Download REPORTE CLINICO Y DE MONITOREO DEL DESARROLLO DEL

PRODUCTOS MEDIX, S.A. DE C.V.
CHEMINOVA
Dirección Médica
Producto/forma/presentación:
EPIGEN®/Solución / spray (pulverizador)
REPORTE CLINICO Y DE MONITOREO DEL DESARROLLO DEL:
ESTUDIO MULTICENTRICO, PROSPECTIVO, ABIERTO, CONTROLADO, SOBRE
LA EFICACIA, LA SEGURIDAD CLINICA Y LA TOLERABILIDAD LOCAL, DE LA
ADMINISTRACION REPETITIVA (t.i.d.) POR 5 DIAS DEL ACIDO GLICIRRICINICO
ACTIVADO (epigen® ) EN PULVERIZACIONES LOCALES A PACIENTES
CURSANDO CON HERPES GENITAL.
ENSAYO CLINICO DE FASE III
Edición:
Versión del 15 de Abril de 1997.
INFORMACION ESTRICTAMENTE CONFIDENCIAL
Investigador coordinador:
Dra. Hilda Hidalgo Loperena
Jefe del Servicio de Infectología
Hospital General de México
Secretaría de Salud
Sitios del estudio:
Hospital General de México
Hosp. Gral. “Dr. Manuel Gea González”
Servicio de Infectología
Monitor del Estudio:
Dr. Augusto Bondani Guasti
Dr. José Antonio Galindo Morales
Supervisor:
Lic.. Julio Hoth y Alatriste
Director Comercial
Responsable del Estudio:
Autor del protocolo
Dr. Luis Antonio Barragán Díaz-Infante
Director Médico
© COPYRIGHT: ALL RIGHTS RESERVED. Reproduction or presentation to a third party in any form whatsoever is strictly
forbidden without written permission from the owner. Property of LABDYnternational / designed in agreement with
Productos Medix, S.A. de C.V. and CHEMINOVA, only for its application in this specific Clinical trial.
1
CHEMINOVA DE MEXICO, S.A. de C.V.
Calzada del Hueso 39
Ejido de Santa Ursula Coapa
Delegación Coyoacán
04910 México, D. F.
Tel. (5) 677-13-54
Fax. (5) 679-56-52
PRODUCTOS MEDIX, S.A. de C.V.
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78120, Rambouillet
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4153 Avenue Marlowe
Montrèal H4A 3H3
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Peztalozzi 716
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México
2
REPORTE CLINICO VOLUMEN I - SECCION A
Ediciones:
Versión del 15 de Abril de 1997
0.0.0.0. CONTENIDO
0.1.0.0. LISTA DE PARTICIPANTES
4
0.2.0.0. PALABRAS CLAVES Y ABREVIACIONES
6
1.0.0.0. PROCEDIMIENTOS DEL ENSAYO
7
2.0.0.0. ADHERENCIA A LA METODOLOGIA
3.0.0.0. REFERENCIAS
4.0.0.0. REPORTE DEL MONITOR
5.0.0.0. FIRMAS
27
33
36
38
39
6.0.0.0. FIGURAS Y TABLAS
3
0.1.0.0. LISTA DE PARTICIPANTES
INVESTIGADORES
0.1.1.0. Coordinador del Estudio
Dra. Hilda Hidalgo Loperena
Servicio de Infectología
Hospital General de México
Secretaría de Salud
0.1.2.0. Investigadores responsables
y sitios de adscripción
0.1.2.1 Dra. Hilda Hidalgo Loperena
Hospital General de México
Secretaría de Salud
0.1.2.2. Dr. Rodolfo Vick Fragoso y
Dra. Ma. Guadalupe Fabián San Miguel
Hospital General "Dr. Manuel Gea González"
Secretaría de Salud
0.1.3.0. Investigadores asociados
y sitio de adscripción
0.1.3.1.
Dra.
Myrna Laura Beltrán
González
0.1.3.2. Dr. Carlos Javier Sánchez
0.1.3.3 Dr. César Rivera Benítez
Hospital General de México
Secretaría de Salud
0.1.3.3 Dr. Ignacio Rojas Santiago
Hospital General "Dr. Manuel Gea
González"
EQUIPOS DE EVALUACION DE LABORATORIO Y EXAMENES ESPECIALES
0.1.4.1. Director de Investigación Clínica.
CARPERMOR
Dr. Arturo Terrés Speziale
EQUIPO DE EVALUACION DE LA CALIDAD DEL ENSAYO
0.1.5.0. Monitor del estudio y asistentes
de investigación clínica
Dr. Augusto Bondani Guasti
Dr. José Antonio Galindo Morales
0.1.5.1. Cuadernos de seguimiento
Dr. Luis Antonio Barragán Díaz-Infante
LABDYnternational
0.1.5.2. Tratamiento estadístico
Dr. Dennis P. Hurley
Dr. David Sotres Ramos
Estadísticos Asociados
4
PATROCINIO
Productos Medix S.A. de C.V.
0.1.6.1. Supervisor
(Responsable Legal del Promotor)
Lic.. Julio Hoth y Alatriste
0.1.6.2. Responsable del estudio
(Director Médico del Promotor)
Dr. Luis Antonio Barragán Díaz-Infante
CHEMINOVA
0.1.7.1 Director General
D. Aly Santa Marta
0.1.7.2.Farmacéutico
(Departamento Técnico)
Sr. Ricardo Sans-Gadea Gómez
0.2.0.0. PALABRAS CLAVES Y ABREVIACIONES
--Acido Glicirricínico
--Antivirales
(AG)
(Avs)
--Herpes Genital
(HG)
--Herpes Simple Virus 1 y 2
--Ensayo Clínico Fase III
(HSV 1, HSV 2)
(ECF III)
-- Inmunofluorecencia
(IMF)
--Radioinmunoensayo
(RIE)
--Inmunoglobulinas
(Ig)
--Farmacología Clínica; ter in diae
(tres al día t.i.d.)
--Cuadernos de Seguimiento del Ensayo = Formas de Reporte de Caso + Diario del
paciente (CSE = FRC)
5
1.0.0.0. PROCEDIMIENTOS DEL ENSAYO
1.1.0.0. DESCRIPCION DEL PRODUCTO ACTIVO
1.1.1.0. Origen y química.
La Glicirricína se obtiene a partir de un extracto acuoso de la raíz de 'glicirriza
glabra' Linn. (Radix Dulcis o regaliz). Raíz, tradicionalmente conocida por sus propiedades
anti-inflamatorias(3,11) y de uso en medicina tradicional. Además, se ha utilizado como
saborizante en medicamentos y golosinas
La Glicirricína es una saponina (ácido (20 β - carboxil - 11 -oxo - 30 - norolean - 12 - en - 3 β - il - 2 o - β - D-glucopiranosil - α1) - D - glucopiranosidurónico) sobre la cual existen diversos derivados
con modificaciones puntuales, como 3-oxo, 11-oxo, 3-oxourosólico, 11-oxourosólico,
dioxourosólico, etc., los cuales difieren en la potencia de su actividad biológica18.
EPIGEN ® es el ácido glicirricínico que es un glicosano triterpenoide activado a nivel de
los grupos carboxilos en las posiciones 5,10 y 204,5.
1.1.1.0. Farmacología.
El ácido glicirricínico (AG) ha sido propuesto como antiviral sobre diversos virus al actuar
(in vitro e in vivo) impidiendo la replicación tanto del DNA como los RNA virus (VZV, HIV,
(1,2,3,4,5,6,7,11,12,13)
Influenza A y B, Herpes simple (HSV) 1 y 2, hepatitis B y C entre otros)
, sin toxicidad
a las células In vero, como las de riñón de mono verde africano y HeLa de carcinoma
cérvico-uterino humano14, monocitos, linfocitos T CD4, ni a las otras líneas celulares
usadas en los ensayos.
En ratones inoculados con el virus herpes simple de tipo 1, sanos y con lesiones térmicas
inducidas, la administración del AG protegió a estos animales con una frecuencia de sobre
vida del 95%, siendo la mortalidad habitual del 80%17.
Además, se ha encontrado evidencias in vitro sobre el transporte intracelular y transporte
de las partículas antigénicas como el HbsAg16 .
1.1.1.1. Mecanismo de acción.
El AG actúa disminuyendo la replicación del virus en un estadío temprano. Además,
impide la salida del virión de su cápside y con esto su penetración a las células(9,10) . Estos
efectos se han asociado a una inhibición selectiva y dosis dependiente de la fosforilación
de la kinasa P (8,11).
1.1.1.2. Toxicología.
Animal (in vitro e in vivo). Para el AG, no hay estudios sistemáticos sobre mutagénesis,
teratogénesis ni carcinogénesis. Sin embargo, estudios in vitro sobre células de tejidos
humanos infectadas con virus no se han observado modificaciones de los ácidos nucleico
de los huéspedes con la prueba de exclusión con azul de triptano (4).
6
Estudios de toxicología aguda en el ratón revelaron que la administración intraperitoneal
de dosis hasta de 2,500 mg/Kg no presentaron letalidad. La ganancia ponderal fue normal
durante los 14 días de observación y el estudio 'post-mortem' no se presentaron
alteraciones significativas o atribuibles a alguna toxicidad específica del fármaco
administrado (4).
Humanos. La administración reiterada a largo plazo del regaliz, o de la Glicirricína, en
cualquiera de sus formas químicas puede desarrollar un pseudohipermineralocorticoidismo, con la retención de sodio y pérdida potasio concomitante,
edema, aumento de la presión arterial y depresión del sistema renina-angiotensinaaldosterona. La Glicirricína, también inhibe la 11β-hidroxiesteroide - deshidrogenasa, a
través de su metabolito activo hidrolizado en el intestino, el ácido glicirricético.
Resultando en un aumento del cortisol.
Estos efectos han sido observados a partir de dosis diarias mayores de 400 mg por la vía
oral. Las dosis habituales en los ensayos clínicos deben de situarse entre 1 a 100 mg
diarios, los cuales se consideran de amplia seguridad. Sin embargo se han empleado
dosis de 280 mg IV sin toxicidad asociada.
Se ha reportado un caso de ductopenia fármaco- inducida, resultando en cirrosis biliar
terminal, posterior a la administración endovenosa por dos ocasiones de Stong
Neominophagen-C, el cual contiene glicirricina .19
Otro reporte de toxicidad inducida por la glicirricina, ha sido el de dos pacientes con una
miopatía hipocalémica grave, los cuales se recuperaron completamente post-interrupción
del tratamiento.
1.1.1.3. Farmacocinética.
El AG se absorbe bien por el tracto gastrointestinal, siendo dependiente de variaciones en
el pH, guardando una relación inversa. Esta, no se altera con relación a la presencia de
alimentos correspondiente a su C max. Sin embargo, el T max se retarda en presencia
de estos. Su concentración inicial en el plasma (V. MAX) se presenta a los quince minutos,
llegando a su máximo (C. MAX) a los 30 minutos. Se distribuye ampliamente en los tejidos,
presentando una vida media de eliminación de 1.5 horas. La cual es afectada en caso de
insuficiencia hepática. Su eliminación es hepática y renal. Su principal metabolito activo
es el ácido glicirricético. La efedrina y la baicalcina aumentan su absorción.
En administración local (tópica) se difunde desde su sitio de aplicación sobre la zona
de las áreas lesionadas, donde ejerce su mecanismo de acción.
1.1.1.4. Farmacología clínica.
Sus efectos benéficos han sido reportados, tanto en casos clínicos (anecdótico) como en
ensayos clínicos controlados. Los más recientes reportes (1966) son: Nago y colaboradores
reportan un caso de un paciente con hepatitis C y liquen plano oral quien presentó una
respuesta satisfactoria, al igual Matsumanu y colaboradores recomiendan el uso de
glicirricina, para el tratamiento de las recurrencias de hepatitis B post-transplante hepático.
Un caso de mononucleosis asociada a efracción pleural en un niño de cinco años
respondió al tratamiento con ácido glicirricínico. Tres niños cursando con una infección
citomegalovirus y mal funcionamiento hepático, presentaron amplia mejoría en su función
7
hepática bajo tratamiento con ácido glicirricínico. Esto último fue confirmado en un ensayo
clínico hecho por Namusaki y Chiba en 1993.
Un ensayo clínico controlado sobre la asociación de AG e interferón vs interferón en
pacientes con hepatitis ‘C’ no mostró diferencias significativas en el HCV RNA referente
a los que respondieron a la terapia, sin embargo, la mejoría en las cifras de ALT fue mayor
en el grupo con la interacción. Otro ensayo clínico en pacientes con Hepatitis B reportado
por Eisenburg sugiere efectos benéficos en el curso de esta nosología con el uso del AG
por infusión IV En fin, hay diversas evidencias de las posibilidades terapéuticas antivirales
del AG éstas están reportadas por (...........)
Los efectos terapéuticos sobre el dolor, la expresión del antígeno HLA-DR en pacientes
con herpes Zoster fuemedido comparativamente conaciclovir, proponiendose el AG como
alternativa terapéutica.
En 1981 Postwillo y Roberts reportan los efectos benéficos del AG en pacientes cursando
con herpes oro facial esto es confirmado por Segal y Pisanty) con el uso de un gel
conteniendo glicirricina.
8
Ensayos clínicos PILOTO controlados, realizados en un total de 28 pacientes del sexo
femenino, con diagnóstico clínico y citológico de Herpes Genital. Se observó una eficacia
del 89% dada la remisión completa en 25 de los 28 pacientes, posterior a cinco días de
tratamiento con EPIGEN ® (AG activado). La tolerabilidad al producto se consideró excelente
ya que no se presentaron efectos adversos durante este ensayo. La ineficacia
correspondió a una paciente con diagnóstico concomitante de SIDA y en las otras
pacientes se desconoce la causa, tomandose como ineficacia4.
1.2.0.0. JUSTIFICACION DEL ESTUDIO / RACIONA L
Este estudio forma parte de un plan de desarrollo propuesto por
CHEMINOVA
consistente en la realización de ensayos clínicos de Fase I para evaluar tolerabilidad y
farmacocinética, un ensayo clínico de Fase II controladovs placebo para evaluar eficacia
y seguridad, el presente estudio Multicéntrico abierto controlado de Fase III para evaluar
tolerabilidad y eficacia y un estudio abierto Multicéntrico para la evaluación de la
efectividad clínica, en 1000 pacientes.
El presente ensayo abierto controlado de Fase III, fue llevado a caboen base a que en la
actualidad, la problemática del tratamiento de las lesiones herpéticas, dada su alta
reincidencia, se encuentra a dos niveles:
El primero, es sobre la relativa eficacia de los agentes existentes, su dificultad de
administración. Tomando en cuenta los tiempos, la vía de administración y los efectos
sistémicos.
El segundo, está en términos de fármaco-economía, dado que los agentes específicos son
generalmente de alto costo y eficacia relativa.
Un tratamiento accesible, eficaz y de bajo costo, daría respuesta a un problema de salud
pública.
Racional:
Las diversas virosis inducidas por agentes del tipo herpético son de una alta incidencia y
prevalencia en Estados Unidos de América, en Europa y en diversos países Asiáticos se
puede hablar de un padecimiento pandémico. Por ejemplo en Estados Unidos de América,
se estima que el numero de casos nuevos de herpes genital (HSV 2) es entre 300,000 y
500,000 por año con una tasa de recurrencia del 90%.
En México presenta una prevalencia alta en la población general (900,000 en 15 años)
ocupando el quinto lugar entre las virosis. Se han reportado más de 20,000 nuevos casos
anualmente tratados con diversos medios, tanto de finalidad terapéutica (Antivirales diversos)
,
como paliativa (analgésicos, esteroides, IFNs) 1-6 .
Dadas estas cifras, el Herpes genital se puede considerar como un problema de salud
pública importante, aún sin un tratamiento seguro y eficaz. Las características,
antecedentes y resultados obtenidos en este ensayo clínico sobre el AG activado, hacen
proponerlo como una alternativa terapéutica de alta seguridad y eficacia, además de fácil
administración. Este estudio fue llevado a cabo proponiendose los siguientes objetivos:
9
1.3.0.0. OBJETIVOS DEL ENSAYO CLINICO
1.3.1.0. Objetivo principal.
El objetivo principal del ensayo fue la EVALUACION DE LA EFICACIA DE EPIGEN® Spray
EN PACIENTES DE AMBOS SEXOS CURSANDO CON HERPES GENITAL .
En niveles clínicos, citológicos y seroinmunológicos de la respuesta a la administración
local, a nivel de las lesiones herpéticas, del ácido glicirricínico activado(EPIGEN® Spray)
2 pulverizaciones t.i.d./ X 5 días.
1.3.2.0. Objetivo suplementario.
El objetivo suplementario del ensayo fue la EVALUACION DE LA SEGURIDAD DE
EPIGEN ® Spray EN EL PACIENTE CURSANDO CON HERPES GENITAL .
Consistiendo en la observación de la tolerabilidad del ácido glicirrricínico (EPIGEN ®
Spray) a nivel del sitio de administración(Tolerabilidad local). Además, se evaluó la seguridad
del producto a nivel general, por medio de la evaluación clínica y del laboratorio de análisis
clínicos (tolerabilidad sistémica).
Habiéndose cumplido con los objetivos, se presenta el Reporte Clínico con la evaluación
de los resultados globales de los diversos grupos de pacientes.
1.4.0.0. APEGO AL DISEÑO EXPERIMENTAL
1.4.1.0. Aspectos éticos y legales.
Este estudio fue conducido de acuerdo con el Reglamento de la Ley General de Salud en
Materia de Investigación para la salud (D.O. 6 de enero de 1987) y la Norma Técnica
correspondiente (D.O. 25 de julio 1988). Se siguieron las RECOMENDACIONES para
investigación en humanos, de las revisiones de Tokio, Venecia y Hong-Kong de la
declaración de Helsinki, de las "Buenas Prácticas Clínicas".
El protocolo de este estudio fue sometido a los comités de ética del Hospital General de
México y del Hospital General Manuel Gea González para su evaluación, siendo aprobado
por ambas instituciones. La Dirección General de Control de Insumos para la Salud
(DIGECIS) de la Secretaría de Salud, autorizó el Protocolo con Oficio Núm. 22662 del 27 de
Junio de 1966, del expediente Núm. 460 / (05) / 3344.
Se recabó Aceptación informada por escrito de cada paciente, para participar en el
ensayo, el 100% de los pacientes que aceptaron participar, firmaron de conformidad en
presencia de dos testigos. Siguiendo los lineamientos éticos y legales, el Investigador
conservará este documento durante un periodo mínimo de 5(cinco) años. Con la finalidad
de conservar el anonimato de los pacientes, sólo tendrán acceso a estos documentos, el
monitor del ensayo y las autoridades de la Secretaría de Salud con fines de verificación,
en las Formas de Reporte de Caso (CRF) únicamente se manejaron tres iniciales de cada
paciente y el número secuencial correspondiente.
10
1.4.2.0. Descripción del diseño.
- Se trató de un ensayo clínico de fase III.
- Multicéntrico, prospectivo, abierto, controlado.
- Los procedimientos del diseño experimental requería de diagnóstico clínico, serológico
y citológico de HERPES GENITAL en pacientes de ambos sexos.
- El esquema del diseño se presenta en la fig. 1.4.0.1 (Sección 6.0.0.0.).
- Se realizó en cada paciente el Diagnóstico Clínico, citológico** y serounmunológico***
de HERPES GENITAL.
- Habiéndose llevado a cabo una Historia clínica, toma de muestras y determinaciones de
laboratorio de análisis clínico y evaluación de los resultados.
- La imagen diagnóstica de cada paciente se constató por fotografía clínica diferencial del
sitio de la lesión (antes y después del tratamiento).
- El tratamiento consistió en la administración local t.i.d. de 2 pulverizaciones de EPIGEN®
Spray en la zona afectada durante 5 días.
- Las evaluaciones fueron básales y post-tratamiento a nivel clínico e inmunológico; con
control de laboratorio clínico de 24 elementos, biometría hemática completa y examen
general de orina. Los pacientes fueron evaluados en tres visitas. El ensayo tuvo una
duración de 21 días para cada paciente.
- Se consideraron 3 grupos de pacientes.
- El primer bloque fue considerado y asimilado a un ensayo piloto.
- Una fase piloto inicial precedió el ensayo controlado propiamente dicho, permitiendo
ajustes necesarios en los criterios de evaluación y en el manejo de los pacientes.
- La fase piloto se llevo a cabo en diversos servicios y clínicas, dependientes de los
Hospitales participantes.
- El primer bloque controlado de pacientes, fue evaluado en el Hospital General “Manuel
Gea González”.
- El segundo bloque controlado de pacientes, en el Hospital “General de México”.
Dada la evolución de esta entidad nosológica, en la cual se presentan recidivas en tiempos
variables, se estableció un subprotocolo de seguimiento a largo plazo, con la finalidad de
evaluar si había recidivas, su frecuencia y si estas tenían alguna modificación en las
manifestaciones clínicas en forma comparativa a las presentadas antes del tratamiento con
EPIGEN ® Spray .
11
1.4.1.0. PROCEDIMIENTOS Y RESULTADOS DERIVADOS DEL DISEÑO
1.4.1.1. Elegibilidad.
Se efectuó un cernimiento clínico de los pacientes, convocándose por panfletos, anuncios
e invitaciones dirigidos a los diferentes servicios de las zonas hospitalarias cubiertas por
los centros de concentración, donde fue llevado a cabo el ensayo clínico, se hicieron
publicaciones en periódicos de circulación nacional y por diversas estaciones de radio.
Se presentaron a los diversos servicios más de 200I candidatos, considerándose elegibles
163, habiendo aceptado participar en el ensayo clínico147 II , 7 abandonaron sin poder ser
contactados.
Los criterios de inclusión / exclusión que se tomaron de acuerdo al protocolo fueron los
siguientes:
Criterios de Inclusión
Criterios de Exclusión
PACIENTES* :
-Mujeres** en curso de embarazo o lactancia.
- Ambos sexos**
-Pacientes menores de 18 años y mayores de 65.
- Edad: 18 a 65 años.
-Rehusar o impedimento para participar .
-Cursando con el diagnóstico de inclusión.
-Cualquier padecimiento concomitante que no
interfiera con el desarrollo del ensayo y en el cual el
estado del paciente se encuentre por arriba de 30 en
la escala de KARNOFSKY (modificada)
-Cifras de los resultados de análisis clínicos de
laboratorio dentro de límites aceptados por el
investigador / monitor.
-No comprender los objetivos o la dinámica del ensayo.
-Alergia conocida al producto activo o a los componentes de
la fórmula.
-Historia de respuesta idiosincrásica a algún fármaco.
-Pacientes con diagnóstico de algún padecimiento
inmunodepresor (serológico de HIV*,etc.)
* Todos los pacientes serán informados del requerimiento del
serodiagnóstico de HIV, en caso de seropositividad no serán
incluidos.
-Pacientes con tratamiento actual de otro
antiviral, esteroides antiinflamatorios, imunomoduladores (IFNs)
y/o inmunodepresores.
1.4.1.2. Admisión / Exclusión.
Posterior de haber sido informado cada paciente de los riesgos y beneficios que implicaba
el participar en el estudio, cada paciente firmó su consentimiento en forma libre, voluntaria
y con la presencia de dos testigos.
Fueron reclutados:
12
ELEGIBLES
Variable: Sexo
NT
%
Masculino
102
62.577
Femenino
61
37.423
Total
163
100
RECLUTADOS
Variable: Sexo
NT
%
Masculino
98
66.666
Femenino
49
33.333
Sub-Total
abandonos
147
7
100
4.762
Total
140
95.24
EVALUABLES
Variable: Sexo
NT
%
Masculino
95
67.857
Femenino
45
32.143
Total
140
100
El rango de edades varió entre 18 y 76* años con una media de 42.8. kg.
Los listados por paciente serán presentados en anexo por bloque en el reporte
estadístico.
13
Criterios Diagnósticos Aplicados:
Clínico
Citológico
Los elementos diagnósticos
clínicos consistieron en
considerar a:
El diagnóstico citológico
consistió en aplicar la
Prueba de TZANCK :
Pacientes con historia de
vida sexual activa.
Se puede obtener una
rápida evidencia de la
infección por VHS al
preparar una tinción de
Tzanck.
A) 1er episodio: 3-7 días
posteriores a contacto
sexual.
B ) Episodio recurrente:
alternancia variable 1 a 2
veces al mes. Eritema,
edema y dolor (intenso) en:
I) Pacientes del sexo
femenino labios menores,
vulva e introito.
II) Pacientes del sexo
masculino piel peniana,
glande o ano.
III) Pacientes de ambos
sexos regiones perineales,
perianales o de la nalga.
Posteriormente aparición de
vesículas herpéticas que
pueden
aparecer
bilateralmente y extenderse
a estructuras vecinas, el
proceso evoluciona al
estadío de pústula y costra
en más o menos una
semana .
El
proceso
cede
espontáneamente en una
media de siete días y pueden
presentarse
lesiones
recurrentes en una semana o
más
Con cuidado desprenda
una vesícula intacta con
unas tijeras de iris, seque
el líquido y raspe la base
de la úlcera para colocarla
en un portaobjetos. Si es
posible, también debe
rasparse la base inferior
de la vesícula.
Posteriormente,
la
muestra se deja secar al
aire libre, y se impregna
con tinción de Wright o de
Giemsa, se observa a
bajo poder para buscar la
células
gigantes
multinucleadas
patognomónicas. La
presencia de múltiples
núcleos (que es lo
opuesto a las células
gigantes sin núcleo) debe
confirmarse con alto
poder. Estas células son
100% específicas para el
VHS y para el virus de la
varicela zoster, los cuales
se diferencian en forma
fácil por la clínica; sin
embargo, la tinción de
Tzanck es sólo sensible
en 50%
Inmunológico
El diagnóstico serológico de las
infecciones genitales causadas por herpes
virus 2 es de gran importancia clínica ya
que las manifestaciones clínicas son
similares a las causadas por Haemophilus
ducreyi, treponema pallidum y Chlamydia
trachomatis, además de HSV1. La
recurrencia del cuadro y la tendencia a la
cronicidad es mayor en HSV-2.
En la infección primaria, generalmente se
observa una elevación simultánea de HSV2-IgM y de HSV-2-IgG en la primera
semana de evolución de la enfermedad.
IgM. Valor de Referencia 40 UE. Los
títulos del IgM alcanzan niveles máximos
en un lapso de 4 a 6 semanas para
disminuir gradualmente en un lapso de
meses hasta hacerse negativos o
indetectables. En vista de que no se
elevan nuevamente en las recurrencias se
les considera de gran valor para el
diagnóstico de la infección primaria.
IgG, Valor de Referencia 20 UE. Los
anticuerpos IgG, también alcanzan picos
máximos en 4 a 6 semanas para declinar
posteriormente y alcanzar un nivel bajo
pero estable por un lapso indefinido. En la
infección recurente se observa un
incremente de x 4 veces en la relación de
la fase convaleciente / fase aguda. Este
hallazgo no es constante, por lo que
existen recaídas serológicamente
negativas.
HSV1 La infección con esta otra variedad
de virus no brinda protección contra el
HSV-2. Puede llegar a observarse una
reacción cruzada entre ambos tipos de
virus por lo que se puede requerir de la
determinación simultanea de anticuerpos
contra ambos virus, haciéndose el
diagnóstico cuando los títulos de HSV-2
son superiores a los de HSV-1.
14
1.4.1.3. Conducción del estudio
-- Cumplir con los criterios de admisión y en ausencia de los criterios de exclusión.
-- Adjudicación del tratamiento.
-- Instrucciones para la auto-administración del producto y restricciones de tratamientos asociados.
-- Instrucciones en caso de algún evento adverso.
A) Investigador/ paciente
- Indicaciones al paciente.
- Autoadministarción del producto 2
pulverizaciones t.i.d. / x 5 días.
- Evaluación comparativa de los criterios de
eficacia y de seguridad entre V0, V1 y Vf (visita
semanal).
- Evolución clínica.
- Evolución de los resultados de laboratorio.
- Evaluación de la seguridad y tolerabilidad.
- Manifestaciones espontáneas.
- Interrogatorio inducido.
- Evaluación comparativa de los resultados de
laboratorio
B) Monitor / investigador
- Apertura del centro entrega de los suministros
clínicos y autorización sanitaria
correspondiente.
- Visitas periódicas del monitor.
- Número de inclusiones y/o problemática.
- Contabilidad de los suministros clínicos para el
ensayo (FRC, medicamento, etc.)
Verificación de los criterios de
inclusión/exclusión.
- Revisión de cuadernos de seguimiento,
correcciones en el sitio, correcciones de
visitas previas
- Verificación de documentos fuente.
- Análisis de problemas.
1.4.1.4. Fin del Estudio
A) Investigador / paciente
- Diagnósticos finales y evaluación global.
- Reporte clínico del investigador.
B) Monitor / investigador
- Cierre del centro.
- Contabilidad de los suministros clínicos y
recuperación
1.4.1.5. Manejo de la información
-Emisión del Reporte Clínico Global.
-Eficacia.
-Seguridad (aceptabilidad, tolerabilidad local y
sistémica)
-Reporte de laboratorio de análisis clínicos.
- Revisión / corrección final.
- Captura doble de los resultados.
- Aplicación / análisis de pruebas estadísticas.
- Análisis comparativo de los bloques controlados
de pacientes
- Evaluación Global y Reporte final
-Publicaciones.
1.5.0.0. SELECCION DE PACIENTES
1.5.1.0. Criterios de Inclusión/Exclusión.
Los criterios de Inclusión/Exclusión que fueron anotados en la sección 1.5.0.0. del
protocolo, fueron precisados en la visita de admisión y reportados en las Formas de
Reporte de Caso (FRC), verificados posteriormente por el Monitor, habiéndose encontrado
lo siguiente:
15
Estos contenían:
Clínico
1) La información previa al
estudio y los tratamientos
anteriores y actuales.
2) Una historia clínica completa,
conteniendo una exploración
física sistemática; la cual, tuvo
lugar en la visita de admisión,
emitiendose un diagnóstico
clínico.
Estos datos se
registraron en el cuaderno de
seguimiento del ensayo (FRC).
Laboratorio
Clínico
de
Análisis
3) Laboratorio Clínico, Incluídos:
- Hematología: Biometría hemática
completa.
Estudios Especiales
4) Confirmación diagnóstica
por citología (técnica de
TZANCK),
y
seroinmunoensayo (IgGs e
IgMs de HSV 1 y 2)
- Bioquímica de 24 elementos,
explorando funciones Hepática y
Renal.
- Orina, detección de: Glucosuria,
Cetonuria, Proteínuria y sangre.
(Las normas se incluyen en el
volumen de anexos y en el FRC).
Se admitieron 147 pacientes, 7 abandonaron el estudio 140 fueron evaluados, 40 se
consideraron en ensayo piloto:
16
Clínico
El 18.75% del total los pacientes
presentaban un herpes inicial y el
81.25% un herpes recurrente.
De los pacientes excluidos por HIV,
5 aceptaron seguir el tratamiento en
forma piloto, éstos serán reportados
aparte de los bloques admitidos.
Se validaron 100 pacientes
debidamente controlados. De los
100 pacientes validados el 98%
cumplieron con todos los criterios
de inclusión Clínica, salvo 2
pacientes del sexo femenino no
cumplieron con los criterios de
inclusión por la edad 72 y 76 años.
Por decisión del investigador fueron
admitidos en el ensayo y
considerados por el monitor como
desviación menor, al no alterar los
resultados del ensayo, ni presentar
un problema para la seguridad de
estos pacientes.
Laboratorio
Clínico
de
Análisis
Los Criterios del laboratorio de análisis
clínico tuvieron variaciones fuera del
rango de la normalidad, las cuales no
fueron consideradas por el investigador
como de impacto clínico.
Se observó en más del 60% de los
pacientes del bloque del HGMGG una
hipoglucemia, la cual fue considerada
como falsa por los tiempos de
recuperación de las muestras por el
laboratorio central.
Estudios Especiales
La prueba de Tzanck como
criterio diagnóstico fue positiva
en menos del 10% de los casos.
La correlación entre los niveles
de IgGs e IgMs adheridos a una
citología fueron considerados
como diagnóstico de certeza, sin
embargo el criterio clínico de las
lesiones fue el imperativo.
El reporte del laboratorio deberá dar
una explicación a estas anomalías.
Además representan pacientes con
una disminución en la respuesta
inmunológica relacionada a la edad,
por lo tanto, de interés para
observar su respuesta terapéutica.
Estas
Pacientes,
serán
considerados para publicación
como reportes de caso, dado que,
ambas respondieron al tratamiento
con eficacia considerada buena y
excelente.
Tres pacientes presentaban en
forma comórbida la presencia del
Virus del Papiloma Humano (VHP),
pero fueron admitidos al ensayo
dado que no estaba considerado
como Criterio de Exclusión.
Algunos pacientes presentaban
HSV 1 con afectación genital, en
forma comórbida o aislada.
17
1.6.0.0. TRATAMIENTOS
1.6.1.0. Material a ensayo.
A cada paciente se le suministró un contenedor de EPIGEN ® Spray y el cuaderno diario
del paciente.
1.6.1.1. Descripción.
a) Forma farmacéutica: Solución (líquido).
b) Presentación: Spray, envase aplicador de plástico con pulverizador.
-Conteniendo 125 ml del ácido glicirricínico activado (principio activo).
-Con una concentración de 0.1g/100 ml de solución.
-Con un peso bruto promedio de 148.945 g.
1.6.1.2. Modalidades de administración.
b) Vía de administración: local (tópica) en el sitio de la(s) lesión(es).
c) Dosis : 2 Pulverizaciones t.i.d. (1 c/8 hrs.).
d) Duración : 5 días.
1.6.1.3. Evaluación de la adherencia.
Se evaluó:
- Por pesado diferencial del contenedor al inicio y final del tratamiento.
- Se calculó la adherencia en base a una administración total de 6.253 g, o sea, 0.208 g
por aplicación individual, por lo que en base a pesados inferiores o alrededor de 142.629
g se consideraron con una adherencia del 100%.
- Por el llenado del diario del paciente. Tomando en cuenta ambos factores:
- Se reporta una adherencia al tratamiento del 90%.
- Ningún paciente fue excluido por no apego a la adherencia.
- El EPIGEN Spray presento una aceptabilidad adecuada.
18
1.6.1.4. Farmacovigilancia.
Para la evaluación de la seguridad y de la tolerabilidad se tomaron en cuenta los
siguientes procedimientos y definiciones:
DEFINICIONES
Evento Adverso : Es todo aquel que se produce desde que el paciente firma su consentimiento
informado, aceptando participar en el ensayo clínico, hasta un periodo razonable (1 mes) posterior a la
conclusión de este. Este tipo de suceso incluye todo tipo de alteración en la salud o calidad de vida del
paciente, las cuales no están previstas como reacciones o efectos adversos ya previstas para el
producto al ensayo, incluyendo respuestas atípicas de hipersuceptibilidad o idiosincrasia, reacciones
inmunológicas de hipersensibilidad, accidentes, suicidio, divorcio, etc. se establezca o no a priori o ad
posteriori alguna relación con el producto en fase de ensayo.
Este tipo de evento debe de ser considerado como SEVERO o NO SEVERO y puede ser GRAVE,
MODERADO, LEVE, INSIGNIFICANTE.
TODO EVENTO ADVERSO SEVERO debe ser reportado al Monitor y/o al Patrocinador del ensayo, de
inmediato por vía telefónica, fax, mensaje; y en las 72 hrs. por escrito llenando el formulario
correspondiente.
A) Los eventos adversos* se exploraron por:
-Por narración espontánea del paciente.
-Por inspección de la zona de aplicación.
Se presentaron o refirieron las siguientes reaccione adversas:
-Dolor y prurito pasajero en el 37% de los casos a nivel de la zona de administración.
-En el 26.7% de los casos se presentó una exacerbación de las lesiones a las 48 horas de
su administración con resolución, de éstas a los 5 días.
-Un caso reportó manchas en la ropa interior de color amarillo.
B) La evaluación por el criterio de los investigadores de los reportes de los análisis clínicos
y hematológicos realizados a los pacientes revelaron:
-En 4% de los pacientes se presentaron elevaciones no significativas de las bilirrubinas y
transaminasas.
Las reacciones adversas fueron exploradas por medio de:
19
Manifestación
espontánea
paciente
del
Inspección del
sitio
de
administración
Entrevista clínica
en cada visita
Laboratorio clínico
comparativo inicialfinal
Int
Leve 78%,
Moderada 22%
0
Moderada
100%
NS
Frq
A la administración
0
A las 48 horas
NS
Rel
1
1
1
NS
Los eventos adversos fueron calificados por el investigador:
- Con relación a su intensidad, por episodio.
- Con relación a su frecuencia por día.
- Con relación a los fármacos administrados durante el ensayo.
Global: Durante este ensayo clínico:
- No hubo decesos.
- No hubo eventos ni reacciones adversas severas.
- Sólo reacciones de leves a moderadas pasajeras y reversibles.
- No hubo interrupción del tratamiento por reacción o evento adverso.
Se concluye: La impresión clínica de la aceptación, seguridad y tolerabilidad del
producto, como BUENA A EXCELENTE.
1.6.2.0. TRATAMIENTOS CONCOMITANTES
1.6.2.1. Permitidos.
Todos los pacientes que participaron en el ensayo, cursando con un padecimiento
comórbido, recibían una terapia que estaba adecuada a los criterios de inclusión /
exclusión requeridos por el protocolo.
1.6.2.2. No permitidos.
0%
20
1.7.0.0. DISPONIBILIDAD DEL TRATAMIENTO Y
MATERIALES
El investigador recibió por parte de Productos Medix, S.A. de C.V., la cantidad necesaria
de los fármacos y materiales (Cuadernos de Seguimiento, material de toma de muestras y
almacenamiento de material biológico, etc.) para llevar a cabo el estudio.
Una contabilidad inicial fue establecida y verificada en cada visita de Monitoreo. Los
productos fueron reconocibles de acuerdo a un código numérico, sin marca comercial.
1.7.1.0. Procedimiento de seguridad.
De acuerdo con la legislación en vigor, el investigador guardó los productos en lugar
seguro y reguló su uso, de acuerdo con lo establecido en el protocolo.
Al finalizar el ensayo todos los productos restantes (usados o no) fueron devueltos a
Productos Medix, S.A. de C.V.
Algunos pacientes conservaron el contenedor por precaución a una recidiva.
El uso en 5 pacientes con HIV concurrente, fue aceptado por el responsable médico del
ensayo.
21
El esquema del programa de evaluaciones se encuentra en la tabla 1.8.1.1.
1.8.0.0. Evaluación de la eficacia.
1.8.0.0. EVALUACIONES
Eficacia clínica
Nº.
%
Excelente
81
57.14
Buena
39
28.57
120
85.71
REGULAR
19
14.00
NULA
1
71
TOTAL
140
100
Nº.
%
Excelente
44
31.43
Buena
31
22.14
75
53.57
Regular
9
6.43
Nula
2
1.42
TOTAL
140
100
Eficacia lesión
Nº.
%
Excelente
81
57.14
Buena
39
28.57
120
85.71
Regular
19
14.00
Nula
1
0.7
TOTAL
140
100
Eficacia dolor y/o prurito
22
1.8.1.0 Evaluación global de la eficacia.
La apreciación global de la eficacia clínica delEPIGEN® Spray evaluada por el consenso
de los investigadores es del 100% en los casos de primer brote y superior o igual al 90%
en los casos de recidivas.
Uno de los puntos más importantes, es la atenuación y alejamiento, en el reducido número
de pacientes (<10%) que han presentado una recidiva, posterior al tratamiento con
EPIGEN® Spray .
1.9.0.0. FIN DEL ESTUDIO
1.9.1.0. Pacientes habiendo completado el ensayo.
Los pacientes que completaron el esquema de tratamiento, así como, las evaluaciones
finales, tuvieron una entrevista de descarga en la cual se les indicó, en caso necesario, el
tratamiento a seguir según el criterio del investigador.
1.9.2.0. Termino prematuro
1.9.2.1. Por decisión del patrocinador
0
1.9.2.2. Por decisión del Investigador y/o del Monitor
1
1.9.2.3. Por decisión del paciente
7
1.9.2.4. Substitución de pacientes.
Todo paciente que abandono el Ensayo fue substituido.
1.9.3.0 Seguimiento a largo plazo.
Se instituyó un subprotocolo de seguimiento, dándole al paciente la posibilidad de reportar
de inmediato cualquier recidiva y en este caso suministrarle nuevamente el tratamiento con
EPIGEN ® Spray .
1.9.3.1 Seguimiento de las manifestaciones clínicas.
La recurrencia reportada hasta este momento ha sido inferior al 10%, habiéndose
observado una atenuación y alejamiento de las recurrencias de las lesiones en los casos
mencionados.
23
Por otro lado, la correlación clínica - seroinmunológica sobre los efectos terapéuticos de
EPIGEN ®.
1.9.3.2 Seguimiento seroinmunológico.
La evaluación de las determinaciones seroinmunológicas de las IgG e IgMs HSV1 y HSV2,
tanto al final del ensayo, como en los pacientes que presentaron una recidiva reportada
al centro, sólo pueden considerarse para fines diagnósticos.
Por otro lado, la correlación clínica - seroinmunológica sobre los efectos terapéuticos de
EPIGEN ® no revela un patrón que pueda asociarse a su eficacia o efectividad clínicas.
Además, las diferencias en titulaciones no sonpredictivas de la posible reactivación viral,
o bien de la aparición clínica de inicio en cualquier paciente dado.
La seropositividad en un alto índice de la población, sin haberse manifestado el
padecimiento clínicamente, señala la posibilidad de portadores “sanos” y con ésto una
diseminación silenciosa del padecimiento entre la población.
24
2.0.0.0. ADHERENCIA A LA METODOLOGIA
2.1.0.0. Diseño del estudio.
Multicéntrico, prospectivo, abierto controlado en tres bloques de 50 pacientes.
A todos los pacientes se les administró el mismo tratamiento con el producto activo: ácido
glicirricínico activado EPIGEN®.
Los pacientes admitidos al ensayo fueron evaluados en forma basal previo al tratamiento,
posteriormente entre el día 6 y 8 y finalmente entre el día 18 y 21, fecha en que fueron
descargados.
2.2.0.0. Asignación del tratamiento.
-A cada paciente le correspondió un número indicativo de su tratamiento, proporcionado
por Productos Medix, S.A. de C.V.
-Los nombres de los pacientes son confidenciales, se les reconoce por tres iniciales y un
número .
2.3.0.0. Análisis estadístico.
Será realizado en base a los dos bloques "Controlados" de pacientes.
Cada bloque será tratado en forma independiente y posteriormente se harán las pruebas
comparativas para descartar el "efecto centro".
Se realizará un reporte adicional de seguridad tomando en cuenta a todos los pacientes
inclusive los 1000 que participarán en el ensayo Multicéntrico abierto de efectividad.
2.3.1.0 Justificación del tamaño de la muestra.
El estudio estaba previsto para un total 150 pacientes divididos 3 bloques de 50 pacientes
por centro. Los requerimientos estadísticos iniciales eran de un mínimo de 135 pacientes
con el ajuste de la fase piloto, se consideró que 90 pacientes cumpliendo los criterios de
control estrictos eran suficientes para una muestra válida.
Tomando en cuenta la fase piloto para adecuar y estandardizar técnicas y procedimientos.
Al tratarse de un diseño abierto sobre una población heterogénea con una coincidencia
patológica: herpes genital, los intervalos de confianza para las tasas de curación (clínica,
serológica y citológica) 7 a 9 días después de iniciar el tratamiento en la población del estudio
tiene un valor de 10.1% a 15.5% según la tasa de curación observada.
2.3.2.0 Análisis previsto.
El grupo de estudio se describirá en base a variables demográficas, otros antecedentes
y los resultados de los exámenes médicos realizados en el momento de la admisión, con
25
resúmenes estadísticos apropiados (medias, desviación estándar y/o mínimo, 1a. cuartil, valor
mediano, 3a. cuartil, máximo o frecuencia y porciento), dependiendo de la escala de dichos
variables (intervalo, ordinal o nominal) y de su distribución empírica (simétrica, etc.).
Para el análisis de eficacia (variable principal), se calculará el porcentaje de pacientes
clínicamente curados. Se presentará el intervalo de confianza de 95% de la tasa de
curación en la población de estudio. Este es el único análisis de tipo deductivo. Las
reacciones adversas se tabularán detalladamente en cuanto al tipo, la intensidad (leve,
moderado o severo) y la relación de causa y efecto con el tratamiento de estudio.
Los datos de laboratorio se evaluaránen base a resultados considerados como anormales
y clínicamente relevantes por los investigadores. Además los valores obtenidos antes y
después del tratamiento se describirán por sus medianas y se analizaran las tendencias
por medio de pruebas de rango con signo de Wilcoxon.
2.3.3.0 Procesamiento de datos.
Para cada paciente se llenara un forma de reporte de caso por separado.
La evaluación estadística de los datos se llevara a cabo en una computadora personal IBM
- compatible con el software SAS, de SAS Institute Inc., Estados Unidos.
2.3.4.0. Potencia según el diseño y la talla.
La potencia esperada es del 80% en relación al análisis y a los grados de libertad. La
diferencia significativa predeterminada tendrá un valor de p < 0.05.
2.4.3.0. Análisis previsto.
- Estadística descriptiva para los criterios demográficos, de laboratorio, etc.
- Análisis de chi2 con corrección de yates.
- Análisis de Varianza y Covarianza (efecto centro).
- Análisis de frecuencia e intensidad de afectos adversos.
- Pruebas adicionales serán usadas en una base "a posteriori", en el caso que los
resultados sugieran hipótesis suplementarias.
2.4.0.0. Contenido de las evaluaciones.
El contenido de las evaluaciones fue descrito en la sección 1.8.2.0. aquí serán brevemente
listadas aquellas que se llevaron a cabo, como índices importantes para la evaluación de
la eficacia, las otras estándar serán referenciadas:
2.4.1.0. Historia Clínica, Exploración Física Sistemática y Entrevistas Clínicas (ver
apéndice y CSE).
2.4.2.0. Laboratorio clínico: BH, QS y EGO
(ver referencias en apéndice).
26
2.4.3.0. Otras evaluaciones.
Diagnóstico seroinmunológico de IgM HSV2, Citología preparación de TZANCK,
Inmunofluorecencia.
2.4.5.0. Evaluación de la adherencia al tratamiento.
Se llevará a cabo por medio del pesado del contenedor y evaluación del diario del
paciente.
2.4.6.0. Evaluación de la tolerabilidad y la seguridad farmacológica.
Fue realizada por:
- Manifestación espontánea del paciente.
- Exploración del sitio de aplicación.
Bajo las siguientes DEFINICIONES, se consideraron desviaciones mayores:
La interrupción del tratamiento por un día o más.
La irregularidad en la administración (olvidos frecuentes, < 2/3 administraciones en mas de
dos días).
La incoherencia en el pesado del contenedor.
La administración oral, parenteral o local de algún medicamento concomitante de las
clases señaladas en las secciones correspondientes.
La ausencia a alguna de las sesiones de evaluación o la evaluación incompleta.
La pérdida de documentos fuente.
La acumulación de desviaciones intermedias o menores, que hicieren imposible la
evaluación del paciente
El resto de las desviaciones fueron consideradas como intermedias o menores a
consideración del Monitor del ensayo.
Todos los pacientes que no cumplieran con el protocolo en forma de desviación mayor,
deberían ser excluidos del análisis de eficacia, salvo en el caso de interrupción por
reacción adversa. Todos los pacientes habiendo iniciado el tratamiento, en cualquier
forma y por cualquier tiempo se deben considerar para el análisis de seguridad y
tolerabilidad.
2.5.0.0. Desviaciones al Protocolo.
Estas fueron evaluadas como:
27
- Menores, intermedias o mayores.
- Asociadas al paciente.
- Asociadas a los investigadores.
- Otras causas.
2.6.0.0. Procedimiento de control y calidad del estudio.
Fue llevado a cabo bajo el procedimiento descrito en el PROTOCOLO, el cual se
reproduce a continuación
2.6.1.0. Llenado de los CSE y Firmas.
1) El investigador responsable deberá proporcionar una lista del personal que participa en
el estudio, consignando las firmas de los investigadores que tendrán acceso al llenado de
los CSE.
2) El investigador responsable revisará la fidelidad de la información marcando sus
iniciales en cada página del CSE en el sitio previsto para tal efecto, firmando la última
página al final de cada bloque. Esto indica, que cada CSE ha sido verificado por el
investigador principal.
3) Los investigadores asociados marcarán solo sus iniciales en el sitio previsto, cuando
estos sean responsables del llenado de la información.
4) El Monitor firmará cada página del CSE, indicando que la información ha sido revisada
y verificada.
5) En caso de corrección del algún dato. El dato erróneo, será solo cruzado por una línea
y el correcto será marcado a contigüidad, o bien en el sitio previsto en el CSE. En ambos
sitios se marcarán las iniciales del que hizo la corrección. Esto, será verificado y
paragrafeado por el Monitor.
6) La corrección y verificación se hará en dos tiempos: Inicialmente en el sitio de la
investigación y posteriormente en Productos Medix, S.A. de C.V.
En caso de
correcciones adicionales se regresarán las autocopias para corrección de los originales
por el investigador. Ni el Monitor ni el Patrocinador podrán hacer ellos mismos las
correcciones.
7) Los documentos originales serán accesibles tanto al Monitor como al Patrocinador y
eventualmente a un futuro Auditor de Calidad o a algún miembro de la Secretaría de
Salud .
8) En caso de datos aberrantes para el análisis estadístico, un árbitro imparcial de
reconocida calidad moral y científica será consultado.
9) Todos los CSE deben de ser llenados a mano con tinta negra.
28
3.0.0. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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glycyrrhizin in children with liver dysfunction associated
with cytomegalovirus infection. Tohoku-J-Exp-Med. 1994
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31
4.0.0.0. REPORTE DEL MONITOR
Este reporte debe considerarse confidencial, sólo tendrá acceso el patrocinador y los
emisores, así como las autoridades competentes de la Secretaría de Salud.
4.1.0.0. Estándares éticos y legales.
El estudio fue llevado a cabo dentro de los lineamientos de las Buenas Prácticas Clínicas,
las convenciones internacionales para estudios clínicos y la legislación en vigor.
4.2.0.0. Conducción del estudio.
Sitios:
Se habían considerado tres centros en la Cd. de México, que comprendían las zonas
Norte, Centro y Sur, pero solo participaron los de la zona centro y sur.
Investigadores:
Los investigadores llenaban los requisitos académicos y de especialidad para conducir el
ensayo clínico. Estos, llevaron a cabo el protocolo sin desviaciones mayores.
Tiempos:
Los tiempos de reclutamiento de pacientes fueron mayores que los previstos inicialmente.
La fase piloto se llevó a cabo rápidamente, posteriormente dados los trámites internos
como externos, se retardó el inicio de "Controlada" del ensayo.
El proceso de reclutamiento se aceleró al introducir los medios de comunicación masivos
(periódico, radio, etc). Actualmente se cuenta con una reserva de pacientes que acudirán
cuando se encuentren activos dado que acudieron en periodo asintomático por el llamado
de los "medias".
4.3.0.0. MATERIAL ESCRITO
4.3.1.0. Las Formas de Reporte de Caso.
Las maquetas parciales de la porción piloto e este ensayo no cuentan con los elementos
de validación que se requieren para la evaluación estadística. Además, están fuera de las
fechas de la aceptación oficial del ensayo clínico. Como se reportó parcialmente en las
visitas programadas quincenales las FRC no fueron llenadas inicialmente en forma
simultánea al seguimiento de los pacientes, este rubro se mejoró con el transcurso del
ensayo clínico.
Los Investigadores están capacitados para emprender un ensayo pivotal con
características de registro Internacional. Este material se conservará por el Monitor hasta
el final del reporte estadístico. Posteriormente será conservado por el Patrocinador. Las
autocopias serán conservadas por los centros hospitalarios por un mínimo de 10 años.
32
4.3.2.0. Confidencialidad.
Toda la información obtenida en relación a este ensayo será considerada como
confidencial y no deberá ser difundida a terceros, sin la autorización previa del
patrocinador. Sin embargo, teniendo un contenido científico importante pondrá su mejor
voluntad en la difusión, cuando ésta sea adecuadamente solicitada. Por otro lado, en caso
de interesar a la salud pública, el Investigador esta obligado a difundir cualquier efecto
adverso considerable.
Los pacientes fueron sólo reconocidos por código numérico y de letras. Los
consentimientos informados por escrito serán conservados por el investigador y sólo
verificados con fines de monitoreo del ensayo.
4.4.0.0. Póliza de seguro y riesgo profesional.
La cobertura está descrita en la Sección B del protocolo.
33
5.0.0.0. FIRMAS
POR LOS INVESTIGADORES / MONITORES
POR PRODUCTOS MEDIX, S.A. DE C.V.
Y
CHEMINOVA INTERNACIONAL, S. A.
Firma del Investigador Coordinador:
Firma del Supervisor:
Dra. Hilda Hidalgo Loperena
Lic. Julio Hoth y Alatriste
Firma de los Investigadores Responsables:
Firma del Patrocinador:
Dr. Rodolfo Vick Fragoso y/o
Dra. Guadalupe Fabián San Miguel
Sra. Josette Decaux
Firma del Monitor:
Firma del Director Médico:
Dr. Augusto Bondani Guasti
y/o
Dr. José Antonio Galindo Morales
Dr. Luis Antonio Barragán Díaz-Infante
FECHA:
LUGAR: México, D. F.
34
6.0.0.0 TABLAS Y FIGURAS
35
Fig. 1.4.01. DIAGRAMA DE FLUJO DEL DISEÑO DEL ESTUDIO
d1
*d7ó8
d 18 a 21
1)
Cernimiento
‚
2)
Selección
7(?)
Û
‚
1,2
3 4,4,4,4,4
5
5,6
/_______/______________/________________________________/
v-1
v0
v1
vf
3)
Admisión
‚
4) Tratamiento*
‚
5) Evaluaciones •
Tolerabilidad
‚
Eficacia / Seguridad -
6) Descarga
‚
7) Reporte de eventuales recidivas de Herpes
genital
* EPIGEN® (ácido glicirricínico) 2 pulv / t.i.d.\ durante 5 días
Tabla 1.4.0.I
.
36
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SEROINMUNOLÓGICOS DE HERPES GENITAL (HSV 2)
FASE
HSV-2-IgM
HSV-2-IgG
HSV-1-IgG
NIVELES
AGUDA
> 40 UE
< 60 UE
> 20 UE
> 30 UE
Detección (sensibilidad >95 %)
Confirmación (especificidad >95 %)
CONVALESCIENTE
> 80 UE
> 40 UE
RECURRENTE
< 40 UE
> 60 UE
37
Tabla. 1.8.01. PROGRAMA DE LAS EVALUACIONES
V -1
V0

ACEPTACION
PACIENTE
INFORMADA
DE
CADA
CRITERIOS DE INCLUSION/EXCLUSION
(Historia Clínica, Entrevista Clínica exploración
Física Sistemática)
DIAGNOSTICOS INICIALES:
a) CLINICO
b) SEROINMUNOLOGICO (HSV
2)
c) CITOLOGICO
TOMA DE MUESTRAS (I):
Laboratorio clínico
EVALUACION DE INGRESO

V1

TRATAMIENTO AG
2 pulv. / t.i.d.
Vf
• *días del ensayo clínico •
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
EFECTOS ADVERSOS

4

3

2

1*

DIAGNOSTICOS FINALES:
a) CLINICO
b) SEROINMUNOLOGICO (HSV 2)
c) CITOLOGICO
TOMA DE MUESTRAS (F)
Laboratorio clínico y citológico
EVALUACION DE LA ADHERENCIA AL
TRATAMIENTO
EVALUACION DE LA TOLERABILIDAD Y
LA SEGURIDAD FARMACOLOGICA.


EVALUACION DE LA EFICACIA
SEGUIMIENTO DEL ESTUDIO
EVALUACION DE RESULTADOS
38