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DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que
comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM debidos a una
compleja interacción entre genética, factores ambientales y elecciones respecto al modo de
vida. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia
pueden ser descenso de la secreción de insulina, decremento del consumo de glucosa o
aumento de la producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la
DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos, y supone
una pesada carga para el individuo que padece la enfermedad y para el sistema sanitario. En
Estados Unidos, la DM es la primera causa de nefropatía en etapa terminal (end-stage renal
disease, ESRD), de amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en
adultos. Dado que está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá siendo una de las
primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro próximo.
Clasificación
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en hiperglucemia, en
contraste con criterios previos como edad de inicio o tipo de tratamiento (fig. 323-1). Las dos
categorías amplias de la DM se designan tipo 1 y tipo 2 (cuadro 323-1). La DM de tipo 1A es
resultado de la destrucción autoinmunitaria de las células beta, que ocasiona deficiencia de
insulina. Los individuos con DM de tipo 1B carecen de inmunomarcadores indicadores de un
proceso autoinmunitario destructivo de las células beta pancreáticas. Sin embargo, desarrollan
deficiencia de insulina por mecanismos no identificados y son propensos a la cetosis. Son
relativamente pocos los pacientes con DM de tipo 1 incluidos en la categoría 1B idiopática;
muchos de ellos son de ascendencia afroestadounidense o asiática.
FIGURA 323-1: Espectro de la homeostasia de la glucosa y la diabetes. El espectro que va
desde la tolerancia normal a la glucosa hasta la diabetes de tipo 1, tipo 2 y otros tipos
específicos de diabetes se muestra de izquierda a derecha. En la mayoría de los tipos, el
individuo atraviesa fases que van desde tolerancia normal a la glucosa, pasando por alteración
de la tolerancia a la glucosa hasta diabetes manifiesta. Las flechas indican que en algunos
tipos de diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. Por
ejemplo, los individuos con diabetes de tipo 2 pueden volver la categoría de alteración de la
tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; en la diabetes gravídica, la diabetes puede
pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o incluso a tolerancia normal a la glucosa
después del parto. La glucosa
plasmática en ayunas (FPG) y la glucosa plasmática (plasma glucose, PG) a las 2 h de una
sobrecarga de glucosa en los distintos grupos de tolerancia a la glucosa se muestran en la
parte inferior de la figura. Estos valores no son válidos para el diagnóstico de diabetes
gravídica. Algunos tipos de diabetes pueden no requerir insulina para la supervivencia, de ahí
la línea discontinua. En la figura se usan las unidades acostumbradas. (Adaptado de American
Diabetes Association, 2004.) - • CUADRO 323-1: CLASIFICACIÓN ETIOLOGICA DE LA DIABETES MELLITUS
La DM de tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se suelen caracterizar por grados
variables de resistencia a la insulina, trastorno de la secreción de ésta y aumento de la
producción de glucosa. Diversos mecanismos genéticos y metabólicos de la acción de la
insulina, su secreción, o ambas, generan el fenotipo común de la DM de tipo 2 (véase más
adelante en este capítulo). Los diferentes procesos patógenos en esta última tienen
implicaciones terapéuticas potenciales importantes, puesto que se dispone de agentes
farmacológicos dirigidos contra trastornos metabólicos específicos. La DM de tipo 2 es
precedida por un período de homeostasis anormal de la glucosa clasificado como trastorno de
la glucosa en ayunas (impaired fasting glucose, IFG) o trastorno de la tolerancia a la glucosa
(impaired glucose tolerance, IGT).
Dos aspectos de la clasificación actual de la DM difieren de las clasificaciones previas. En
primer lugar, se han vuelto obsoletos los términos diabetes mellitas insulinodependiente
(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) y diabetes mellitus no insulinodependiente
(noninsulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM). Como muchos individuos con DM de tipo 2
acaban requiriendo tratamiento con insulina para el control de la glucemia, el empleo del
término NIDDM generaba confusión considerable. Una segunda diferencia es que la edad ha
dejado de emplearse como criterio en el nuevo sistema de clasificación. Aunque la DM de tipo
1 se desarrolla con más frecuencia antes de los 30 años, puede producirse un proceso de
destrucción autoinmunitaria de las células beta a cualquier edad. De hecho, se estima que
entre 5 y 10% de las personas que padecen DM después de los 30 años tiene DM de tipo 1A.
De modo similar, aunque es más típico el desarrollo de DM de tipo 2 con el paso de los años,
también se da en niños, en especial en adolescentes obesos.
Otros tipos de DM
Otras causas de DM son defectos genéticos específicos de la secreción o acción de la insulina,
alteraciones metabólicas que trastornan la secreción de insulina y un sinnúmero de situaciones
que alteran la tolerancia a la glucosa (cuadro 323-1). La diabetes de tipo adulto de comienzo en
la juventud (maturity onset diabetes of the young, MODY) es un subtipo de DM que se
caracteriza por herencia autosómica dominante, comienzo precoz de la hiperglucemia y
trastorno de la secreción de insulina (que se tratará más adelante en este capítulo). Las
mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de trastornos poco frecuentes
caracterizados por resistencia grave a la insulina.
La DM puede ser el resultado de enfermedad exocrina pancreática cuando se destruye gran
parte de los islotes pancreáticos (>80%). Las hormonas que antagonizan la acción de la
insulina pueden producir DM. Por este motivo, la DM es a menudo una manifestación de ciertas
endocrinopatías, como acromegalia y síndrome de Cushing. La destrucción de los islotes
pancreáticos se ha atribuido a infecciones víricas, pero son una causa extremadamente rara de
DM. La rubéola congénita incrementa en gran medida el riesgo de DM; sin embargo, la mayoría
de estos individuos también poseen inmunomarcadores que indican destrucción
autoinmunitaria de las células beta.
Diabetes gravídica
Durante el embarazo se puede desarrollar y descubrir por primera vez intolerancia a la glucosa.
La resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metabólicas del final del embarazo
aumenta las necesidades de insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la
glucosa. La diabetes mellitus gravídica (gestational diabetes mellitus, GDM) se ve en alrededor
de 4% de los embarazos en Estados Unidos; la mayoría de las mujeres recuperan una
tolerancia a la glucosa normal después del parto, pero tienen un riesgo sustancial (30 a 60%)
de padecer diabetes en etapas ulteriores de la vida.
Epidemiología
La prevalencia mundial de la DM se ha incrementado en grado impresionante durante los dos
últimos decenios. De manera similar, están aumentando también las tasas de prevalencia del
IFG. Aunque la prevalencia tanto de la DM de tipo 1 como de la DM de tipo 2 está aumentando
en todo el mundo, cabe esperar que la del tipo 2 aumente con más rapidez en el futuro a causa
de la obesidad creciente y la reducción de la actividad física. La DM se incrementa con la edad.
En el año 2000 se estimaba que la prevalencia de la diabetes era de 0.19% en personas
menores de 20 años, y de 8.6% en las mayores de esa edad. En los individuos de más de 65
años la prevalencia de DM fue de 20.1%. La prevalencia es semejante en varones y mujeres
dentro de la mayor parte de los grupos de edad, pero es ligeramente más elevada en los
varones mayores de 60 años.
Existe considerable variabilidad geográfica en la incidencia de diabetes de tipo 1 y tipo 2. Por
ejemplo, Escandinavia tiene la tasa máxima del tipo 1 (en Finlandia, la incidencia por año es de
35/100 000). La frecuencia de DM de tipo 1 es mucho más baja en la cuenca del Pacífico (en
Japón y China, la incidencia anual es de uno a tres por 100 000); Europa (norte) y Estados
Unidos comparten una frecuencia intermedia (ocho a 17/100 000 por año). Se piensa que
buena parte del aumento del riesgo de DM de tipo 1 es el reflejo de la frecuencia de alelos del
antígeno leucocítico humano (human leukocyte antigen, HLA) de alto riesgo en grupos étnicos
de diferentes zonas geográficas. La prevalencia de DM de tipo 2 y su precursora, la IGT, es
máxima en determinadas islas del Pacífico, intermedia en países como India y Estados Unidos,
y relativamente baja en Rusia y China. Es probable que esta variabilidad se deba tanto a
factores genéticos como ambientales. La prevalencia de la DM varía también entre las
diferentes poblaciones étnicas dentro de un país determinado. En el año 2000, la prevalencia
de la DM en Estados Unidos fue de 13% en afroestadounidenses, 10.2% en
hispanoestadounidenses, 15.5% en nativos (amerindios y esquimales de Alaska) y 7.8% en
blancos no hispanos. El inicio de la DM tipo 2 ocurre, en promedio, a edad más temprana en
los grupos étnicos distintos del blanco no hispano.
Diagnóstico
El National Diabetes Data Group y la Organización Mundial de la Salud han propuesto criterios
diagnósticos para la DM (cuadro 323-2) basados en las siguientes premisas: 1) el espectro de
la glucosa plasmática en ayunas (fasting plasma glucose, FPG) y la reacción a una carga oral
de glucosa varían entre los individuos normales, y 2) la DM se define como nivel de glucemia al
que ocurren las complicaciones específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir
de una media basada en la población. Por ejemplo, la prevalencia de la retinopatía en los
amerindios estadounidenses (específicamente los pimas) empieza a incrementarse a una FPG
que pasa de 6.4 mmol/L (116 mg/100 ml) (fig. 323-2).
FIGURA 323-2:Relación
entre una
complicación específica de la
diabetes y tolerancia a la glucosa.
Esta figura muestra la incidencia
de retinopatía en los amerindios
pimas en función de la glucosa
plasmática en ayunas (FPG), la
glucosa plasmática a las 2 h de
una sobrecarga de glucosa de 75
g por vía oral (PG 2 h), o la
glucohemoglobina
(A1C).
Obsérvese que la incidencia de
retinopatía aumenta notablemente
con una glucosa plasmática en
ayunas >116 mg/100 ml, o una
glucosa plasmática a las 2 h de
185 mg/100 ml, o una A1C >6.0%.
La tolerancia a la glucosa se clasifica en tres categorías con base en la FPG: 1) la FPG menor
de 5.6 mmol/L (100 mg/100 ml) se considera normal, 2) la FPG de 5.6 mmol/L o mayor (100
mg/100 ml) pero menor de 7.0 mmol/L (126 mg/100 ml) se define como IFG y 3) la FPG de 7.0
mmol/L o más (126 mg/100 ml) justifica establecer el diagnóstico de DM. El IFG es equivalente
al IGT, que se define como concentraciones plasmáticas de glucosa de 7.8 a 11.1 mmol/L (140
a 200 mg/100 ml) 2 h después de recibir una carga oral de glucosa de 75 g (cuadro 323-2). Los
individuos con IFG o IGT están en riesgo sustancial de desarrollar DM de tipo 2 (40% de riesgo
durante los siguientes cinco años) y enfermedad cardiovascular.
Los criterios revisados de diagnóstico de la DM resaltan que la FPG es el método más fiable y
cómodo de diagnóstico de DM en sujetos asintomáticos. Una concentración de glucosa
plasmática 11.1 mmol/L (200 mg/100 ml) tomada al azar y acompañada de los síntomas
clásicos de DM (poliuria, polidipsia y pérdida de peso) basta para el diagnóstico de DM (cuadro
323-2). La prueba de sobrecarga oral de glucosa, aunque sigue siendo un método válido de
diagnóstico de DM, no se recomienda como parte de la atención sistemática. Algunos
investigadores han aconsejado recurrir a la determinación de hemoglobina A1C (A1C) como
prueba diagnóstica de DM.
Aunque existe correlación firme entre las elevaciones de la glucosa plasmática y la A1C
(descrita más adelante en este capítulo), las relaciones entre FPG y A1C en individuos con
tolerancia normal o intolerancia ligera a la glucosa son menos claras, por lo que no se
recomienda en la actualidad emplear la determinación de A1C para el diagnóstico de diabetes.
El diagnóstico de DM tiene implicaciones profundas para el individuo desde los puntos de vista
médico y financiero. Por lo anterior, deben satisfacerse estos criterios diagnósticos antes de
confirmar que el individuo experimenta DM. Deben persistir las anormalidades indicadoras de
diabetes en estudios repetidos antes de establecer el diagnóstico definitivo de esta
enfermedad, a menos que se encuentren trastornos metabólicos agudos o concentración
plasmática de glucosa notablemente elevada (cuadro 323-2). Los criterios revisados permiten
además eliminar el diagnóstico de DM en las situaciones en las que la FPG se normaliza.
Detección
Se recomienda el empleo generalizado de la FPG como prueba de detección de DM de tipo 2
porque: 1) gran número de los individuos que satisfacen los criterios actuales de DM son
asintomáticos y no se percatan de que experimentan el trastorno, 2) los estudios
epidemiológicos sugieren que puede existir DM de tipo 2 hasta durante un decenio antes de
establecerse el diagnóstico, 3) hasta 50% de los individuos con DM de tipo 2 tienen una o más
complicaciones específicas de la diabetes en el momento de su diagnóstico y 4) el tratamiento
de la DM de tipo 2 puede alterar favorablemente la evolución natural de esta enfermedad. La
American Diabetes Association (ADA) recomienda investigar a todos los individuos mayores de
45 años de edad cada tres años, y hacerlo con todos los que tienen factores adicionales de
riesgo (cuadro 323-3) a edad más temprana. A diferencia de lo que sucede en la DM de tipo 2,
es raro que un individuo con diabetes de tipo 1 tenga un período prolongado de hiperglucemia
antes del diagnóstico. Se va disponiendo de algunos inmunomarcadores de la diabetes de tipo
1 (que se tratan más adelante en este capítulo), pero en la actualidad se desaconseja su
empleo a la espera de identificar intervenciones que supongan beneficios clínicos en individuos
con riesgo elevado de padecer DM de tipo 1.
Patogenia
Diabetes mellitus de tipo 1
La DM de tipo 1A se desarrolla como resultado de los efectos sinérgicos de factores genéticos,
ambientales e inmunitarios que terminan por destruir las células beta pancreáticas. En la figura
323-5 se muestra esquemáticamente el desarrollo temporal de la DM de tipo 1A en función de
la masa de células beta. Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de
células beta en el momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por destrucción
inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este proceso autoinmunitario es
desencadenado por un estímulo infeccioso o ambiental, y que es mantenido por una molécula
específica de las células beta. En la mayoría de los individuos aparecen inmunomarcadores
después del suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se manifieste en clínica.
Después empieza a declinar la masa de las células beta, y se trastorna progresivamente la
secreción de insulina, a pesar de mantenerse una tolerancia normal a la glucosa. La velocidad
de declive de la masa de células beta es muy variable de un individuo a otro, y algunos
pacientes avanzan rápidamente al cuadro clínico de diabetes, mientras en otros la evolución es
más lenta. Las características de la diabetes no se hacen evidentes sino hasta que se han
destruido la mayoría de las células beta (alrededor de 80%). En este punto, todavía existen
células beta residuales, pero son insuficientes para mantener la tolerancia a la glucosa. Los
sucesos que desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca
se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina, como puede ocurrir
durante las infecciones o la pubertad. Después de la presentación inicial de una DM de tipo 1A,
puede haber una fase de "luna de miel" durante la cual es posible el control de la glucemia con
dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescindiendo de ésta. Sin embargo, esta
fase fugaz de producción de insulina endógena por las células beta residuales desaparece
cuando el proceso autoinmunitario termina por destruir las pocas que quedan, y el sujeto sufre
un déficit completo de insulina.
Consideraciones Genéticas
En la susceptibilidad genética a la DM de tipo 1A intervienen múltiples genes. La concordancia
de la DM de tipo 1A en gemelos idénticos oscila entre 30 y 70%, lo que indica que debe haber
otros factores modificadores que contribuyen a determinar si se produce o no la diabetes. El
principal gen de predisposición a la DM de tipo 1A se localiza en la región HLA del cromosoma
6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar 40 a 50% del riesgo genético de
padecer DM de tipo 1A. Esta región contiene genes que codifican las moléculas del complejo
de histocompatibilidad mayor (major histocompatibility complex, MHC) de clase II, que
presentan el antígeno a las células T colaboradoras y por tanto participan en el inicio de la
reacción inmunitaria. La capacidad de las moléculas de clase II del MHC de presentar el
antígeno depende de la composición de aminoácidos de sus lugares de unión del antígeno. Las
sustituciones de aminoácidos pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria,
alterando la afinidad de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.
La mayoría de los diabéticos de tipo 1A tienen el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos. La
depuración de los procedimientos de genotipificación de los loci HLA ha permitido demostrar
que los haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*501 y DQB1*0201 están más fuertemente
asociados con la DM de tipo 1A. Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM
de tipo 1A, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos.
Además de las asociaciones al MHC de clase II, al menos 17 loci diferentes pueden contribuir a
la vulnerabilidad a la diabetes de tipo 1A. Por ejemplo, algunos polimorfismos en la región
promotora del gen de la insulina explican casi 10% de la predisposición a la diabetes de tipo
1A. También existen genes que confieren protección contra el desarrollo de la enfermedad. Así,
los haplotipos DQA1*0102 y DQB1*0602 están presentes en 20% de la población de Estados
Unidos, pero son extremadamente raros en individuos con DM de tipo 1A (<1%).
El riesgo de desarrollar DM de tipo 1A aumenta 10 veces en los parientes de quienes sufren
esta enfermedad. De todas maneras, no desarrollan diabetes la mayoría de los individuos con
los haplotipos predisponentes. Además, casi todas las personas con DM de tipo 1A no tienen
un pariente en primer grado con este trastorno.
Factores autoinmunitarios
A pesar de que otros tipos de células insulares [células alfa (productoras de glucagon), células
delta (productoras de somatostatina), o células PP (productoras de polipéptido pancreático)]
son funcional y embriológicamente similares a las células beta y expresan la mayor parte de las
mismas proteínas que éstas, de manera inexplicable resultan indemnes del proceso
autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes
pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis). Después de la
destrucción de las células beta, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atróficos y
desaparecen los inmunomarcadores. Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en
modelos animales de DM de tipo 1A (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes
anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1)
autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios
linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando
son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citocinas en el seno de la
insulitis. Las células beta parecen ser especialmente vulnerables al efecto tóxico de algunas
citocinas (factor de necrosis tumoral alfa [tumor necrosis factor, TNF- ], interferón gamma e
interleucina 1 [IL-1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta,
pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos
citotóxicos directos de las células T CD8+. Se cree que en el proceso de destrucción no
intervienen autoanticuerpos contra las células de los islotes, pues estos autoanticuerpos no
reaccionan en general contra la superficie de las células de los islotes y son incapaces de
transferir la diabetes mellitus a animales.
Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario
se cuentan insulina, descarboxilasa de ácido glutámico ([glutamic acid decarboxylase, GAD] la
enzima biosintética del neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma [gamma-aminobutyric
acid, GABA]), ICA-512/IA-2 (con homología con las fosfatasas de tirosina), y fogrina (proteína
de los gránulos secretorios de insulina). Otros autoantígenos definidos con menos precisión
son un gangliósido del islote y la carboxipeptidasa H. Con la excepción de la insulina, ninguno
de los autoantígenos son específicos de las células beta, lo que suscita la interrogante de cómo
son destruidas éstas de manera selectiva.
Las teorías actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una
molécula de la célula beta, que después se propaga a otras moléculas del islote a medida que
el proceso autoinmunitario destruye las células beta y crea una serie de autoantígenos
secundarios. Las células beta de los individuos que padecen DM de tipo 1A no son diferentes
de las células beta de las personas normales, porque los islotes trasplantados son destruidos
por la recidiva del proceso autoinmunitario de la DM de tipo 1A.
Inmunomarcadores
Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (islet cell autoantibodies, ICA) son una
combinación de varios anticuerpos diferentes dirigidos contra moléculas del islote como GAD,
insulina, IA-2/ICA-512 y un gangliósido del islote, y sirven como marcador del proceso
autoinmunitario de la diabetes de tipo 1A. La determinación de los ICA puede ser útil para
clasificar el tipo de diabetes como 1A y para identificar individuos no diabéticos con riesgo de
padecerla. Los ICA están presentes en la mayoría (>75%) de los individuos con diagnóstico
reciente de DM de tipo 1A, en una minoría significativa de diabéticos de tipo 2 recién
diagnosticados (5 a 10%) y, en ocasiones, en embarazadas con diabetes gravídica (<5%). En 3
a 4% de los familiares de primer grado de los sujetos con DM de tipo 1A existen ICA. Junto con
la presencia de un trastorno de la secreción de insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa
intravenosa, predicen un riesgo superior al 50% de padecer DM de tipo 1A en los cinco años
siguientes. Si no existe este trastorno de la secreción de insulina, la presencia de ICA predice
un riesgo a cinco años inferior al 25%. Con base en estos datos, el riesgo de que un familiar en
primer grado padezca una DM de tipo 1A es relativamente bajo. En la actualidad la medición de
los ICA en individuos no diabéticos es un instrumento limitado al campo de la investigación,
porque no se ha aprobado tratamiento alguno para prevenir la ocurrencia o el avance de la DM
de tipo 1A.
Factores ambientales
Se ha señalado que numerosos sucesos ambientales desencadenan el proceso
autoinmunitario en sujetos genéticamente vulnerables; sin embargo, no se ha relacionado de
manera concluyente ninguno de ellos con la diabetes. Ha resultado difícil identificar un
desencadenante ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de la
diabetes (fig. 323-5). Entre los desencadenantes ambientales hipotéticos se cuentan virus (en
especial virus coxsackie y de la rubeola), exposición precoz a proteínas de la leche de vaca, y
nitrosureas.
Prevención de la DM de tipo 1A
En modelos animales, algunas intervenciones han tenido éxito para retrasar o evitar la
diabetes. Algunas de ellas han tenido como objetivo directo el sistema inmunitario
(inmunodepresión, deleción selectiva de subgrupos de células T, inducción de
inmunotolerancia a las proteínas insulares), mientras que otras evitan la muerte de las células
de los islotes bloqueando las citocinas citotóxicas o aumentando la resistencia de los islotes al
proceso de destrucción. Aunque los resultados en modelos animales resultan prometedores,
ninguna de estas tentativas ha tenido éxito para evitar la DM de tipo 1A en seres humanos. El
Diabetes Prevention Trial–type 1 concluyó recientemente que la administración de insulina a
individuos que experimentaban un alto riesgo de desarrollar DM de tipo 1A no impidió que la
sufrieran después.
Dm de tipo 2
La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos centrales del desarrollo
de DM de tipo 2. Aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor
parte los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede a los defectos
de su secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si se torna inadecuada la secreción de
insulina.
Consideraciones Genéticas
La DM de tipo 2 posee un fuerte componente genético. Aunque todavía no se han identificado
los genes principales que predisponen a este trastorno, está claro que se trata de una
enfermedad poligénica y multifactorial. Diversos loci genéticos contribuyen a la vulnerabilidad, y
factores ambientales como nutrición y actividad física regulan todavía más la expresión
fenotípica de la enfermedad. La concordancia de la DM de tipo 2 en gemelos idénticos se sitúa
entre 70 y 90%. Los individuos con un progenitor con DM de tipo 2 tienen más riesgo de
diabetes; si ambos progenitores tienen DM de tipo 2, el riesgo en la descendencia puede
alcanzar el 40%. En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con DM de
tipo 2 existe resistencia a la insulina, demostrada por una menor utilización de glucosa por el
músculo esquelético. Sin embargo, la definición de las alteraciones genéticas de la DM de tipo
2 continúa siendo un reto, porque el defecto genético de la secreción o la acción de la insulina
puede no manifestarse a menos que se superponga a un suceso ambiental u otro defecto
genético, como la obesidad. Las mutaciones en varias moléculas que participan en la acción de
la insulina (p. ej., receptor de la insulina y enzimas participantes en la homeostasia de la
glucosa) explican una fracción muy pequeña de los casos de DM de tipo 2. De manera
semejante, no se han encontrado defectos genéticos en las proteínas que participan en la
secreción de insulina en la mayoría de los individuos que experimentan la diabetes de este tipo.
Se está empleando el rastreo a toda la amplitud del genoma en busca de mutaciones o
polimorfismos relacionados con la DM de tipo 2, en un esfuerzo por identificar los genes
relacionados con esta forma de la enfermedad. En poblaciones hispanas y algunas otras se
relaciona con este trastorno el gen de la proteasa calpaína 10.
Fisiopatología
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por tres alteraciones fisiopatológicas: trastorno de la
secreción de insulina, resistencia periférica a ésta y producción hepática excesiva de glucosa.
La obesidad, en especial la visceral o central (como es evidente en el índice cintura-cadera), es
muy frecuente en esta forma de diabetes. La resistencia a la insulina que acompaña a la
obesidad aumenta la resistencia a la insulina determinada genéticamente de la DM de tipo 2.
Los adipocitos secretan cierto número de productos biológicos (leptina, factor de necrosis
tumoral alfa, ácidos grasos libres, resistina y adiponectina) que modulan la secreción de
insulina, la acción de la insulina y el peso corporal, y pueden contribuir a la resistencia a la
insulina. En las fases tempranas del trastorno, la tolerancia a la glucosa permanece normal, a
pesar de la resistencia a la insulina, porque las células beta pancreáticas compensan
aumentando la producción de insulina (fig. 323-6). A medida que avanzan la resistencia a la
insulina y la hiperinsulinemia compensadora, los islotes pancreáticos se tornan incapaces de
mantener el estado de hiperinsulinismo. Se desarrolla entonces IGT, caracterizado por grandes
elevaciones de la glucemia posprandial. Cuando declina todavía más la secreción de insulina y
aumenta la producción hepática de glucosa, aparece la diabetes manifiesta con hiperglucemia
en ayuno. Finalmente ocurre el fallo de las células beta. A menudo están elevados los
marcadores de la inflamación como IL-6 y proteína C reactiva en la diabetes de tipo 2.
FIGURA 323-6
Anormalidades metabólicas
Resistencia a la insulina
La capacidad disminuida de la insulina para actuar con eficacia sobre tejidos diana periféricos
(en particular muscular y hepático) es un aspecto sobresaliente de la DM de tipo 2 y es
resultado de una combinación de susceptibilidad genética y obesidad. La resistencia es
relativa, porque los niveles supranormales de insulina circulante normalizarán la glucemia
plasmática. Las curvas dosisrespuesta de la insulina muestran un desplazamiento hacia la
derecha, que indica menor sensibilidad, y una respuesta máxima reducida, que refleja
disminución global del empleo de glucosa (30 a 60% inferior al de los sujetos normales). La
resistencia a la acción de la insulina altera la utilización de glucosa por los tejidos sensibles a
insulina y aumenta la producción hepática de glucosa; ambos efectos contribuyen a la
hiperglucemia de la diabetes. El aumento de la producción hepática de glucosa es responsable
predominantemente de los elevados niveles de FPG, mientras que el decremento de la
utilización periférica de glucosa produce hiperglucemia posprandial. En el músculo esquelético
existe un trastorno mayor del uso no oxidativo de la glucosa (formación de glucógeno) que del
metabolismo oxidativo de la glucosa por la glucólisis. La utilización de la glucosa por los tejidos
independientes de la insulina no está alterada en la DM de tipo 2.
Todavía no se ha desentrañado el mecanismo molecular preciso de la resistencia a la insulina
en la diabetes de tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de actividad de cinasa de tirosina
están disminuidos, pero lo más probable es que estas alteraciones sean secundarias a la
hiperinsulinemia y no un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina
el factor predominante son los defectos posteriores al receptor (fig. 323-4). Los polimorfismos
del IRS-1 pueden asociarse a intolerancia a la glucosa, lo cual suscita la posibilidad de que se
combinen polimorfismos en diversas moléculas posreceptor para crear el estado de resistencia
a la insulina. En la actualidad la patogénesis de la resistencia a la insulina se investiga
centrándose en un defecto de la señalización de la cinasa de PI-3, que reduce la transposición
de GLUT4 a la membrana plasmática, entre otras anormalidades. Cabe insistir en que no todas
las vías de transducción de las señales de la insulina son resistentes a los efectos de esta
hormona [p. ej., las que controlan la multiplicación y la diferenciación celulares y emplean la vía
de la cinasa de proteína activada por mitógenos (mitogen-activated protein, MAP); fig. 323-4].
Como consecuencia, la hiperinsulinemia puede incrementar la acción de la insulina a través de
estas vías, lo que aceleraría en potencia los trastornos relacionados con la diabetes, como la
ateroesclerosis.
Otra teoría planteada recientemente propone que pueden contribuir a la patogénesis de la DM
de tipo 2 las concentraciones elevadas de ácidos grasos libres, aspecto frecuente en la
obesidad. Los ácidos grasos libres pueden obstaculizar el empleo de glucosa por el músculo
esquelético, promover la producción de este azúcar por el hígado y trastornar la función de la
célula beta.
Trastorno de la secreción de insulina
La secreción de insulina y la sensibilidad a ella están relacionadas entre sí (fig. 323-6). En la
DM de tipo 2, la secreción de insulina aumenta inicialmente en
respuesta a la
insulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al principio el
defecto de la secreción de insulina es leve y afecta de manera selectiva la secreción de insulina
estimulada por glucosa. La respuesta a otros secretagogos diferentes de la glucosa, como la
arginina, está intacta. Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza a un estado de
secreción de insulina visiblemente inadecuada. La razón (o razones) del declive de la
capacidad secretoria de insulina en la DM de tipo 2 no están claras. A pesar de que se supone
que un segundo defecto genético (superpuesto a la resistencia a insulina) lleva al fracaso de
las células beta, hasta la fecha una intensa investigación genética ha excluido mutaciones en
candidatos a genes de los islotes. El polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es
cosecretado por la célula beta y probablemente forma el depósito de fibrillas amiloides que se
encuentra en los islotes de diabéticos de tipo 2 de larga evolución. Se ignora si estos depósitos
insulares de amiloide son un fenómeno primario o secundario. También el ambiente metabólico
puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes. Por ejemplo, la hiperglucemia
crónica altera de manera paradójica la función de los islotes ("toxicosis por glucosa") y lleva a
un empeoramiento de la hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia se acompaña con
frecuencia de un mejor funcionamiento insular. Además, la elevación de los valores de ácidos
grasos libres ("lipotoxicosis") también empeora el funcionamiento de los islotes.
Aumento de la producción hepática de glucosa
En la DM de tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la
hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayunas y
disminución del almacenamiento de glucosa en el hígado en el período posprandial. El
aumento de la producción hepática de glucosa ocurre en una fase temprana de la evolución de
la diabetes, aunque probablemente es posterior al inicio de las alteraciones de la secreción
insulínica y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético.
Síndromes de resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina caracteriza a un espectro de trastornos, y entre ellos la
hiperglucemia representa una de las características que se diagnostican con más facilidad.
Síndrome metabólico,síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X son términos
empleados para describir una constelación de trastornos del metabolismo que incluye
resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia [concentración baja de lipoproteínas de alta
densidad (high-density lipoprotein, HDL) y elevación de los triglicéridos], obesidad central o
visceral, diabetes de tipo 2 o IGT con IFG, y enfermedad cardiovascular acelerada. Este
síndrome es muy frecuente. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estiman
que lo experimentan 20% de los adultos de Estados Unidos. Las pruebas epidemiológicas se
inclinan a favor de la hiperinsulinemia como marcador del riesgo de arteriopatía coronaria,
aunque no ha podido demostrarse una función etiológica del exceso de insulina.
Diversas formas relativamente raras de resistencia grave a la insulina abarcan características
de la DM de tipo 2 o IGT (cuadro 323-1). Son también manifestaciones físicas frecuentes
acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en
mujeres). Se han descrito en adultos dos síndromes definidos de resistencia grave a la insulina:
1) el tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteriza por intensa hiperinsulinemia,
obesidad y datos de hiperandrogenismo, y 2) el tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad
y se caracteriza por hiperinsulinemia intensa, datos de hiperandrogenismo y trastornos
autoinmunitarios. Los individuos con el síndrome de resistencia a la insulina de tipo A tienen un
defecto no precisado en la vía de señalización de la insulina; los pacientes con el tipo B poseen
autoanticuerpos contra el receptor de insulina. Éstos pueden bloquear la unión de la insulina o
estimular al receptor, provocando hipoglucemia intermitente.
El síndrome de ovario poliquístico (polycistic ovary syndrome, PCOS) es un trastorno frecuente
que afecta a mujeres premenopáusicas y que se caracteriza por anovulación crónica e
hiperandrogenismo (cap. 326). En una fracción considerable de las mujeres con PCOS se
observa resistencia a la insulina, y el trastorno aumenta notablemente el riesgo de DM de tipo
2, con independencia de los efectos de la obesidad. Tanto la metformina como las
tiazolidinadionas pueden atenuar la hiperinsulinemia, mejorar el hiperandrogenismo, inducir la
ovulación y mejorar los valores de lípidos plasmáticos, pero no está aprobado su empleo para
esta indicación.
Prevención
La DM de tipo 2 va precedida por un período de IGT, y diversas modificaciones del modo de
vida así como varios agentes farmacológicos impiden o retrasan el inicio de esta enfermedad.
El Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que los cambios intensivos en el modo de
vida (dieta y ejercicio durante 30 min/día cinco veces a la semana) de los individuos con IGT
previno o retrasó el desarrollo de la diabetes de tipo 2 en 58% de los casos en comparación
con lo ocurrido en el grupo de placebo. Este efecto se observó en todos los casos señalados
independientemente de edad, sexo o grupo étnico. En el mismo estudio, la metformina previno
o retrasó la diabetes en 31% de los casos en comparación con lo observado en el grupo de
placebo. Los sujetos del grupo de intervención en el modo de vida perdieron 5 a 7% del peso
corporal durante los tres años que duró el estudio. Los estudios efectuados en poblaciones
finesas y chinas indicaron una eficacia semejante de la dieta y el ejercicio para prevenir o
retrasar la DM de tipo 2; acarbosa, metformina y tiazolidinadionas tienen este mismo efecto,
pero son medicaciones aún no aprobadas para esta finalidad. Cuando se administraron a
individuos no diabéticos por otros motivos (cardíacos, reducción del colesterol, etc.), dos
agentes farmacológicos (ramiprilo y pravastatina) redujeron el número de nuevos casos de
diabetes. Los individuos con fuertes antecedentes familiares, quienes se encuentran en alto
riesgo de desarrollar DM y las personas con IFG o IGT, deben ser alentados con firmeza para
que conserven un índice de masa corporal (body mass index, BMI) normal y efectúen actividad
física con regularidad.
Complicaciones crónicas de la DM
Las complicaciones crónicas de la DM pueden afectar muchos sistemas orgánicos y son
responsables de gran parte de la morbilidad y mortalidad que acompañan a este trastorno. Las
complicaciones crónicas pueden dividirse en vasculares y no vasculares (cuadro 323-7). A su
vez, las complicaciones vasculares se subdividen en microangiopatía (retinopatía, neuropatía y
nefropatía) y macroangiopatía (cardiopatía isquémica, enfermedad vascular periférica y
enfermedad cerebrovascular). Las complicaciones no vasculares comprenden problemas como
gastroparesia, disfunción sexual y afecciones de la piel. El riesgo de complicaciones crónicas
aumenta con la duración de la hiperglucemia; suelen hacerse evidentes en el transcurso del
segundo decenio de la hiperglucemia. Como la DM de tipo 2 puede tener un período
prolongado de hiperglucemia asintomática, muchos individuos con DM de tipo 2 presentan
complicaciones en el momento del diagnóstico.
Las complicaciones microangiopáticas de la DM de tipos 1 y 2 son el resultado de la
hiperglucemia crónica. Los ensayos clínicos aleatorizados con inclusión de un elevado número
de pacientes de ambos tipos de diabetes han demostrado de manera concluyente que la
reducción de la hiperglucemia crónica evita o reduce retinopatía, neuropatía y nefropatía. Otros
factores, definidos de forma incompleta, también regulan el desarrollo de complicaciones. Por
ejemplo, a pesar de padecer una diabetes prolongada, algunos sujetos jamás sufren de
nefropatía o retinopatía. En muchos de estos pacientes el control de la glucemia no se
diferencia del de quienes sí desarrollan complicaciones microangiopáticas. Por estas
observaciones se sospecha que existe una vulnerabilidad genética al desarrollo de
determinadas complicaciones.
Son menos concluyentes las pruebas de que la hiperglucemia crónica sea un factor causal en
el desarrollo de complicaciones macrovasculares. Sin embargo, los casos de arteriopatía
coronaria y la mortalidad son dos a cuatro veces mayores en los pacientes con diabetes
mellitus de tipo 2. Estos acontecimientos están correlacionados con las concentraciones
plasmáticas de glucosa en ayunas y posprandiales al igual que con la hemoglobina A1C. Otros
factores (dislipidemia e hipertensión) desempeñan también funciones importantes en las
complicaciones macrovasculares.
Mecanismos de las complicaciones
Aunque la hiperglucemia crónica es un factor etiológico importante en las complicaciones de la
DM, se ignora el mecanismo o los mecanismos a través de los cuales provoca tanta diversidad
de daños celulares y orgánicos. Para explicar el modo en que la hiperglucemia podría provocar
las complicaciones crónicas de la diabetes se han propuesto cuatro teorías principales que no
se excluyen mutuamente (fig. 323-7).
Una teoría propone que el aumento de la concentración intracelular de glucosa da por
resultado productos terminales avanzados de la glucosilación (advanced glycosylation end
products, AGE) por la vía de la glucosilación no enzimática de proteínas intracelulares y
extracelulares. La glucosilación no enzimática es consecuencia de la interacción de la glucosa
con grupos amino de las proteínas. Se ha demostrado que los AGE forman enlaces cruzados
entre proteínas (p. ej., colágeno, proteínas de la matriz extracelular), aceleran la
ateroesclerosis, promueven la disfunción glomerular, reducen la síntesis de óxido nítrico,
inducen disfunción endotelial y alteran la composición y estructura de la matriz extracelular. El
valor sérico de AGE guarda relación con la glucemia, y estos productos se acumulan a medida
que decrece la filtración glomerular. Una segunda hipótesis propuesta para explicar cómo la
hiperglucemia crónica provoca las complicaciones de la DM se basa en la observación de que
la hiperglucemia aumenta el metabolismo de la glucosa a través de la vía del sorbitol. La
glucosa intracelular se metaboliza predominantemente por fosforilación y posterior glucólisis,
pero cuando está aumentada la glucosa intracelular, parte de ella se convierte en sorbitol por la
acción de la enzima reductasa de aldosa. El aumento de las concentraciones de sorbitol altera
el potencial oxirreductor, incrementa la osmolalidad celular, genera especies reactivas de
oxígeno y es probable que provoque otros tipos de disfunción celular. Sin embargo, al poner a
prueba esta hipótesis en seres humanos empleando inhibidores de la reductasa de aldosa no
se han demostrado efectos beneficiosos en los criterios finales de valoración clínica como
retinopatía, neuropatía o nefropatía.
Una tercera hipótesis propone que la hiperglucemia incrementa la formación de diacilglicerol, lo
que da por resultado activación de la proteincinasa C (protein kinase C, PKC). Entre otras
cosas, la PKC modifica la transcripción de los genes de fibronectina, la colágena de tipo IV, las
proteínas contráctiles y las proteínas de matriz celular de las células endoteliales y las
neuronas.
Una cuarta teoría plantea la posibilidad de que la hiperglucemia aumente el flujo por la vía de la
hexosamina con generación de glucosa-6-fosfato, sustrato para la glucosilación ligada a O y la
producción de proteoglucano. La vía de la hexosamina puede trastornar la función al glucosilar
proteínas como sintasa endotelial del óxido nítrico o al producir cambios en la expresión génica
del factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor, TGF- ) o del inhibidor
del activador de plasminógeno 1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1).
Los factores de crecimiento parecen desempeñar una función importante en las complicaciones
relacionadas con la DM, y su producción se encuentra incrementada por la mayor parte de
estas vías propuestas. El factor del crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth
factor, VEGF) está incrementado localmente en la retinopatía diabética proliferativa, y
disminuye después de la fotocoagulación con rayo láser. El TGF- lo está en la nefropatía
diabética y estimula la producción de colágena y fibronectina por las células mesangiales en la
membrana basal. Se ha sugerido que también desempeñan una función en las complicaciones
relacionadas con la DM otros factores del crecimiento, como factor del crecimiento derivado de
las plaquetas, factor del crecimiento epidérmico, factor I del crecimiento del tipo de la insulina,
hormona del crecimiento, factor básico del crecimiento de fibroblastos e incluso la insulina. Un
posible mecanismo unificador consiste en que la hiperglucemia propicia la producción de
especies reactivas de oxígeno o superóxido en las mitocondrias; estos compuestos pueden
activar todas las vías descritas con anterioridad. Aunque la hiperglucemia actúa como factor
desencadenante inicial de las complicaciones de la diabetes, aún no se sabe si entran en
operación los mismos procesos fisiopatológicos en todas las complicaciones, o si predominan
vías determinadas en ciertos órganos.
Control de la glucemia y complicaciones
El estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) proporcionó la prueba definitiva de
que la reducción de la hiperglucemia crónica puede evitar muchas de las complicaciones
tempranas de la DM de tipo 1. Este gran ensayo multicéntrico distribuyó aleatoriamente más de
1 400 individuos con DM de tipo 1 entre un tratamiento de la diabetes intensivo y otro ordinario,
y después evaluó el desarrollo de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Los individuos del grupo
de tratamiento intensivo recibieron múltiples dosis de insulina cada día junto con un intenso
apoyo educativo, psicológico y médico. Los individuos en la rama de tratamiento ordinario
recibían dos inyecciones diarias de insulina y una evaluación nutricional, educacional y clínica
trimestral. El objetivo del primer grupo era una glucemia normal; el del segundo, la prevención
de los síntomas de la diabetes. Los individuos del grupo de tratamiento intensivo lograron una
reducción sustancial de hemoglobina A1C (A1C; 7.3%) respecto a los del grupo de tratamiento
ordinario (A1C; 9.1%).
Los resultados del DCCT demostraron que la mejora del control glucémico redujo la retinopatía
no proliferativa y proliferativa (47% de reducción), la oligoalbuminuria (39% de reducción), la
nefropatía clínica (54% de reducción) y la neuropatía (60% de reducción). El mejor control
glucémico también frenó el avance de las complicaciones diabéticas en la fase inicial. Hubo
una tendencia no significativa al decremento de los acontecimientos de macroangiopatía. Los
resultados del DCCT predijeron que el grupo de tratamiento intensivo ganaría 7.7 años
adicionales de vista, 5.8 años adicionales libres de nefropatía en etapa terminal (ESRD) y 5.6
años libres de amputaciones de las extremidades inferiores. Si se combinaban todas las
complicaciones de la DM, los individuos del grupo de tratamiento intensivo tendrían 15.3 años
más de vida sin complicaciones importantes microangiopáticas o neurológicas de la DM,
comparados con los sometidos al tratamiento tradicional. Esto se traduce en una esperanza de
vida adicional de 5.1 años en los sujetos tratados intensivamente. El beneficio de la mejora del
control glucémico en el transcurso del DCCT se mantuvo incluso después de la finalización del
estudio, cuando empeoró el control glucémico.
Los beneficios de la mejora del control glucémico se dan a lo largo de todo el espectro de
valores de A1C (fig. 323-8), lo que sugiere que en cualquier nivel de A1C resulta beneficioso
mejorar dicho control. Por tanto, no existe un nivel umbral por debajo del cual se pueda reducir
la A1C y se impidan las complicaciones de la DM.
El corolario clínico de esta observación es que el objetivo del tratamiento es lograr un nivel de
A1C tan próximo a la normalidad como sea posible, sin someter al paciente a un riesgo
excesivo de hipoglucemia.
FIGURA 323-8
El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) analizó la evolución de más de 5 000
diabéticos de tipo 2 durante más de 10 años. Este estudio empleó muchas pautas de
tratamiento y vigiló el efecto del control intensivo de la glucemia y del tratamiento de los
factores de riesgo sobre el desarrollo de las complicaciones diabéticas. Se distribuyó de
manera aleatoria a pacientes recién diagnosticados de DM de tipo 2 en: 1) tratamiento
intensivo con diversas combinaciones de insulina, una sulfonilurea o metformina; 2) tratamiento
ordinario con modificación de la dieta y farmacoterapia a fin de evitar los síntomas. Además, se
distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran diferentes regímenes de
tratamiento antihipertensivo. Los sujetos de la rama de tratamiento intensivo lograron una A1C
de 7.0% comparados con el 7.9% de los sometidos a tratamiento ordinario. El UKPDS
demostró que cada punto porcentual de reducción de la A1C disminuye 35% las
complicaciones microangiopáticas. Lo mismo que en el DCCT, existía una relación continua
entre el control glucémico y el desarrollo de complicaciones. El control mejorado de la glucemia
no redujo de manera concluyente (ni empeoró) la mortalidad cardiovascular, pero se acompañó
de mejoría de los valores lipoproteínicos de riesgo, como reducción de los triglicéridos y
aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL).
Uno de los principales descubrimientos del UKPDS fue que un control estricto de la presión
arterial reducía en grado significativo tanto las complicaciones macroangiopáticas como las
microangiopáticas. De hecho, los efectos beneficiosos del control de la presión arterial fueron
superiores a los del control de la glucemia. La reducción de la presión arterial a objetivos
moderados (144/82 mmHg) abatió el riesgo de muerte relacionada con DM, apoplejía, criterios
de valoración microangiopáticos, retinopatía e insuficiencia cardíaca (reducciones de riesgo de
entre 32 y 56%). A pesar de las preocupaciones de que el tratamiento con insulina se
acompañe de aumento de peso y empeore la resistencia subyacente a esta hormona y la
hiperinsulinemia, la mayor parte de los datos disponibles se inclinan a favor del control estricto
de la glucemia en los individuos que experimentan DM de tipo 2.
En un pequeño estudio de pacientes japoneses delgados con diabetes de tipo 2 distribuidos
aleatoriamente entre control intensivo de la glucemia y tratamiento ordinario se encontraron
reducciones similares de los riesgos de retinopatía y nefropatía (estudio de Kumamoto). Estos
resultados demuestran la eficacia de la mejora en el control de la glucemia en individuos de
diferente origen étnico, que probablemente tienen distinta etiología de la DM (es decir,
diferentes fenotípicamente de los del DCCT y el UKPDS).
Los resultados de DCCT, UKPDS y estudio de Kumamoto apoyan la idea de que la
hiperglucemia crónica participa en la patogenia de las complicaciones microangiopáticas
diabéticas. Estos estudios de referencia demuestran el valor del control metabólico y resaltan la
importancia de: 1) el control glucémico intensivo en todas las formas de la DM, y 2) el
diagnóstico precoz y el control estricto de la presión arterial en la DM de tipo 2.
Complicaciones oculares de la diabetes mellitus
La DM es la primera causa de ceguera entre los 20 y 74 años en Estados Unidos. La
importancia de este problema viene refrendada por el hecho de que los diabéticos tienen 25
veces más probabilidad de convertirse en sujetos legalmente ciegos que quienes no padecen
DM. La ceguera es en esencia el resultado de la retinopatía diabética progresiva y del edema
macular de importancia clínica. La retinopatía se clasifica en dos fases, proliferativa y no
proliferativa. La retinopatía diabética no proliferativa suele ocurrir hacia el final del primer
decenio de enfermedad o al principio del segundo y se caracteriza por microaneurismas
vasculares retinianos, manchas hemorrágicas y exudados algodonosos. La retinopatía no
proliferativa ligera avanza a una enfermedad más amplia, que incluye alteraciones del calibre
de las venas, alteraciones microvasculares intrarretinianas, y microaneurismas y hemorragias
más numerosos. Los mecanismos fisiopatológicos que se invocan en la retinopatía no
proliferativa comprenden pérdida de pericitos retinianos, aumento de la permeabilidad vascular
retiniana, y alteraciones del flujo sanguíneo retiniano, todos los cuales pueden provocar
isquemia retiniana.
La neovascularización en respuesta a la hipoxia retiniana constituye el sello de la retinopatía
proliferativa diabética. Estos vasos neoformados pueden aparecer en el nervio óptico, la
mácula, o ambos, y se rompen con facilidad, provocando hemorragia vítrea, fibrosis y, en
último término, desprendimiento de retina. No todos los individuos con retinopatía no
proliferativa avanzan a la forma proliferativa, pero cuanto más grave es aquélla mayor es la
probabilidad de que esto último ocurra en el plazo de cinco años. Esto crea una oportunidad
clara de detección precoz y de tratamiento de la retinopatía diabética. Puede ocurrir edema
macular clínicamente importante cuando sólo existe retinopatía no proliferativa. La angiografía
con fluoresceína resulta a menudo útil para detectar el edema macular, que se asocia a una
probabilidad de 25% de pérdida visual moderada en el transcurso de los tres años siguientes.
Los mejores factores de predicción del desarrollo de retinopatía son la duración de la DM y el
control de la glucemia; también la hipertensión es un factor de riesgo. Se encuentra retinopatía
no proliferativa prácticamente en todos los individuos que han sufrido DM durante más de 20
años (incidencia de 25% en cinco años y de 80% en 15 años de evolución de la DM de tipo 1).
Aunque existe vulnerabilidad genética a la retinopatía, su influencia sobre el desarrollo de ésta
es menor que la duración de la DM o el grado de control glucémico.
Tratamiento
El tratamiento más eficaz de la retinopatía diabética es la prevención. El control glucémico
intensivo retrasará en gran medida o frenará el avance de la retinopatía tanto en sujetos con
DM de tipo1 como de tipo 2.
Paradójicamente, durante los primeros seis a 12 meses de mejora del control glucémico, la
retinopatía diabética establecida puede empeorar de manera transitoria. Por fortuna, esta
progresión es temporal, y a largo plazo el buen control de la glucemia se asocia a menos
retinopatía. Los individuos con retinopatía conocida deben ser considerados para
fotocoagulación profiláctica cuando inician el tratamiento intensivo. Una vez que existe
retinopatía avanzada, la mejora del control glucémico tiene menos beneficios, aunque una
atención oftalmológica adecuada puede evitar la mayor parte de las cegueras.
Son esenciales las exploraciones oculares concienzudas efectuadas con regularidad en todos
los casos de DM.
La mayoría de los casos de oftalmopatía diabética se pueden tratar con buenos resultados si
se identifican oportunamente. Son inadecuadas las exploraciones oftalmológicas sin dilatación
pupilar efectuadas por el prestador primario de la asistencia de la salud o especialista en
diabetes para identificar estos casos, que requieren la intervención de un oftalmólogo para la
asistencia óptima de estos problemas. La fotocoagulación con láser tiene mucho éxito en
preservar la visión. La retinopatía proliferativa suele tratarse mediante fotocoagulación
panretiniana con láser, mientras que el edema macular se trata con fotocoagulación focal con
láser. Aunque no se ha demostrado de manera concluyente que el ejercicio empeore la
retinopatía diabética proliferativa, la mayoría de los oftalmólogos aconsejan que los individuos
con oftalmopatía diabética avanzada limiten las actividades físicas que conllevan maniobras de
Valsalva repetidas. El tratamiento con ácido acetilsalicílico (650 mg/día) no parece influir en la
evolución natural de la retinopatía diabética, pero están en marcha estudios con otros
antiplaquetarios.
Complicaciones renales de la diabetes mellitus
La nefropatía diabética es la primera causa de nefropatía en etapa terminal (ESRD) en Estados
Unidos, y una de las primeras causas de morbimortalidad relacionada con la DM. La proteinuria
en sujetos con DM se acompaña de notable decremento de la supervivencia y de un aumento
del riesgo de enfermedad cardiovascular. Los individuos con nefropatía diabética casi siempre
tienen también retinopatía.
Al igual que otras complicaciones microangiopáticas, la patogenia de la nefropatía diabética
está relacionada con la hiperglucemia crónica. Aunque no se conocen por completo los
mecanismos a través de los cuales la hiperglucemia crónica conduce a la ESRD comprenden
los siguientes: interacción de factores solubles (factores de crecimiento, angiotensina II,
endotelina, AGE), alteraciones hemodinámicas en la microcirculación renal (hiperfiltración
glomerular, aumento de la presión capilar glomerular) y alteraciones estructurales en el
glomérulo (aumento de la matriz extracelular, engrosamiento de la membrana basal, expansión
mesangial, fibrosis). Algunos de estos efectos pueden ser mediados por receptores de
angiotensina. Fumar acelera el declive de la función renal.
La evolución natural de la nefropatía diabética se caracteriza por una sucesión bastante
predecible de acontecimientos que se definió inicialmente en los individuos con DM de tipo 1,
pero que parece semejante en los que tienen el tipo 2. Ocurren hipoperfusión glomerular e
hipertrofia renal durante los primeros años que siguen al inicio de la DM, e incrementan la tasa
de filtración glomerular (glomerular filtration rate, GFR). Durante los primeros cinco años de DM
ocurren engrosamiento de la membrana basal glomerular, hipertrofia glomerular y ampliación
del volumen mesangial conforme la GFR retorna a los valores normales. Después de cinco a
10 años de DM de tipo 1, cerca de 40% de los individuos empiezan a excretar pequeñas
cantidades de albúmina en la orina. La oligoalbuminuria se define como la eliminación de 30 a
300 mg/día de albúmina en la orina colectada durante 24 h, o la concentración de creatinina de
30 a 300 g/mg en una muestra de orina obtenida al azar (método preferido). La aparición de
oligoalbuminuria (neuropatía incipiente) en el paciente que experimenta DM de tipo 1 es un
factor de predicción importante del avance hasta proteinuria franca (más de 300 mg/día) o
hasta nefropatía manifiesta. La presión arterial puede elevarse un poco en estos momentos,
pero suele conservarse dentro de los límites normales. Una vez que hay proteinuria franca
sobreviene una disminución sostenida de la GFR, y cerca de 50% de los casos desarrollan
nefropatía en etapa terminal (ESRD) dentro de los siete a 10 años siguientes. Los cambios
patológicos incipientes y las anormalidades de la excreción de albúmina son reversibles con la
normalización de la glucosa plasmática. Sin embargo, una vez que sobreviene nefropatía
franca los datos patológicos serán probablemente irreversibles.
La nefropatía que se desarrolla en la DM de tipo 2 difiere de la de tipo 1 en los siguientes
aspectos: 1) puede haber oligoalbuminuria o nefropatía manifiesta en el momento en que se
diagnostica la DM de tipo 2, lo que refleja su largo período asintomático; 2) es más frecuente
que la oligoalbuminuria o la nefropatía manifiesta vayan acompañadas de hipertensión en la
DM de tipo 2, y 3) la oligoalbuminuria predice menos la progresión a nefropatía manifiesta en la
DM de tipo 2. Finalmente, debe señalarse que en la DM de tipo 2 la albuminuria puede ser
secundaria a factores no relacionados con la DM, como hipertensión, insuficiencia cardíaca
congestiva, afección prostática o infección. La nefropatía diabética y la ESRD secundaria a
ésta se desarrollan más a menudo en individuos afroestadounidenses, amerindios de Estados
Unidos e hispanos que en los sujetos caucásicos con DM de tipo 2.
Ocurre también acidosis tubular renal de tipo IV (hipoaldosteronismo hiporreninémico) en la DM
de tipo 1 o de tipo 2. Estas personas desarrollan tendencia a la hiperpotasiemia, que puede ser
exacerbada por ciertos fármacos [en particular inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE) y bloqueadores del receptor de
angiotensina (angiotensin receptor blockers, ARB)]. Los pacientes con DM están predispuestos
a la nefrotoxicidad inducida por material de contraste radiográfico. Los factores de riesgo de
nefrotoxicidad inducida por este último son nefropatía preexistente y deficiencia de volumen.
Los pacientes con DM que se van a someter a procedimientos radiográficos con medio de
contraste deben encontrarse bien hidratados antes y después de su exposición a dicho
material, y se vigilará su concentración sérica de creatinina durante varios días después del
procedimiento diagnóstico. Al parecer la administración de acetilcisteína (600 mg dos veces al
día) el día anterior y el subsecuente al estudio con medio de contraste protege a los pacientes
de alto riesgo [creatinina >212 mol/L (>2.4 mg/100 ml)] contra la nefrotoxicidad producida por
ese material.
Tratamiento
El tratamiento óptimo de la nefropatía diabética es la prevención. Como parte de la asistencia
global de la diabetes, debe identificarse la microalbuminuria en una etapa temprana, en la que
pueden instituirse medidas terapéuticas eficaces. En la figura 323-11 se describe la estrategia
recomendada para identificar la oligoalbuminuria. Las intervenciones eficaces para aminorar el
avance desde oligoalbuminuria hasta neuropatía franca son: 1) casi normalización de la
glucemia, 2) control estricto de la presión arterial, 3) administración de inhibidores de la ACE o
ARB y 4) tratamiento de la dislipidemia.
La mejora del control glucémico reduce la velocidad de aparición y avance de la
oligoalbuminuria en ambos tipos de diabetes. Sin embargo, una vez que existe la nefropatía
manifiesta, no está claro si un mejor control glucémico frenará la progresión de la nefropatía.
Durante la fase de declive de la función renal pueden disminuir las necesidades de insulina,
porque esta sustancia se degrada en el riñón. Además, los antidiabéticos (sulfonilureas y
metformina) pueden acumularse, y están contraindicados en la insuficiencia renal.
Muchos individuos con DM de tipo 1 o 2 padecen hipertensión. Numerosos estudios tanto en
DM de tipo 1 como de tipo 2 demuestran la eficacia del control estricto de la presión arterial
para reducir la excreción de albúmina y aminora el declive del funcionamiento renal. En
diabéticos sin proteinuria se debe mantener la tensión arterial por debajo de 130/80 mmHg. En
individuos con oligoalbuminuria o con nefropatía manifiesta, el objetivo en cuanto a la presión
arterial debe ser algo más bajo (125/75) (véase "Hipertensión" más adelante en este capítulo).
Los inhibidores de la ACE y los ARB reducen el avance hasta nefropatía franca en los
individuos que experimentan DM de tipos 1 y 2, y deben prescribirse a los que tienen
cualquiera de los dos tipos y microalbuminuria añadida. Después de dos a tres meses de
tratamiento, deberá repetirse la medición de la proteinuria y se incrementará la posología del
fármaco hasta que desaparezca la albuminuria o se llegue a la dosis máxima. Pueden
emplearse bloqueadores del receptor de angiotensina en aquellos pacientes que presentan tos
con los inhibidores de la ACE. Ambos grupos de fármacos pueden causar hiperpotasemia o
insuficiencia renal. Si no es posible la administración de fármacos de cualquiera de estas
clases, podrá recurrirse al empleo de bloqueadores del canal de calcio (que no sean de la clase
de la dihidropiridina). Sin embargo, no se ha comprobado su eficacia para desacelerar el
avance de la disminución de la GFR. Es de importancia extrema el control de la presión arterial
con cualquier agente, pero se ha demostrado un beneficio farmacológico específico en la
nefropatía diabética, independiente del control de la presión arterial, solamente con los
inhibidores de la ACE en la DM de tipo 1 y con los ARB en la DM de tipo 2.
Un comité de consenso de la ADA sugiere una restricción ligera del consumo de proteínas en
los sujetos diabéticos que experimentan oligoalbuminuria (0.8 g/kg/día) o nefropatía franca
(menos de 0.8 g/kg/día, que es la recomendación dietética diaria, o cerca de 10% de la
ingestión calórica de origen proteínico). Se carece de pruebas de que sea eficaz la restricción
de proteínas en estos casos. Tras realizar el diagnóstico de nefropatía temprana se debe
considerar la consulta al nefrólogo. Una vez que se ha producido la nefropatía manifiesta, la
probabilidad de ESRD es muy elevada. Comparada con la que se realiza en sujetos no
diabéticos, la hemodiálisis de los diabéticos presenta más a menudo complicaciones como
hipotensión (neuropatía vegetativa, pérdida de la taquicardia refleja), más dificultades de
acceso vascular y avance acelerado de la retinopatía. La supervivencia después de la
instauración de la ESRD es menor en los diabéticos que en los no diabéticos de características
similares. La primera causa de muerte en los diabéticos dializados es la ateroesclerosis, y es
necesario abordar enérgicamente la hiperlipidemia. El tratamiento de elección es el trasplante
renal de un donante vivo emparentado, pero hace necesaria la inmunodepresión crónica. El
trasplante combinado de riñón y de páncreas requiere gran experiencia, pero ofrece la
expectativa de la normoglucemia.
Neuropatía y diabetes mellitus
Alrededor de 50% de los sujetos con DM de tipos 1 y 2 de larga evolución presentan
neuropatía diabética. Puede manifestarse en forma de polineuropatía, mononeuropatía,
neuropatía vegetativa (autónoma) o combinaciones de ellas. Como sucede con otras
complicaciones de la DM, el desarrollo de neuropatía se correlaciona con la duración de la
diabetes y con el control de la glucemia; ocurre pérdida de fibras nerviosas tanto mielínicas
como amielínicas. Como los aspectos clínicos de la neuropatía diabética son semejantes a los
de otras neuropatías, deberá considerarse acertado el diagnóstico de neuropatía diabética sólo
después de haber excluido otros posibles aspectos etiológicos.
Polineuropatía y mononeuropatía
La forma más frecuente de neuropatía diabética es la polineuropatía simétrica distal. Se
presenta con frecuencia máxima como pérdida de la sensibilidad distal. También ocurren
hiperestesias, parestesias y disestesias. Puede desarrollarse cualquier combinación de estos
síntomas conforme avanza la neuropatía. Los síntomas consisten en sensación de
adormecimiento, hormigueo, pinchazos o ardor quemante que se inicia en los pies y se
extiende en sentido proximal. En algunos de estos individuos sobreviene dolor neuropático
precedido, ocasionalmente, por mejoría de su control de la glucemia. El dolor afecta de manera
característica las extremidades inferiores, suele percibirse en reposo y empeora durante la
noche. Se han descrito formas tanto aguda (que dura menos de 12 meses) como crónica de la
neuropatía diabética dolorosa. Conforme avanza este trastorno neurológico, el dolor va
cediendo y acaba por desaparecer, pero persiste un déficit de la sensibilidad en las
extremidades inferiores. La exploración física descubre pérdida de la sensibilidad, pérdida del
reflejo del tobillo y sentido de la posición anormal. La polirradiculopatía diabética es un
síndrome caracterizado por dolor incapacitante situado en el territorio de distribución de una o
más raíces nerviosas. Puede ir acompañado de debilidad motora. La radiculopatía intercostal o
de tronco provoca dolor en el tórax o abdomen. La afección del plexo lumbar o el nervio
femoral puede causar dolor en el muslo o la cadera y acompañarse de debilidad motora en los
flexores o extensores de la cadera (amiotrofia diabética). Por fortuna, las polirradiculopatías
diabéticas suelen resolverse espontáneamente en seis a 12 meses.
La mononeuropatía (disfunción de nervios craneales o periféricos aislados) es menos frecuente
que la polineuropatía en la DM y se presenta en forma de dolor o debilidad motora en el
territorio de un solo nervio. Se ha propuesto una etiología vascular, pero se ignora su
patogenia. Lo más frecuente es la afección del tercer par craneal, y la diplopía anuncia su
presencia. La exploración física revela ptosis y oftalmoplejía, con miosis normal a la luz. A
veces se afectan los pares craneales IV, VI o VII (parálisis de Bell). También puede haber
mononeuropatías periféricas o afección simultánea de más de un nervio (mononeuropatía
múltiple).
Neuropatía vegetativa (autónoma)
Los pacientes con DM de tipo 1 o 2 de larga evolución pueden presentar signos de disfunción
vegetativa que afectan los sistemas colinérgico, noradrenérgico y peptidérgico (péptidos como
polipéptido pancreático, sustancia P, etc.). Es posible que la neuropatía vegetativa relacionada
con la DM afecte numerosos aparatos y sistemas, como el cardiovascular, el digestivo, el
genitourinario, el seudomotor y el metabólico. Las neuropatías vegetativas que afectan al
aparato cardiovascular tienen el potencial de provocar taquicardia de reposo e hipotensión
ortostática. También se han atribuido a la neuropatía autónoma casos de muerte repentina. Es
probable que la gastroparesia y las dificultades de vaciamiento de la vejiga estén relacionadas
con la neuropatía vegetativa de la DM (véase más adelante en este capítulo). La disfunción del
sistema nervioso simpático puede producir hiperhidrosis de las extremidades superiores y
anhidrosis de las inferiores. En este último caso es posible que ocurran sequedad de piel y
grietas, de modo que aumenta el riesgo de úlceras en los pies. La neuropatía autónoma puede
reducir la liberación de hormonas de la contrarregulación, lo que conlleva incapacidad para
detectar adecuadamente la hipoglucemia (hipoglucemia inadvertida), por lo cual el paciente
queda expuesto a un riesgo de hipoglucemia grave y se complican los esfuerzos por lograr un
mejor control glucémico.
Tratamiento
El tratamiento de la neuropatía diabética dista de ser satisfactorio. Se debe perseguir un mejor
control de la glucemia, que mejorará la velocidad de conducción nerviosa, pero no
necesariamente los síntomas de neuropatía diabética. Los intentos de mejorar el control de la
glucemia pueden complicarse por efecto de la neuropatía vegetativa y la hipoglucemia
inadvertida. La clave del tratamiento es evitar las neurotoxinas (alcohol), administrar
suplementos vitamínicos contra posibles deficiencias (B12, B6, folato), y dar apoyo sintomático.
En la actualidad, los inhibidores de la reductasa de aldosa no ofrecen alivio sintomático
importante. La pérdida de sensibilidad en el pie pone al paciente en peligro de ulceración y de
sus secuelas; por ello reviste importancia capital la prevención de estos problemas. Como el
dolor de la neuropatía diabética puede resolverse en el transcurso del primer año, es posible
suspender los analgésicos a medida que se produce el daño neuronal progresivo. La
neuropatía diabética dolorosa crónica es difícil de tratar pero puede responder a antidepresivos
tricíclicos (amitriptilina, desipramina, nortriptilina), gabapentina, antiinflamatorios no esteroideos
(deben evitarse si existe disfunción renal), y otros agentes (mexilitina, fenitoína,
carbamazepina, crema de capsaicina). Tal vez sea necesario referir a un centro de tratamiento
del dolor.
El tratamiento de la hipotensión ortostática secundaria a la neuropatía vegetativa es difícil.
Diversos fármacos producen beneficios limitados (fludrocortisona, midodrina, clonidina,
octreótido y yohimbina) pero tienen efectos secundarios importantes. Las maniobras no
farmacológicas (ingerir cantidades adecuadas de sal, evitar la deshidratación y los diuréticos,
usar medias de compresión) pueden proporcionar algún beneficio.
Disfunción gastrointestinal o genitourinaria
La DM de larga evolución de los tipos 1 y 2 puede afectar la motilidad y el funcionamiento del
tubo digestivo y el aparato genitourinario. Los síntomas digestivos más destacados son retraso
del vaciamiento gástrico (gastroparesia) y alteraciones de la motilidad del intestino delgado y el
grueso (estreñimiento o diarrea). La gastroparesia puede presentarse con síntomas de
anorexia, náuseas, vómitos, saciedad precoz y distensión del abdomen. La gammagrafía tras la
ingestión de una comida marcada con un radiotrazador es la forma óptima de demostrar el
retraso del vaciamiento gástrico, pero se están desarrollando "pruebas de aliento" no invasoras
tras la ingestión de una comida marcada con radioisótopo. Aunque la disfunción parasimpático
secundaria a la hiperglucemia crónica es importante en el desarrollo de la gastroparesia, la
propia hiperglucemia altera el vaciamiento gástrico. Una característica frecuente de la
neuropatía vegetativa digestiva relacionada con la DM es la diarrea nocturna, que alterna con
estreñimiento. En la DM de tipo 1 estos síntomas deben suscitar la búsqueda de enfermedad
celíaca, por su mayor frecuencia. En la diabetes de larga evolución es frecuente la disfunción
esofágica, pero suele ser asintomática.
La neuropatía autónoma diabética puede provocar afecciones genitourinarias que comprenden
cistopatía, disfunción eréctil y disfunción sexual femenina (descenso del deseo sexual,
dispareunia, decremento de la lubricación vaginal). Los síntomas de la cistopatía empiezan por
la incapacidad para sentir el llenado vesical y realizar una micción completa. A medida que
empeora la contractilidad vesical, aumenta la capacidad de la vejiga y el residuo posmiccional,
lo que produce síntomas de dificultad para iniciar la micción, decremento de la frecuencia
miccional, incontinencia e infecciones urinarias repetidas. La valoración diagnóstica comprende
cistometría y estudios urodinámicos. La disfunción eréctil y la eyaculación retrógrada son muy
frecuentes en la DM y pueden ser de los primeros indicios de neuropatía diabética. La
disfunción eréctil, cuya frecuencia aumenta con la edad del paciente y la duración de la
diabetes, puede ocurrir en ausencia de otros signos de neuropatía vegetativa diabética.
Tratamiento
Los tratamientos actuales de estas complicaciones de la DM son insatisfactorios. Un objetivo
fundamental debería ser elevar el control de la glucemia, porque algunos aspectos (neuropatía,
función gástrica) pueden mejorar. Las comidas pequeñas y frecuentes, más fáciles de digerir
(líquidas) y de bajo contenido en grasa y fibra pueden reducir al mínimo los síntomas de
gastroparesia. Probablemente la cisaprida (10 a 20 mg antes de cada comida) es el fármaco
más eficaz, pero ha sido retirada del mercado estadounidense salvo para circunstancias
especiales. Otros fármacos con alguna eficacia son los agonistas de la dopamina
(metoclopramida, 5 a 10 mg, y domperidona, 10 a 20 mg antes de cada comida), y el betanecol
(10 a 20 mg antes de cada comida). La eritromicina interactúa con el receptor de la motilina y
puede promover el vaciamiento gástrico. La diarrea diabética sin proliferación bacteriana se
trata de manera sintomática con loperamida pero puede responder a la clonidina en dosis altas
(0.6 mg tres veces al día) o el octreótido (50 a 75 g tres veces al día por vía subcutánea). A
veces resulta útil tratar la proliferación bacteriana con antibióticos.
La cistopatía diabética se debe tratar con horario de micción o autosondaje. Los
medicamentos, como el betanecol, tienen eficacia inconstante. El fármaco de elección para la
disfunción eréctil es el sildenafil, pero la eficacia en los diabéticos es ligeramente inferior que
en los no diabéticos. La disfunción sexual en las mujeres puede mejorar con el empleo de
lubricantes vaginales, el tratamiento de las infecciones vaginales y reposición hormonal local o
general con estrógenos.
Morbilidad y mortalidad cardiovasculares
La incidencia de enfermedades cardiovasculares está incrementada en quienes experimentan
DM de tipos 1 y 2. El Framingham Heart Study reveló un incremento notable de arteriopatía
periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, infarto del miocardio
(myocardial infarction, MI) y muerte repentina (incremento del riesgo de una a cinco veces) en
la DM. La American Heart Association definió recientemente a la diabetes mellitus como factor
mayor de riesgo de enfermedad cardiovascular (la colocó en la misma categoría que
tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Los pacientes con diabetes de tipo 2 sin MI previo
experimentan un riesgo semejante de enfermedad cardiovascular y sucesos relacionados que
los sujetos no diabéticos que han sufrido de antemano un infarto del miocardio. A causa de la
prevalencia extremadamente elevada de enfermedad cardiovascular subyacente en los
individuos diabéticos (en particular con DM de tipo 2), deben buscarse manifestaciones de
enfermedad vascular ateroesclerótica en el enfermo diabético que tiene síntomas sugerentes
de isquemia cardíaca, arteriopatía periférica o carotídea o electrocardiograma en reposo que
indica MI previo, o que planea iniciar un programa de ejercicios, experimenta proteinuria o tiene
otros dos factores de riesgo cardíaco (recomendaciones de la ADA). Es frecuente la ausencia
de dolor torácico ("isquemia silenciosa") en los diabéticos, y está indicada la valoración
cardíaca concienzuda en los que se someterán a una operación quirúrgica mayor. El pronóstico
para los individuos diabéticos que experimentan una arteriopatía coronaria o un infarto del
miocardio es peor que en quienes no son diabéticos. Es más probable que la enfermedad
arterial coronaria abarque muchos vasos en los individuos con diabetes mellitus.
El incremento de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares parece relacionarse con la
sinergia de la hiperglucemia con otros factores de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, después
de controlar todos los factores de riesgo cardiovascular conocidos, la DM de tipo 2 aumenta al
doble la mortalidad cardiovascular en los varones y al cuádruplo en las mujeres. Los factores
de riesgo de macroangiopatía en los diabéticos son dislipidemia, hipertensión, obesidad,
actividad física escasa y tabaquismo. Otros factores de riesgo específicos de la población
diabética son oligoalbuminuria, macroproteinuria, elevación de la creatinina sérica y alteración
de la función plaquetaria. La resistencia a la insulina, reflejada por aumento de los valores de
insulina sérica, se asocia a un incremento del riesgo de complicaciones cardiovasculares tanto
en diabéticos como en no diabéticos. Los individuos con resistencia a la insulina y DM de tipo 2
tienen valores elevados de inhibidores del activador del plasminógeno (especialmente de PAI1) y de fibrinógeno, lo cual facilita la coagulación y trastorna la fibrinólisis, favoreciendo así el
desarrollo de trombosis. La diabetes se acompaña también de disfunción endotelial, del
músculo liso vascular y plaquetaria.
Se carece de pruebas de que un mejor control de la glucemia reduzca las complicaciones
cardiovasculares en la DM; de hecho, es posible que las complicaciones macrovasculares
queden sin modificar o incluso empeoren con dicho tratamiento. Persiste la preocupación
respecto al efecto anabólico y aterógeno de la insulina, porque en los no diabéticos los valores
séricos más altos de insulina (que indican resistencia a ésta) se asocian a mayor riesgo de
morbimortalidad cardiovascular. En el DCCT, el número de acontecimientos cardiovasculares
no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento intensivo y ordinario. Sin embargo, la
duración de la diabetes en estos sujetos era relativamente corta, y el número total de sucesos
fue muy bajo. La mejora del perfil lipídico de los sujetos en tratamiento intensivo [colesterol total
y colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoprotein, LDL) más bajos y
triglicéridos más bajos] sugir