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PETHEMA PROGRAMA PARA EL ESTUDIO Y LA TERAPEUTICA DE LAS HEMOPATIAS MALIGNAS ASOCIACION ESPAÑOLA DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA SUBCOMITE DE LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA GETH GRUPO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO PROTOCOLO PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA DE ALTO RIESGO EN ADULTOS CODIGO DEL PROTOCOLO: LAL-AR/2003 1 INDICE 1. Introducción 2. Objetivos 3. Criterios de inclusión 4. Criterios de exclusión 5. Pruebas iniciales 5.1. Obligatorias 5.2. Opcionales 6. Definiciones empleadas en el estudio 7. Diseño del estudio y tratamiento 7.1. Normas generales 7.2. Quimioterapia de inducción 7.3. Evaluación de la medula ósea al dia 14 7.4. Profilaxis de la leucemia en el SNC 7.5. Evaluación al final de la inducción 7.6. Tratamiento de consolidación 7.7. Modificación de las dosis y otros aspectos complementarios 7.8. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) 7.8.1. TPH alogénico mieloablativo 7.8.1.1. A partir de hermano histocompatible 7.8.1.2. A partir de donante no emparentado 7.8.1.3. Alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida 7.9. Tratamiento de consolidación tardía con mantenimiento + reinducciones 8. Estudio de la enfermedad residual mínima 8.1. Técnica 8.2. Momentos de estudio 9. Bibliografía 10. Anexos 11. Cuaderno de recogida de datos 2 LAL alto riesgo Estudio HLA (paciente y hermanos) Inducción-1 Iniciar búsqueda DNE (incluyendo SCU) si no hermano HLA-idéntico Evaluación m.o. día 14 ≥10% blastos (respuesta lenta) <10% blastos (respuesta estándar) Intensificación Continuar inducción RC No RC RC No RC Consolidación (B1+B2+B3) Consolidación (B1+B2+B3) Bloque 1 (B1) No RC Bloque 1 (B1) ERM>0,05% No donante HLA-idéntico o no candidato a Alo-TPH Donante HLAidéntico Exclusión ERM<0,05% Consolidación tardía (B1+B2+B3) Alo-TPH Hermano HLA-idéntico ≤50 a: mieloablativo DNE (incluye TPH SCU) >50 a: AIR (protocolo Minialo LAL) Mantenimiento + reinducciones Mantenimiento sin reinducciones 3 No RC Exclusión 1. INTRODUCCION En los diversos protocolos de tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica (LAL) del adulto se han reconocido dos grandes grupos de enfermos. Los de riesgo estándar, que comprenden un 20-30% de los pacientes, en los que la quimioterapia convencional ofrece tasas de supervivencia libre de enfermedad (SLE) superiores al 50%, y los de riesgo alto, con SLE del orden del 30%. Entre estos últimos se ha identificado un subgrupo de pacientes con LAL de muy alto riesgo, integrado por los que presentan LAL con cromosoma Filadelfia (LAL Ph-positivas) con SLE inferiores al 20% y que se consideran candidatos a tratamientos experimentales. Los grupos PETHEMA y GETH tienen un protocolo activo para los pacientes con LAL Ph-positiva (LAL-PH-2000) y un ensayo clínico (CSTI571BES02). Un segundo subgrupo con especial mal pronóstico es el construido por los pacientes con respuesta lenta al tratamiento, definida por la presencia de una proporción significativa de blastos en el examen de la medula ósea efectuado al día 14 del tratamiento de inducción. De hecho, en nuestra experiencia (protocolo PETHEMA LAL-93) estos enfermos constituyen un tercio de los casos de LAL de alto riesgo y en ellos la probabilidad de SLE prolongada es del orden del 10% (frente al 48% de los pacientes con respuesta estándar). A mayor abundamiento, la respuesta lenta al tratamiento constituye el único factor pronóstico identificado en el grupo de pacientes con LAL sin cromosoma Ph. Los avances efectuados en la última década en los adultos con LAL de riesgo elevado han sido escasos, lo que se debe a la falta de nuevas opciones terapéuticas que superen a las convencionales, basadas en la quimioterapia y el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Aunque en general se recomienda efectuar TPH alogénico en primera remisión completa (RC) a los pacientes con LAL de riesgo elevado, ello todavía es objeto de debate. De hecho, hay varios estudios prospectivos multicéntricos todavía no cerrados que comparan la quimioterapia intensiva, el TPH alogénico y el TPH autólogo (TAPH) en estos pacientes. De los resultados preliminares de los mismos se desprende que el ALO-TPH a partir de hermano histocompatible en primera RC parece ser superior al resto de opciones en algunos estudios, pero no en otros, y que por ahora el TPH autólogo sin tratamiento posterior no es superior a la quimioterapia de consolidación y mantenimiento en ningún estudio. De protocolo PETHEMA LAL-93, que se acaba de cerrar para la inclusión de enfermos, se desprende lo siguiente: - Desde los análisis multivariantes intermedios efectuados en el año 2000 se identificó el subgrupo de pacientes con LAL-Ph+, con resultados muy desfavorables, lo que llevó a no recomendar la inclusión de estos enfermos en el protocolo, y a elaborar y activar los protocolos LAL PH-2000 y el ensayo clínico LAL-PH STI BES02. - Para el resto de LAL alto riesgo se identificó en los análisis multivariantes un subgrupo de “muy alto riesgo” constituido 4 - - - exclusivamente por los pacientes con LAL con respuesta lenta al tratamiento. Otros factores como la cifra inicial de leucocitos o los reordenamientos 11q23 no tuvieron significación pronóstica desfavorable. La comparación aleatorizada entre quimioterapia de intensificación y mantenimiento, TPH alogénico y TPH autólogo no ha mostrado diferencias estadísticamente significativas en ninguna de la tres opciones de tratamiento, aunque la mejor opción en términos de SLE fue la de quimioterapia (probabilidad a 5 años de 53% frente a 36% de alo-TPH y 34% de auto-TPH). (figura 1) Para los pacientes con respuesta estándar al tratamiento no se observaron diferencias significativas en ninguna de las tres ramas, pero la quimioterapia fue la opción que ofreció los mejores resultados (probabilidad de SLE a 5 años de 61% frente a 45% de alo-TPH y 46% de auto-TPH).(figura 2) Para los pacientes con respuesta lenta al tratamiento, ninguna de las tres opciones de tratamiento proporcionó buenos resultados, por lo que en estos pacientes deben explorarse nuevas alternativas terapéuticas. Figura 1. Protocolo LAL-93. SLE en función de la opción de tratamiento en pacientes sin cromosoma Filadelfia. 5 QT (n=37), 5715% Alo-TPH (N=64), 3615% Auto-TPH (n=41) 3414% Figura 2. Protocolo LAL-93. SLE en función de la opción de tratamiento en los pacientes con respuesta estándar al tratamiento (excluida la LAL-Ph positiva) 6 QT (n=25), 6119% Alo-TPH (N=43), 4813% Auto-TPH (n=29) 4519% Aparte del empleo de nuevos fármacos (imatinib, 506U78, anti CD19, CD20 o CD52, entre otros) en el contexto de ensayos clínicos, en el momento actual hay una serie de nuevos aspectos que se han incorporado a los modernos tratamientos de los adultos con LAL de alto riesgo. Entre ellos caben destacar los siguientes: 1. La intensificación del tratamiento de inducción, en especial en lo referente a la dosis de antraciclínicos, junto a un tratamiento aún más intensivo para los pacientes con respuesta lenta al tratamiento 2. El valor del estudio de la enfermedad residual mínima (ERM) como nuevo parámetro pronóstico independiente para la SLE, y como nuevo marcador pronóstico. 3. La demostración de un efecto del injerto contra la leucemia especialmente evidente en el TPH a partir de donantes no emparentados (DNE), cuyos resultados en términos de SLE van siendo cada vez más similares a los del alo-TPH a partir de hermano histocompatible, tanto en estudios como en datos de registros, y 4. El empleo creciente del TPH con acondicionamiento con intensidad reducida (AIR) en pacientes con LAL de edad superior a 50 años con hermano histocompatible, Los anteriores aspectos se han tratado de incorporar en el Protocolo Intergrupos (PETHEMA y GETH) LAL-AR-03 para los adultos con LAL de alto riesgo (excluida la LAL Ph-positiva). De hecho, en este protocolo se incluyen los siguientes puntos: 7 1. Inducción. – Aumento de dosis de antraciclinas. – Intensificación de la inducción en los pacientes con respuesta lenta. 2. Estudio secuencial de la ERM. Inclusión de la persistencia de niveles altos de ERM tras inducción y consolidación como marcador adicional de muy alto riesgo. 3. Inclusión del TPH alogénico a partir de DNE y del TPH con AIR entre las opciones de TPH alogénico. En base a los resultados del anterior protocolo (LAL-93), las diversas opciones de TPH alogénico se ofrecerán exclusivamente a los pacientes con LAL de muy alto riesgo. 2.OBJETIVOS 1. Evaluar el efecto del aumento de la dosis de antraciclínicos en la fase de inducción a la remisión sobre la rapidez de la respuesta al tratamiento (evaluada al día 14), y la proporción de RC, tanto por criterios morfológicos y citogenéticos como por la determinación de la ERM. 2. Evaluar el efecto de la intensificación de la quimioterapia de inducción en pacientes con respuesta lenta al tratamiento sobre la obtención de la RC, tanto por criterios morfológicos y citogenéticos como por la determinación de la ERM. 3. Evaluar la importancia pronóstica de la determinación seriada de la ERM (inducción, después de la consolidación pre-TPH, pre-consolidación tardía post-TPH, post consolidación tardía). Evaluar los resultados del tratamiento con estrategias de TPH alogénico en los pacientes de muy alto riesgo empleando como criterio la persistencia de ERM valorable tras la inducción y la consolidación 4. Evaluar los resultados del TPH a partir de DNE en adultos con LAL de muy alto riesgo sin hermano histocompatible. 5. Evaluar los resultados del TPH-AIR a partir de hermano histocompatible en adultos con LAL de muy alto riesgo y edad superior a 50 años. 3. CRITERIOS DE INCLUSION Adultos (edad >15 años) con LAL de alto riesgo no tratada previamente. 3.1. Definición de LAL de alto riesgo Presencia de uno o más de los siguientes factores: - Edad 30-60 años. Los pacientes de más de 60 años se incluirán a criterio del equipo médico que les atienda. - Leucocitos > 25x109/L - Alteraciones en 11q23, o demostración del reordenamiento ALL1/AF4 8 3.2. Definición de LAL de muy alto riesgo - Respuesta lenta al tratamiento (más de un 10% de blastos en medula ósea en el aspirado medular practicado al día 14 del tratamiento de inducción). Nota: pueden incluirse en este protocolo pacientes adultos con LAL inicialmente de bajo riesgo (y tratados con otros protocolos) con respuesta lenta al tratamiento - Persistencia de niveles de ERM valorables al final de la inducción (>0,1%) y al final de la consolidación (>0,05%), o reaparición de niveles valorables de ERM (>0,05%) al final de la consolidación en pacientes con ERM <0,1% al final de la inducción. Nota: los pacientes en los que el estudio de ERM no sea valorable por la razón que sea (p.ej: fenotipo no informativo, motivos técnicos, etc.) se asignarán al grupo de riesgo que les corresponda en función de sus características iniciales y la respuesta medular al día 14. NOTA IMPORTANTE: La LAL Ph+ o con reordenamiento BCR/ABL, a pesar de ser de muy alto riesgo, se trata de forma diferenciada (protocolos LAL-pH 2000 y ensayo clínico CSTI571BES02) 4. CRITERIOS DE EXCLUSION Cualquiera de los siguientes: 1. LAL tipo L3 o con fenotipo B maduro (sIg +) o con las alteraciones citogenéticas características de la LAL-B madura (t(8;14), t(2;8), t(8;22)). Para estos pacientes se dispone del protocolo PETHEMA LAL3/97. 2. LAL Ph (BCR/ABL) positiva. Para estos pacientes se dispone del protocolo LAL-Ph-2000 o del ensayo clínico CSTI571BES02. 3. Leucemias agudas bifenotípicas y bilineales según los criterios del grupo EGIL (ver tabla). 4. Leucemias agudas indiferenciadas. 5. Pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, valvular o cardiopatía hipertensiva, que contraindiquen el empleo de antraciclínicos 6. Pacientes con hepatopatía crónica en fase de actividad 7. Enfermos con insuficiencia respiratoria crónica grave 8. Insuficiencia renal no debida a la LAL 9. Trastornos neurológicos graves, no debidos a la LAL 10. Estado general afectado (grados 3 y 4 de la escala de la OMS)(ver más adelante), no atribuible a la LAL. 5. PRUEBAS INICIALES 5.1.Obligatorias - Anamnesis y exploración física completa - Evaluación del estado general (escala de la OMS) 9 - - - - Grado 0: actividad normal - Grado 1: sintomático pero ambulatorio - Grado 2: encamado < 50% del tiempo - Grado 3: encamado > 50% del tiempo - Grado 4: encamado de forma permanente Hemograma completo Estudio básico de la coagulación (plaquetas, actividad de protrombina, TTP, fibrinógeno y PDF o dímeros de fibrina). Bioquímica sérica, con pruebas de la función hepática y renal, ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH. Radiografía de tórax ECG Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ecocardiograma o ventriculografía isotópica a los pacientes de más de 50 años o los que tengan antecedente de cardiopatía. Aspirado medular, con tinción de May-Grünwald-Giemsa y las siguientes reacciones citoquímicas: peroxidasas (o negro Sudán), PAS, fosfatasa ácida. Estudio inmunofenotípico, con los siguientes marcadores: - Línea B: CD19, CD20, CD22, CD79a citoplasmático, CD38, cadenas intracitoplásmicas y sIg. - Línea T: CD3 citoplasmático (cCD3), CD3 de superficie (sCD3), CD7, CD2, CD5, CD1a y CD4/CD8. - Otros: CD10, TdT, HLA-Dr, CD 34, CD45 - Línea mieloide: CD13, CD14, CD15, CD33 y anti-mieloperoxidasa. - Nota: deberá enviarse una muestra en el momento del diagnóstico al/los laboratorio/s de referencia para la detección inmunofenotípica (citofluorometría) de los fenotipos aberrantes, que servirá para el estudio de ERM. Estos laboratorios consensuarán un panel completo y homogéneo que permitirá definir la ERM a seguir. Para asegurar una buena cobertura a nivel estatal, la red de laboratorios podría ser la siguiente: Barcelona: Hospital Vall d'Hebrón (Dr. Carles Palacio)Tf: 93 274 61 97 Hospital Sant Pau (Dr. Josep Nomdedeu)Tf: 93-2919000, ext 2424 2359 Castilla y León: Hospital Universitario de Salamanca (Dra. Mª Belén Vidriales)Tf: 923- 291375 Galicia: Hospital U. de Santiago de Compostela (Dra. Isabel Abuín) Tf: 981-950191/88 Madrid: Hospital 12 de Octubre (Dra. Mª Angeles Moltabán) Tf:91-3908000, ext 1771 Hospital de Getafe (Dr. Jose Antonio García Vela)Tf 91-6839360, ext 2049 Hospital Clínico San Carlos (Dra. Julia Jordá) Tf 91- 3303378 Valencia: Hospital La Fe (Dra. Amparo Sempere) Tf 91- 3862700, ext 50290 10 En el anexo 1 figura la hoja de envío de muestras a los laboratorios de referencia y la forma de envío de las mismas. - - Citogenética: se aconseja cultivo corto de 24 horas y análisis según las normas internacionales ISCN 1995. El apartado de recogida de datos citogenéticos será rellenado por el citogenetista responsable o laboratorio que ha realizado la técnica (Anexo 2). Se enviará esta información para su análisis centralizado a los Dres I Granada (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol) y Jesús Mª HernandezRivas (Hospital Clínico Universario. Salamanca) Examen citológico del líquido cefalorraquídeo tras citocentrifugación. Biología molecular o FISH - Reordenamiento BCR/ABL en los enfermos con LAL de línea B, - Reordenamiento MLL en las LAL con marcadores mieloides y en las alteraciones de 11q23 5.2. Opcionales - TC craneal - Radiografía seriada esquelética - Ecografía y/o TC torácica y abdominal - Examen del fondo de ojo - Estudio ultraestructural - Determinación del índice mitótico (citometría de flujo) - Estudio de los reordenamientos de los genes que codifican la síntesis de cadenas pesadas y ligeras de Ig o del receptor T (TCR). 6. DEFINICIONES EMPLEADAS EN EL ESTUDIO LAL. Presencia de mas de un 20% de linfoblastos en la medula ósea. Los pacientes con LAL3 quedan excluidos del protocolo. Variedades inmunológicas de LAL (ver tablas) Leucemias linfoblásticas de línea B cCD22 CD19 Pro-B + Comun + + Pre-B + + B maduras + CD79a CD34 + + + + + - CD10 ++ + TdT + + + sCD22 CD20 CD38 CD45 Cµ ++ + + + + + + + + Leucemias linfoblásticas de línea T. citCD3 SCD 3 CD7 CD1a TdT 11 CD2 CD5 CD4/CD8 SIg -/ + Pro-T Pre-T Tímica cortical Tímica madura + + + + + + + + + + + - +o +o o- + + + + + + -/-/- o +/+ / +/- o -/+ LAL con marcadores mieloides. Aquellas que expresen marcadores mieloides y no sean bifenotípicas según los criterios del grupo EGIL PUNTUACION LINEA B LINEA T LINEA MIELOIDE 2 CD79a cit IgM cit CD22 CitCD3/CD3s anti-TcR / anti TcR / Anti-MPO 1 CD19 CD10 CD20 CD2 CD5 CD8 CD10 CD117 CD13 CD33 CD65 0,5 TdT CD24 TdT CD14 CD7 CD15 CD1a CD64 Puntuacion 2 para asignación de cada línea (mieloide, linfoide B o linfoide T). NOTA: se considerará un marcador como positivo cuando se detecte en superficie en > 20% de los blastos y en citoplasma en >10%.. Respuesta lenta al tratamiento de inducción. Presencia de ≥10% blastos en el examen morfológico convencional del aspirado medular al día 14 del tratamiento de inducción Respuesta estándar al tratamiento de inducción. Presencia de <10% blastos en el en el examen morfológico convencional del aspirado medular al día 14 del tratamiento de inducción. Los casos con medula hipocelular o acelular al día 14 se considerarán como respuesta estándar. Remisión completa Morfológica. Desaparición de las manifestaciones clínicas atribuibles a la LAL, Hb >100 g/L, granulocitos >1,5x109/L, plaquetas >150x109/L y medula ósea normocelular (M0), con menos de un 5% de blastos y sin blastos en el LCR. Citogenética. Lo anterior con citogenética normal, en el caso de que se hubieran detectado alteraciones 12 Inmunofenotípica: <0,1% células con inmunofenotipo leucémico. 7. DISEÑO DEL ESTUDIO Y TRATAMIENTO 7.1. Normas generales. Se informará a los pacientes (o sus responsables legales) que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. En este momento se notificarán los enfermos a los investigadores principales del estudio. Para ello se empleará la primera página del cuaderno de recogida de datos. Siempre que sea posible, se efectuará estudio HLA del paciente y sus hermanos en el momento del díagnóstico, antes de iniciar el tratamiento. En el caso de que el paciente no tenga hermanos puede aprovecharse este momento para iniciar los trámites de búsqueda de un donante no emparentado. Si ello no fuera posible en el momento del díagnóstico, se efectuará una vez conseguida la RC. A continuación se administrará el tratamiento de inducción. Si no se logra la RC se administrará el bloque 1 de consolidación. Caso de no lograrse la RC con este bloque, se excluirá al enfermo del protocolo. A todos los enfermos en RC se administrará tratamiento de consolidación. Se efectuará un alo-TPH con acondicionamiento mieloablativo en pacientes con LAL de muy alto riesgo de edad 50 años con hermano HLA idéntico o un alo-TPH con AIR si la edad es >50 años (Protocolo Intergrupos Minialo LAL). Si el paciente dispone de un donante no emparentado (DNE) y su edad es inferior o igual a 45 años se procederá a un aloTPH de DNE. En el resto de casos se efectuará consolidación tardía, seguida de mantenimiento con reinducciones. Los Servicios de Hematología que no dispongan de una Unidad de Trasplante remitirán sus pacientes a un centro de referencia, que será cualquier centro acreditado de España siempre y cuando se comprometa a seguir las recomendaciones del presente estudio. 7.2. Quimioterapia de inducción Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 1 y 8 Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 1 y 8 Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 1 a 14 7.3. Estudio de medula ósea al día +14 Menos de 10% blastos (por morfología) o médula ósea hipocelular Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 15 y 22 Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 15 y 22 Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 15 a 27 Igual o más de 10% blastos (por morfología) 13 Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 15 y 22 Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 15 a 27 Mitoxantrona:12 mg/m2, i.v días 15, 16 y 17 ARA-C 2.000 mg/m2 en 4 horas, cada 12 horas, días 18, 19, (4 dosis), en pacientes 60 años reducir a la mitad la dosis de ARA-C. 7.4. Quimioterapia Intratecal Metotrexato (MTX): 12 mg días 1 y 22 ARA-C: 30 mg días 1 y 22 Hidrocortisona: 20 mg días 1 y 22 7.5. Evaluación al final de la inducción (día 28 o en el momento en que se constate la recuperación hemopèriférica) Pacientes en RC: consolidación Pacientes sin RC: Bloque 1 (ver más adelante) No RC tras bloque 1: excluidos del protocolo 7.6. Tratamiento de consolidación Es común para todos los enfermos y consistirá en la administración de 3 bloques de quimioterapia intensiva, separados 3 semanas entre sí, con la posibilidad de administración de G-CSF para acelerar la recuperación de la granulocitopenia post-quimioterapia (ver mas adelante). Estos ciclos incluyen citostáticos con actividad reconocida frente a la LAL, a dosis intermedías o elevadas. Esta fase de tratamiento comenzará a las dos semanas de la administración de la última dosis de citostáticos. Para iniciar cualquiera de los bloques de quimioterapia el enfermo deberá tener una cifra de leucocitos > 3x109/L (granulocitos > 1,5x109/L) y plaquetas superiores a 100x109/L. En cada bloque se administrará tratamiento triple intratecal. Bloque 1 - DXM: - 20 mg/m2 y día, p.o. o i.v. días 1-5 - 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 6 - 5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 7 - 2,5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 8 - VCR: 1,5 mg/m2 y día, i.v., (máximo 2 mg) días 1 y 8 - MTX: 3g/m2, i.v., en 24 horas, día 1. Para su administración, y la del tratamiento de rescate, deben seguirse las normas que se especifican más adelante. - ARA-C: 2 g/m2 cada 12 horas, i.v., en 3 horas, día 5 - L-ASA: 25.000 UI/m2 i.m. o i.v., día 5. Administrar 3 horas después de 14 - finalizada la 2ª dosis de ARA-C. MP: 100 mg/m2 y día, p.o., días 1-5. Tratamiento triple intratecal el día 1. Bloque 2 - DXM: - 20 mg/m2 y día, p.o. o i.v. días 1-5 - 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 6 - 5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 7 - 2,5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 8 - VCR: 1,5 mg/m2, i.v., días 1 y 8 - MTX: 3g/m2, i.v., en 24 horas, día 1. Para su administración, y la del tratamiento de rescate, deben seguirse las normas que se especifican más adelante. - CFM 150 mg/m2 y día, i.v., días 1-5 - L-ASA: 25.000 UI/m2 i.m. o i.v., día 5 - Mitoxantrona: 12 mg/m2. i.v., día 5 - Tratamiento triple intratecal el día 1. Bloque 3 - DXM: - 20 mg/m2 y día, p.o. o i.v. días 1-5 - 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 6 - 5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 7 - 2,5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 8 - ARA-C: 2g/m2 cada 12 horas, en 3 horas, días 1 y 2 - VP-16: 100 mg/m2 i.v., días 3, 4 y 5 - L-ASA: 25.000 UI/m2, i.v. o i.m., día 5 - Tratamiento triple intratecal el día 4 (se administra este día para separar el tratamiento intratecal del ARA-C a dosis altas). 7.7. Modificaciones de las dosis y otros aspectos complementarios Dexametasona: si hipertensión arterial (presión diastólica 100 mmHg), disminuir las dosis 1/3 y administrar fármacos antihipertensivos. Si psicosis grave, dosis mitad. Si hiperglucemia, no debe modificarse la dosis; si es necesario, tratarla con insulina. Vincristina: si toxicidad neurológica grave (convulsiones, íleo), suspender el fármaco y readministrarlo en el siguiente ciclo, a dosis de 1 mg/m2. Si dolor mandibular, no modificar la dosis y añadir analgésicos. En caso de síndrome de secreción inadecuada de ADH no modificar la dosis y tratarlo específicamente. Arabinósido de citosina: administrar colirio de dexametasona, 1 gota en cada ojo, cada 8 horas durante 3 días. Si fiebre o erupción cutánea, tratamiento 15 sintomático; no hace falta modificar la dosis del fármaco. Si hepatotoxicidad grave (transaminasas > 10 veces el valor normal), suspender la administración del fármaco. En los pacientes de más de 60 años, reducir la dosis de ARA-C a la mitad L-Asparaginasa: si hipersensibilidad, sustituir la L-ASA de E coli por la de Erwinia, a la misma dosis. Si reacciones leves, administrar previamente un antihistamínico. Si pancreatitis aguda, suspenderla definitivamente. Si coagulopatía sintomática, suspender el fármaco hasta la resolución de la misma y efectuar tratamiento de soporte. Si la alteración de las pruebas de coagulación es asintomática, no suspender la L-ASA. Anexo al Protocolo LAL-AR 2003 para adultos con LAL de Alto Riesgo Actuación en el caso de reacciones alérgicas a la L-asparaginasa de E. coli se aconseja lo siguiente: En cada bloque de consolidación precoz o tardía: Cada dosis de E.coli nativa Asparaginasa (Kidrolase®) (20000 Ui/m² -d1) debe ser reemplazada por una dosis de 20,000 Units/m2 de Erwinase® una el día 1 y otra el día 3. Erwinase se presenta en envases de 5 viales con 10.000 UI/vial. Ciclofosfamida: no es necesaria la profilaxis de la cistitis hemorrágica, a las dosis utilizadas, aunque es aconsejable una buena hidratación del enfermo. Mercaptopurina: modificar la dosis cuando exista hepatotoxicidad grave (transaminasas > 10 veces el valor normal). Recordar que su acción se potencia con la administración simultánea de alopurinol, por lo que este último fármaco no deberá prescribirse cuando se administre la mercaptopurina. Metotrexato a altas dosis 3 g/m2 y día, en infusión de 24 horas (si edad>60 años, 1,5 g/m2) - 500 mg/m2 en 1/2 hora - 2500 mg/m2 en 23 1/2 horas - Condiciones previas: - Función renal normal (creatinina < 1,3 mg/dl) - Bilirrubina sérica < 2mg/dl y transaminasas < 2 veces el valor normal - Cifra de leucocitos >3x109/L (granulocitos>1,5x109/L) y de plaquetas >100x109/L. - Hidratación y alcalinización urinaria 16 Desde 12 horas antes de la infusión de MTX hasta la finalización del tratamiento de rescate deben administrarse 3000 ml/m2 y día, a repartir entre suero glucosalino y suero bicarbonatado, (40 mEq de CO3HNa por cada 1000 ml de líquido) a fin de mantener un pH de orina >6,5. Se deberá administrar asimismo 10 mEq CLK por cada 1000 ml de líquido y furosemida 1 mg/kg, i.v., 6 y 12 horas después del inicio del MTX. - Monitorización de los niveles de MTX: - A las 24 y 48 horas de finalizada la infusión de MTX. - Administración de ácido folínico: - La primera dosis (60 mg/m2) se administrará a las 12 horas del final de la infusión del MTX. Luego se administrará una dosis de 30 mg/m2 a las 3 horas de la anterior y a continuación 15 mg/m2 cada 6 horas, hasta que los niveles séricos de MTX sean < 0,2 moL/L (2 x10-7 moL/L), momento en el que se administrarán dos dosis suplementarias de ácido folínico (15 mg/m2, p.o.). - Administración de G-CSF. En inducción. Puede administrase con el objetivo de disminución de la duración de la neutropenia. Su administración será aconsejable en los casos con pobre respuesta al tratamiento de inducción (>5% de blastos en medula ósea al día 14), en quienes se administrará tratamiento intensivo adicional que comportará un neutropenia de duración previsiblemente prolongada. - En los bloques de consolidación. Se iniciará al día siguiente de finalizar el bloque de quimioterapia (si en alguno de los anteriores se ha registrado granulocitopenia < 0,5 x109/L). - Dosis: 5 g/Kg y dia, s.c. - Duración del tratamiento: hasta que la cifra de granulocitos sea >1x109/L en dos determinaciones. Profilaxis de la nefropatía urática y del síndrome de lisis tumoral o Se aconseja administrar profilácticamente rasburicasa (0,2 mg/Kg y día, i.v. en 30 min, durante un mínimo de tres días consecutivos en los casos con >100x109 leucocitos/L. o También estaría indicada la administración del citado fármaco cuando el enfermo presente, al diagnóstico o durante el tratamiento, igual o mas de 4 puntos según el siguiente sistema de puntuación: uricemia >7mg/dl (2 puntos), leucocitos >30x109/L (1 punto), edad >60 años (1 punto), LDH superior a 3 veces el normal (1 punto) y creatinina >1,4 mg/dL (2 puntos) o En el resto de casos se recomienda administrar alopurinol - 7.8. Trasplante de progenitores hematopoyéticos 17 Se efectuará en el subgrupo de pacientes con respuesta lenta al tratamiento, que dispongan de hermano histocompatible o de donante no emparentado. 7.8.1. TPH alogénico mieloablativo Se efectuará tan pronto como sea posible, después de finalizar la consolidación. La fuente de progenitores hematopoyéticos será la médula ósea, los PHSP movilizados con G-CSF o los PHSP de sangre de cordón umbilical 7.8.1.1. A partir de hermano histocompatible Indicaciones: - Edad ≤ 50 años y buen estado general Acondicionamiento a. Preferible y altamente recomendable: Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5 Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a – 1 b. Alternativo (sólo para casos con imposibilidad absoluta de efectuar ICT) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4 Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2 NOTA: recordar la administración de quimioterapia intratecal los días -7 y -3. 7.8.1.2. A partir de donante no emparentado Indicaciones - Pacientes de edad 45 años, sin hermano histocompatible, y con buen estado general Acondicionamiento Preferible y altamente recomendable. Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5 Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a – 1. ATG según protocolo de cada institución Alternativo (sólo para casos con imposibilidad absoluta de efectuar ICT) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4 Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2 NOTA: recordar la administración de quimioterapia intratecal los días -7 y -3 18 7.8.2. Alo TPH con acondicionamiento de intensidad reducida. (Ver Protocolo Intergrupos Minialo-LAL) Indicaciones: - A considerar en pacientes con repuesta lenta al tratamiento, de edad superior a 50 años, con donante HLA-idéntico, o en general de cualquier edad no candidatos a alo-TPH convencional por criterios médicos. Acondicionamiento Los pacientes con una edad entre los 51 y 64 años recibirán el tratamiento de acondicionamiento fludarabina-melfalán de soporte empleado en las neoplasias linfoides en el protocolo Minialo-99, mientras que los de edad 65-70 recibirán el esquema Flu-ICT (200 cGy) de McSweeney at al. o Acondicionamiento fludarabina-melfalán Fludarabina: Se administrará en los días -8, -7, -6, -5 y -4 en dosis de 30 mg/m2 en infusión IV de 30 minutos. Su dosificación se basará en el peso real. Melfalán: Se administrará en dosis de 70 mg/m2 los días – 3 y –2, en bolus de 15 minutos. Se empleará la pauta de hidratación estándar que se emplea con el melfalán a dosis intermedias/altas. o Acondicionamiento fludarabina-ICT (200 cGy) Fludarabina: Se administrará en los días -4, -3 y -2 en dosis de 30 mg/m2 en infusión IV de 30 minutos. Su dosificación se basará en el peso real. Irradiación corporal total (ICT): Se administra el día 0, dosis total de 200 cGy en 6-7 cGy/min mediante fuentes de 60Co o acelerador lineal, antes de la administración de los PHSP. 7.9. Tratamiento de consolidación tardía con mantenimiento + reinducciones 7.9.1. Indicaciones - Todos los pacientes con LAL con respuesta estándar al tratamiento. - Los pacientes con respuesta lenta no candidatos a ninguna de las opciones de TPH especificadas anteriormente. 7.9.2. Consolidación tardía Consistirá en la administración de los tres bloques de quimioterapia intensiva de consolidación descritos anteriormente, incluyendo tratamiento triple intratecal en cada ciclo. 7.9.3. Mantenimiento + reinducciones Consistirá en la administración de quimioterapia continua (mercaptopurina y metotrexato) junto a reinducciones hasta completar el primer año desde el diagnóstico. 19 o Criterios de inicio: cifra de leucocitos ≥3x109/L (granulocitos ≥1,5x109/L) y plaquetas ≥100x109/L. o Mantenimiento - MP 50 mg/m2 y día, p.o. - MTX 20 mg/m2 y semana, i.m. o Reinducciones - VCR: 1,5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg), i.v., día 1. - PDN: 60 mg/m2 y dia, i.v. o p.o., dias 1 a 7 - L-ASA: 20.000 UI/m2, i.m. o i.v., día 1. Durante la semana de administración de cada ciclo de reinducción se suspenderá la quimioterapia de mantenimiento. Las reinducciones se harán mensualmente hasta completar un año desde la RC. En cada ciclo se administrará tratamiento triple intratecal o Modificación de dosis. A lo largo del tratamiento de mantenimiento debe procurarse mantener recuentos leucocitarios entre 2,5 y 5x109/L y recuentos plaquetarios por encima de 100x109/L. Si se disminuye estos límites inferiores deberá reducirse en un 20% las dosis de MP y MTX. Si las cifras de leucocitos superan los 5x109/L se aumentará un 20% la dosis de MP (de 50 a 60 mg/m2) 7.9.4. Mantenimiento sin reinducciones Durante el segundo año desde la RC se efectuará únicamente tratamiento de mantenimiento convencional o Mantenimiento - MP 50 mg/m2 y día, p.o. - MTX 20 mg/m2 y semana, i.m. o Modificación de dosis. A lo largo del tratamiento de mantenimiento debe procurarse mantener recuentos leucocitarios entre 2,5 y 5x109/L y recuentos plaquetarios por encima de 100x109/L. Si se disminuye estos límites inferiores deberá reducirse en un 20% las dosis de MP y MTX. Si las cifras de leucocitos superan los 5x109/L se aumentará un 20% la dosis de MP (de 50 a 60 mg/m2) 8. ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA En la LAL del adulto el estudio de ERM puede tener gran utilidad pronóstica, aunque no está tan bien sistematizado como en la LAL infantil, habida cuenta de que la dinámica de desaparición de la ERM parece ser algo más lenta. En el presente protocolo se han establecido unos momentos para su análisis, que son los mismos que en las LAL infantiles. El objetivo que se pretende es doble: 1. Conocer la dinámica de eliminación de la ERM en la LAL del adulto, determinar en qué momentos tiene una mayor utilidad su determinación 20 y demostrar su posible valor pronóstico 2. Asignar a los pacientes con persistencia de niveles valorables de ERM post-inducción y post- consolidación al grupo de muy mal pronóstico, tal como se efectúa en varios estudios multicéntricos en curso. Los estudios de ERM deberán realizarse en laboratorios de referencia con probada experiencia en la técnica. Todos los laboratorios de referencia deberán acordar el empleo de un panel diagnóstico común para poder comparar mejor todos los resultados y establecer mecanismos de consulta en caso de dudas. 8.1. Técnica para el estudio de ERM. Con el fin de unificar criterios, los estudios se basarán en el método de aberraciones en el inmunofenotipo mediante citometría de flujo utilizando cuádruples marcajes. 8.2. Momentos de estudio de ERM - Estudio inicial. Para identificación del inmunofenotipo y de las aberraciones o características específicas de los blastos (al menos dos) previo al inicio del tratamiento. - Punto 1. Al día 14. Finalidad investigacional. Hay estudios en los que ya en este momento discrimina pacientes con bajo riesgo de recaída. Se analizará tanto la MO como la SP. - Punto 2. Al finalizar el tratamiento de inducción (día + 35) (En los pacientes que entren en RC tras recibir el bloque 1 el estudio de la ERM se hará cuando se constate la RC tras el citado bloque). Se analizará tanto la MO como la SP. - Punto 3. Entre 1 y 2 semanas después de finalizado el tercer bloque de consolidación (pre-TPH alogénico o pre-consolidación tardía en los pacientes no candidatos a TPH) - Punto 4. A los 3 meses del TPH alogénico o al acabar los tres bloques de consolidación tardía previa al inicio del tratamiento de mantenimiento en pacientes a los que no se efectúe TPH - Punto 5. Al finalizar el primer año desde el diagnóstico - Punto 6. Al finalizar el segundo año desde el diagnóstico En el anexo 1 figura la hoja de solicitud de estudio de ERM con las instrucciones de envío de las muestras y en el anexo 3 figura el modelo de consentimiento por parte del paciente para envío de muestras biológicas. 21 9. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Mortuza FY, Papaioannou M, Moreira IM, Coyle LA, Gameiro P, Gandini D, et al. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leucemia. J Clin Oncol 2002; 20: 10941104. 2. Tafuri A, Gregorj Ch, Petrucci MT, Ricciardi MR, Mancini M, Cimino G, et al. MDR1 protein expression is an independent predictor of complete remission in newly díagnosed adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100: 974-81. 3. Dombret H, Gabert J, Boiron JM, Rigal-Huguet F, Blaise D, Thomas X, et al. Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia-results of the prospective multicienter LALA-94 trial. Blood 2002; 100: 2357-66. 4. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, Goldman JM, Reiffers J, Silver RT, et al. A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 2002; 100: 1965-71. 5. Wassmann B, Pfeifer H, Scheuring U, Klein SA, Gokbuget N, Binckebanck A, et al. Therapy with imatinib mesylate (Glivec) preceding allogeneic stem cell transplantation (SCT) in relapsed or refractory Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Leukemia 2002; 16: 2358-65. 6. Allogeneic bone marrow transplantation (BMT) for adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL): predictive role of minimal residual disease monitoring on relapse. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 579-85. 7. Powles R, Sirohi B, Treleaven J, Kulkami S, Tait D, Singhal S, et al. The role of postrasplantation maintenance chemotherapy in improving the outcome of autotransplantation in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100: 1641-7. 8. Annino L, Vegna ML, Camera A, Specchia G, Visani G, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMMA ALL 0288 randomized study. Blood 2002; 99: 863-71. 9. Takeuchi J, Kyo T, Naito R, Sao H, Takahashi M, Miyawaki S, et al. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL93 study. Leukemia 2002; 16: 1259-66. 10. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid C, Passweg J, UrbanoIspizua A. Current trends of hematopoietic stem cell transplantation in Europe. Blood 2002; 100: 2374-86. 11. Sweetenham JW, Santini G, Quian W, Guelfi M, Schmitz N, Simnett S, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation versus conventional-dose consolidation/maintenance therapy as postremission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: results of a randomized trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol 22 2001; 19: 2927-36. 12. Levine JE, Harris RE, Loberiza Jr FR, Armitage JO, Vose JM, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplant for lymphoblastic lymphoma. Blood 2002; 100: 13. Schmitz N, Becsac M, Hasenclever D, Bacigalupo A, Ruutu T, Nagler A, et al. Transplantation of mobilized peripheral blood cells to HLA-identical siblings with standard-risk leukemia. Blood 2002; 100: 761-7. 14. Weiss MA, Aliff TB, Tallman MS, Frankel SR, Kalaycio ME, Maslak PG, et al. A sigle, hgh dose of idarubicin combined with cytarabine as induction therapy for adult patients with recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2002; 95: 581-7. 15. Ooi J, Iseki T, Takahashi S, Tomonari A, Nagayama H, Ishii K, et al. A clinical comparison of unrelated cord blood transplantation and unrelated bone marrow transplantation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia in complete remission. Br J Haematol 2002; 118; 140-3. 16. Martino R, Giralt S, Caballero MD, Mackinnon S, Corradini P, FernandezAvilés F, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in acute lymphoblastic leukemia: a feasibility study. Haematologica 2003; 88: 555-560. 17. Hallbook H, Simonsson B, Ahlgren T, Bjorkholm M, Carneskog J, Grimfors G, et al. High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol 2002; 118: 748-54. 18. Vidriales MB, Pérez JJ, López-Berges MC, Gutiérrez N, Ciudad J, Lucio P, et al. Minimal residual disease (MRD) in adolescent (> 14 years) and adult acute lymphoblastic leukaemias (ALL): Early Immunophenotypical evaluation has high clinical value. Blood 2003 (en prensa). 19. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, et al for the European Group for the Immunological Characterization =of Leukemias (EGIL). Proposal for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia, 1995; 9: 1783-1786. 20. Lucio P, Parreira A, van den Beemd MW, et al. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia. 1999; 13:419-27.=20. 21. Lucio P, Gaipa G, van Lochem EG, et al. BIOMED-I concerted action report: flow cytometric immunophenotyping of precursor B-ALL with standardized triple-stainings. BIOMED-1 Concerted Action Investigation of Minimal Residual Disease in Acute Leukemia: International Standardization and Clinical Evaluation. Leukemia, 2001; 15:1185-92. 22. Porwit-MacDonald A, Bjorklund E, Lucio P, et al. BIOMED-1 concerted action report: flow cytometric characterization of CD7+ cell subsets in normal bone marrow as a basis for the diagnosis and follow-up of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Leukemia, 2000;14:816-25. 23 ANEXO 1. PROTOCOLO INTERGRUPOS PETHEMA-GETH PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO EN ADULTOS (LAL-AR/2003) SOLICITUD DE ESTUDIO DE ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA DATOS DEL SOLICITANTE Dr........................................................................................................................... Hospital de procedencia........................................................................................ Tf…………………………………. Fax……………………………………………… e-mail…………………………………………………………………………………….. DATOS DEL PACIENTE Nombre................................................................................................................. Fecha de diagnóstico............................Código de Identificación......................... DATOS RELATIVOS A LA MUESTRA Fecha de envío........................................... Momentos de estudio - Diagnóstico - Día +14 - Fin de la inducción (día +28 a +35) - Tras B1 de Consolidación - Pre- Trasplante - 3m post- Trasplante MO MO SP MO SP MO - Pre- Consolidación tardía - Pre- Mantenimiento MO MO - Al finalizar el 1º año tras el diagnóstico - Al finalizar el 2º año tras el diagnóstico MO MO MO MO Tipo de muestras a enviar en cada punto de seguimiento - 3 ml de médula ósea en tubo de EDTA - 5 ml de sangre periférica en tubo de EDTA (dias +14 y fin de la inducción) Procedimiento de envío - Mensajería: MRW (Tf 91 311 00 51) Código de la Fundación Pethema: 15018 Centros de Referencia: Barcelona: Hospital Vall d'Hebrón (Dr. Carles Palacio)Tf: 93 274 61 97 Hospital Sant Pau (Dr. Josep Nomdedeu)Tf: 93-2919000, ext 2424 ó 2359 Castilla y León: Hospital Universitario de Salamanca (Dra. Mª Belén Vidriales)Tf: 923- 291375 Galicia: Hospital U. de Santiago de Compostela (Dra. Isabel Abuín) Tf: 981-950191/88 Madrid Hospital 12 de Octubre (Dra. Mª Angeles Moltabán) Tf:91-3908000, ext 1771 Hospital de Getafe (Dr. Jose Antonio García Vela)Tf 91-6839360, ext 2049 Hospital Clínico San Carlos (Dra. Julia Jordá) Tf 91- 3303378 Valencia: Hospital La Fe (Dra. Amparo Sempere) Tf 91- 3862700, ext 50290 . IMPORTANTE: Todas las muestras (diagnóstico y seguimiento) correspondientes a un paciente deben enviarse al MISMO centro de referencia 24 ANEXO 2. ESTUDIO CITOGENÉTICO NOMBRE DEL PACIENTE: CENTRO ORIGEN DEL PACIENTE: CITOGENETISTA RESPONSABLE O LABORATORIO DONDE SE HA REALIZADO EL CARIOTIPO: FECHA DEL ESTUDIO CITOGENÉTICO: TIPO DE MUESTRA: TIPO DE CULTIVO: MO DIRECTO SP 24 H RESULTADO CITOGENÉTICA CONVENCIONAL SIN DIVISIONES: METAFASES NO ANALIZABLES: CARIOTIPO ALTERADO: CARIOTIPO NORMAL: FÓRMULA CROMOSÓMICA (ISCN 1995): Nº METAFASES ALTERADAS: Nº METAFASES NORMALES: RESULTADO FISH (SI SE HA REALIZADO) BCR/ABL POSITIVO NEGATIVO MLL POSITIVO NEGATIVO RESULTADOS DE OTRAS SONDAS UTILIZADAS: NO REALIZADO NO REALIZADO Enviar a: - Dra Isabel Granada: FAX 93 497 89 95 E-mail: [email protected] - Jesus Mª Hernandez Rivas FAX: 923294624 E-mail: [email protected] 25 ANEXO 3. MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ENVÍO DE MUESTRAS BIOLÓGICAS ESTUDIOS BIOLÓGICOS EN PACIENTES CON HEMOPATIA Desde hace años, todos los datos tanto clínicos como biológicos relativos al diagnóstico y al seguimiento de los pacientes diagnosticados de hemopatía, además de almacenarse en una base de datos propia de cada centro hospitalario, se envían al registro de un grupo cooperativo en función del diagnóstico final de la enfermedad, en este caso el Grupo PETHEMA. El objetivo de estos registros es de carácter epidemiológico y científico, siempre con la intención de analizar grandes grupos de pacientes tratados de acuerdo a protocolos clínico-biológicos previamente consensuados para ir mejorando de manera continuada el diagnóstico y tratamiento de las diferentes enfermedades de la sangre. La información referente a usted, a su diagnóstico y seguimiento es confidencial y anónima, empleando sólo números de identificación para mantener la total privacidad de sus datos. Asimismo, al diagnóstico y durante el seguimiento, además de los estudios biológicos imprescindibles para el seguimiento y control de su enfermedad se le extraerán muestras de sangre adicionales, las cuales tras extracción de ADN y ARN, se congelaran para realizar o bien al momento o en el futuro, de acuerdo a los avances científicos, estudios moleculares que permitan profundizar en las causas de la enfermedad y por tanto en la mejora del tratamiento, con un único interés científico. Dichas muestras se almacenaran también a través de códigos, lo cual asegurará su anonimato. La legislación actual exige que usted sepa que sus datos y muestras biológicas son recogidos y que dé su consentimiento por escrito para ambas cuestiones. DECLARO Que he sido informado por el Médico después mencionado de: que mis datos serán registrados en bases de datos locales, nacionales e internacionales, que mis muestras biológicas pueden ser almacenadas y usadas para estudios de investigación actuales o futuros, He comprendido la información recibida y podido formular todas las preguntas que he creído oportunas Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma: Declaración del médico de que ha informado debidamente al paciente Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma: 26 Declaración del familiar, persona allegada o representante legal, de que ha recibido la información por deseo o incompetencia del paciente Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma: Declaración del paciente, de que se niega a leer este documento y no autoriza a mostrarlo sus familiares pero acepta el procedimiento mencionado Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma: En el supuesto anterior, declaración de un testigo Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma: 27 11. HOJA DE RECOGIDA DE DATOS (PROTOCOLO LAL-AR-03) 1.- DATOS DE FILIACION (A ENVIAR EN EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO DE LA LAL) NOMBRE ___________________________________ Nº REGISTRO EDAD FECHA NACIMIENTO SEXO Nº HISTORIA HOSPITAL ______________________________________ MEDICO RESPONSABLE _________________________________________________ TELEFONO_____________FAX_________________ Correo electrónico FECHA DIAGNOSTICO L.A.L. FECHA NOTIFICACION DEL ENFERMO AL REGISTRO Enviar esta hoja en el momento del diagnóstico de la LAL a: Dr Jose Mª Ribera Servicio de Hematologia Clínica ICO-Hospital Universitari Germans Trias i Pujol C/Canyet S/N 08916 Badalona FAX: 93 497 89 95 Correo electrónico: [email protected] 28 DATOS DE LA L.A.L. CLINICA INICIAL EXPLORACION FISICA Peso Kg Talla cm Hepatomegalia cm m2 S corporal Esplenomegalia Masa mediastínica no/si Estado general (OMS) cm Adenopatías cm Testes: normal/infiltrados Otros infiltrados (especificar) Infección inicial no/si Tipo EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Hb(g/L) Leucocitos(x109/L) Blastos (x109/L) Fibrinógeno(g/L) Plaquetas(x109/L) Quick(%) Urea(mg/dL) Creatinina(mg/dL) AST(U/L) ALT(U/L) Bilirrubina(mg/dL) Granulocitos(x109/L) PDF -/+ Uratos(mg/dL) FA(U/L) GGT(U/L) Albúmina(g/L) Gamma-globulinas(g/L) RX tórax: normal/ alterada Especificar ECG: normal/alterado Especificar Ecografía abdominal: no realizada/normal/alterada TC abdominal: no realizada/normal/alterada Examen del fondo de ojo: LCR no practicado/normal/alterado normal/infiltrado Células/mm3 MEDULA OSEA Blastos(%) LDH(U/L) Peroxidasa(%) DIAGNOSTICO CITOLOGICO: LAL1/LAL2 ESTUDIO INMUNOFENOTIPICO (en %) 29 CD19 CD20 CD22 CD79a intracitoplásmicas sIg cCD3 CD7 CD2 CD5 CD4 CD8 TdT HLA-DR CD34 CD45 CD13 CD14 CD15 CD33 CD38 mCD3 CD10 CD1a Anti MPO FENOTIPO INMUNOLÓGICO: Pro-B Común Pro-T Pre-T Pre-B Tímica cortical Tímica madura LAL con marcadores mieloides CITOGENETICA Laboratorio que la ha realizado: Resultado: Sin crecimiento: si/no Cariotipo normal: si/no t(9;22) no / si BCR/ABL no/ si / no estudiado t(1;19) no / si t(4;11) no / si . Otros reordenamientos 11q23 no / si MLL no / si / no estudiado Otras alteraciones (especificar) TRATAMIENTO DE INDUCCION NOMBRE __________________________________ NºHª Fecha inicio Blastos s.p. (+ 8): x109/L Blastos m.o. (+14) Enfermedad residual +14:_______ % 30 % Día +35: Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) Mielograma: Fecha RC No RC % blastos Enfermedad residual +35:_______ % TOXICIDAD (indicar grado según escala de la OMS) (anexo 8) - Neutropenia (< 0,5x109/L): No / Sí Días - Trombocitopenia (<20x109/L): No / Sí Días - Hepática: No/ Sí Grado - Renal: No / Sí Grado - Neurológica: No / Sí Grado - Hipersensibilidad: No / Sí Grado - Otras: INFECCIONES No / Sí Tipo PROFILAXIS NEFROPATIA URÁTICA o Alopurinol o Rasburicasa Días Dosis SOPORTE HEMOTERAPICO (unidades) Conc. htes Crioprecipitado Plaquetas Plasma . INTERRUPCION QUIMIOTERAPIA No / Sí Fechas: del al -Causa: FALLECIMIENTO EN INDUCCION No/Sí Causa: __________________________ 31 CONSOLIDACION (BLOQUE 1) Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│ Hb │_││_│.│_│ g/dL Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L Granuloc. │_││_│.│_│x109/L Plaquetas │_││_││_│ x109/L Dosis modificada No │_│ Sí │_│ Causa: ______________________________ Dosis retrasada No │_│ Sí │_│ Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│ Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│ Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│ TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Renal: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________ - Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________ - Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________ - Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________ - Otras: INFECCIONES No│_│Sí│_│Tipo_____________________________________ Germen (es) ____________________________________________ Dias fiebre (>38ºC) │_││_│ CONSOLIDACION (BLOQUE 2) Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│ Hb │_││_│.│_│ g/dL Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L Granuloc. │_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L Dosis modificada No │_│ Sí │_│ Causa: ______________________________ Dosis retrasada No │_│ Sí │_│ Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│ 32 Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│ Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│ TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Renal: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________ - Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________ - Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________ - Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________ - Otras INFECCIONES No│_│Sí│_│ Tipo _____________________________________ Germen (es) _________________________________________________ Dias fiebre (>38ºC) │_││_│ CONSOLIDACION (BLOQUE 3) Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│ Hb │_││_│.│_│ g/dL Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L Granuloc. │_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L Dosis modificada No │_│ Sí │_│ Causa: ______________________________ Dosis retrasada No │_│ Sí │_│ Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│ Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│ Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│ TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Renal: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________ - Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________ - Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________ 33 - Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________ - Otras INFECCIONES No│_│Sí _│ Tipo _____________________________________ Germen (es) _________________________________________________ Dias fiebre (>38ºC) │_││_│ ENFERMEDAD RESIDUAL AL FINAL DE LA CONSOLIDACIÓN …….(%) OPCION DE TRATAMIENTO o Quimioterapia de consolidación tardía + mantenimiento o Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos o Por respuesta lenta al tratamiento (>10% blastos m.o. día 14) o Por persistencia de enfermedad residual (>0,05% al final de la consolidación) 34 TRASPLANTE ALOGENICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS PACIENTE___________________________NºHª│_││_││_││_││_││_││_││_│ FECHA ULTIMO BLOQUE QUIMIOTERAPIA │_││_│ │_││_│ │_││_│ TIPO TPH ALOGENICO o Familiar histocompatible o No emparentado FUENTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS o Sangre periférica o Medula ósea o Medula ósea + sangre periférica o Sangre de cordón umbilical DEPLECION LINFOCITOS T DONANTE No │_│ Sí │_│ Método Edad: │_││_│ Sexo │_│ (si mujer, indicar nº embarazos y transfusiones previas) SEROPOSITIVIDAD CMV Donante + / - Receptor +/ - ACONDICIONAMIENTO (tipo, días y dosis/m2 o Kg. Para radioterapia, especificar dosis total y número de fracciones) o Mieloablativo o Intensidad reducida PROFILAXIS SNC (dosis de MTX i días) FECHA TPH (día 0) │_││_│ │_││_│ │_││_│ CELULARIDAD CD34 INFUNDIDA │_│.│_││_│ x 106células /kg LINFOCITOS T INFUNDIDOS │_│.│_││_│ x 105 /kg PROFILAXIS EICH (pauta) COMPLICACIONES - Infecciones - Enfermedad venooclusiva: No │_│ Sí │_│ - EICH aguda (grado y órganos afectados) 35 - Neumonia intersticial: No │_│ Sí │_│ - Otras complicaciones Dias hasta granulocitos > 0,5 x109/L │_││_│ granulocitos >1x109/L │_││_│ Dias hasta plaquetas > 20 x109/L │_││_│ FECHA ALTA HOSPITAL │_││_│ │_││_│ │_││_│ ESTUDIOS DE QUIMERISMO Receptor (%) Cél totales Gran. Donante (%) Linfoc. Cél totales Gran. Linfoc. Fecha Fecha Fecha Fecha FALLECIMIENTO No │_│ Sí │_│ Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│ Causa _____________________________________________________ ESTADO ACTUAL ENFERMO Fecha última visita │_││_│ │_││_│ │_││_│ Remisión completa │_│ Recaída │_│ Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│ Localización Vivo │_│ Fallecido │_│ Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│ ENFERMEDAD RESIDUAL (%) - 3 MESES POST TPH …. (%) Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│ - 1er AÑO DESDE EL DIAGNÓSTICO - 2º AÑO DESDE EL DIAGNOSTICO 36 CONSOLIDACION TARDIA (BLOQUE 1) Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│ Hb │_││_│.│_│ g/dL Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L Granuloc. │_││_│.│_│x109/L Plaquetas │_││_││_│ x109/L Dosis modificada No │_│ Sí │_│ Causa: ______________________________ Dosis retrasada No │_│ Sí │_│ Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│ Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│ Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│ TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Renal: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________ - Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________ - Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________ - Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________ - Otras: INFECCIONES No│_│Sí│_│Tipo_____________________________________ Germen (es) ____________________________________________ Dias fiebre (>38ºC) │_││_│ CONSOLIDACION TARDIA (BLOQUE 2) Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│ Hb │_││_│.│_│ g/dL Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L Granuloc. │_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L Dosis modificada No │_│ Sí │_│ Causa: ______________________________ Dosis retrasada No │_│ Sí │_│ Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│ 37 Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│ Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│ TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Renal: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________ - Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________ - Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________ - Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________ - Otras INFECCIONES No│_│Sí│_│ Tipo _____________________________________ Germen (es) _________________________________________________ Dias fiebre (>38ºC) │_││_│ CONSOLIDACION TARDIA (BLOQUE 3) Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│ Hb │_││_│.│_│ g/dL Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L Granuloc. │_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L Dosis modificada No │_│ Sí │_│ Causa: ______________________________ Dosis retrasada No │_│ Sí │_│ Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│ Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│ Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│ TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Renal: No │_│ Sí │_│ _________________________________________ - Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________ - Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________ - Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________ 38 - Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________ - Otras INFECCIONES No│_│Sí _│ Tipo _____________________________________ Germen (es) _________________________________________________ Dias fiebre (>38ºC) │_││_│ ENFERMEDAD RESIDUAL AL FINAL CONSOLIDACIÓN TARDIA …….(%) MANTENIMIENTO CON REINDUCCIONES (M-1) Fecha finalización Fecha inicio Dosis de MP(mg) Modificación dosis de MP o MTX Dosis de MTX(mg) No / Si Causa _________________________ Dosis real Infecciones No / Sí Tipo Toxicidad (especificar) 1ª REINDUCCION Fecha inicio Fecha final Leucocitos(x109/L) Hb(g/dL) Granuloc(x109/L) Plaquetas(x109/L) Dosis modificada No / Sí Causa: ______________________________ Dosis retrasada No / Sí Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : Días plaquetas < 20 x109/L: Administración G-CSF: No / Sí Días TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No / Sí Grado _________________________________________ - Renal: No /Sí Grado _________________________________________ - Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________ - Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________ - Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________ - Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________ - Otras: ___________________________________________________________ 39 INFECCIONES No / Sí Tipo _____________________________________ Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC) 2ª REINDUCCION Fecha inicio Fecha final Leucocitos(x109/L) Hb(g/dL) Granuloc(x109/L) Plaquetas(x109/L) Dosis modificada No / Sí Causa: ______________________________ Dosis retrasada No / Sí Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : Días plaquetas < 20 x109/L: Administración G-CSF: No / Sí Días TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No / Sí Grado _________________________________________ - Renal: No /Sí Grado _________________________________________ - Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________ - Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________ - Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________ - Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________ - Otras:___________________________________________________________ INFECCIONES No / Sí Tipo _____________________________________ Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC) 3ª REINDUCCION Fecha inicio Hb(g/dL) Fecha final Leucocitos(x109/L) Granuloc(x109/L) Plaquetas(x109/L) Dosis modificada No / Sí Causa: ______________________________ Dosis retrasada No / Sí Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : Días plaquetas < 20 x109/L: Administración G-CSF: No / Sí Días TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) 40 - Hepática: No / Sí Grado _________________________________________ - Renal: No /Sí Grado _________________________________________ - Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________ - Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________ - Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________ - Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________ - Otras: ___________________________________________________________ INFECCIONES No / Sí Tipo _____________________________________ Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC) 4ª REINDUCCION Fecha inicio Fecha final Leucocitos(x109/L) Hb(g/dL) Granuloc(x109/L) Plaquetas(x109/L) Dosis modificada No / Sí Causa: ______________________________ Dosis retrasada No / Sí Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : Días plaquetas < 20 x109/L: Administración G-CSF: No / Sí Días TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No / Sí Grado _________________________________________ - Renal: No /Sí Grado _________________________________________ - Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________ - Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________ - Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________ - Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________ - Otras: ___________________________________________________________ INFECCIONES No / Sí Tipo _____________________________________ Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC) 5ª REINDUCCION Fecha inicio Fecha final 41 Leucocitos(x109/L) Hb(g/dL) Granuloc(x109/L) Plaquetas(x109/L) Dosis modificada No / Sí Causa: ______________________________ Dosis retrasada No / Sí Causa ______________________________ Dias granulocitos < 0,5 x109/L : Días plaquetas < 20 x109/L: Administración G-CSF: No / Sí Días TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS) - Hepática: No / Sí Grado _________________________________________ - Renal: No /Sí Grado _________________________________________ - Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________ - Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________ - Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________ - Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________ -Otras: ___________________________________________________________ INFECCIONES No / Sí Tipo _____________________________________ Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC) Enfermedad residual AL FINALIZAR EL M-1 % MANTENIMIENTO SIN REINDUCCIONES (M-2) Fecha finalización Fecha inicio Dosis de MP(mg) Modificación dosis de MP o MTX Dosis de MTX(mg) No / Si Causa _________________________ Dosis real Infecciones No / Sí Tipo Toxicidad (especificar) FECHA FINALIZACION MANTENIMIENTO-2 Enfermedad residual al final del tratamiento 42 % EVALUACION SEMESTRAL - 6 MESES DESDE DIAGNOSTICO - Fecha Estado clínico Aspirado medular - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 12 MESES DESDE DIAGNOSTICO - Fecha Estado clínico Aspirado medular - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 18 MESES DESDE DIAGNOSTICO - Fecha Estado clínico Aspirado medular - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 24 MESES DESDE DIAGNOSTICO - Fecha Estado clínico Aspirado medular - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - FECHA FINALIZACION TRATAMIENTO - 6 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO - Fecha Estado clínico - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 12 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO - Fecha Estado clínico - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 18 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO - Fecha Estado clínico - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 24 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO - Fecha Estado clínico - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 36 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO - Fecha Estado clínico - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 48 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO - Fecha Estado clínico 43 - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) - 60 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO - Fecha Estado clínico - Hb(g/dL) Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L) ESTADO ACTUAL __________________________ Fecha: OBSERVACIONES 44
