulonodular rojoamarillento,
generalizado, con predilección por la
cara que aparece en los dos primeros
años de vida. Una de sus variantes,
demostrada por biopsias secuenciales,
es la histiocitosis cefálica benigna confinada a cabeza y cuello. En el XGJ la
participación sistémica es rara. El xantogranuloma del adulto, que predomina
en cabeza, cuello y hombros, se detecta
en pacientes de ambos sexos entre los
20 y 40 años. Se trata de lesiones solitarias con aspecto variado (angiomatoso, xantomatizado, fibroso). Una
variante es el xantogranuloma fusiforme
en el que predominan los histiocitos ahusados.
Histiocitosis cefálica benigna.
Característicamente, el xantoma diseminado afecta hombres jóvenes (20-40
años) con predilección flexural, lesiones
mucocutáneas y diabetes insípida leve.
La retículohistiocitosis multicéntrica
aparece en mujeres de más de 50 años.
Tiene localización acral y se asocia con
artropatías. Los órganos internos involucrados son músculos, grasa perirrenal,
estómago, huesos, ganglios linfáticos,
endocardio, ojos, glándulas salivares,
pleura y tiroides. Por lo tanto ciertas
enfermedades subyacentes (infecciosas,
inmunitarias, neoplásicas) son más frecuentes, 25% en el xantoma diseminado, el histiocitoma progresivo generalizado, la histiocitosis nodular progresiva,
y la retículohistiocitosis multicéntrica. El
diagnóstico de retículohistiocitosis multicéntrica precede al de condiciones
malignas en el 70% de los casos.
La histiocitosis nodular progresiva
consiste en formas micro y macronodulares. Se observa en personas de ambos
sexos de 40 a 60 años, predominando
en el tronco.
La compleja apariencia histopatológica y el curso benigno de las histiocitosis
no Langerhans, son indicativas de un
patrón reaccional más que proceso neoplásico.
El histiocitoma eruptivo generalizado
representa un estadio precoz, indiferenciado, de varios síndromes histiocíticos,
(xantogranuloma, xantoma, histiocitosis
nodular progresiva, etc.).
La reticulosis de células indeterminadas pertenece al grupo de histiocitosis
indeterminadas caracterizadas por signos de histiocitosis Langerhans y no
Langerhans, aunque sin gránulos de
Birbeck. Clínicamente la histiocitosis
eruptiva indeterminada se presenta bajo
la forma de histiocitomas eruptivos
generalizados. Histológicamente se caracteriza por ausencia de células gigantes y la existencia de acúmulos focales
de linfocitos.
Otra afección con signos combinados de histiocitosis Langerhans y no
Langerhans es la histiocitosis sinusal
con linfadenopatía masiva. Clínicamente afecta los ganglios, en especial
los cervicales de adultos jóvenes, predomina en el sexo masculino y puede
tener repercusión visual. La histología
detecta un infiltrado inflamatorio mixto
con histiocitos positivos para la proteí-
EDUCACIÓN CONTINUA
na S-100 formando estructuras sinusoides en ganglios linfáticos y piel (40%).
Los histiocitos realizan considerable
fagocitosis de eritrocitos y células inflamatorias.
El xantogranuloma necrobiótico formaría parte de un grupo de entidades
que incluye tejido necrobiótico, como el
granuloma anular y la necrobiosis lipoí-
dica. Además de ser positivo para los
marcadores macrofágicos, estas lesiones lo son para el anticuerpo MAC 387
que no se observa en las histiocitosis no
Langerhans. Localiza con preferencia en
áreas periorbitarias, con lesiones en
forma de placas (y no nódulos como las
histiocitosis no Langerhans) y se asocia
con paraproteinemia o mieloma.
Entre los diferentes marcadores que
se utilizan en las histiocitosis se destacan la proteína S-100 y el factor XIIIa. El
primero marca correctamente el 98% de
las histiocitosis de Langerhans; el factor
XIIIa clasifica positivamente al 88% de
los casos de histiocitosis no Langerhans.
Este factor no tiñe ningún caso de histiocitosis de Langerhans.‰
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Educación Continua
Autoevaluación*
Señale la respuesta correcta:
1. La enfermedad de Letterer-Siwe:
a) se presenta con mayor frecuencia en
el lactante
b) predomina netamente en el sexo
femenino
c) no se asocia a síntomas o signos sistémicos
d) todas son correctas
2. La enfermedad de Letterer-Siwe:
a) consiste en una erupción papulocostrosa
b) presenta púrpura: petequias y equimosis
c) puede presentar lesiones mucosas hemorrágicas, ulcerosas y necróticas
d) todas son correctas
3.
a)
b)
c)
La enfermedad de Letterer- Siwe:
la forma aguda puede ser mortal
existen formas crónicas
la administración de corticoides, vinblastina y antibióticos aportan remisiones prolongadas
d) todas son correctas
4. Enfermedad de Hand-Schüller-Christian:
a) el 100% de los casos presentan manifestaciones cutáneas
b) a nivel óseo se observan osteolisis en
cráneo
c) el 30% de los pacientes sufren alteraciones pleuropulmonares
d) todas son correctas
e) sólo son correctas b y c
5. Granuloma eosinófilo:
a) la forma periorificial comprende las
localizaciones vulvar y perianal.
b) son frecuentes la gingivitis, paradentosis y ulceraciones en lengua
c) en los niños es frecuente la otitis
d) puede localizarse en el SNC y en pulmón
e) todas son correctas
6. Las células de Touton se observan
en:
a) xantoma papuloso
b) xantoma diseminado
c) la reticulohistiocitosis multicéntrica
d) reticulohistiocitoma
e) todas son correctas
f) sólo son correctas a y b
7. El xantogranuloma juvenil:
a) se presenta a partir de los 5 años de
vida
b) se caracteriza por pápulo-nódulos
rojoamarillentos
c) se localiza electivamente en el tronco
d) todas son correctas
8. Señale lo correcto:
a) el granuloma eosinofilo óseo localizado es la forma menos severa de
HCL.
b) la histiocitosis cefálica benigna es
autorresolutiva.
c) la reticulohistiocitosis multicéntrica es
exclusiva de hombres jóvenes
d) todas son correctas
e) sólo son correctas a y b
9. Para el tratamiento de la enf. de
Letterer-Siwe:
a) se utilizan corticoides a altas dosis
b) el clorambucilo se emplea a dosis de
0,1 a 0,3 mg/kg/día
c) puede usarse la vinblastina endovenosa semanal
d) todas son correctas
10. Señale lo correcto para las histiocitosis no Langerhans:
a) las lesiones precoces son pápulas
eruptivas rojizas o nódulos
b) histológicamente predominan histiocitos vacuolados
c) el xantogranuloma del adulto tiene
dos variantes una de ellas es el reticulohistiocitoma
d) todas son correctas
* Las respuestas serán publicadas en el próximo número
RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR
Hiperhidrosis
Prof. Dr. Miguel A. Allevato
Act. Terap. Dermatol., 2004; 27: 86
1:
e
6.
a
2:
d
7.
e
3:
e
8.
e
4:
e
9.
e
5.
d
10.
a