Download tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica ph (bcr/abl) positiva

CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
PETHEMA
PROGRAMA PARA EL ESTUDIO Y LA TERAPEUTICA DE LAS
HEMOPATIAS MALIGNAS
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA
LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y
GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE
PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
CODIGO DEL PROTOCOLO: CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión protocolo febrero de 2002 y julio de 2002 con las Enmiendas no
relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3
(30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004),
nº7 (29.03.2004, evaluada como relevante) nº8 (18.05.2004)
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
TITULO DEL ESTUDIO
Tratamiento de la Leucemia Aguda Linfoblástica Ph (BCR/ABL) positiva con
quimioterapia de inducción intensiva y Glivec, antes y después del trasplante
de progenitores hematopoyéticos.
CODIGO DEL ESTUDIO
CSTI571BES02
COORDINADORES
Josép Mª Ribera Santasusana. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Correo electrónico: [email protected]
Felipe Prósper Cardoso. Clínica Universitaria. Universidad de Navarra
Correo electrónico: [email protected]
Jesús F. San Miguel Izquierdo. Hospital Clínico Universitario.
Correo electrónico: [email protected]
GRUPOS COOPERATIVOS
PETHEMA (Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas) y
GETH (Grupo Español de Trasplante Hemopoyético)
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
RESUMEN DEL ENSAYO CLINICO
Tipo de ensayo: Estudio piloto fase II, de utilización de un nuevo fármaco en
pacientes con leucemia aguda linfoblástica con cromosoma Filadelfia (BCR/ABL)
positivo como tratamiento de primera línea, junto a quimioterapia convencional y
TPH.
Promotor: Fundación PETHEMA (Programa para el Estudio y la Terapéutica de
las Enfermedades Malignas, Asociación Española de Hematología y
Hemoterapia).
Fundación PETHEMA
CIF: G-81245706
Dr. Joaquín Díaz Mediavilla
Servicio de Hematología
Hospital Clínico San Carlos
C/ Profesor Martín Lagos s/n
28040 Madrid
Tel: 91.330.33.12
Fax: 91.330.33.11
Correo electrónico: [email protected]
Identificación del monitor
Sra. Raquel Castilla Carbajo
SEIF-88, S.L.
NIF: B-62.620.133
C/ Rossellón, 271 1º-1ª
08008 Barcelona
Tel: 93-238.66.41
Fax: 93.238.66.42
Móvil: 626.05.26.45
Correo electrónico: [email protected]
Sra. Noemí Estaún
SEIF-88, S.L.
NIF: Q-18.167.601
C/ Rossellón, 271 1º-1ª
08008 Barcelona
Tel: 93-238.66.41
Fax: 93.238.66.42
Móvil: 655.40.53.26
Correo electrónico:[email protected]
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Título: Tratamiento de la Leucemia Aguda Linfoblástica Ph (BCR/ABL) positiva
con quimioterapia de inducción intensiva y Glivec, antes y después del
trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Código: CSTI571BES02
Investigadores principales:
01.Dr. José-María Ribera Santasusana. Hospital Universitario “Germans Trias i
Pujol”
02.Dr. Felipe Prósper Cardoso. Clínica Universitaria de Navarra
03.Dr.Jesús F. San Miguel Izquierdo. Hospital Clínico Universitario de Salamanca
04.Dra. Salut Brunet. Hospital “Santa Creu i Sant Pau”
05.Dr. Jordi Esteve. Hospital Clínico y Provincial de Barcelona
06.Dr. Javier Bueno (adultos). Hospital Valle Hebrón
07.Dra. Pilar Bastida (infantil). Hospital Valle Hebrón
08.Dr. Josep Sarrà. Hospital “Duran I Reynals”
09.Dra. Eugenia Abella. Hospital del Mar
10.Dr. Eloy Del Potro. Hospital Clínico San Carlos de Madrid
11.Dr. Jaime Pérez de Oteyza. Hospital Ramón y Cajal
12.Dr. Juan José Lahuerta. Hospital Doce de Octubre
13.Dr. Tomás Pintado. Hospital Gregorio Marañón
14.Dr. Alejandro Román Barbero. Fundación Jiménez Díaz
15.Dr. Miguel Angel Sanz. Hospital La Fe
16.Dra. Mar Tormo. Hospital Clínico de Valencia
17.Dra. Concepción Rivas. Hospital General de Alicante
18.Dra. Victoria Martín Reina. Hospital Puerta del Mar
19.Dr. Ricardo Parody. Hospital Universitario Virgen del Rocío
20.Dra. Concepción Bethencourt. Hospital Carlos Haya
21.Dra. Gema Ramírez. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
23.Dr. Guillermo Deben. Hospital Juan Canalejo
24.Dra. Consuelo Rayón. Hospital Central de Asturias
25.Dra. Encarna Bureo (infantil). Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
26.Dr. Joan Besalduch. Hospital Son Dureta
27. Dra. Inmaculada Heras. Hospital General Universitario Morales Meseguer.
Centros participantes:
Hospital Universitario “Germans Trias i Pujol”
Clínica Universitaria. Universidad de Navarra
Hospital Clínico Universitario de Salamanca
Hospital “Santa Creu I Sant Pau”
Hospital Clínico y Provincial de Barcelona
Hospital Valle Hebrón
Hospital “Duran i Reynals”
Hospital del Mar
Hospital Clínico San Carlos de Madrid
Hospital Ramón y Cajal
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Hospital Doce de Octubre
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Fundación Jiménez Díaz
Hospital Universitario La Fe
Hospital Clínico de Valencia
Hospital General de Alicante
Hospital Puerta del Mar
Hospital Universitario Virgen del Rocío
Hospital Carlos Haya
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
Hospital Juan Canalejo
Hospital Central de Asturias
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Hospital Son Dureta
Hospital general Universitario Morales Meseguer
Comités de Etica e Investigación Clínica (CEIC):
Hospital Universitario “Germans Trias i Pujol”
Comité de Etica e Investigación Clínica de Navarra (CEICN)
Hospital Clínico Universitario de Salamanca
Hospital “Santa Creu I Sant Pau”
Hospital Clínico y Provincial de Barcelona
Hospital Valle Hebrón
Ciudad Sanitaria y Universitaria de Bellvitge
Hospital del Mar
Comité de Etica e Investigación Clínica Regional de la Comunidad de Madrid
Hospital La Fe
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Hospital General de Alicante
Hospital Puerta del Mar
Hospital Universitario Virgen del Rocío
Hospital Carlos Haya
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
Comité de Etica e Investigación Clínica Regional de Galicia
Hospital Central de Asturias
Hospital Marqués de Valdecilla
Comité de Etica e Investigación Clínica de las Islas Baleares
Hospital Generla Universitario Morales Meseguer
Los Comités de Etica de los hospitales participantes en el estudio. Para la
inclusión de enfermos es este estudio es indispensable la aprobación por los
CEIC y por la Agencia Española del Medicamento
Fármaco experimental: Glivec
Fase del ensayo clínico: estudio piloto de eficacia fase II
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Objetivos
•
•
•
Determinar el porcentaje de pacientes con LAL Ph-positiva que logran la
remisión completa con la asociación de Glivec a la quimioterapia de
inducción.
Determinar si es factible (tolerancia y eficacia) administrar Glivec junto con
el tratamiento estándar de consolidación en pacientes con LAL Ph-positiva.
Determinar el efecto de Glivec sobre la enfermedad residual durante la
consolidación y después del TPH
Diseño. Estudio piloto Fase II, prospectivo, multicéntrico y abierto.
Enfermedad o trastorno en estudio. Leucemia aguda linfoblástica Ph (BCRABL) positiva.
Variables principales de valoración. Tasa de remisiones completas,
supervivencia libre de recaída y supervivencia global.
Población en estudio y número total de pacientes. Niños (< 16 años) y adultos
con leucemia aguda linfoblástica Ph (BCR/ABL) positiva. Se pretenden incluir 35
pacientes en 3 años.
Duración del tratamiento con Glivec. Los pacientes recibirán Glivec hasta
que se compruebe una recaída de la enfermedad o exista refractariedad
molecular una vez completado un año de tratamiento.
Calendario. Desde la aprobación del protocolo, dos años de inclusión de
pacientes y tratamiento hasta que se compruebe una recaída en la enfermedad o
exista refractariedad molecular, aproximadamente desde junio 2002 hasta junio
2006.
6
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
INDICE
1.
2.
3.
4.
5.
Fundamento del estudio
Objetivos
Pacientes, criterios de inclusión y de exclusión
Evaluación inicial
Diseño del estudio y tratamiento
5.1. Normas generales
5.2. Quimioterapia de inducción
5.3. Estudio de la medula ósea al día 14
5.3.1. Menos de un 5% de blastos
5.3.2. Igual o más de un 5% de blastos
5.4. Quimioterapia intratecal
5.5. Evaluación al final de la inducción
5.6. Tratamiento de consolidación #1
5.7. Tratamiento de consolidación #2
5.8. Modificaciones de las dosis y otros aspectos complementarios
5.9. Trasplante de progenitores hematopoyéticos
5.9.1.TPH alogénico
5.9.1.1. A partir de hermano HLA-idéntico
5.9.1.2. A partir de donante no emparentado
5.9.1.3 Alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida
5.9.1.4 Tratamiento de la Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH)
5.9.2. TPH autólogo
5.10. Glivec postrasplante
5.11.Acontecimientos adversos, toxicidad

tratamiento con Glivec
5.11.1. Información sobre el medicamento
y
modificaciones
del
5.11.1.1. Información general
5.11.1.2. Toxicología
5.11.1.3 Implicaciones para los cuidados del paciente
5.11.2. Suministro del Medicamento
5.11.2.1. Embalaje, dispensación y almacenamiento
5.11.2.2. Procedimientos de contabilidad del medicamento
5.11.3. Dosis inicial y régimen
5.11.4.Toxicidad que se debe monitorizar y modificaciones de la
dosis
5.11.4.1. Modificaciones de la dosis por toxicidad no hematológica
5.11.4.2. Modificaciones de la dosis por toxicidad hematológica
5.11.4.3. Modificaciones de la dosis por otras causas
5.11.5. Medicación concomitante
5.11.6. Criterios de retirada del protocolo
6. Duración del estudio
7. Eficacia y tolerabilidad
7.1. Eficacia
7.1.1. Métodos
7.1.2. Frecuencia
7.1.3. Tabla resumen de exploraciones
7.2. Evaluación de la Tolerabilildad
7.2.1. Parámetros a incluir
7.2.2. Frecuencia
7.2.3. Valoración de la tolerabilidad
7
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
7.2.3.1 Acontecimientos adversos y efectos secundarios
7.2.3.2 Valoración general de los efectos secundarios
7.2.3.3. Acontecimientos adversos graves
7.2.3.4 Muerte por toxicidad
8. Evaluación centralizada de la Enfermedad Residual Mínima
9. Estudio centralizado de la resistencia a Glivec
10. Análisis de los resultados
10.1 Remisión completa
10.2 Supervivencia Libre de Enfermedad
10.3 Supervivencia Global
10.4 Toxicidad
11. Aspectos de ética
11.1 Consideraciones Generales
11.2 Información que será proporcionada a los sujetos
11.3 Acceso a los datos de los voluntarios
11.4 Protección de los datos obtenidos en el estudio
11.5 Responsabilidad legal
12. Consideraciones prácticas
12.1 Identificación del paciente
12.2 Suministros Clínicos
12.3 Responsabilidades del Investigador
12.4 Normas para la cumplimentación de los CRD
12.5 Protección de los datos obtenidos del estudio
13. Comunicación de acontecimientos adversos
13.1 Información Mínima
13.1.1 Acontecimientos Adversos(AA)
13.1.2 Acontecimiento Adversos Graves (AAG)
13.2 Calificación de un Acontecimiento Adverso
13.3 Procedimientos para la notificación rápida de Acontecimientos
Adversos Graves
14. Bibliografía
ANEXOS
ANEXO I
Cuaderno de recogida de datos
ANEXO II
Evaluación de la Enfermedad Mínima Residual
ANEXO III Estudio de los mecanismos de resistencia a Glivec
APENDICES
A. Declaración de Helsinki
B. Escala de performance y Clasificación de la Enfermedad
Cardíaca de la OMS
C. Interacciones farmacológicas
D. Escala de toxicidad según la OMS
E. Información al paciente
F. Consentimiento informado
G. Esquema del protocolo
H. Extracción y envío de muestras biológicas
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
1. FUNDAMENTO DEL ESTUDIO
La existencia del cromosoma Filadelfia en pacientes con leucemia aguda
linfoblástica (LAL) confiere un pronóstico muy malo1,2. La proporción de
enfermos que obtienen una remisión completa (RC) es significativamente
menor que en el resto de LAL (65% frente a 89% en la experiencia del
protocolo LAL-93 del grupo PETHEMA). Además, la duración de la remisión es
significativamente más corta (8 frente a 17 meses en el mismo estudio).
Diversos estudios han demostrado que el trasplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos (alo-TPH) es la mejor opción terapéutica para este grupo de
enfermos3,4. El TPH autólogo o la quimioterapia de intensificación y
mantenimiento comportan malos resultados, con tasas de supervivencia
inferiores al 20%4.
Glivec es un nuevo agente que inhibe específicamente la actividad
tirosincinasa de BCR-ABL 5,6. Estudios recientes en pacientes con LAL Ph
positiva han demostrado que Glivec puede inducir remisiones en pacientes
con enfermedad activa. Sin embargo, la recaída es la norma y sólo un pequeño
porcentaje de pacientes permanece en remisión más allá de los 6 meses. Estos
resultados sugieren que los blastos de los pacientes con LAL Ph-positiva
desarrollan resistencia al Glivec, aunque el mecanismo es desconocido.
La LAL Ph-positiva presenta en general reordenamientos BCR-ABL diferentes
de los presentes en la Leucemia Mieloide Crónica (LMC), y resultan
generalmente en la expresión de la proteína p190. La monitorización de la
enfermedad residual mediante PCR en tiempo real es una estrategia útil para la
detección temprana de recidiva y puede tener implicaciones para la utilización
de tratamientos que eliminen la enfermedad residual, como la infusión de
linfocitos del donante o Glivec7,8.
En este estudio se propone emplear una estrategia terapéutica que incluya el
empleo de la misma quimioterapia intensiva utilizada en el protocolo LAL-Ph
2000, incluyendo además Glivec. Este tratamiento se seguiría de alo-TPH (a
partir de donante emparentado o no relacionado, así mismo se acepta la
posibilidad de alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida) o
autólogo (si no puede efectuarse el alo-TPH) con administración de Glivec
antes y después del TPH, con el objetivo de inducir remisiones moleculares
duraderas y eventualmente curación de la enfermedad.
2. OBJETIVOS
•
•
•
Determinar el porcentaje de pacientes con LAL Ph-positiva que logran la
remisión completa con quimioterapia de inducción y Glivec.
Determinar si es factible (tolerancia y eficacia) administrar Glivec junto con
el tratamiento estándar de consolidación en pacientes con LAL Ph-positiva
Determinar el efecto de Glivec sobre la enfermedad residual durante la
consolidación y después del TPH.
9
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
3. PACIENTES, CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Se pretende incluir 35 enfermos en este estudio piloto.
Criterios de inclusión
•
•
•
•
•
•
•
Pacientes con LAL Ph (BCR/ABL) positivo de edad ≤ 65 años
diagnosticados de novo
Todas las mujeres en edad fértil deberán presentar una prueba negativa de
embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 IU / L de β-HCG)
dentro de los 7 días previos al inicio de la administración de la medicación
en estudio
Performance status 0-2 (Apéndice B); pueden incluirse los pacientes con
Performance status > 2 atribuble a LAL.
Pacientes sin alteración funcional de órganos: función hepática: bilirrubina
total, AST, ALT, γ-GT y fosfatasa alcalina inferior a 2 veces el límite superior
del rango normal del laboratorio; función renal: Creatinina sérica < 1,5 mg/dl
o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min; función renal alterada debido a
LAL; función cardíaca (Apéndice B) normal: FE ventricular > 50%; Ausencia
de enfermedad respiratoria crónica. En el caso de que las alteraciones sean
secundarias a la enfermedad queda a criterio del investigador determinar si
el paciente puede ser incluido en el ensayo
Pacientes con serología VIH negativa
Otorgar su consentimiento informado por escrito, de forma oral ante testigo
y en casos de sujetos menores de edad se otorgará por escrito a través de
su representante legal, de acuerdo con la normativa legal vigente
El paciente no debe haber recibido quimioterapia, terapia biológica o
cualquier medicamento en investigación previamente al diagnóstico de la
enfermedad en estudio. Se permite iniciar la quimioterapia de inducción
desde el momento del diagnóstico hasta la confirmación de la positividad
del cromosoma Ph. El paciente no debe haberse sometido a cirugía mayor
en los 14 días previos al inicio del tratamiento.
Criterios de exclusión
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cualquier otra variedad de LAL
Pacientes con historia previa de enfermedad coronaria, valvular o
cardiopatía hipertensiva
Pacientes con hepatopatía crónica
Pacientes con insuficiencia respiratoria crónica
Insuficiencia renal no debida a la LAL
Alteraciones neurológicas graves no debidas a la LAL
Afección grave del estado general (grados 3 o 4 de la escala de la OMS) no
atribuible a la LAL
Mujeres embarazadas o en período de lactancia
Crisis blástica inicial de LMC
10
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
4. EVALUACION INICIAL
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Anamnesis y exploración física completa
Evaluación del estado general (escala de la OMS)
Pruebas de laboratorio
9 Hemograma completo
9 Estudio básico de coagulación (plaquetas, actividad de protrombina,
TTPA, fibrinógeno y PDF si procede).
9 Pruebas bioquímicas plasmáticas: pruebas de función hepática
(fosfatasa alcalina, SGOT, SGPT, γ-GT, bilirrubina), renal (creatinina),
ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH.
9 Test de embarazo (dentro de los 7 días previos al inicio de la
administración de la medicación)
9 Serología frente a VIH
Radiografía de tórax.
ECG
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (ecocardiografía o
ventriculografía isotópica) en pacientes de más de 50 años y en cualquier
paciente con antecedentes de cardiopatía.
Aspirado de medula ósea, con
− Citofluorometría
− Citogenética estándar
− FISH
− Biología molecular (PCR cuantitativa): BCR-ABL
Examen citológico del LCR tras citocentrifugación
Estudio HLA del paciente y hermanos, en caso de ser posible
5. DISEÑO DEL ESTUDIO Y TRATAMIENTO
Se trata de un estudio piloto, en fase II, en el que se pretende incluir 35
pacientes en 3 años
5.1.
Normas generales.
Se informará a los pacientes (o sus responsables legales) que cumplan todos los
criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. En este momento se
notificarán los enfermos a los investigadores principales del estudio. Para ello se
empleará la primera página del cuaderno de recogida de datos. Siempre que sea
posible, se efectuará estudio HLA del paciente y sus hermanos en el momento
del diagnóstico, antes de iniciar el tratamiento. En el caso de que el paciente no
tenga hermanos puede aprovecharse este momento para tipar al enfermo, sus
padres e iniciar los trámites de búsqueda de un donante no emparentado. Si ello
no fuera posible en el momento del diagnóstico, se efectuará una vez conseguida
la RC.
11
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
A continuación se administrará el tratamiento de inducción. Si no se logra la RC
se excluirá del protocolo. A todos los enfermos en RC se administrará tratamiento
de intensificación. Una vez conocido el resultado del estudio HLA se efectuará un
alo-TPH si se dispone de un hermano HLA idéntico. En caso contrario si el
paciente dispone de un donante no relacionado en un plazo de 6 meses desde la
activación de la búsqueda y su edad es inferior o igual a 45 años se procederá a
un alo-TPH de DNE. Como alternativa también se podrá realizar un alo-TPH con
acondicionamiento de intensidad reducida si las características del enfermo
favorecieran este procedimiento. En el resto de casos se efectuará TAPH.
Los Servicios de Hematología que no dispongan de una Unidad de Trasplante
remitirán sus pacientes a un centro de referencia, que será cualquier centro
acreditado del país siempre y cuando se comprometa a seguir las
recomendaciones del presente estudio.
5.2.
5.3.
Quimioterapia de inducción
•
•
•
Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 1 y 8
Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 1 y 8
Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 1 a 14
•
Glivec 400 mg p.o. desde el día 1 hasta el inicio de la
consolidación #1.
Nota: La administración de Glivec se iniciará tan pronto se conozca
el resultado del estudio citogenético o molecular. Por ello, es posible
que no coincida con el día de inicio de la quimioterapia de inducción.
Ello no constituirá un motivo de no inclusión de los enfermos en el
protocolo.
Estudio de medula ósea al día +14
5.3.1. Menos de 5% blastos (por morfología) o médula ósea hipocelular
•
•
•
Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 15 y 22
Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 15 y 22
Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 15 a 27
•
Glivec 400 mg/d p.o., del día 1 al inicio de la consolidación #1.
5.3.2. Igual o más de 5% blastos (por morfología)
•
•
Mitoxantrona:12 mg/m2, i.v días 15, 16 y 17
ARA-C 1.000 mg/m2 cada 12 horas días 18 y 19 (4 dosis). En
pacientes de edad ≥ 60 años reducir a la mitad la dosis de ARA-C.
•
Glivec 400 mg/d p.o., del día 1 al inicio de la consolidación #1.
12
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
5.4.
Quimioterapia Intratecal (en función de la edad del enfermo)
•
•
•
Metotrexato (MTX): 5-12 mg días 1 y 22
ARA-C: 16-30 mg días 1 y 22
Hidrocortisona: 10-20 mg días 1 y 22
Edad
<1 año
1-2 años
2-3 años
> 3 años
_____________________________________________________________
MTX
5 mg
8 mg
10 mg
12 mg
ARA-C
16 mg
16 mg
20 mg
30 mg
Hidrocort.
10 mg
10 mg
15 mg
20 mg
5.5. Evaluación al final de la inducción (día 28 o en el momento en que
se constate la recuperación hemopèriférica)
•
•
5.6.
Pacientes en RC: consolidación #1
Pacientes sin RC: excluidos del protocolo
Consolidación #1
Los pacientes deberán hallarse en RC y deberá transcurrir un mínimo de 2
semanas desde la constatación de la misma. Los recuentos hemoperiféricos
mínimos para iniciar la consolidación son: neutrófilos > 1x109/L y
plaquetas>100x109/L. Una vez el recuento hemoperiférico supere los mínimos
establecidos puede proseguirse con el tratamiento de Consolidación#1 y
Glivec.
• Mercaptopurina (MP): 50 mg/m2 p.o. días 1 a 7, 28 a 35 y 56 a 63
• MTX: 1,5 g/m2 i.v. en infusión continua de 24 horas días 1, 28 y 56. En
pacientes de más de 60 años la dosis de MTX deberá reducirse a 0,75
g/m2
• VM-26: 150 mg/m2 cada 12 horas, i.v. (infusión de 1 hora) los días 14 y
42
• ARA-C: 500 mg/m2 cada 12 horas, i.v. (infusión de 3 horas) días 14-15 y
42-43
• Tratamiento intratecal triple días 1, 28 y 56
•
Glivec 400 mg/d p.o., del día 1 hasta el inicio de la consolidación #2.
Si se constata neutropenia (<0,5x109/L) o una infección durante el
tratamiento quimioterápico de consolidación#1, se administrará G-CSF hasta
que el paciente presente una recuperación hemoperiférica (recuentos mínimos
de neutrófilos > 1x109/L y plaquetas > 50x109/L). La administración de
quimioterapia se diferirá hasta que se alcancen estos valores mínimos
hemoperiféricos.
13
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
5.7
Consolidación (#2)
Los pacientes deberán hallarse en RC y deberá transcurrir un mínimo de 2
semanas desde la constatación de la misma. Los recuentos hemoperiféricos
mínimos para iniciar la consolidación son: neutrófilos > 1x109/L y plaquetas >
100x109/L.
•
•
•
•
Dexametasona (DXM): 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., días 1-14 y 5 mg/m2 y
día p.o. o i.v., los días 15-21
VCR: 1,5 mg/m2 i.v. días 1, 8 y 15
DNR: 30 mg/m2 i.v. días 1, 2, 8 y 9
Ciclofosfamida (CFM): 600 mg/m2 y día i.v. días 1 y 15
Tratamiento intratecal triple días 1 y 15
•
Glivec 400 mg/d p.o hasta 14 días antes del TPH
•
Durante el tratamiento quimioterápico de consolidación#2 se administrará
G-CSF cuando se constate una neutropenia (<0,5x109/L) o una infección.
Nota: El tratamiento de consolidación #2 no se administrará en los casos que
el enfermo disponga de un donante histocompatible. En esta situación el
enfermo pasará directamente a alo-TPH.
5.8
Modificaciones de las dosis y otros aspectos complementarios
9 Dexametasona: si hipertensión arterial (presión diastólica ≥ 100mmHg),
disminuir las dosis 1/3 y administrar fármacos antihipertensivos. Si psicosis
grave, dosis mitad. Si hiperglucemia, no debe modificarse la dosis; si es
necesario, tratarla con insulina.
9 Vincristina: si toxicidad neurológica grave (convulsiones, íleo), suspender el
fármaco y readministrarlo en el siguiente ciclo, a dosis de 1 mg/m2. Si dolor
mandibular, no modificar la dosis y añadir analgésicos. En caso de síndrome
de secreción inadecuada de ADH no modificar la dosis y tratarlo
específicamente.
9 Arabinósido de citosina: administrar colirio de dexametasona, 1 gota en
cada ojo, cada 8 horas durante 3 días. Si fiebre o erupción cutánea,
tratamiento sintomático; no hace falta modificar la dosis del fármaco. Si
hepatotoxicidad grave (transaminasas > 10 veces el valor normal), suspender
la administración del fármaco. En los pacientes de más de 60 años, reducir la
dosis de ARA-C a la mitad
9 Ciclofosfamida: no es necesaria la profilaxis de la cistitis hemorrágica, a las
dosis utilizadas, aunque es aconsejable una buena hidratación del enfermo.
14
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
9 Mercaptopurina: modificar la dosis cuando exista hepatotoxicidad grave
(transaminasas > 10 veces el valor normal). Recordar que su acción se
potencia con la administración simultánea de alopurinol, por lo que este último
fármaco no deberá prescribirse cuando se administre la mercaptopurina.
9 Metotrexato a altas dosis 1,5 g/m2 y día, en infusión de 24 horas (si edad>60
años, 0,75 g/m2)
- 250 mg/m2 en 1/2 hora
- 1250 mg/m2 en 23 1/2 horas
- Condiciones previas:
- Función renal normal (creatinina < 1,3 mg/dl)
- Bilirrubina sérica < 2mg/dl y transaminasas < 2 veces el valor normal
- Cifra de leucocitos >2,5x109/L (granulocitos>1x109/L) y de plaquetas
>100x109/L.
- Hidratación y alcalinización urinaria
- Desde 12 horas antes de la infusión de MTX hasta la finalización del
tratamiento de rescate se recomienda administrar 3000 ml/m2 y día, a
repartir entre suero glucosalino y suero bicarbonatado, (40 mEq de
CO3HNa por cada 1000 ml de líquido) a fin de mantener un pH de orina
>6,5. Se recomienda administrar asimismo 10 mEq CLK por cada 1000
ml de líquido y furosemida 1 mg/kg, i.v., 6 y 12 horas después del inicio
del MTX.
- Monitorización de los niveles de MTX:
- A las 12 y 24 horas de finalizada la infusión de MTX.
- Administración de ácido folínico:
2
- Se aconseja administrar la primera dosis (30 mg/m ) a las 12 horas del
final de la infusión del MTX. Luego se recomienda administrar una
dosis de 15 mg/m2 a las 3 horas de la anterior y a continuación se 10
mg/m2 cada 6 horas, hasta que los niveles séricos de MTX sean < 0,2
µmoL/L (2 x10-7 moL/L), momento en el que se recomienda administrar
dos dosis suplementarias de ácido folínico (10 mg/m2, p.o.).
9 Glivec:
- Dosificación en adultos:
La prescrita en el protocolo. Para modificaciones de la dosis en función
de la toxicidad ver apartado 5.11.4.
- Dosificación en niños:
En los pacientes menores de 15 años y con menos de 50 kilogramos de
peso se iniciará el tratamiento con Glivec a dosis de 260 mg/m2/día p.o.
en una sola administración.
Ajuste de la medicación del ensayo (ME) en niños:
En los niños menores de 15 años o mayores de 15 años con peso
inferior a 50 Kg., la dosis deberá ajustarse según la superficie corporal
del paciente de la siguiente forma:
15
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Dado que la medicación del ensayo se suministra en cápsulas de 100mg
ajustaremos la dosis al múltiplo de 100mg más cercano (decenas < 5 se
ajusta al múltiplo inferior, decenas ≥ 5 se ajusta al múltiplo superior).
Por ejemplo: un niño con una superficie corporal igual a 1.2, la dosis
inicial será de 260 mg x 1.2 m2 = 312 mg por día. En este caso particular
la dosis inicial será de 300 mg por día.
9 Notas importantes
•
Durante el tratamiento con Glivec se pueden administrar G-CSF con el
objetivo de reducir la duración de la neutropenia postquimioterapia. Se
administrará G-CSF si el paciente presenta un proceso infeccioso y/o si al
día 24 la cifra de neutrofilos es <0,5x109/L. Este factor se administrará
diariamente hasta que la cifra de neutrófilos sea ≥ 1x109/L en dos
determinaciones consecutivas. Puede seguir administrándose el Glivec
junto al G-CSF.
•
Durante el tratamiento con Glivec, debido al potencial peligro de
teratogenicidad, las pacientes en edad fértil deberán evitar el embarazo
y los pacientes en tratamiento también tomarán las precauciones que
sean necesarias para evitar el embarazo de su pareja.
•
Dado que la asociación de Glivec con quimioterapia intensiva comporta
el riesgo de una neutropenia intensa y prolongada, se recomienda la
adopción de las medidas habituales de profilaxis de las infecciones en
esta situación. Entre éstas se incluyen, a criterio de cada investigador, la
administración de antibioterapia profiláctica para cubrir infecciones por
gramnegativos y hongos.
5.9.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Los pacientes deben hallarse en RC. Se continuará administrando Glivec
hasta una semana antes del inicio del acondicionamiento. El tipo de TPH
dependerá de la disponibilidad de hermano histocompatible o de donante no
emparentado (éste último en un plazo razonable, no superior a 6 meses desde
el inicio de la búsqueda)
5.9.1. TPH alogénico
El Alo-TPH se efectuará tan pronto como sea posible, después de finalizar la
consolidación #2. En los casos que el paciente tenga un donante
histocompatible al finalizar la consolidación # 1 podrá ser trasplantado en este
momento.
La fuente de progenitores hematopoyéticos será la médula ósea o los PHSP
movilizados con G-CSF o los PHSP de cordón umbilical.
16
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
5.9.1.1.
A partir de hermano histocompatible
• Indicaciones:
- Edad ≤ 50 años y buen estado general
•
Acondicionamiento
a) Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –7 a –
4.
VP-16 (Etopósido) 60 mg/kg divididos entre los días –3 y –2
b) Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5
Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a –
1
c) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4
Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2
5.9.1.2.
•
-
A partir de donante no emparentado
Indicaciones
Pacientes de edad ≤ 45 años, sin hermano histocompatible, y con buen
estado general
• Acondicionamiento
a) Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –7 a –
4
VP-16 60 mg/kg divididos entre los días –3 y –2
b) Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5
Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a –
1
c) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4
Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2
Las medidas/tratamientos alternativos específicos para este tipo de TPH se
efectuarán según protocolo de cada centro participante.
5.9.1.3
•
-
Alo TPH con acondicionamiento de intensidad reducida.
Indicaciones:
A considerar en pacientes de edad superior o igual a 45 años con donante
HLA-idéntico, o en general de cualquier edad no candidatos
a alo-TPH
convencional por criterios médicos.
17
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
•
Acondicionamiento
a) Fludarabina: 30 mg/m2 i.v., días –8, -7 ,-6, -5 y –4
Melfalán: 70 mg/m2 en infusión de 15 min., días –3 y –2
5.9.1.4 Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
•
Este se efectuará según cada centro. Siempre que sea posible se
continuará administrando Glivec® junto al tratamiento de la EICH.
5.9.2. TPH autólogo
•
•
•
Indicaciones
- Pacientes sin hermano histocompatible y sin que se haya hallado
DNE en 6 meses de búsqueda activada.
- Pacientes en quienes el alo-TPH convencional o de intensidad
reducida esté contraindicado por razones de edad ( > 50 años en los
pacientes con alo-TPH convencional de donante emparentado) o de
estado general.
Fuente de PH
- Medula ósea o sangre periférica de acuerdo con los criterios de cada
centro.
- La movilización de los PHSP se hará con G-CSF según el protocolo
de cada centro (recomendado: G-CSF 10 µg/kg/12 horas, s.c.
durante 4 o 5 días). Se recomienda recoger un mínimo de 2 x 106
células CD34+/kg. Puede seguir administrándose el Glivec® durante
la movilización.
- La movilización de progenitores se efectuará al final de la
consolidación #1 si el estudio de Enfermedad Residual Mínima en
este momento es negativo. Si no fuera así se realizará después de la
consolidación #2.
Acondicionamiento
a) Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –7 a –
4
VP-16 60 mg/kg divididos entre los días –3 y –2
b) Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5
Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a –
1
c) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4
Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2
18
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
5.10.
Glivec postrasplante
•
Se administrará Glivec 400 mg/día p.o., desde el inicio de la recuperación
hemoperiférica (neutrófilos > 1.000 /µL; plaquetas > 100.000 /µL) y siempre
que haya ingesta oral adecuada hasta que el paciente presente recaída o
refractariedad molecular (definida como persistencia del reordenamiento
BCR/ABL en dos determinaciones consecutivas separadas tres meses). Si
el paciente se halla en remisión molecular, se continuará con la
administración del fármaco.
•
Caso de persisitir la positividad BCR/ABL en dos determinaciones
consecutivas (3er. y 6º mes) puede optarse por asociar mercaptopurina (50
mg/m2 y día, p.o) y metotrexato (15mg/m2/semana, i.m.), siempre que el
estado hematológico del paciente lo permita (condiciones mínimas: cifra de
leucocitos>2,5x109/L (granulocitos>1x109/L) y de plaquetas >100x109/L).
•
La medicación en estudio (Glivec) será suministrada por Novartis libre de
cargo. En el momento en que se detecte recaída de la enfermedad o
refractariedad molecular el paciente se retirará del estudio.
5.11. Acontecimientos
tratamiento con Glivec®
5.11.1
adversos,
toxicidad
y
modificaciones
del
Información sobre el medicamento
5.11.1.1.Información general
•
•
•
•
•
•
•
Glivec es un derivado de la fenilaminopirimidina.
Nombre químico: 4-[(4-metil-1-piperacinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)2-pirimidinil]amino]fenil] (benzamida metanosulfonato).
Fórmula molecular: C30H35N7SO4
Peso molecular: 589,7
Número de Registro CAS: 220127-57-1
Número NSC: NSC-716051
Solubilidad aproximada: Glivec mesilato es perfectamente soluble en agua
y en soluciones tampones acuosos a ≤ pH 5.0 pero es menos soluble en las
soluciones tampones neutras/alcalinas. En disolventes no acuosos, la
sustancia medicamentosa es soluble en el 1,2 propilenglicol, el PEG 400, el
19
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
•
etanol y el metanol, pero es poco soluble en los disolventes menos polares
como la acetona o el tolueno.
Modo de acción: Glivec es un inhibidor selectivo de algunas proteínas
tirosina quinasas. Glivec inhibe la actividad tirosina quinasa de Abl, así
como del receptor c-kit y el receptor de PDGF. El compuesto inhibe de
forma específica la proliferación de las células que expresan v-Abl y BCRABL, lo que sugiere que no es un agente antimitótico general. En ensayos
de formación de colonias usando muestras de sangre periférica y de médula
ósea de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), Glivec muestra
una inhibición selectiva de las colonias BCR-ABL-positivas. Adicionalmente,
Glivec es un inhibidor potente de los receptores involucrados en eventos
bioquímicos mediados tanto por el PDGF como el SCF (es decir, inhibe
tanto el PDGF-R como el c-kit). Por el contrario, no afecta a la transducción
de señales mediada por otros estímulos incluidos el factor de crecimiento
epidérmico, la insulina y los ésteres de forbol. In vivo, el compuesto muestra
actividad antitumoral en modelos animales, administrado como agente único
y a dosis bien toleradas.
5.11.1.2. Toxicología
En estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos, Glivec parece ser un
inhibidor competitivo del CYP2C9, del CYP2D6 y del CYP3A4/5, lo que sugiere
que Glivec podría disminuir el aclaramiento de medicamentos administrados
de forma concomitante y cuyo metabolismo depende de estas isoenzimas del
citocromo P450.
En conejos y en ratas, Glivec a dosis altas causa abortos y es potencialmente
teratogénico. Por lo tanto, el compuesto no es adecuado para su administración
en mujeres embarazadas debiéndose evitar el embarazo durante su
administración. No se debe administrar Glivec a pacientes en periodo de
lactancia.
Glivec fue clastogénico según los resultados de uno de los estudios realizados
de genotoxicidad. Estos efectos se observaron únicamente a dosis tóxicas y
todas las demás pruebas fueron negativas; por lo tanto, Glivec no se
considera como un peligro genotóxico.
5.11.1.3. Implicaciones para los cuidados del paciente
Debido al potencial de irritabilidad local, se debe tomar las cápsulas durante
una comida y con un vaso grande de agua (250 mL) para minimizar la
posibilidad de irritación de la mucosa esofágica y/o gástrica.
20
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Glivec: lista de acontecimientos adversos específicos del compuesto
Categoría
Cardiovascular (general)
Síntomas constitucionales
Gastrointestinal
Gastrointestinal
Gastrointestinal
Gastrointestinal
Gastrointestinal
Gastrointestinal
Hematológica
Hepática
Hepática
Hepática
Dolor
Dolor
Dolor
Dolor
Acontecimiento Adverso
Edemas
Aumento de peso
Diarrea en pacientes con colostomía
Diarrea en pacientes sin colostomía
Dispepsia/acidez
Náuseas
Vómitos
Hemorragia
Neutropenia
Aumento de la Bilirrubina
Aumento ASAT
Aumento ALAT
Dolor o cólicos abdominales
Artralgia
Cefalea
Mialgia
5.11.2. Suministro del medicamento
Glivec será suministrado a los pacientes incluidos en el ensayo clínico de
forma gratuita durante su participación en el mismo.
5.11.2.1. Embalaje, dispensación y almacenamiento
Glivec se suministra en forma de cápsulas de 100 mg en frascos de
polietileno. Las condiciones de almacenamiento para el medicamento del
estudio figurarán en la etiqueta del medicamento.
5.11.2.2. Procedimientos de contabilidad del medicamento
El medicamento del estudio se preparará y será dispensado por el farmacéutico
del centro investigador. Se le puede suministrar al paciente suficiente
medicamento para cubrir hasta 3 meses. La farmacia debe mantener un
registro individual para el paciente. La formulación del medicamento, la dosis,
el número de frascos/cápsulas dispensados, recibidos, y devueltos deben
figurar en el registro. Además, se les pedirá a los pacientes que hagan una
agenda de las tomas de Glivec y de otros medicamentos concomitantes que
se tomen de forma ambulatoria. Se deben guardar los suministros del
medicamento en una zona adecuada y segura (p.ej. en un armario cerrado con
llave) y almacenar el medicamento de acuerdo con las condiciones
especificadas en las etiquetas del medicamento. El farmacéutico y el
investigador deben mantener un registro exacto de los envíos y de la
administración del medicamento en estudio en un libro de contabilidad de
medicamentos; una copia del mismo debe ser entregada a Novartis al final del
estudio. Debe estar siempre disponible para la inspección un registro exacto de
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
las fechas y de las cantidades del medicamento en estudio administradas a
cada paciente. Todos los suministros del medicamento se aplicarán
únicamente a este protocolo y para ningún otro propósito.
El investigador no debe destruir ninguna de las etiquetas del medicamento, ni
suministros parcialmente usados o no usados. Al final del estudio, y de forma
apropiada durante el curso del estudio, el investigador devolverá todos los
contenedores de medicamento usados y no usados a las oficinas locales de
Novartis, junto con las etiquetas del medicamento y una copia del formulario de
dispensación de medicamentos cumplimentado.
5.11.3. Dosis inicial y régimen
Los pacientes recibirán Glivec a la dosis inicial según queda reflejado en los
apartados 5.2, 5.6, 5.7 y 5.9. Las dosis diarias de Glivec deben tomarse junto
con una comida (generalmente el desayuno y/o la cena). Los pacientes deben
mantener sus costumbres normales respecto a las comidas, aunque se
recomienda un desayuno bajo en grasas (desayuno continental), evitando la
xantina (p.ej. la cafeína) y los alimentos o bebidas que contengan pomelo.
Glivec es un irritante local y sería preferible tomarlo en posición de sentado
con un vaso grande de agua (250 ml, ó 8 oz.). Se sugiere que se deje pasar un
mínimo de una hora entre la última toma del medicamento y el acostarse.
Si se producen vómitos inmediatos ese día, no debe tomar Glivec adicional
para intentar reemplazar la parte que haya sido expulsada. Si un paciente no
tolera la dosificación una vez al día, se puede repartir la dosis de Glivec en
dos tomas iguales diarias, tomadas con las comidas (preferentemente en el
desayuno y la cena).
5.11.4. Toxicidad que se debe monitorizar y modificaciones de la dosis
5.11.4.1. Modificaciones de la dosis por toxicidad no hematológica
Si el paciente experimenta toxicidad no hematológica grado 3, clínicamente
significativa, se debe retirar el medicamento en estudio hasta la resolución de
la toxicidad hasta ≤ grado 1. Entonces se puede empezar otra vez el
tratamiento con Glivec a la misma dosis diaria. Si se vuelve a producir la
toxicidad de Grado 3, se debe retirar Glivec hasta la resolución de la toxicidad
hasta ≤ grado 1, y se debe reducir la dosis a 300 mg. Si la toxicidad de grado 3
se repite, se debe retirar Glivec de forma permanente por lo que el paciente se
retirará del estudio
5.11.4.2. Modificaciones de la dosis en la toxicidad hematológica
En los periodos en los que Glivec se administre como fármaco único, se
efectuarán las siguientes modificaciones en función de los recuentos
hemoperiféricos:
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
-
Neutrófilos superiores a 1x109/L y plaquetas superiores a 50x109/L: 100%
de la dosis (400 mg/d p.o.)
-
Neutrófilos entre 0,5-1x109/L o plaquetas entre 20-50x109/L: 50% dosis (200
mg/d, p.o.).
-
Neutrófilos por debajo de 0.5x109/L o plaquetas inferiores a 20x109/L: cese
del tratamiento
5.11.4.3 Modificaciones de la dosis por otras causas
Si ocurren vómitos, ese día no se requiere tomar dosis adicionales del
medicamento en estudio.
5.11.5. Medicación concomitante
Además de los citostáticos mencionados en el estudio, en general se permitirán
las medicaciones y terapias concomitantes que se consideran necesarias para
los cuidados de apoyo y la seguridad del paciente. Se recomienda
encarecidamente que el uso de medicaciones concomitantes se refleje en el
registro del paciente y en el cuaderno de recogida de datos cuando sea posible
(especialmente importante en el caso de un evento de toxicidad). No se permite
el uso de cualquier otro medicamento en estudio (es decir, medicamentos no
aprobados).
Debido al riesgo inherente a la reducción de la actividad o al aumento de la
actividad de una medicación concomitante y/o de Glivec, se deben usar con
precaución los medicamentos que interaccionen con las mismas isoenzimas
del CYP450 que Glivec (ver Apéndice C). No se excluirán del estudio a los
pacientes que estén usando medicamentos que son metabolizados por las
enzimas del citocromo p450; sin embargo, se debe monitorizar a estos
pacientes. En el caso de que ocurra un acontecimiento adverso grave, y
cuando sea posible, se ruega la obtención de una muestra de sangre para el
análisis de esta medicación. Un único paciente con leucemia mieloide crónica
que recibió tratamiento con Glivec murió por fallo hepático durante la
administración del medicamento en estudio. Este paciente tomaba también
grandes cantidades de paracetamol y no se puede descartar una posible
conexión entre el paracetamol y Glivec en esta toxicidad mortal. Se debe tener
un cuidado especial cuando se usa el paracetamol de forma concomitante con
Glivec.
Dado que la warfarina es metabolizada mediante el sistema CYP450, y dado
que la hemorragia gastrointestinal puede ocurrir con Glivec, no se permitirá
ninguna anticoagulación terapéutica con derivados dicumarínicos en los
pacientes que participan en el estudio. Como alternativa, se puede conseguir
una anticoagulación terapéutica con heparina de bajo peso molecular. Se
permite el uso de minidosis de derivados dicumarínicos (equivalentes a
Coumadin 1 mg, dosis total diaria) en la profilaxis de la trombosis de los
catéteres de vías venosas centrales, según el criterio del médico responsable.
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
En caso de diarrea y antes de retirar la medicación en estudio, se recomienda
el uso profiláctico de loperamida en pacientes que experimenten diarrea de
grado 1 ó 2, usando la siguiente sugerencia de dosificación: 5 mg p.o. una vez
al día, además de 2 mg p.o. después de cada deposición diarreica hasta un
máximo de 16 mg/día.
Dado que la asociación de Glivec con quimioterapia intensiva comporta el
riesgo de una neutropenia intensa y prolongada, se recomienda la adopción de
las medidas habituales de profilaxis de las infecciones en esta situación. Entre
éstas se incluyen a criterio de cada investigador, la administración de
antibioterapia profiláctica para cubrir infecciones por gramnegativos y hongos.
En los ciclos en los que se registre infecciones y/o neutropenia intensa
(<0,5x109/L) y prolongada pueden administrarse factores estimulantes de
colonias (G-CSF) hasta que la cifra de granulocitos sea > 1x109/L en dos
determinaciones consecutivas sin suspender Glivec®.
5.11.6. Criterios de retirada del protocolo
Cualquiera que sea el estadio de la enfermedad, el tratamiento será retirado
siempre en caso de:
• Rechazo por parte del paciente
• Toxicidad excesiva que imposibilita la continuación de la terapia, según el
médico responsable
• Llegada de nueva información sobre la seguridad
6. DURACIÓN DEL ESTUDIO
Se pretende incluir a los 35 pacientes en 36 meses.
La inclusión de cualquier paciente menor de 18 años será comunicada al
Ministerio Fiscal, según establece la legislación vigente de Ensayos Clínicos.
Los pacientes recibirán Glivec, suministrado gratuitamente por Novartis, hasta
que se compruebe una recaída de la enfermedad o exista refractariedad
molecular.
7. EFICACIA y TOLERABILIDAD
7.1.
Eficacia
7.1.1. Métodos
•
Pruebas de Laboratorio
¾ Hematología (recuento sanguíneo completo, fórmula, plaquetas)
24
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
¾ Bioquímica sanguínea: bilirrubina, creatinina, SGOT, SGPT, γ-GT,
fosfatasa alcalina, LDH, ionograma, glucemia, uricemia y proteinograma .
¾ Estudio básico de coagulación (plaquetas, actividad de potombina, TTPA,
fibrinógeno y PDF si procede).
• Aspirado de medula ósea (estudio morfológico y citogenético convencional y
por FISH).
• Estudio de la enfermedad residual
• Citofluorometría
• PCR en tiempo real
7.1.2. Frecuencia
•
•
•
•
•
En el diagnóstico
En el momento de la RC morfológica
Antes de la consolidación #2
Antes del trasplante de progenitores hematopoyéticos
Cada 3 meses después del TPH alogénico o autólogo durante los dos
primeros años, cada 6 meses durante el tercero y cuarto y anualmente
durante el quinto y sucesivos.
7.1.3. Tabla resumen de exploraciones
Inicial
Tolerabilildad
*****
Fin
inducción
Antes de
Consolidación
#2
Antes del
TPH
Post-TPH.
Años 1-2: cada 3
meses
Años 3-4: cada 6
meses
Año >4: anual
X
X
X
X
Anamnesis
X
Exploración física
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Estado general
(OMS)
Hemograma
completo
Estudio básico de
coagulación*
Bioquímica **
Prueba de
embarazo
Serologia VIH
X
X
X
X
X
X
Radiografía de tórax
X
X
ECG
X
X
FEVI***
X
X
Aspirado de medula
ósea
Citogenética****
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
FISH
X
X
X
X
X
Citofluorometría
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Biología molecular
(PCR): BCR/ABL
Citocentrífuga LCR
Estudio resistencia
a Glivec
X
X
X
En
recaída
X
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
*
**
***
****
*****
Plaquetas, actividad de protrombina, TTPA, fibrinógeno y PDF si procede
Bioquímica: pruebas de función hepática, renal, ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH
Ecocardiograma o ventriculografía isotópica
Convencional (bandas G)
Semanal durante la inducción y consolidaciones, hasta el TPH. Semanal desde el TPH hasta el día 100.
Quincenal del día 100 al 200. Mensual hasta completar el estudio
7.2.
Evaluación de tolerabilildad
7.2.1. Parámetros a incluir:
•
•
•
•
•
Exploración física (exploración completa, frecuencia cardíaca, presión
arterial y temperatura corporal)
Peso, estado general
Pruebas de Laboratorio
¾ Hematología (recuento sanguíneo completo, fórmula, plaquetas)
¾ Bioquímica sanguínea: bilirrubina, creatinina, SGOT, SGPT, γ-GT,
fosfatasa alcalina, LDH, ionograma, glucemia y proteinograma .
Valoración de acontecimientos adversos
Cumplimiento del tratamiento prescrito
7.2.2. Frecuencia:
•
•
•
•
Semanal durante la inducción y consolidaciones, hasta el TPH
Semanal desde el TPH hasta el día 100
Quincenal del día 100 al 200
Mensual (hasta el año)
7.2.3. Valoración de la tolerabilildad
7.2.3.1.
Acontecimientos adversos y efectos secundarios
Se registrarán todos los acontecimientos adversos en los cuadernos de
recogida de datos; el investigador decidirá si estos acontecimientos se
consideran sospechosos o no sospechosos de estar relacionados con el
medicamento (ver apartado de farmacovigilancia).
7.2.3.2.
Valoración general de los efectos secundarios
Este estudio aplicará los Criterios de la OMS (Apendice D). La valoración de la
toxicidad hematológica se basará en todos los recuentos hematológicos
registrados. El nadir de cada recuento será computado de forma separada para
a) los primeros dos meses de tratamiento y b) el período completo de
tratamiento; esta toxicidad será graduada según los Criterios de la OMS. En
cada visita del paciente se valorarán las toxicidades no hematológicas. Se
comunicará el peor grado de la OMS observado a) durante los primeros dos
meses y b) durante el período completo de tratamiento.
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
7.2.3.3.
Acontecimientos adversos graves
Se definen los acontecimientos adversos graves según la Guía de la Buena
Práctica Clínica.
LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES DEBEN
COMUNICADOS
DE
FORMA
INMEDIATA
SEGÚN
PROCEDIMIENTO DETALLADO EN ESTE PROTOCOLO
7.2.3.4.
SER
EL
Muerte por toxicidad
Se define la muerte por toxicidad como la muerte secundaria a la toxicidad.
Esto debe especificarse en el formulario del informe de muerte: la causa de la
muerte debe figurar como “toxicidad”. La valoración de las muertes tóxicas es
independiente de la valoración de la respuesta (los pacientes pueden morir por
toxicidad después de una valoración completa de la respuesta al tratamiento).
7.2.3.5.
Valoración de la toxicidad
Se incluirán a todos los pacientes que empiezan el tratamiento en los análisis
de toxicidad global. Los pacientes que se han retirado del tratamiento debido a
toxicidad serán incluidos siempre en los análisis de toxicidad. Se informará de
forma separada la toxicidad y los acontecimientos adversos que ocurran en los
pacientes no elegibles.
8.
EVALUACION CENTRALIZADA DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL
MÍNIMA
Se detalla en el Anexo II
9.
EVALUACION CENTRALIZADA DE LA RESISTENCIA A GLIVEC
Se detalla en el Anexo III
10. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
Se realizarán todos los análisis según la intención de tratamiento: se incluirán a
todos los pacientes (incluso aquellos que se verifiquen retrospectivamente
como no elegibles).
10.1. Remisión completa.
•
Morfológica. Desaparición de las manifestaciones atribuibles a la
enfermedad, normalización de los parámetros hemoperiféricos (mínimo:
neutrófilos > 1.000 /µL y plaquetas > 100.000 /µL) y menos de un 5% de
blastos en medula ósea.
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Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
• Citogenética. Lo anterior con cariotipo normal
• Molecular. Desaparición del reordenamiento BCR/ABL
La estimación de la remisión completa se realizará usando un estudio de
frecuencias.
10.2. Supervivencia libre de enfermedad
Se medirá desde la fecha de la RC morfológica hasta la fecha de progresión
documentada de la enfermedad (ya sea a nivel molecular, citogenético o
morfológico). Los pacientes vivos y libres de progresión de la enfermedad en el
momento del último seguimiento serán censurados. La estimación de la
supervivencia libre de progresión de la enfermedad se realizará usando el
método de Kaplan-Meier.
10. 3. Supervivencia global
La supervivencia global se medirá desde la fecha de evaluación pretratamiento
hasta la fecha de la muerte (por cualquier causa). Los pacientes que sigan
vivos en el momento del análisis serán censurados en la fecha del último
seguimiento. La estimación de la supervivencia global se realizará mediante el
método de Kaplan-Meier.
10.4. Toxicidad
Se incluirán en este análisis a todos los pacientes salvo los que nunca llegaron
a empezar el tratamiento. El grado más alto (CTC) de cada toxicidad potencial
observado a) durante los primeros 2 meses del tratamiento y b) durante el
período completo de tratamiento será presentado de forma tabulada. Si existe
sospecha de un efecto de dosis acumulativa, la incidencia de la toxicidad
correspondiente será evaluada mediante un análisis del tiempo hasta el evento.
La incidencia acumulativa de la toxicidad será evaluada mediante el método de
la estimación del límite del producto.
11. ASPECTOS DE ÉTICA
11.1
Consideraciones generales
El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los requerimientos expresados en
la Declaración de Helsinki (revisión de Edimburgo, octubre 2000) y siguiendo
las recomendaciones de la Buena Práctica Clínica de la CEE (documento
111/3976/88, Julio de 1990) y la normativa española vigente (Real decreto
561/1993, 16 Abril publicado en el BOE 13 de Mayo de 1993) por el que se
establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con
medicamentos. El presente protocolo de tratamiento de pacientes con LAL Phpositiva con quimioterapia, TPH y Glivec es un estudio piloto cuyos diferentes
componentes se han mostrado eficaces en el tratamiento de pacientes con
LMC y con LAL Ph-positiva. Se deberá someter el protocolo al Comité Ético de
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Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
cada institución. El estudio sólo comenzará una vez cumplidos todos los
requisitos de las autoridades competentes correspondientes.
11.2 Información que será proporcionada a los sujetos y tipo de
consentimiento que será solicitado en el ensayo
A cada sujeto que se solicite la participación en el ensayo clínico, se le
entregará un documento escrito denominado “Información al paciente”, que
contendrá información referente a los siguientes aspectos del ensayo clínico:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Objetivo.
Metodología empleada.
Tratamiento que puede serle administrado.
Beneficios esperados para él o la sociedad.
Incomodidades y riesgos derivados del estudio (número de visitas, pruebas
complementarias a que se someterá, etc.).
Posibles acontecimientos adversos.
Tratamientos alternativos disponibles.
Carácter voluntario de su participación, así como posibilidad de retirarse del
estudio en cualquier momento, sin que por ello se altere la relación médicoenfermo, ni se produzca perjuicio en su tratamiento.
Personas que tendrán acceso a los datos del voluntario y forma en que se
mantendrá la confidencialidad de los datos.
El investigador es responsable del ensayo y de informar al sujeto y contestar a
sus dudas y preguntas, y modo de contactar con él en el caso de urgencia. De
acuerdo con la normativa vigente, el investigador obtendrá el consentimiento
del sujeto o, en su defecto, de un tutor legal. El sujeto expresará su
consentimiento por escrito o, en su defecto, de forma oral ante testigos
independientes del equipo investigador que lo declararán por escrito bajo su
responsabilidad. El sujeto participante en el ensayo clínico o su representante
podrán revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresión de
causa y sin que por ello se derive para él responsabilidad ni perjuicio alguno.
11.3 Acceso a los datos de los voluntarios
Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del ensayo, sólo
tendrán acceso a los mismos, el investigador y su equipo de colaboradores, el
Comité Ético de Investigación Clínica del correspondiente centro o el que tutela
el ensayo, las autoridades sanitarias pertinentes, el monitor y la Unidad de
Garantía de Calidad de Buena Práctica Clínica de Novartis Pharma, S.A. en
caso de realizar una auditoría.
11.4 Protección de los datos obtenidos en el estudio
El contenido de los cuadernos de recogida de datos (CRD), así como los
documentos generados durante el estudio, serán protegidos de usos no
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Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
permitidos por personas ajenas a la investigación y, por tanto, serán
considerados estrictamente confidenciales y no serán revelados a terceros
excepto a los especificados en el apartado anterior.
11.5 Responsabilidad legal (póliza de responsabilidad
indemnización suscrita y características de la misma)
civil
o
Se adjunta la póliza del seguro o indemnización civil suscrita y características
de la misma
12. CONSIDERACIONES PRACTICAS
12.1
Identificación del paciente
Cada paciente incluido en el ensayo deberá ser identificado:
• Por sus iniciales
• Por un código que constará de cuatro cifras
¾ Las dos primeras cifras identificarán el Hospital
¾ Las dos siguientes identificarán al paciente en función de su
entrada cronológica el estudio en dicho hospital.
Por ejemplo: El primer paciente que se incluya en el estudio en el Hospital
Germans Trias i Pujol quedará codificado del siguiente modo: 0101
12.2
Suministros clínicos
Glivec no esta disponible en España. Novartis proveerá la medicación del
estudio libre de gasto para el paciente hasta que se compruebe una recaída de
la enfermedad o exista refractariedad molecular, momento en el cual el paciente
será retirado del estudio.
12.3
Responsabilidades del investigador
Las responsabilidades del investigador principal en cada centro participante
serán:
• Firmar el proyecto del ensayo.
• Conocer a fondo las propiedades de medicamento.
• Obtener el consentimiento informado de los sujetos antes de su inclusión en
el ensayo.
• Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta.
• Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves.
• Garantizar que todas las personas implicadas respetarán la confidencialidad
de cualquier información acerca de los sujetos del ensayo.
• Informar regularmente al Comité Ético de Investigación Clínica de la marcha
del ensayo.
• Responsabilizarse de la elaboración del informe final del ensayo, dando su
acuerdo al mismo con su firma.
30
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
12.4
Normas para la cumplimentación del CRD
Para este ensayo se utilizará como Cuaderno de Recogida de Datos las hojas
diseñadas específicamente.
Cada investigador se compromete a:
• Registrar al paciente tan pronto como se incluya al enfermo en el estudio.
• Cumplimentar las hojas de recogida de datos de cada paciente:
• al registrar al paciente
• en la evaluación precoz
• en la evaluación de seguimiento.
• Para la correcta cumplimentación de las hojas se debe tener en cuenta:
• Las hojas en que se indica, deberán ir fechadas y firmadas por el
investigador principal autorizado.
• Cumplimentará todas las casillas. Si no dispone del dato que se le
pide, deberá poner ND (no disponible).
• Los resultados poco usuales o extremos, o las que no concuerden
con la secuencia esperada, deberán comprobados. Serán corregidos
poniendo sus iniciales, la firma y la explicación correspondiente.
• Los resultados de laboratorio que excedan los rangos de normalidad
establecidos por el laboratorio del centro, deberán ser comprobados
por el investigador y su significado se anotará al lado del dato,
poniendo sus iniciales y la firma. Remitirán al coordinador del estudio
una relación de los valores analíticos normales (y su rango) para ese
centro y de sus unidades.
• Procurará escribir las preguntas abiertas con letra legible, pues en
caso contrario se considerará como información perdida.
• El investigador realizará una comprobación o revisión final de todos y
cada uno de los CRD y firmará el apartado Compromiso del
Investigador antes de hacer la entrega de la documentación.
12.5
Protección de los datos obtenidos del estudio
El contenido de los CRD, así como los documentos generados durante el
estudio serán considerados estrictamente confidenciales y no serán revelados
a terceras partes. Se mantendrá en todo momento el anonimato de los sujetos
participantes en el ensayo. Los resultados o conclusiones del ensayo clínico se
comunicarán prioritariamente en publicaciones científicas antes de ser
divulgado al público no sanitario. No se darán a conocer de modo prematuro o
sensacionalista, procedimientos de eficacia aún no determinada.
31
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
13.
COMUNICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
13.1
Información mínima
13.1.1 Acontecimientos Adversos (AA)
Un acontecimiento adverso (AA) es cualquier signo, síntoma o condición clínica
indeseable que tiene lugar después del inicio del tratamiento del estudio,
incluso aunque se considere que no está relacionado con el tratamiento. La
información sobre todos los acontecimientos adversos, tanto si son
comunicados por el paciente, descubiertos por el investigador como resultado
de un cuestionario general o detectados en exámenes físicos, en tests de
laboratorio o en otros tests, se registrarán en el formulario de Acontecimientos
Adversos del CRD y se controlarán adecuadamente.
Las enfermedades/condiciones médicas que estuvieran presentes antes de
iniciar el tratamiento del estudio, sólo se considerarán acontecimientos
adversos si empeoran después de iniciado el tratamiento del estudio. Los
acontecimientos clínicos que ocurran antes de la randomización se registrarán
en el formulario de Historial Clínico /Condiciones Médicas Actuales del CRD.
Los valores de laboratorio o resultados de tests anormales sólo se
considerarán acontecimientos adversos si causan signos o síntomas clínicos o
requieren tratamiento.
En la medida de lo posible, cada acontecimiento adverso también se describirá
en función de:
•
•
•
•
su duración (fechas de inicio y de finalización)
el grado de severidad (leve, moderado o intenso)
su relación con la medicación en estudio (sospechada / no sospechada)
la(s) acción(es) tomadas.
En el apartado 13.2 se muestran ejemplos del grado de severidad, relación con
la medicación del estudio y acciones tomadas, tal y como deben
cumplimentarse en los CRD’s.
13.1.2 Acontecimientos adversos graves (AAG)
La información sobre todos los Acontecimientos Adversos Graves se recogerá
y se registrará en el formulario de Acontecimientos Adversos Graves. Para
asegurar la seguridad del paciente, cada acontecimiento adverso grave
también deberá notificarse a Novartis dentro de un plazo de 24 horas desde su
conocimiento. Un acontecimiento adverso grave se define en general como un
acontecimiento adverso (desfavorable) que:
1.
2.
3.
4.
es mortal o amenaza la vida del paciente
requiere o prolonga la hospitalización
causa incapacidad / discapacidad permanente o significativa
causa una anomalía congénita o un defecto de nacimiento
32
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
5. puede poner en peligro al paciente y puede requerir intervención quirúrgica
o médica para evitar una de las consecuencias descritas anteriormente.
Los acontecimientos que no se considerará que son AAG’s son las
hospitalizaciones que ocurren bajo las siguientes circunstancias: estaban
programadas antes de incluir al paciente en el estudio; son para tratamiento
electivo de una enfermedad no relacionada con la indicación del estudio o su
tratamiento; ocurren en una urgencia, en base ambulatoria y no causan el
ingreso (a menos que cumplan los criterios anteriores); o forman parte del
tratamiento normal o monitorización de la indicación estudiada y no están
asociadas con ningún deterioro de la enfermedad.
El embarazo, aunque de por sí no sea un acontecimiento adverso grave,
también deberá registrarse en un formulario de acontecimientos adversos o en
un formulario de embarazo y deberá seguirse hasta el final, aunque se trate de
una interrupción voluntaria o espontánea, y describir los detalles del nacimiento
y la presencia o ausencia de algún defecto en el feto o de alguna anomalía
congénita.
Las instrucciones sobre el modo de cumplimentar y notificar los AAG’s, se
presentan en el apartado 13.3 “Instrucciones para la notificación rápida de
AAG’s”.
Los Investigadores pueden no comunicar los Acontecimientos Adversos Graves
(grado 3) relacionados con la neutropenia y trombocitopenia. Esto se
argumenta debido a que la neutropenia, trombopenia y anemia son efectos
colaterales muy frecuentes de Glivec® por lo que son esperables en
prácticamente todos los pacientes. La aparición de neutropenia y/o
trombocitopenia, hasta grado 3, tras el comienzo del tratamiento con Glivec® no
sólo no es de especial riesgo para el paciente sino que es indicativa, por lo
general, de la correcta actividad del fármaco, por ser consecuencia lógica de la
mielosupresión de la celularidad perteneciente a la clona maligna Ph+.
13.2
Calificación de un Acontecimiento Adverso
El grado de severidad de un acontecimiento adverso proporciona una
evaluación cualitativa del alcance o de la intensidad de un acontecimiento
adverso, determinada por el investigador o comunicada por el paciente. El
grado de severidad no refleja la gravedad clínica del acontecimiento, sino sólo
el grado o alcance de la aflicción o incidencia (por ejemplo, náusea severa,
crisis leve) y no refleja la relación con la medicación del estudio.
33
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Grado de severidad de un acontecimiento adverso
1 = Leve
el grado/extensión/intensidad del acontecimiento es leve
2 = Moderado
El grado/extensión/intensidad del acontecimiento es moderado
3 = Intenso
el grado/extensión/intensidad del acontecimiento es intenso
Relación de los acontecimientos adversos con el tratamiento del estudio
La relación entre la administración de la medicación del estudio y la aparición
de un acontecimiento adverso se describe bajo una de las dos categorías
siguientes, o sospechada o no sospechada por el investigador.
0=NO
SOSPECHADA
1= SOSPECHADA
La relación temporal del acontecimiento clínico con la medicación
del estudio hace que la relación causal sea improbable, o bien
el acontecimiento puede explicarse satisfactoriamente por otros
fármacos, intervenciones terapéuticas o trastornos subyacentes.
La relación temporal del acontecimiento clínico con la medicación
del estudio hace que la relación causal sea posible, y otros
fármacos, intervenciones terapéuticas o trastornos subyacentes no
proporcionan una explicación suficiente para el acontecimiento
observado
Acciones tomadas en respuesta al acontecimiento adverso
Las medidas tomadas en respuesta al acontecimiento adverso se describen en
una escala numérica, de 0 a 5, que cubre distintas posibilidades. Deberán
seleccionarse una o más de ellas.
0 = Ninguna
1 = Ajuste/interrupción temporal de la dosis de la medicación del estudio
2 = La medicación del estudio se discontinúa permanentemente debido al
acontecimiento adverso
3 = Administración de medicación concomitante
4 = Administración de tratamiento no farmacológico
5 = Hospitalización/prolongación de la hospitalización
13.3 Procedimientos para la notificación rápida de Acontecimientos
Adversos Graves
Responsabilidad de la notificación
Cualquier acontecimiento adverso grave que tenga lugar mientras esté
recibiendo la medicación del estudio y hasta 4 semanas después de haber
recibido la última dosis del fármaco del estudio deberá ser notificado. El periodo
34
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
posterior a la discontinuación del fármaco del estudio puede ampliarse si existe
una sospecha sólida de que el fármaco todavía no ha sido eliminado.
Cada AAG debe ser notificado por el investigador a NOVARTIS
inmediatamente y completarlo en el plazo de 24 horas desde su
conocimiento, incluso aunque no parezca estar relacionado con el
tratamiento. La información de seguimiento sobre un acontecimiento adverso
grave previamente comunicado también ha de ser notificada a en el mismo
plazo.
Procedimientos para la notificación
El investigador deberá cumplimentar un formulario de Acontecimientos
Adversos Graves en inglés, evaluar la relación con el fármaco del estudio y
enviar el formulario completo por Fax a Seif-88 (93.238.66.42), en un plazo de
24 horas, al monitor del estudio el cual se asegurará de que sea recibido por
Novartis. Tanto el original como la copia en página autocopiativa del Formulario
de Acontecimientos Adversos Graves, junto con el Fax de confirmación
deberán guardarse junto con los cuadernos de recogida de datos en el centro
de estudio. El monitor recogerá una copia del formulario de AAGs.
La información de seguimiento se enviará a la misma persona a la que
originalmente se le envió el Formulario de Acontecimientos Adversos Graves
original, repitiendo la fecha del informe original. Se enviará un formulario de
Acontecimientos Adversos Graves nuevo (indicando que se trata de un
seguimiento), o bien se enviará el original (con la nueva información remarcada
y la nueva fecha anotada). El seguimiento deberá describir si el acontecimiento
se ha resuelto o si continua, si fue tratado y de qué forma, si el ciego se rompió
o no, y si el paciente continuó o no su participación en el estudio. El formulario
y la hoja de confirmación del envío del FAX deberán guardarse.
Número y personas de contacto
Los números de teléfono y de fax de la persona responsable de
Farmacovigilancia de Novartis son:
Alberto Duque
Magdalena Carulla
Elisa Ferrer
Fax: 93 306 44 12
Telf: 93-306 43 08
Telf: 93-306 44 54
Telf: 93-306 75 10
35
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
14.
BIBLIOGRAFÍA
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2001; 15:406-414.
10.
le Coutre P, Tassi E, Varella-Garcia M et al.: Induction of resistance to
the Abelson inhibitor Glivec in human leukemic cells through gene
amplification. Blood. 2000; 95:1758-1766.
11.
Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B et al.: Selection and
characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the
tyrosine kinase inhibitor Glivec: diverse mechanisms of resistance. Blood.
2000; 96:1070-1079.
36
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
12.
Weisberg E, Griffin JD: Mechanism of resistance to the ABL tyrosine
kinase inhibitor Glivec in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines.
Blood. 2000; 95:3498-3505.
13.
Gambacorti-Passerini C, Barni R, le Coutre P et al.: Role of alpha1 acid
glycoprotein in the in vivo resistance of human BCR-ABL(+) leukemic cells to
the abl inhibitor Glivec. J Natl Cancer Inst. 2000; 92:1641-1650.
37
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
ANEXO II
EVALUACION DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA
1. Estudio inmunofenotípico y molecular de la LAL en el centro de
procedencia
Dado que en el momento del diagnóstico de la LAL no se sabrá si es Ph
(BCR/ABL) positiva, se recomienda incluir en el panel de estudio
inmunofenotípico como mínimo CD19, CD10, CD20, CD38, CD34 y CD33, ya
que el patrón de expresión de estos antígenos será de gran utilidad para el
estudio de la enfermedad residual
2. Estudio de la ERM
Se efectuará de forma centralizada en el laboratorio de Hematología del
Hospital Clínico Universitario de Salamanca, remitiéndose a la atención de los
Dres. Marcos González, Belén Vidriales o Jesús María Hernández-Rivas.
Los envíos se realizarán en contenedores SARSTED, facilitados por la
Secretaría de PETHEMA, previa solicitud telefónica. Para remitir las muestras
deberá contactar con SEIF-88, S.L. (Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h).
Una vez confirmado el diagnostico de LAL BCR/ABL + e incluido el paciente en
el estudio, las muestras deben enviarse en los siguientes momentos:
-
Medula ósea y sangre periférica del día 14.
-
-
Médula ósea y sangre periférica en el momento de la RC morfológica
-
-
Inmunofenotipo
Biología molecular
Médula ósea y sangre periférica antes de la consolidación #2
-
-
Inmunofenotipo. Dado que con frecuencia persisten blastos, sería
importante disponer de ella para valorar el adecuado seguimiento de la
EMR por inmunofenotipo. Debe enviarse así mismo información del
inmunofenotipo en el momento del diagnóstico.
Biología molecular.
Inmunofenotipo
Biología molecular
Médula ósea y sangre periférica pretrasplante
-
Inmunofenotipo
Biología molecular
38
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
-
Médula ósea y sangre periférica cada 3 meses después del trasplante
durante 2 años y cada 6 meses a partir de entonces
-
Inmunofenotipo
Biología molecular
3. Muestras a enviar en cada punto de seguimiento
-
Inmunofenotipo: medula ósea en tubo de EDTA
Biología molecular: medula ósea en tubo de EDTA y sangre periférica en
tubo de EDTA
Notas:
• La medula ósea puede compartirse entre el inmunofenotipo y la biología
molecular, siempre que haya un número suficiente de células
• Las muestras han de ser remitidas al Hospital Clínico Universitario de
Salamanca (Dra Belén Vidriales) junto con el documento adjuntado a
este anexo con los datos solicitados en el mismo.
39
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH
(BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y
GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Código ensayo: CSTI571BES02
DATOS DEL SOLICITANTE
Dr...........................................................................................................................
Hospital de procedencia........................................................................................
Tf………………………………….
Fax…………………………………………………..
e-mail……………………………………………………………………………………..
DATOS DEL PACIENTE
Iniciales......................................
Código de Identificación......................................
Fecha de diagnóstico.............................................................................................
Se adjunta informe inmunofenotípico al diagnóstico :
… SI
… NO
Inmunofenotipo al diagnóstico:..............................................................................
......................................................................................................................……
BCR/ABL:
… m-BCR
… M-BCR
DATOS RELATIVOS A LA MUESTRA
Fecha de envío...........................................
Momento de estudio
- Día +14
… MO … SP
- RC morfológica
… MO … SP
- Pre- consolidación #2
… MO … SP
- Pre- trasplante
… MO … SP
- 3m Post- trasplante
… MO … SP
- Evolutivo
… MO … SP
Especificar:
Tipo de muestras a enviar en cada punto de seguimiento
-
Inmunofenotipo: medula ósea en tubo de EDTA
Biología molecular: medula ósea en tubo de EDTA y sangre periférica en tubo de EDTA
Nota: la medula ósea puede compartirse entre el inmunofenotipo y la biología molecular,
siempre que haya un número suficiente de células
40
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
ANEXO III
ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA A GLIVEC
A pesar de que más del 65% de los pacientes con LAL Ph-positiva responden
al Glivec, la mayoría recaen, en general a los pocos meses, a pesar de
continuar recibiendo el citado fármaco o incluso de aumentar su dosis. Ello
significa que los blastos desarrollan mecanismos de resistencia al Glivec.
Existen varios trabajos que han valorado los posibles mecanismos de
resistencia en líneas celulares BCR-ABL10-13. En células de LMC en fase
crónica el aumento en el número de copias de BCR-ABL se ha implicado en la
resistencia al Glivec. No hay estudios de este tipo en la LAL Ph-positiva. En
estudios preliminares con la línea celular K562 se sugiere que la resistencia al
Glivec se asocia a expresión aumentada de la proteína BCR-ABL.
En este estudio se pretende valorar los mecanismos potenciales de resistencia
al tratamiento con Glivec mediante técnicas de genómica y proteómica.
Obtendremos muestras de los enfermos incluidos en el ensayo clínico en dos
momentos concretos de la enfermedad: 1) al diagnóstico; 2) en el momento de
la recaída.
En cada caso serán necesarios 15 mL de sangre periférica o médula ósea
(3-5 mL), congelados según especifica el APÉNDICE H, y posteriormente serán
remitidas de forma centralizada al laboratorio de Hematología del Hospital
Clínico Universitario de Salamanca a la atención de los Dres. Marcos
González, Belén Vidriales o Jesús María Hernández Rivas.
Una vez obtenidas las muestras se procederá a la extracción de RNA y
generación del cDNA necesario para realizar la hibridación utilizando un array
de alta densidad (Affimetrix), y a la extracción de proteínas totales para la
realización de un gel bidimensional y posterior análisis mediante
espectrometría de masas.
Se correlacionarán los resultados con la respuesta al tratamiento y se efectuará
una comparación entre la expresión en el momento del diagnóstico y en la
recaída o progresión. Se espera que estos resultados puedan ayudar a
identificar genes que se hallen implicados en la resistencia al Glivec y a
desarrollar nuevas estrategias para superar esta resistencia.
41
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE A
La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial Principios Éticos
para la Investigación Médica en Seres Humanos
Adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial
Helsinki, Finlandia, Junio 1964
y enmendada por la
29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, Octubre 1975
35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, Octubre 1983
41ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, Septiembre 1989
48ª Asamblea General, Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996 y la
52ª Asamblea General de la AMM, Edimburgo, Escocia, Octubre 2000
A.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
INTRODUCCIÓN
La Asociación Médica Mundial ha promulgado la Declaración de Helsinki como
una propuesta de principios éticos que sirvan para orientar a los médicos y a
otras personas que realizan investigación médica en seres humanos. La
investigación médica en seres humanos incluye la investigación usando material
humano o información identificables.
El deber del médico es promover y velar por la salud de las personas. Los
conocimientos y la conciencia del médico han de estar dirigidos al cumplimiento
de ese deber.
La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al médico
con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente", y el
Código Internacional de Ética Médica afirma que: "El médico debe actuar
solamente en interés del paciente al proporcionar atención médica que pueda
tener el efecto de debilitar la condición mental y física del paciente".
El progreso de la medicina se basa en la investigación, la cual, en último
término, tiene que recurrir en parte a la experimentación en seres humanos.
En la investigación médica en seres humanos, la preocupación por el bienestar
de los seres humanos debe tener siempre primacía sobre los intereses de la
ciencia y de la sociedad.
El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es mejorar
los procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos, y también
comprender mejor la etiología y la patogenia de las enfermedades. Incluso, los
mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles deben
ponerse a prueba continuamente a través de la investigación para que sean
eficaces, efectivos, accesibles y de calidad.
En la práctica médica actual y en la investigación médica, la mayoría de los
procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos suponen algunos
riesgos y costos.
La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para promover
el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos
individuales. Algunas poblaciones sometidas a la investigación son vulnerables
y requieren una protección especial. Se deben identificar las necesidades
particulares de los que tienen desventajas económicas y médicas. También se
debe prestar atención especial a los que no pueden otorgar o rechazar el
consentimiento por sí mismos, a los que pueden otorgar el consentimiento bajo
presión, a los que no se beneficiarán personalmente de la investigación y a los
que tienen la investigación ligada a la atención médica.
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
9.
Los investigadores deben conocer los requisitos éticos, legales y jurídicos para
la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que los
requisitos internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito
nacional ético, legal o jurídico disminuya o elimine cualquiera medida de
protección para los seres humanos establecida en esta Declaración.
B.
PRINCIPIOS BÁSICOS PARA TODA INVESTIGACIÓN MÉDICA
10.
En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la
intimidad y la dignidad del ser humano.
La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios
científicos generalmente aceptados, y debe basarse en un profundo
conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información
pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados
y en animales, cuando sea oportuno.
Se debe prestar una atención adecuada a la investigación que pueda afectar al
medio ambiente y se debe cuidar también del bienestar de los animales
utilizados en los experimentos.
El diseño y la realización de todo procedimiento experimental en seres humanos
debe formularse claramente en un protocolo experimental. Este debe enviarse a
un comité de evaluación ética especialmente designado, que debe ser
independiente del investigador, del patrocinador y de cualquier otro tipo de
influencia indebida, para su consideración, comentario, consejo, y cuando sea
oportuno, su aprobación. Este comité independiente debe actuar en
conformidad con las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la
investigación experimental. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos
en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del
control al comité, en especial en todo acontecimiento adverso grave. El
investigador también debe presentar al comité, para su revisión, la información
sobre la financiación, los patrocinadores, las afiliaciones institucionales, los
otros posibles conflictos de interés y los incentivos para los sujetos del estudio.
El protocolo de la investigación debe hacer referencia siempre a las
consideraciones éticas pertinentes, y debe indicar que se han observado los
principios enunciados en esta Declaración.
La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo por
personas científicamente cualificadas y bajo la supervisión de un médico
clínicamente competente. La responsabilidad de los seres humanos debe
recaer siempre en una persona con cualificación médica, y nunca en los
participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento.
Todo proyecto de investigación médica que incluya a seres humanos debe ser
precedido de una cuidadosa valoración de los riesgos y costos calculados y su
comparación con los beneficios previsibles para el individuo o para otros. Esto
no impide la participación de voluntarios sanos en la investigación médica. El
diseño de todos los estudios debe estar libremente disponible.
Los médicos deben abstenerse de participar en proyectos de investigación en
seres humanos a menos que estén seguros de que los riesgos inherentes han
sido adecuadamente evaluados y que es posible hacerles frente de manera
satisfactoria. Deben suspender el experimento en marcha si observan que los
riesgos que implica son más importantes que los beneficios potenciales o si
existen pruebas concluyentes de resultados positivos o beneficiosos.
La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la
importancia de su objetivo es mayor que el riesgo y los costos inherentes para
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
el individuo. Esto tiene especial importancia cuando los seres humanos son
voluntarios sanos.
La investigación médica está justificada únicamente si existen posibilidades
razonables de que las poblaciones sobre las que la investigación se realiza,
podrán beneficiarse de sus resultados.
Para tomar parte en un proyecto de investigación, los individuos deben ser
participantes voluntarios e informados.
Siempre debe respetarse el derecho de los participantes en la investigación a
proteger su integridad. Deben tomarse toda clase de precauciones para
resguardar la intimidad de los individuos, la confidencialidad de la información
del paciente y para reducir al mínimo las consecuencias de la investigación
sobre su integridad física y mental y sobre su personalidad.
En toda investigación en seres humanos, cada individuo potencial debe recibir
una información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de
financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del
investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades que
puedan derivarse del experimento. La persona debe ser informada de su
derecho de no participación en la investigación y de la posibilidad de retirar su
consentimiento en cualquier momento, sin represalias. Después de asegurarse
de que el individuo ha comprendido la información, el médico debe obtener
entonces el consentimiento informado, libremente dado por la persona,
preferiblemente por escrito. Si el consentimiento no se puede obtener por
escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado
formalmente.
Al obtener el consentimiento informado para el proyecto de investigación, el
médico debe poner especial cuidado cuando el individuo está vinculado con él
por una relación de dependencia o si es posible que de su consentimiento bajo
presión. En un caso así, el consentimiento informado debe ser obtenido por un
médico bien informado, que no participe en la investigación y que no tenga nada
que ver con aquella relación.
Cuando la persona sea legalmente incompetente, o física o mentalmente
incapacitada para dar su consentimiento, o menor de edad, el investigador debe
obtener el consentimiento informado del representante legal de acuerdo con la
ley vigente. Estos grupos no deben ser incluidos en la investigación a menos
que ésta sea necesaria para promover la salud de la población representada y
esta investigación no pueda realizarse en personas legalmente competentes.
Si una persona considerada incompetente por la ley, como es el caso de un
menor de edad, es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la
investigación, el investigador debe obtenerlo, además del consentimiento del
representante legal.
La investigación en individuos de los que no se puede obtener consentimiento,
incluso por representante o con anterioridad, se debe realizar sólo si la
condición física/mental que impide obtener el consentimiento informado es una
característica necesaria de la población investigada. Las razones específicas
por las que se utilizan participantes en la investigación que no pueden otorgar
su consentimiento informado deben ser estipuladas en el protocolo experimental
que se presenta para su consideración y aprobación por el comité de
evaluación. El protocolo debe establecer que el consentimiento para
mantenerse en la investigación debe obtenerse del individuo o de un
representante legal a la mayor brevedad posible.
Tanto los autores como los editores tienen obligaciones éticas. Al publicar los
resultados de su investigación, los investigadores están obligados a mantener la
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
exactitud de los datos y resultados. Se deben publicar tanto los resultados
negativos como los positivos o de lo contrario deben estar a disposición pública.
En la publicación se debe citar la fuente de financiación, las afiliaciones
institucionales y cualquier posible conflicto de intereses. Los informes sobre
investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración
no deben ser aceptados para su publicación.
C.
PRINCIPIOS APLICABLES A LA INVESTIGACIÓN MÉDICA UNIDA A LA
ATENCIÓN MÉDICA
28.
El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo
en la medida en que tal investigación sea justificado por su valor potencial
preventivo, diagnóstico o terapéutico. Cuando la investigación médica se
combine con la atención médica, se aplicarán normas adicionales para proteger
a los pacientes que participan en la investigación.
Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de cualquier método nuevo
deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores métodos
preventivos, diagnósticos y terapéuticos existentes. Ello no excluye que pueda
usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudios para los que no existen
métodos preventivos, diagnósticos o terapéuticos probados.
Al final de la investigación, a todos los pacientes registradas en el estudio se les
debe asegurar que tendrán acceso a los mejores métodos preventivos,
diagnósticos y terapéuticos probados, identificados por el estudio.
El médico debe informar al paciente sobre todos los aspectos de los cuidados
médicos que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a
participar en una investigación no debe nunca afectar a la relación médicopaciente.
Cuando, en el cuidado de un enfermo, los métodos preventivos, diagnósticos o
terapéuticos probados han resultado ineficaces o no existen, el médico, con el
consentimiento informado del paciente, debe tener libertad para usar
procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos nuevos o no
comprobados, si, a su juicio, ello proporciona alguna esperanza de salvar la
vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible, tales
medidas deben ser investigadas a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En
todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y, cuando sea
oportuno, publicada. Se deben seguir todas las otras normas pertinentes de
esta Declaración.
29.
30.
31.
32.
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE B
Escala de Performance Status de la OMS
Grado
0
1
2
3
4
Escala de Performance Status
Posibilidad de realizar todas las actividades normales sin restricciones
Restricciones en actividades físicas vigorosas pero capacidad de
deambulación y realización de trabajo leve.
Capacidad de deambulación y realización de todos los cuidados personales
pero sin capacidad para trabajar; capacidad para la bipedestación y
deambulación durante más del 50% de las horas de vigilia.
Capaz únicamente de unos cuidados personales limitados; encamado o
restringido a una silla durante más del 50% de las horas de vigilia
Discapacidad completa; no puede realizar ningún cuidado personal;
encamado o en una silla todo el tiempo
Clasificación de las Enfermedades del Corazón y de los Vasos Sanguíneos de la NYHA
Clase I
Pacientes con enfermedad cardíaca pero sin limitación secundaria en la
actividad física. La actividad física normal no causa fatiga, palpitaciones
o disnea indebidas o dolor anginoso.
Clase II
Pacientes con enfermedad cardíaca que da lugar a una leve limitación
en la actividad física. Los pacientes están cómodos en reposo. La
actividad física normal causa fatiga, palpitaciones, disnea o dolor
anginoso.
Clase III
Pacientes con enfermedad cardíaca que da lugar a una limitación
marcada en la actividad física. Están cómodos en reposo. Un nivel de
actividad física por debajo de lo normal causa fatiga, palpitaciones,
disnea o dolor anginoso.
Clase IV
Pacientes con enfermedad cardíaca que da lugar a la incapacidad para
realizar actividad física sin malestar. Los síntomas de insuficiencia
cardíaca o del síndrome anginoso pueden estar presentes hasta en
reposo. Si se realiza cualquier actividad física, el malestar aumenta.
(El Comité de Criterios de la New York Heart Association, En: Diseases of the Heart
and blood Vessels; Nomenclature and Criteria for Diagnosis, 6ª edición, Boston, Little,
Brown 1964).
46
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE C
Medicamentos cuyo metabolismo pasa por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del
citocromo CYP450.
CYP2D6
Sustratos
Metanfetamina
Metoclopramida
Metoprolol
Mexiletina
Mianserina
Mirtazapina (hidroxilación)
Molindona
Morfina
Nortriptilina (hidroxilación)
Olanzapina (menor, hidroximetilación)
Ondansetrón
Orfenadrina
Oxicodona
Papaverina
Paroxetina (vía menor)
Penbutolol
Pentazocina
Perhexilina
Perfenazina
Fenformina
Píndolol
Prometazina
Propafenona
Propranolol
Quetiapina
Remoxipride
Risperidona
Ritonavir (menor)
Ropivacaína
Selegilina
Sertindole
Sertralina (vía menor
Esparteína
Tamoxifeno
Tioridazina
Tiagabina
Timolol
Tolterodina
Amitriptilina (hidroxilación)
Anfetamina
Betaxolol
Bisoprolol
Brofaromina
Buturolol
Bupropiol
Captopril
Carvedilol
Cevimelina
Clorpromazina
Cinarizina
Clomipramina (hidroxilación)
Clozapina (vía menor)
Codeína (hidroxilación o-desmetilación)
Ciclobenzaprina (hidroxilación)
Ciclofosfamida
Debrisoquina
Delavirdina
Desipramina
Dexclorfeniramina
Dexfenfluramina
Dextrometorfan (o-desmetilación)
Dihidrocodeína
Difenhidramina
Dolasetrón
Donepezilo
Doxepina
Ecainida
Fenfluramina
Flecainida
Fluoxetina (vía menor)
Flufenazina
Halofantrina
Haloperidol (vía menor)
Hidrocodona
Hidrocortisona
Hidroxianfetamina
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Tramadol
Trazodona
Trimiprimina
Tropisetron
Venlafaxina (o desmetilación
Yohimbina
Imipramina (hidroxilación)
Labetalol
Loratadina
Maprotilina
m-Clorofenilpiperazina (m-CCP)
Meperidina
Metadona
Inhibidores
Metadona
Mibefradilo
Moclobemida
Norfluoxetina
Paroxetina
Perfenazina
Propafenona
Quinacrina
Quinidina
Ranitidina
Risperidona (débil)
Ritonavir
Sertindole
Sertralina (débil)
Tioridazina
Ácido valproico
Venlafaxina (débil)
Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina
Yohimbina
Amiodarona
Celecoxib
Cloroquina
Clorpromazina
Cimetidina
Citalopram
Clomipramina
Codeína
Delavirdina
Desipramina
Dextropropoxifeno
Diltiazem
Doxorrubicina
Entacapona (altas dosis)
Fluoxetina
Flufenazina
Fluvoxamina
Haloperidol
Labetalol
Lobelina
Lomustina
CYP3 A3/4
Sustratos
Acetaminofeno
Alfentanilo
Alosetrón
Alprazolam
Amiodarona
Amitriptilina (menor)
Amlodipina
Anastrozol
Androsterona
Antipirina
Astemizol
Atorvastatina
Benzfetamina
Clorpromazina
Cimetidina
Cisaprida
Citalopram
Claritromicina
Clindamicina
Clomipramina
Clonazepam
Clozapina
Cocaína
Codeína (desmetilación)
Cortisol
Cortisona
48
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Bepridil
Bexarotene
Bromazepam
Bromocriptina
Budesonida
Bupropion (menor)
Buspirona
Busulfán
Cafeína
Cannabinoides
Carbamazepina
Cevimelina
Cerivastatina
Digitoxina
Diltiazem
Disopiramida
Docetaxel
Dolasetron
Donepezilo
Doxorrubicina
Doxiciclina
Dronabinol
Enalapril
Eritromicina
Estradiol
Etinilestradiol
Etosuximida
Etoposido
Exemesteno
Dofetilida (menor)
Felodipino
Fentanilo
Fexofenadina
Finexterida
Fluoxetina
Flutamida
Gliburide
Granisetrón
Halofantrina
Hidrocortisona
Hidroxiarginina
Ifosfamida
Imipramina
Indinavir
Isradipina
Itraconazol
Ketoconazol
Lansoprazol (menor)
Letrozol
Levobupivicaina
Lidocaina
Loratadina
Ciclobenzaprina (desmetilación)
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Dapsona
Dehidroepiandrostendiona
Delavirdina
Desmetildiazepam
Dexametasona
Dextrometorfan (menor, N-desmetilación)
Diazepam
(menor;
hidroxilación,
N-desmetilación)
Nefazodona
Nelfinavir
Nevirapina
Nicardipina
Nifedipina
Niludipina
Nimlodipina
Nisoldipina
Nitrendipina
Omeprazol (sulfonación)
Ondansetrón
Anticonceptivos orales
Orfenadrina
Paclitaxelo
Pantoprazol
Pimozida
Pioglitazona
Pravastatina
Prednisona
Progesterona
Proguanilo
Propafenona
Quercetina
Quetiapina
Quinidina
Quinina
Repaglinida
Acido retinoico
Rifampina
Risperidona
Ritonavir
Salmeterol
Saquinavir
Sertindole
Sertralina
Sibutramina
Citrato de sildenafilo
Simvastatina
Sirolimus
Sufentanilo
Tacrolimus
49
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Losartan
Lovastatina
Metadona
Mibefranilo
Miconazol
Midazolam
Mifepristona
Mirtazapina (N-desmetilación)
Montelukast
Navelbina
Toremifeno
Trazodona
Tretinoina
Triazolam
Troglitazona
Troleandomicina
Venlafaxina (N-desmetilación)
Verapamilo
Vinblastina
Tamoxifeno
Temazepam
Teniposida
Terfenadina
Testosterona
Tetrahidrocannabinol
Teofilina
Tiagabina
Tolterodina
Vincristina
Warfarina (R-warfarina)
Yohimbina
Zaleplón (vía menor)
Zatroestrona
Zileutona
Ziprasidona
Zolpidem
Zonisamida
Inductores
Fenitoína
Primidona
Progesterona
Rifabutina
Rifampina
Rofecoxib (leve)
Hierba de S. Juan
Sulfadimidina
Sulfinpirazona
Troglitazona
Carbamazepina
Dexametasona
Etosuximida
Glucocorticoides
Griseofulvina
Nafcilina
Nelfinavir
Nevirapina
Oxcarbamazepina
Fenobarbital
Fenilbutazona
Inhibidores
Amiodarona
Anastrozol
Azitromicina
Cannabinoides
Cimetidina
Claritromicina
Clotrimazol
Ciclosporina
Danazol
Delavirdina
Dexametasona
Dietilditiocarbamato
Diltiazem
Ketaconazol
Metronidazol
Mibefradilo
Miconazol (moderado)
Nefazodona
Nelfinavir
Nevirapina
Norfloxacino
Norfluoxetina
Omeprazol (débil)
Oxiconazol
Paroxetina (débil)
Propoxifeno
50
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Quinidina
Quinina
Quinupristina y dalfopristina
Ranitidina
Ritonavir
Saquinavir
Sertindole
Sertralina
Troglitazona
Troleandomicina
Acido valproico (débil)
Verapamilo
Zafirlukast
Zileutona
Diritromicina
Disulfiram
Entacapona (alta dosis)
Eritromicina
Etinilestradiol
Fluconazol (débil)
Fluoxetina
Fluvoxamina
Gestodeno
Zumo de pomelo
Indinavir
Isoniazida
Itraconazol
(Adaptado de: Cytochrome P-450 Enzymes and Drug metabolism. En: Lacy CF, Armstrong LL,Goldman
MP, Lance LL eds. Drug Information Handbook 8th ed. Hudson, OH; LexiComp Inc. 2000: 1364-1371)
51
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE D: RECOMENDACIONES DE LA OMS PARA LA VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD AGUDA Y SUBAGUDA*
Grado 0
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
≥11'0
≥4'0
≥2'0
≥100
no hay
9'5-10'9
3'0-3'9
1'5-1'9
75-99
petequias
8'0-9'4
2'0-2'9
1'0-1'4
50-74
leve pérdida de sangre
6'5-7'9
1'0-1'9
0'5-0'9
25-49
gran pérdida de sangre
<6'5
<1'0
<0'5
<25
pérdida de sangre
debilitante
Bilirrubina
SGOT/SGPT
Fosfatasa alcalina
Oral
≤1'25 X N¶
≤1'25 X N¶
¶
<1'25 X N
Nada
1'26-2'5 X N
¶
1'26-2'5 X N
1'26-2'5 X N¶
inflamación / eritema
5'1-10 X N¶
5'1-10 X N¶
5'1-10 X N¶
ulceras, sólo dieta líquida
>10 X N¶
>10 X N¶
>10 X N¶
alimentación imposible
Nauseas/vómitos
no hay
náuseas
2'6-5 X N¶
2'6-5 X N¶
2'6-5 X N¶
eritema, úlceras, no puede
tomar sólidos
vómitos transitorios
vómitos intratables
Diarrea
no hay
transitorias <2 días
tolerable pero >2 días
vómitos que requieren
tratamiento
intolerable, requiere
tratamiento
1'26-2'5 X N¶
1'26-2'5 X N¶
1+, >0'3 g/100 ml
Microscópica
2'6-5 X N¶
2'6-5 X N¶
2-3+, 0'3-1'0 g/100 ml
extensa, >2 días
5-10 X N¶
5-10 X N¶
4+, >1'0 g/100 ml
extensa y con coágulos,
tratamiento
>10 X N¶
>10 X N¶
síndrome nefrótico
uropatía obstructiva
Hematológica (adultos)
Hemoglobina
Leucocitos 1000/mm3
3
Granulocitos 1000/mm
3
Plaquetas 1000/mm
Hemorragias
Gastrointestinal
¶
hemorrágica,
deshidratación
Renal, vesical
BUN o urea en sangre
Creatinina
Proteinuria
Hematuria
¶
<1'25 X N
¶
<1'25 X N
Nada
no hay
* Miller AB y col: Cancer 47:210-211, 1981
¶
N: Límite superior de normalidad
52
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003
Grado 0
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Nada
síntomas leves
disnea de esfuerzo
disnea de reposo
requiere reposo en cama
no hay
<38ºC
38ºC-40ºC
>40ºC
fiebre con hipotensión
Alérgica
Nada
edema
broncoespasmo, no
requiere tratamiento
parenteral
broncoespasmo, requiere
tratamiento parenteral
Anafilaxia
Cutánea
Nada
eritema
descamación seca,
vesiculación, prurito
descamación húmeda,
ulceración
dermatitis exfoliativa,
necrosis que requiere
intervención quirúrgica.
Capilar
Nada
pérdida mínima
pérdida moderada,
desigual
alopecia completa pero
reversible
alopecia no reversible
no hay
infección menor
infección moderada
infección mayor
infección mayor con
hipotensión
Nada
CVP unifocales, arritmia
atrial
disfunción sintomática
transitoria, no requiere
tratamiento
sintomático, no requiere
punción
CVP multifocales
taquicardia ventricular
disfunción sintomática que
responde al tratamiento
disfunción sintomática, no
responde al tratamiento
taponamiento, requiere
punción
taponamiento, requiere
cirugía
somnolencia >50% de las
horas de vigilia
parestesia intolerable y/o
acusada pérdida motora
distensión abdominal
Coma
distensión y vómitos
intenso
Intratable
Pulmonar
Fiebre (fármaco)
Infección
(especificar localización)
Cardíaca
Ritmo
Función
Nada
Pericarditis
Nada
taquicardia sinusal >110 en
reposo
asintomático pero con
signos cardíacos
anormales
derrame asintomático
Alerta
letargo transitorio
Nada
no hay
parestesias y/o reflejos
tendinosos disminuidos
leve
somnolencia <50% de las
horas de vigilia
parestesia intensa y/o
debilidad leve
moderado
no hay
leve
moderado
Neurológica
Estado de consciencia
Periférica
Estreñimiento
§
Dolor
§
Parálisis
Se considera sólo el dolor relacionado con el tratamiento, no el asociado a la enfermedad. El uso de narcóticos puede ser útil, en función del grado de tolerancia del paciente
53
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE E
HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
TITULO DEL ENSAYO CLINICO
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH
(BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y
GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Versión julio de 2002
Este es un ensayo clínico.
Los ensayos clínicos incluyen únicamente a los pacientes que
deseen participar.
Por favor, tómese su tiempo para llegar a su decisión.
Invitación a participar en el estudio
Hoy, se le va a invitar a participar en este proyecto de investigación después de darle
una información completa sobre el estudio. Depende de usted si decide participar o no
en este estudio. Le rogamos lea completamente este formulario de consentimiento
informado y tómese su tiempo para llegar a su decisión. Le animamos a hablar con su
médico, su familia y/o sus amigos antes de decidir.
1. Introducción
Existen varias razones por las cuales se está realizando esta investigación:
1. Le han informado que usted sufre una leucemia aguda linfoblástica la cual se
puede caracterizar además por identificar, mediante unas pruebas practicadas
habitualmente (citogenéticas), el cromosoma Filadelfia. Se trata de una forma
especial de leucemia aguda en la que la respuesta al tratamiento convencional
(que incluye quimioterapia seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos)
es limitada y para la que se está evaluando la actividad clínica de un nuevo
medicamento, Glivec, junto a la citada quimioterapia y el trasplante de
progenitores hematopoyéticos. Si usted no presenta el cromosoma Filadelfia
positivo no podrá seguir participando en este estudio y será excluido
inmediatamente siguiendo el tratamiento habitual indicado para su enfermedad.

2. Glivec es un fármaco nuevo que es capaz de inhibir la tirosincinasa, que es la
proteina resultante de la formación del cromosoma Filadelfia. La actividad de esta
proteína confiere a las células una capacidad ilimitada de proliferación, es decir,
las convierte en leucémicas. Por ello, es razonable pensar que este tratamiento, al
bloquear estas proteínas puede prevenir el crecimiento del tumor y destruir células
tumorales. Así lo atestiguan ensayos clínicos efectuados en las dos enfermedades
que tienen el cromosoma Filadelfia: la leucemia mieloide crónica y la leucemia
aguda linfoblástica con cromosoma Filadelfia.
54
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)

3. En los citados estudios, se ha observado que con la administración de Glivec
como único fármaco en pacientes con leucemia aguda linfoblástica con
cromosoma Filadelfia se logra una respuesta en más de la mitad de casos, pero
ésta es transitoria. Por ello, en la actualidad se está investigando la utilidad de la
asociación de este medicamento con la quimioterapia y el trasplante de
progenitores hematopoyéticos.
4. También este estudio se realiza para aprender más sobre cualquier aspecto de la

actividad clínica de Glivec . Esto quiere decir que estamos intentando aprender

más sobre los efectos (“buenos” y “malos”) de Glivec .
5. Las agencias responsables de autorizar la administración de nuevos fármacos
vigilan que este estudio se realice dentro de los mas estrictos controles para
beneficio del paciente.
2. Descripción de la investigación
♦
Este estudio es un estudio piloto fase II de eficacia. Todos los pacientes que

participan en el estudio recibirán Glivec junto a la quimioterapia y al trasplante de
progenitores hematopoyéticos.
♦
Antes de comenzar el estudio, su médico determinará si usted es elegible para
participar en este estudio.
♦
Antes de recibir el tratamiento del estudio, será sometido a una serie de pruebas
para valorar su enfermedad. Estas pruebas incluyen una exploración física,
medición de su tensión arterial, frecuencia cardíaca y temperatura. Le sacarán 1 ó
2 jeringas medianas de sangre para pruebas rutinarias y se le hará un estudio de
médula ósea. También se le pedirá que proporcione información sobre sus
condiciones médicas presentes y pasadas y sobre la medicación que esté
tomando.

♦
Si es elegido recibirá la medicación Glivec consistente en cápsulas de 100 mg.
Esta cápsulas se administrarán junto al tratamiento quimioterápico inicial (o de
inducción), con las dos quimioterapias sucesivas (o de consolidación) y después
del trasplante de progenitores hematopoyéticos, mientras sus niveles de BCR/ABL
se mantengan estables o sean negativos en las determinaciones realizadas por
PCR cuantitativo.
♦
Se le entregará una agenda que debe usar para apuntar el número de cápsulas de

Glivec que toma cada día y la hora de la toma. Se le pedirá que apunte el
nombre de cualquier medicación adicional que tome y que describa cualquier
molestia que experimente durante el estudio.
♦
Antes de iniciar el tratamiento se le realizarán pruebas analíticas y un aspirado de
médula ósea para determinar el estado basal de la enfermedad. Estas pruebas se

repetirán a intervalos, durante el tiempo que reciba el tratamiento con Glivec
posteriormente, para comprobar la eventual desaparición del cromosoma
Filadelfia.
♦
Durante el estudio se le realizará un seguimiento de cerca para observar cualquier
efecto del medicamento. Se tomarán análisis de sangre para pruebas rutinarias en
diversas ocasiones a lo largo de su tratamiento para que su médico pueda vigilar la
seguridad de Glivec.
♦
Si hay evidencia de una respuesta de su enfermedad, y además no ha
experimentado efectos adversos graves, usted tomará Glivec hasta que se
compruebe una recaída de la enfermedad o exista refractariedad molecular.
♦
Si su enfermedad muestra signos de crecimiento a pesar del tratamiento, o si
usted sufre efectos secundarios inaceptables, se suspenderá el tratamiento con

Glivec . Si los efectos secundarios se resuelven, usted y su médico hablarán de la

posibilidad de seguir el tratamiento con Glivec a una dosis menor. A lo largo del
55
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
♦
♦
estudio, su médico siempre hablará con usted de los planes alternativos de
cuidados. Cuando deje de tomar el tratamiento del estudio, su médico seguirá
recogiendo información general, aproximadamente cada 3 meses, sobre su estado
de salud y cualquier otro tratamiento que reciba.
Su médico puede decidir retirarle del estudio si su enfermedad empeora a pesar
del tratamiento, si los efectos secundarios son demasiado peligrosos para su
seguridad, o si surge nueva información sobre el tratamiento que sugiera que el
tratamiento será ineficaz o no seguro para usted.

Glivec será suministrado por la empresa Novartis para cada paciente durante su
participación en el estudio.
3. Descripción de los riesgos previsibles y de las molestias
♦
Globalmente, y con fecha de noviembre de 2000, más de 3.000 pacientes con

leucemia han recibido tratamiento con Glivec . Mientras participa usted en este
estudio, tiene riesgo de sufrir los efectos secundarios abajo descritos. Debería
hablar de estos riesgos con su médico y/o con un miembro del Equipo del Estudio.
Puede que existan otros efectos secundarios que no podemos prever. Muchos de
los efectos secundarios desaparecen al poco de suspender el tratamiento con

Glivec , pero en algunos casos es posible que los efectos secundarios sean
graves, duraderos o hasta permanentes.
♦
Glivec está autorizado en España para la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y
aprobado por la FDA y la EMEA en tumores Gastointestinales (GIST). Se
encuentra en fase de investigación en el resto de indicaciones. No se conocen
todos sus efectos secundarios. Prevemos que cualquier efecto secundario de


Glivec será similar a los encontrados en los estudios clínicos previos con Glivec
en pacientes con leucemia mieloide crónica y leucemia aguda linfoblástica con
cromosoma Filadelfia. Su médico le notificará cualquier nueva información sobre
los posibles riesgos si surge alguna información nueva a lo largo del estudio.

♦
En general, Glivec ha sido bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes
están subrayados e incluyen dolor de cabeza, indigestión, náuseas y fatiga, de
leves a moderados. Además, algunos pacientes han mostrado alteraciones leves
en las pruebas de laboratorio y en las analíticas de sangre que reflejan la función
del hígado, y otros han presentado recuentos bajos de plaquetas o de los glóbulos
blancos. Algunos pacientes han experimentado hinchazón alrededor de los
párpados o en otras partes del cuerpo (conocido como “edema”). Otros efectos
secundarios menos frecuentes pero potencialmente importantes que han sido

comunicados en los estudios previos con Glivec incluyen los siguientes:
¾ insuficiencia hepática, posiblemente relacionada con una interacción de

Glivec con altas dosis de paracetamol. Esto podría ser grave.
¾ insuficiencia renal
¾ inflamación del páncreas
¾ erupción cutánea (posiblemente grave, con picores)
¾ hemorragia digestiva (p.ej. el estómago o el intestino)
¾ hemorragia en la vejiga de la orina
¾ dolor en el pecho
¾ diarrea
♦
Riesgos para la reproducción: debido a que el tratamiento con Glivec puede
afectar al feto, el paciente tiene que poner las medidas necesarias para no
quedarse embarazada en el caso de la mujer o poder generar un embarazo en el
caso del varón, hasta tres meses después de tomar la última dosis de Glivec. Por
esta razón, tampoco será elegible para participar en el estudio si ya está
embarazada o en periodo de lactancia.
56
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
♦
Para más información sobre los riesgos y sobre los efectos secundarios, pregunte
al investigador o póngase en contacto con
.
4. Beneficios esperados
♦
No podemos garantizar, ni lo hacemos, que usted sacará beneficio de su
participación en este estudio. Sus médicos creen que su participación en este
estudio le puede proporcionar más beneficio del que podría esperar de otros
tratamientos. Esperamos que la información que se obtenga en este estudio
beneficiará en el futuro a otros pacientes con leucemia aguda linfoblástica con
cromosoma Filadelfia.
5. Condiciones para la retirada
♦
Su participación en este ensayo de investigación es completamente voluntaria y se
le dará el tiempo adecuado para decidir si quiere o no participar. Tiene plena
libertad en todo momento para decidir que no quiere seguir participando en el
ensayo, sin tener que dar explicación alguna. Su retirada del ensayo no afectará
de ninguna manera a su posterior tratamiento ni a su relación con su médico o con
el personal del hospital.
6. Información adicional
♦
El ensayo supone la recogida de datos contenidos en su historial médico y que
están relacionados con su enfermedad. Es muy importante que la información
recogida sea correcta y, de vez en cuando, puede verificarse con su historial
médico. Personas debidamente autorizadas (personal del Grupo, representantes
de una autoridad sanitaria nacional y/o extranjera, o ciertas personas de la
compañía que suministra la medicación) pueden tener acceso a su historial
médico. Toda la información será estrictamente confidencial y su identidad nunca
será revelada. Usted tiene el derecho de acceder a esta información en todo
momento.
♦
El promotor del estudio tiene un seguro según la legislación actual. Se ha hecho
todo lo posible, y se seguirá haciendo lo posible, para prevenir problemas de salud
adicionales que podrían ocurrir como resultado de su participación en este ensayo.
♦
Este protocolo de investigación ha sido presentado a un comité de Etica e
Investigación Clínica cuya misión es verificar todas las condiciones para su
seguridad y que se respeten sus derechos. La aprobación de esta investigación ha
sido dado por el Comité Ético de
con fecha de
.
7. Personas de contacto
♦
En caso de cualquier problema o si tiene cualquier pregunta, su médico tendrá el
gusto de contestarle y usted puede ponerse en contacto con él como sigue:
Nombre del médico:
Hospital:
Teléfono:
♦
Si usted da su consentimiento de participación en este ensayo, se le proporcionará
un número de teléfono en el hospital mediante el cual puede ponerse en contacto a
cualquier hora si se siente enfermo o si tiene más preguntas. Se le informará
también a su médico de cabecera de su participación en este ensayo y lo que esto
implica, si usted está de acuerdo.
Por favor, tómese su tiempo para deliberar esta información y no dude en hacer más
preguntas a su médico si cualquier cosa no está clara. Tiene el derecho de guardar
una copia de este documento después de firmarlo usted y su médico.
57
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE F
CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE POR ESCRITO
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH
(BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y
GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Versión definitiva marzo de 2002
Yo, (nombre y apellidos),.....................................................................................................
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido suficiente información sobre el estudio.
He leído la hoja de información que se me ha entregado
He hablado con el Dr.
...............................................................................................................
Comprendo que mi participación es voluntaria.
Comprendo que puedo retirarme del estudio:
1º Cuando quiera
2º Sin tener que dar explicaciones
3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos
Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.
Firma del participante:------------------------------------
Fecha: ------------------------
Firma del médico: ---------------------------------------
Fecha:-------------------------
58
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE CON REPRESENTANTE LEGAL
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH
(BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y
GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Versión definitiva marzo de 2002
Yo, (nombre y apellidos),.........................................................................................................
En calidad de (relación con el participante).........................................................................
de (nombre del participante)....................................................................................................
He leído la hoja de información que se me ha entregado
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas.
He recibido suficiente información sobre el estudio.
He hablado con el Dr.............................................................................................................
Comprendo que la participación es voluntaria.
Comprende que puede retirarse del estudio:
1º Cuando quiera
2º Sin tener que dar explicaciones
3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos
En mi presencia se ha dado a (nombre del participante )......................................................
.................................................................................................................................... toda la
información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento y está de acuerdo en
participar.
Y presto mi conformidad con que ( nombre del participante ) ...............................................
............................................................................................................................. participe en
este estudio.
Firma del representante:-------------------------------
Fecha: ---------------------
Firma del médico: ---------------------------------------
Fecha:-------------------------
59
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE ORAL ANTE TESTIGOS
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH
(BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y
GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Versión definitiva marzo de 2002
Yo, (nombre y apellidos),.........................................................................................................
Declaro bajo mi responsabilildad que: (nombre del participante en el ensayo).....................
..................................................................................................................................................
He recibido la hoja de información sobre el estudio.
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido suficiente información sobre el estudio.
He sido informado por el Dr. (nombre del Investigador).........................................................
Comprendo que mi participación es voluntaria.
Comprendo que puedo retirarme del estudio:
1º Cuando quiera
2º Sin tener que dar explicaciones
3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos
Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.
Firma del testigo:----------------------------------------
Firma del médico: ---------------------------------------
60
Fecha: ------------------------
Fecha:-------------------------
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA EXTRACCION Y CONGELACION
DE MUESTRAS DE SANGRE PARA BANCO DE MUESTRAS BIOLOGICAS.
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH
(BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y
GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Versión definitiva marzo de 2002
A usted se le pide que nos permita utilizar una parte de sus muestras de sangre
y médula para el análisis de la Enfermedad Residual Mínima (es decir, la
posible existencia de enfermedad oculta no detectable con las técnicas
habituales) y de la eventual resistencia a Glivec®. Los resultados de estos
análisis serán confidenciales y no se revelarán ni a usted ni a otra persona a
menos que usted pida que explícitamente se revelen. También se le pedirá que
nos permita conservar parte de estas muestras de sangre y médula para
utilizarlas en el futuro en caso de que se realizasen nuevos estudios genéticos
con objetivos similares.
Paciente:
Yo acepto / no acepto que mis muestras de sangre y médula sean utilizadas
para las pruebas genéticas
Nombre............................................Firma.................................Fecha..................
Yo acepto / no acepto que mis muestras de sangre y médula sean
almacenadas para utilizarlas en el futuro en nuevos análisis genéticos.
Nombre............................................Firma.................................Fecha..................
61
CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE G. ESQUEMA DEL PROTOCOLO
LAL BCR/ABL POSITIVA
INDUCCION + Glivec®
Blastos >5%
Blastos ≤5%
AMO día +14
MTZ + ADAC + Glivec®
Mismo tto. con IDAC + Glivec®
AMO día + 28 o día
recuperación hemoperiférica
REMISION
COMPLETA
NO
REMISIÓN
EXCLUSION
CONSOLIDACIÓN #1 + Glivec®
CONSOLIDACIÓN #2 + Glivec®
TPH
Hermano histocompatible
No hermano histocompatible
DNE disponible
Alo- TPH*
TPH DNE
No DNE disponible (6m.)
No candidato alo-TPH
Auto-TPH
Glivec hasta recaída de la enfermedad o se compruebe refractariedad molecular una vez
completado el año de tratamiento
*Los pacientes no candidatos a alo-TPH convencional por criterios médicos, son candidatos a alo-TPH
con acondicionamiento de intensidad reducida.
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
APENDICE H
EXTRACCION Y ENVIO DE MUESTRAS BIOLOGICAS
Los siguientes análisis se realizarán de forma centralizada: (Ver anexos II y III)
•
Estudio de la Enfermedad Mínima Residual
¾ Inmunofenotipo
¾ Biología Molecular (PCR tiempo real)
•
Estudio de Resistencias a Glivec

1. PARA EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA
Muestra
¾ 3-5 mL de Médula Osea en tubo de EDTA
¾ 15 mL de sangre periférica en tubo de EDTA
Identificación de la muestra
Se entregará junto con el Cuaderno de Recogida de Datos un conjunto de etiquetas
identificadas con el nombre del Investigador y el momento del Estudio en que se
encuentra el paciente, por lo que sólo será necesario especificar las iniciales del
mismo y su código el cual constará de 4 cifras (las 2 primeras se referirán al Hospital
de referencia las cuales están especificadas en la página 4 de este protocolo y las 2
siguientes al paciente en función de su inclusión cronológica en el ensayo). Por
ejemplo: el primer paciente que se incluya en el ensayo en el Hospital Universitario
“Germans Trias i Pujol” quedará codificado del siguiente modo: 0101.
Para el envío se utilizarán los contenedores SARSTED, que facilita la secretaría de
PETHEMA previa a solicitud telefónica (91.330.33.12)
Método de envío
De forma centralizada, se almacenará una alícuota de las células de cada momento de
los señalizados para estudio ulterior. Se enviarán de 3-5mL de MO en EDTA y 15 mL
de SP al Hospital Clínico Universitario de Salamanca.
Lugar de envío
Desde cualquier punto de España las muestras serán remitidas al Hospital Clínico
Universitario de Salamanca.
Transporte y contactos
Los envíos desde el Hospital de referencia al Hospital Clínico de Salamanca se
realizarán a través de una Compañía de mensajería contratada por SEIF-88. Para
realizar el envío deberá contactar con SEIF-88, S.L. (Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h).
Los envíos llegarán al día siguiente antes de las 13 horas al Hospital Clínico
Universitario de Salamanca desde cualquier punto de España.
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
2. PARA EL ESTUDIO DE RESISTENCIA A GLIVEC®
Muestra
¾ 3-5 mL de Médula Osea congelada / 15 mL de sangre periférica congeladas de
acuerdo con el siguiente protocolo.
Congelación de células obtenidas a partir de médula ósea:
1. Lisar los hematíes de la muestra añadiendo una solución hipotónica de cloruro
amónico al 1x (CLNH4, 0,115M, HCCV3, 10mM, EDTA Na 0,1M) hasta alcanzar 10
ml.
2. Incubar en hielo durante 20´ a 4ºC.
3. Centrifugar 5’ a 2000 rpm y decantar.
4. Repetir los pasos 1 a 3, pero incubando sólo 10´.
5. Centrifugar 5´ a 2000 rpm
6. Decantar y lavar las células con solución isotónica de lavado (Hanks o RPMI
etc).
7. Centrifugar 5´ a 2000 rpm y decantar
8. Resuspender las células obtenidas en 0´5 cc de solución isotónica (la misma
solución utilizada para el lavado).
9. Alicuotar las células en cantidad de 2,5 a 5 millones de células (aproximadamente
una a dos gotas de la solución previa), en criotubos con 1ml de solución
conservante (phenolguanidio thiocyanato) resuspendiendo bien con la pipeta
pasteur.
10. Congelar a –80ºC.
11. Con esta metodología, la muestra es válida para extraer posteriormente RNA y/o
ADN de las células congeladas. Un reactivo comercial de phenolguanidio que
puede emplearse es Tripure Isolation reagent (Laboratorios Roche ) o similar.
Identificación de la muestra
Se entregará junto con el Cuaderno de Recogida de Datos un conjunto de etiquetas
identificadas con el nombre del Investigador y el momento del Estudio en que se
encuentra el paciente, por lo que sólo será necesario especificar las iniciales del
mismo y su código el cual constará de 4 cifras (las 2 primeras se referirán al Hospital
de referencia las cuales están especificadas en la página 4 de este protocolo y las 2
siguientes al paciente en función de su inclusión cronológica en el ensayo). Por
ejemplo: el primer paciente que se incluya en el ensayo en el Hospital Universitario
“Germans Trias i Pujol” quedará codificado del siguiente modo: 0101.
Se utilizarán contenedores homologados para el transporte de muestras congeladas.
Para hacerles llegar un contenedor de este tipo deberán contactar con Seif-88, S.L.
(Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h).
Método de envío
De forma centralizada, se almacenará una alícuota de las células de cada momento de
los señalizados para estudio ulterior. Se enviarán 3-5 mL de MO en EDTA y 15 mL de
SP al Hospital Clínico Universitario de Salamanca.
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CSTI571BES02
Versión febrero de 2003
Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con
Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003),
nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004).
Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003)
Lugar de envío
Desde cualquier punto de España las muestras serán remitidas al Hospital Clínico
Universitario de Salamanca.
Transporte y contactos
Los envíos desde el Hospital de referencia al Hospital Clínico de Salamanca se
realizarán a través de una Compañía de mensajería contratada por SEIF-88. Para
realizar el envío deberá contactar con SEIF-88, S.L. (Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h).
Los envíos llegarán, en perfecto estado de congelación, antes de 48 horas al Hospital
Clínico Universitario de Salamanca desde cualquier punto de España.
MOMENTO DEL ENVÍO/RESUMEN DE ANÁLISIS
Anamnesis
Inicial
Fin
inducción
Antes de
Consolidación 2
Antes del TPH
X
X
X
X
Post-TPH.
Años 1-2: cada
3 meses
Años 3-4: cada
6 meses
Año 4+: anual
X
Exploración física
X
X
X
X
X
Estado general
(OMS)
Hemograma
completo
Estudio básico de
coagulación*
Bioquímica **
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Prueba de embarazo
X
X
Radiografía de tórax
X
X
ECG
X
X
FEVI***
X
Aspirado de medula
ósea
Citogenética****
X
X
FISH
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Citofluorometría
X
X
X
X
X
Biología molecular
(PCR): BCR/ABL
Citocentrífuga LCR
X
X
X
X
X
Estudio resistencia a
Glivec
Tolerabilidad*****
X
ENVIO DE
MUESTRAS
*
**
***
****
*****
X
Al
diagnóstico
X
En
recaída
X
X
X
X
Día +14 o
en RC
Preconsolidación
#2
Pretrasplante
Cada 3 meses
(2 años)
Cada 6 meses
Plaquetas, actividad de protrombina, TTPA, fibrinógeno y PDF si procede
Bioquímica: pruebas de función hepática, renal, ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH
Ecocardiograma o ventriculografía isotópica
Convencional (bandas G)
Semanal durante la inducción y consolidaciones, hasta el TPH. Semanal desde el TPH hasta el día 100.
Quincenal del día 100 al 200. Mensual hasta completar el estudio
65
A la
recaída